一種用于治療脂肪肝的藥物組合物及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明提供一種用于治療脂肪肝的藥物組合物，其包含胡黃連總苷和水飛薊素。本發(fā)明還提供了上述藥物組合物的制備方法和用途。本發(fā)明的藥物組合物成本低廉、使用方便、組方科學、療效確切。藥理藥效學試驗證明，胡黃連總苷和水飛薊素配伍組成的復方藥物具有協(xié)同治療脂肪肝的功用，兩者聯(lián)用時的藥效結果明顯優(yōu)于兩藥單獨使用時的效果。
【專利說明】
一種用于治療脂肪肝的藥物組合物及其制備方法和用途
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術領域，具體涉及一種用于治療脂肪肝的藥物組合物及其制備 方法和用途。
【背景技術】
[0002] 脂肪肝是中國現(xiàn)代社會的常見病、多發(fā)病，嚴重危害人民的身心健康和生活質(zhì)量。 隨著人們生活水平的提高，生活習慣和飲食結構的改變，我國脂肪肝發(fā)病率呈逐年上升的 趨勢。2009年11月28日在廣州舉行的首屆廣東肝病高峰論壇稱脂肪肝已成為第一大肝 病，中國脂肪肝患者約一億兩千萬，超過乙肝患者的九千三百萬。
[0003] 脂肪肝就是脂肪在肝內(nèi)沉淀蓄積，當脂肪的重量超過肝臟重量的5%時（正常為 3%~5% )，脂肪代謝途徑發(fā)生障礙，懸浮的甘油三酯便沉積在肝內(nèi)，增加到一定的數(shù)量就 成為脂肪小滴，再聚集最后便成為脂肪肝。成人患病率約為5%~9%，其中肝纖維化的發(fā) 生率高達25%，且約1. 5%~8. 0%的患者可發(fā)展為肝硬化。
[0004] 臨床上根據(jù)患者有無過量飲酒史，分為酒精性脂肪性肝?。ˋl coho I i c Fatty Liver Disease，AFLD)和非酒精性脂肪性肝?。∟onalcoholic Fatty Liver Disease， NAFLD)。一直以來，由于叫法比較通俗易懂，"脂肪肝"在被認作是一種病理診斷概念的同 時，也逐漸地作為一種獨立的疾病概念被接受和理解，故通常將脂肪性肝病俗稱為脂肪肝， 對應的根據(jù)患者有無過量飲酒史，分為酒精性脂肪肝和非酒精性脂肪肝。其中，非酒精性脂 肪肝的疾病譜包括單純性脂肪肝（NAFL)，非酒精性脂肪性肝炎（NASH)及其相關肝硬化和 肝細胞癌。
[0005] 目前臨床上沒有專門用于治療脂肪肝這一適應癥的特效藥物，實踐中通常使用降 血脂藥物進行輔助治療。臨床發(fā)現(xiàn)，使用降血脂藥物存在一定風險，很多脂肪肝患者在用了 許多降血脂藥物后，脂肪肝非但沒有減輕，反而愈治愈重。研究證實，伴有高血脂的脂肪肝 不能貿(mào)然應用降血脂藥。一方面，大多數(shù)降血脂藥物都有肝毒性，可以導致肝內(nèi)膽汁淤積， 引起黃疸或藥物性肝損傷，甚至導致肝硬化和肝功能衰竭；另一方面，降血脂藥物具有"驅 脂"作用，能將血液中的脂類"驅趕"到肝臟，而肝臟內(nèi)本來就已有脂肪堆積，故對大量涌來 的脂類難以進行處理，脂肪便會堆積在肝臟內(nèi)，使脂肪肝更加嚴重。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 因此，本發(fā)明的一個目的在于提供一種用于治療脂肪肝的藥物組合物。
[0007] 本發(fā)明的另一個目的在于提供所述藥物組合物的制備方法。
[0008] 本發(fā)明的又一個目的在于提供所述藥物組合物的用途。
[0009] 本發(fā)明目的是通過如下技術方案來實現(xiàn)的：
[0010] 胡黃連總苷為胡黃連經(jīng)提取精制而成的胡黃連中的總環(huán)烯醚萜苷類有效部位，主 要成分為胡黃連苷I、II。臨床資料表明胡黃連總苷有良好的保肝作用，具有疏肝利膽、祛 濕退黃之功效。
[0011] 水飛薊素是從菊科藥用植物水飛薊種子的種皮中提取出來的植物提取物，主要活 性成分為一類由二氫黃酮醇與苯丙素衍生物縮合而成的黃酮木脂素成分，包括水飛薊賓、 異水飛薊賓、水飛薊寧和水飛薊亭等。本品具有對脂肪氧合酶、過氧化酶的抑制作用。
[0012] -方面，本發(fā)明提供一種用于治療脂肪肝的藥物組合物，其包含胡黃連總苷和水 飛薊素。
[0013] 優(yōu)選地，所述藥物組合物還包含藥學上可接受的載體或賦形劑。
[0014] 優(yōu)選地，所述藥物組合物包含按所述藥物組合物的總重量計20%~80%的胡黃 連總苷和按所述藥物組合物的總重量計20%~80%的水飛薊素。
[0015] 優(yōu)選地，所述藥物組合物包含按所述藥物組合物的總重量計60 %~80 %的胡黃 連總苷和按所述藥物組合物的總重量計20%~40%的水飛薊素。
[0016] 優(yōu)選地，所述胡黃連總苷中總環(huán)烯醚萜的重量百分含量為50%以上，所述水飛薊 素中總黃酮木脂素的重量百分含量為50%以上。
[0017] 優(yōu)選地，所述藥物組合物為臨床上或藥學上可接受的劑型，如口服制劑或注射劑。
[0018] 優(yōu)選地，所述藥物組合物為顆粒劑、丸劑、膠囊劑、片劑、口服液體制劑或凍干粉針 劑。
[0019] 另一方面，本發(fā)明提供上述的藥物組合物的制備方法，其包括將胡黃連總苷和水 飛薊素混合。
[0020] 優(yōu)選地，還包括進一步與一種或多種藥學上可接受的輔料混合，按藥劑學常規(guī)方 法制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型。
[0021] 優(yōu)選地，所述臨床上或藥學上可接受的劑型為口服制劑或注射劑，包括顆粒劑、丸 劑、膠囊劑、片劑、口服液體制劑或凍干粉針劑，以口服或腸胃外給藥的方式施用于需要這 種治療的患者。
[0022] 又一方面，本發(fā)明提供所述藥物組合物在制備用于治療脂肪肝的藥物中的用途。
[0023] 本發(fā)明的藥物組合物成本低廉、使用方便、組方科學、療效確切。藥理藥效學試驗 證明，胡黃連總苷和水飛薊素配伍組成的復方藥物具有協(xié)同治療脂肪肝的功用，兩者聯(lián)用 時的藥效結果明顯優(yōu)于兩藥單獨使用時的效果。
【具體實施方式】
[0024] 下面結合如下實施例對本發(fā)明做更進一步的詳細說明，其并不意味著限制本發(fā) 明。
[0025] C57BL/6小鼠購自北京維通利華實驗動物技術有限公司；
[0026] SD大鼠購自北京維通利華實驗動物技術有限公司；
[0027] MCD飼料購自北京聯(lián)立信生物技術有限公司；
[0028] CMC-Na購自天津市科密歐化學試劑有限公司；
[0029] 胡黃連總苷為天津藥物研究院自制；
[0030] 水飛薊素購自遼寧盤錦天源藥業(yè)有限公司。
[0031] 胡黃連總苷的總環(huán)烯醚萜含量采用高氯酸-香草醛顯色-分光光度法測定：以胡 黃連苷II為對照，精密稱定，加甲醇制成每1ml含I. 5mg的溶液；取胡黃連總苷約22mg，精 密稱定，置IOml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液；精密吸取對照 品溶液和供試品溶液各0. 2ml，分別置IOml具塞試管中，精密加入新配制的5%香草醛冰 醋酸溶液〇. 2ml和高氯酸溶液0.1 ml，搖勻，密塞，置70 °C水浴中加熱15分鐘，取出，立即 放入冷水中冷卻5分鐘，精密加入冰醋酸5ml，搖勻，室溫下放置25分鐘，以試劑作空白，在 524nm波長處測定吸收度，采用外標法計算含量。
[0032] 水飛薊素總黃酮-木脂素含量采用2, 4-二硝基苯肼顯色-分光光度法比色法測 定：取水飛薊素約300mg，精密稱定，置50ml量瓶中，加甲醇溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為 供試品溶液；另取1.0 mL甲醇做空白，分別向上述樣品溶液和空白甲醇中加入2mL新鮮配 制的2, 4-二硝基苯肼溶液（將1.0 g的2, 4-二硝基苯肼溶解在2mL濃硫酸中，用甲醇稀 釋到IOOmL)，搖勻后，在50~55°C的水浴中加熱反應50min。等以上兩溶液冷卻下來后 用KOH甲醇溶液（lg KOH溶解在30mL水中，用甲醇稀釋到IOOmL)稀釋到10mL，充分混合。 2min后，將此混合溶液移至500mL容量瓶中，用甲醇稀釋至刻度，充分搖勻，超聲lOmin， 過0.45m濾膜。在490nm波長下（lam厚測量池）測量提取液的吸光度，用空白溶液作參 考。取537為水飛薊賓2, 4-二硝基苯肼衍生物的消光值E(1 %，Icm)，按下列公式計算
以水飛薊賓表示_酮-木脂素類化合物的質(zhì)】
[0033]
[0034] 經(jīng)測定，所述胡黃連總苷中總環(huán)烯醚萜的重量百分含量為50%以上，所述水飛薊素 中總黃酮木脂素的重量百分含量為50%以上。
[0035] 實施例1
[0036] 受試動物：C57BL/6小鼠，雄性，80只，其中70只飼喂MCD飼料誘導脂肪肝形成，其 余10只給予正常飼料作為正常對照。模型動物按體重隨機分為7組，每組10只。正常對 照組和模型對照組灌胃給予0. 5重量％的CMC-Na，受試藥組分別灌胃給予胡黃連總苷+水 飛薊素、胡黃連總苷、水飛薊素，劑量50mg/kg，各組每天給藥1次，連續(xù)2周；每次給藥體積 均為20mL/kg。末次給藥Ih后，處死動物，摘取肝臟，稱取lOOmg，以2mL丙酮-乙醇混合液 (1:1)研磨制備勻漿，抽提脂質(zhì)，離心后，取上清液用比色法測定甘油三酯（TG)、總膽固醇 (TC)，結果見表1。
[0037] 表1 :藥物組合物對糖尿病小鼠肝臟TG和TC的影響（X土 s，η = 10)
[0038]
[0039] 注：1.與正常對照組比較，ΛΛΛΡ〈0. 001 ;
[0040] 2.與模型對照組比較，*Ρ〈0· 05,林Ρ〈0· 01，*林Ρ〈0· 001 ;
[0041] 3.與胡黃連總苷組比較，tP<0.05, ·Η-Ρ<0.0:1;
[0042] 4.與水飛薊素組比較，'<〇.〇5，HP<0.01
[0043] 由表1可見，胡黃連總苷和水飛薊素配伍可以顯著降低小鼠肝酯含量，尤其對甘 油三酯的下調(diào)作用極為明顯；配伍組與胡黃連總苷和水飛薊素單獨用藥組藥效數(shù)據(jù)的統(tǒng)計 分析（雙側T檢驗）表明，藥物組合物組對降低肝脂有協(xié)同增效作用，當胡黃連總苷/水飛 薊素的比例為2:8至8:2時，增效作用明顯，特別是當胡黃連總苷/水飛薊素的比例為6:4 至8:2時，增效作用更加明顯。
[0044] 實施例2
[0045] 受試動物：SD大鼠80只，雄性，體重211 ±5 (202~221) g。除正常對照組飼喂普 通飼料外，其余大鼠飼喂高脂飼料制備慢性脂肪肝，通過大量攝入外源性脂肪酸使進入肝 臟的脂肪酸增加，引起肝細胞緩慢脂變，最終形成與臨床高脂蛋白血癥所致的脂肪肝相似 的脂肪肝模型。高脂飼料配方按重量計為5%豬油、2%膽固醇、0. 5%膽鹽、0. 2%甲基硫氧 嘧啶和92. 3%普通飼料。造型8周后，將模型動物隨機分為7組，每組10只。隨后開始給 藥，正常對照組和模型對照組灌服0. 5重量％ CMC-NA ;受試藥組分別灌服胡黃連總苷+水 飛薊素、胡黃連總苷、水飛薊素，劑量為80mg/kg ;給藥體積均為5ml/kg。每日給藥1次，共 給藥30天。
[0046] 于給藥前及末次給藥后Ih處死動物，摘取肝臟，稱取左葉邊緣200mg，以2ml丙 酮一乙醇混合液（1:1)研磨制備勻漿，抽提脂質(zhì)，離心后，取上清液用比色法測定甘油三酯 (TG)、總膽固醇（TC)，結果見表2。
[0047] 表2 :藥物組合物對肝臟TC、TG的影響（-X-士S, η = 10)
[0048]
[0049] 注：L 與正常組比較，ΛΛΡ〈0· 01，ΛΛΛΡ〈0· 001 ;
[0050] 2.與模型組比較，*Ρ〈0· 05,林Ρ〈0· 01 ;
[0051] 3.與胡黃連總苷組比較，1·Ρ<0.05，1·十P<0.CH ;
[0052] 4.與水飛薊素組比較，ΤΙΡ<0.05，·Ρ<0.01
[0053] 由表2可見，胡黃連總苷和水飛薊素配伍可以顯著降低大鼠肝酯含量，尤其對甘 油三酯的下調(diào)作用極為明顯；通過配伍組與胡黃連總苷和水飛薊素單獨用藥組藥效數(shù)據(jù)的 統(tǒng)計分析（雙側T檢驗），發(fā)現(xiàn)藥物組合物組對降低肝臟甘油三酯和總膽固醇有協(xié)同增效作 用，當胡黃連總苷/水飛薊素的比例為2:8至8:2時，增效作用明顯，特別是當胡黃連總苷 /水飛薊素的比例為6:4至8:2時，增效作用更加明顯。
[0054] 實施例3
[0055] 片劑的制備
[0056] 處方：胡黃連總苷60mg，水飛薊素40mg，微晶纖維素15mg，乳糖50mg，硬脂酸鎂 2. Omg，每片重 167mg。
[0057] 將上述原料、輔料混合均勻后，按照常規(guī)濕法制粒，干燥，壓片，即得。
[0058] 實施例4
[0059] 凍干粉針劑的制備
[0060] 處方：胡黃連總苷80mg，水飛薊素20mg，氯化鈉800mg，注射用水適量。
[0061] 取氯化鈉，用注射用水攪拌溶解，然后分別加入胡黃連總苷、水飛薊素，全部溶解 后，添加注射用水至總量，濾過至澄明，冷凍干燥，灌封，滅菌，即得。
[0062] 實施例5
[0063] 丸劑的制備
[0064] 處方：胡黃連總苷60g，水飛薊素240g，微晶纖維素10g，羥丙甲纖維素5g，純水 200mL，制成1000粒；包衣處方，25%羥丙甲基纖維素水分散液200g，純水110mL，制成1000 粒。
[0065] 分別將微晶纖維素、胡黃連總苷、水飛薊素預先粉碎過80目篩，按上述處方稱取， 混合均勻，羥丙甲基纖維素水溶液做粘合劑，制微丸，將其于60°C干燥，選20~30目的小 丸，備用。將制備且選好的微丸，置流化床中，采用底噴方式，熱空氣懸浮，進風溫度為55°C， 料床溫度控制在30°C，包衣液流速每分鐘5g，霧化壓力2bar，對流化的小丸連續(xù)噴漿，噴漿 結束后，降低風量，使微丸于微沸狀態(tài)下于40°C干燥片刻，取出后置于40°C烘箱中干燥24 小時，增重約20%，測定含量，即得。
[0066] 實施例6 [0067] 膠囊劑的制備
[0068] 處方：胡黃連總苷50g，水飛薊素50g，淀粉30g，微晶纖維素10g，2%羥丙纖維素 (HPMC)水溶液適量，硬脂酸鎂0. 5g，共制備1000粒。
[0069] 將胡黃連總苷和水飛薊素粉碎過100目篩備用。按照處方量稱取原料和輔料。將 HPMC溶于水中制成2%的水溶液備用。將胡黃連總苷、水飛薊素、淀粉、微晶纖維素混合均 勻，加入2% HPMC水溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。20目篩制顆粒。顆粒在60°C的條 件下烘干。干燥好的顆粒加入硬脂酸鎂，過18目篩整粒，混合均勻，裝入膠囊，即得。
[0070] 實施例7
[0071] 顆粒劑的制備
[0072] 處方：胡黃連總苷40g，水飛薊素60g，蔗糖200g，糊精100g，2 %羥丙纖維素50 % 乙醇溶液適量，甜菊甙5g，共制備1000粒。
[0073] 將蔗糖粉碎過100目篩備用。將胡黃連總苷和水飛薊素粉碎過100目篩備用。將 胡黃連總苷、水飛薊素、蔗糖粉、糊精與甜菊甙以等量遞加的方法混合均勻，加入2% HPMC 50%乙醇溶液適量，攪拌均勻，制成適宜軟材。20目篩制顆粒。顆粒在60°C的條件下烘干。 干燥粒過18目篩整粒，即得。
[0074] 實施例8
[0075] 口服液的制備
[0076] 處方：胡黃連總苷80g，水飛薊素20g，丙二醇100ml，苯甲酸鈉5g，甜菊戒5g，純化 水加至1000 mL。
[0077] 將胡黃連總苷、水飛薊素和丙二醇用適量純化水加熱攪拌溶解完全。將苯甲酸鈉 和甜菊甙用配液量20%的水溶解完全，定容至lOOOmL。過0. 8 μ m的微孔濾膜過濾，即得。
【主權項】
1. 一種用于治療脂肪肝的藥物組合物，其包含胡黃連總苷和水飛薊素。2. 如權利要求1所述的藥物組合物，還包含藥學上可接受的載體或賦形劑。3. 如權利要求1所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含按所述藥物組合物的 總重量計20 %~80 %的胡黃連總苷和按所述藥物組合物的總重量計20 %~80 %的水飛薊 素。4. 如權利要求3所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物包含按所述藥物組合物的 總重量計60 %~80 %的胡黃連總苷和按所述藥物組合物的總重量計20 %~40 %的水飛薊 素。5. 如權利要求1至4中任一項所述的藥物組合物，其中，所述胡黃連總苷中總環(huán)烯醚萜 的重量百分含量為50%以上，所述水飛薊素中總黃酮木脂素的重量百分含量為50%以上。6. 如權利要求1至5中任一項所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為臨床上或藥 學上可接受的劑型，如口服制劑或注射劑。7. 如權利要求6所述的藥物組合物，其中，所述藥物組合物為顆粒劑、丸劑、膠囊劑、片 劑、口服液體制劑或凍干粉針劑。8. 權利要求1至7中任一項所述的藥物組合物的制備方法，其包括將胡黃連總苷和水 飛薊素混合。9. 如權利要求8所述的制備方法，其中，還包括進一步與一種或多種藥學上可接受的 輔料混合，按藥劑學常規(guī)方法制成任何一種臨床上或藥學上可接受的劑型。10. 權利要求1至7中任一項所述的藥物組合物在制備用于治療脂肪肝的藥物中的用 途。
【文檔編號】A61K31/357GK105982998SQ201510072844
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年2月11日
【發(fā)明人】單淇, 周福軍, 侯文彬, 華潔
【申請人】天津藥物研究院