膀胱保護(hù)液制劑及生產(chǎn)工藝的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種膀胱保護(hù)液制劑及其生產(chǎn)工藝。所述的膀胱保護(hù)液制劑含有0.20%～2.00％幾丁糖、0.01%～0.20％磷酸二氫鈉、0.01%～0.20％磷酸氫二鈉、0.10%～1.00％氯化鈉和97.6%～99.7％注射用水。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于膀胱保護(hù)液制劑能夠增強(qiáng)膀胱粘膜粘附力，隔離刺激物對(duì)膀胱內(nèi)膜的刺激，減輕尿頻、尿急及膀胱疼痛等不適癥狀，同時(shí)保護(hù)和促進(jìn)上皮細(xì)胞生長(zhǎng)，促進(jìn)膀胱內(nèi)膜損傷的修復(fù)。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
膀胱保護(hù)液制劑及生產(chǎn)工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及膀胱保護(hù)液制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 間質(zhì)性膀胱炎（interstitial cystitis, IC)是一種侵襲膀胱壁組織且嚴(yán)重影響 生活質(zhì)量的慢性非細(xì)菌性膀胱炎。間質(zhì)性膀胱炎的治療一直是泌尿外科一個(gè)比較棘手的 問(wèn)題。IC最常見(jiàn)的組織學(xué)異常為膀胱黏膜上皮的缺損或者變薄，所以目前比較一致的觀點(diǎn) 認(rèn)為IC的發(fā)病機(jī)制是由于膀胱黏膜上皮增殖受到抑制從而導(dǎo)致膀胱黏膜上皮完整性的喪 失，膀胱壁內(nèi)的感覺(jué)神經(jīng)細(xì)胞受到尿液成分如鉀離子等的刺激，而產(chǎn)生了 IC的臨床癥狀。 這使人們想到了直接將保護(hù)膀胱上皮或者是促進(jìn)上皮修復(fù)的藥物灌注于膀胱內(nèi)，從而達(dá)到 治療或者是改善IC癥狀的效果。膀胱內(nèi)灌注治療由于直接作用于膀胱黏膜，所以顯示了比 較確切的療效，因此，尋找一種更加有效且經(jīng)濟(jì)的膀胱黏膜上皮保護(hù)劑就成為目前IC治療 的研究方向之一。
[0003] 甲殼素是自然界中含量?jī)H次于纖維素的一種天然高分子多糖，主要存在于蝦、蟹、 昆蟲(chóng)外殼及細(xì)菌、藻類(lèi)的細(xì)胞壁上，來(lái)源廣泛。殼聚糖是由甲殼素脫乙酰化反應(yīng)而得，是目 前已知的天然多糖中唯一的堿性多糖，它具有良好的生物相容性、生物降解性、無(wú)毒及抗菌 性等特點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣闊的研究應(yīng)用。近年來(lái)殼聚糖在膀胱灌注方面的應(yīng)用越來(lái) 越受到人們的重視，膀胱黏膜黏附力較差，這是多數(shù)藥物膀胱灌注療效差的原因，膀胱表面 的黏附力決定于黏膜及聚合物的結(jié)構(gòu)和電荷。研究證明殼聚糖與膀胱黏膜表面的葡糖胺聚 糖（GAG)層之間由于結(jié)構(gòu)和電荷的作用可增強(qiáng)膀胱黏膜黏附力，此外，殼聚糖作為良好的 載體及膀胱黏膜的黏附劑使膀胱灌注藥物能定量并可靠的作用于膀胱壁，大大改進(jìn)了藥物 膀月光灌注的效果。
[0004] 幾丁糖即羧甲基殼聚糖是新型的殼聚糖衍生物，除具有殼聚糖的一般性質(zhì)外，還 具有良好的水溶性，大大拓展了其應(yīng)用領(lǐng)域。幾丁糖是由蝦殼提純的高分子化合物幾丁質(zhì)， 經(jīng)脫N-乙?；偕罴庸ず笾瞥傻囊环N聚氨基葡萄糖，是一種具有良好生物相容性、生物可 降解性及生物學(xué)活性的高分子多糖類(lèi)物質(zhì)。幾丁糖對(duì)機(jī)體細(xì)胞生長(zhǎng)的調(diào)節(jié)作用著重表現(xiàn)在 二個(gè)方面，促進(jìn)作用和抑制作用。幾丁糖對(duì)機(jī)體細(xì)胞的促進(jìn)作用，主要是促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞和上 皮細(xì)胞的生長(zhǎng)；而對(duì)機(jī)體細(xì)胞的抑制作用，主要是抑制成纖維細(xì)胞、腫瘤細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞 的生長(zhǎng)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，幾丁糖能抑制多種細(xì)菌的生長(zhǎng)和活性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明第一個(gè)目的是結(jié)合殼聚糖應(yīng)用在膀胱灌注的研究基礎(chǔ)，配制而成了一種以 幾丁糖為主要成分的膀胱保護(hù)液制劑。
[0006] 本發(fā)明第二個(gè)目的是該膀胱保護(hù)液制劑通過(guò)覆蓋膀胱內(nèi)膜，增強(qiáng)膀胱粘膜粘附 力，隔離尿液及結(jié)晶、殘?jiān)却碳の飳?duì)非細(xì)菌性膀胱炎內(nèi)膜刺激，最大限度的減少有害物質(zhì) 對(duì)膀胱粘膜的刺激和侵害，從而減輕非細(xì)菌性膀胱炎造成的尿頻、尿急及膀胱疼痛等不適 癥狀。
[0007] 本發(fā)明第三個(gè)目的是提供該膀胱保護(hù)液制劑的生產(chǎn)工藝。
[0008] 為實(shí)現(xiàn)以上目的，本發(fā)明提供了一種以幾丁糖為主要成分的膀胱保護(hù)液制劑，其 特征在于，它由以下重量配比的原料制成： 幾丁糖 0.20% ~2. 00% 磷酸二氫鈉 0.01%~0.20% 磷酸氫二鈉 0.01%~0.20% 氯化鈉 0.10%~L 00% 注射用水 97. 6%~99. 7% 膀胱保護(hù)液制劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于，均在無(wú)菌保證的條件下操作，其工藝為： (1) 按照配制濃度將磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉加入注射用水中，并用已滅菌的 0. 22 μ m濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，配制得磷酸鹽緩沖液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入幾丁糖除菌干粉，放置于搖床中振搖直至溶液完全溶 解； (3) 在無(wú)菌條件下進(jìn)行灌裝，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液制劑半成品。
[0009] (4)將幾丁糖膀胱保護(hù)液制劑半成品進(jìn)行濕熱滅菌，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液 制劑成品。
[0010] 本發(fā)明是以幾丁糖和磷酸鹽緩沖溶液配制而成的膀胱保護(hù)液制劑。幾丁糖為高分 子多糖，是由N-乙酰氨基葡萄糖重復(fù)單元構(gòu)成的聚合物，具有良好的生物相容性、生物降 解性、無(wú)毒及抗菌性等特點(diǎn)，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域被廣闊的研究應(yīng)用。幾丁糖在結(jié)構(gòu)上類(lèi)似動(dòng)物 體內(nèi)的糖胺聚糖，在動(dòng)物體內(nèi)無(wú)抗原性，相容性好。在人體內(nèi)幾丁糖可被溶菌酶等降解，而 且?guī)锥√遣牧蠈?duì)溫度相對(duì)穩(wěn)定，不會(huì)因長(zhǎng)期處于體內(nèi)較溫和的環(huán)境下而發(fā)生變形、縮水現(xiàn) 象，使幾丁糖在組織工程中的應(yīng)用顯示出巨大優(yōu)勢(shì)。
[0011] 本發(fā)明膀胱保護(hù)液制劑在幾丁糖優(yōu)異的生物學(xué)特性和功能的基礎(chǔ)上而提出，幾丁 糖具有潤(rùn)滑、止血、消炎、殺菌以及促進(jìn)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)的作用，利用幾丁糖的特點(diǎn)開(kāi)發(fā)的膀 胱保護(hù)液制劑可通過(guò)覆蓋膀胱內(nèi)膜，增強(qiáng)膀胱粘膜粘附力，隔離尿液及結(jié)晶、殘?jiān)却碳の?對(duì)非細(xì)菌性膀胱炎內(nèi)膜刺激，最大限度的減少有害物質(zhì)對(duì)膀胱粘膜的刺激和侵害，從而減 輕非細(xì)菌性膀胱炎造成的尿頻、尿急及膀胱疼痛等不適癥狀。
[0012] 本發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)在于： 膀胱保護(hù)液制劑由幾丁糖和磷酸鹽緩沖液組成，能夠增強(qiáng)膀胱粘膜粘附力，隔離刺激 物對(duì)膀胱內(nèi)膜的刺激，減輕尿頻、尿急及膀胱疼痛等不適癥狀，同時(shí)保護(hù)和促進(jìn)上皮細(xì)胞生 長(zhǎng)，促進(jìn)膀胱內(nèi)膜損傷的修復(fù)。
【具體實(shí)施方式】
[0013] 下面結(jié)合具體實(shí)施例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明。應(yīng)理解，這些實(shí)施例僅用于說(shuō)明本發(fā)明 而不用于限制本發(fā)明的范圍。下述實(shí)施案例中所使用的實(shí)驗(yàn)方法如無(wú)特殊說(shuō)明，均未常規(guī) 方法。下列實(shí)施例中所用的材料、試劑等，如無(wú)特殊說(shuō)明，均可從商業(yè)途徑得到。
[0014] 實(shí)施例1 膀胱保護(hù)液的生產(chǎn)工藝，其特征在于，均在無(wú)菌保證的條件下操作，其工藝為： (1) 在配制容器中加入0. 04份磷酸二氫鈉、0. 03份磷酸氫二鈉、0. 9份氯化鈉和98. 83 份注射用水，并用已滅菌的0. 22 μ m濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，配制得磷酸鹽緩沖液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入濃度為0. 2份的幾丁糖除菌干粉，放置于搖床中振搖直 至溶液完全溶解； (3) 在無(wú)菌條件下進(jìn)行灌裝，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液制劑半成品。
[0015] (4)將幾丁糖膀胱保護(hù)液制劑半成品進(jìn)行濕熱滅菌，滅菌溫度121°C，滅菌時(shí)間 15min，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液制劑成品。
[0016] 實(shí)施例2 膀胱保護(hù)液的生產(chǎn)工藝，其特征在于，均在無(wú)菌保證的條件下操作，其工藝為： (1) 在配制容器中加入0. 015份磷酸二氫鈉、0. 2份磷酸氫二鈉、0. 7份氯化鈉和98. 085 份注射用水，并用已滅菌的0. 22 μ m濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，配制得磷酸鹽緩沖液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入濃度為I. 0份的幾丁糖除菌干粉，放置于搖床中振搖直 至溶液完全溶解； (3) 在無(wú)菌條件下進(jìn)行灌裝，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液制劑半成品。
[0017] (4)將幾丁糖膀胱保護(hù)液制劑半成品進(jìn)行濕熱滅菌，滅菌溫度121°C，滅菌時(shí)間 12min，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液制劑成品。
[0018] 實(shí)施例3 膀胱保護(hù)液的生產(chǎn)工藝，其特征在于，均在無(wú)菌保證的條件下操作，其工藝為： (1) 在配制容器中加入0. 15份磷酸二氫鈉、0. 08份磷酸氫二鈉、0. 5份氯化鈉和97. 77 份注射用水，并用已滅菌的0. 22 μ m濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，配制得磷酸鹽緩沖液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入濃度為1. 5份的幾丁糖除菌干粉，放置于搖床中振搖直 至溶液完全溶解； (3) 在無(wú)菌條件下進(jìn)行灌裝，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液制劑半成品。
[0019] (4)將幾丁糖膀胱保護(hù)液制劑半成品進(jìn)行濕熱滅菌，滅菌溫度121°C，滅菌時(shí)間 30min，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液制劑成品。
[0020] 實(shí)施例4膀胱保護(hù)液制劑在間質(zhì)性膀胱炎治療中的應(yīng)用 將30只大鼠通過(guò)膀胱冷凍受損，將一支浸有液氮的棉簽引入膀胱內(nèi)，保留片刻后誘發(fā) 間質(zhì)性膀胱炎，然后分為三組。試驗(yàn)組1大鼠在冷凍受損的48小時(shí)后麻醉固定，接受治療 1次，將膀胱保護(hù)液制劑引入大鼠膀胱內(nèi)并保留30min ;試驗(yàn)組2大鼠接受與試驗(yàn)組1相同 的治療，但是次數(shù)為3次；試驗(yàn)組3不接受治療。隨后用過(guò)量的硫噴妥鈉將大鼠處死并切除 膀胱，膀胱組織HE染色顯示單核炎癥細(xì)胞，甲苯胺藍(lán)特殊染色顯示肥大細(xì)胞。表1為各試 驗(yàn)組單核炎癥細(xì)胞數(shù)和肥大細(xì)胞數(shù)。
[0021] 表1 欠奸胳和??垃你·點(diǎn)細(xì)
細(xì) 在甲苯胺藍(lán)染色實(shí)驗(yàn)過(guò)程中可以觀察到試驗(yàn)組3大鼠的組織學(xué)研究顯示膠原蛋白纖 維呈條紋結(jié)構(gòu)喪失性破壞，試驗(yàn)組1結(jié)締組織表現(xiàn)出了明顯的有利變化，而試驗(yàn)組2結(jié)締組 織的變化程度更加明顯。從表1的數(shù)據(jù)也可以看出膀胱保護(hù)液制劑組明顯優(yōu)于其他各組，
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種以幾丁糖為主要成分的膀胱保護(hù)液制劑，其特征在于，它由以下重量配比的原 料制成： 幾丁糖 0.20% ~2. 00% 磷酸二氫鈉 0.01%~0.20% 磷酸氫二鈉 0.01%~0.20% 氯化鈉 0.10%~L00% 注射用水 97. 6%~99. 7%。2. -種如權(quán)利要求1所述的膀胱保護(hù)液制劑的生產(chǎn)工藝，其特征在于，均在無(wú)菌保證 的條件下操作，其工藝為： (1) 按照配制濃度將磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉、氯化鈉加入注射用水中，并用已滅菌的 0. 22 μ m濾芯進(jìn)行除菌過(guò)濾，配制得磷酸鹽緩沖液； (2) 上述溶液完全溶解后，加入幾丁糖除菌干粉，放置于搖床中振搖直至溶液完全溶 解； (3) 在無(wú)菌條件下進(jìn)行灌裝，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液制劑半成品； (4) 將幾丁糖膀胱保護(hù)液制劑半成品進(jìn)行濕熱滅菌，即得含幾丁糖的膀胱保護(hù)液制劑 成品。3. -種如權(quán)利要求1所述的膀胱保護(hù)液制劑的用途，其特征在于，可通過(guò)覆蓋膀胱內(nèi) 膜，增強(qiáng)膀胱粘膜粘附力，隔離尿液及結(jié)晶、殘?jiān)却碳の飳?duì)非細(xì)菌性膀胱炎內(nèi)膜刺激，最 大限度的減少有害物質(zhì)對(duì)膀胱粘膜的刺激和侵害，從而減輕非細(xì)菌性膀胱炎造成的尿頻、 尿急及膀胱疼痛等不適癥狀。
【文檔編號(hào)】A61K31/722GK105982910SQ201510044290
【公開(kāi)日】2016年10月5日
【申請(qǐng)日】2015年1月29日
【發(fā)明人】黃慧娟, 劉志雯, 張軍東, 吳劍英
【申請(qǐng)人】上海建華精細(xì)生物制品有限公司