皮膚滲透促進組合物、經(jīng)皮給藥制劑及貼附制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供能夠不必使藥物成形為顆粒結(jié)構(gòu)等、不伴有皮膚組織的破壞地飛躍性地提高藥物的皮膚滲透性的皮膚滲透促進組合物。另外，還提供含有該皮膚滲透促進組合物的經(jīng)皮給藥制劑及貼附制劑。所述皮膚滲透促進組合物含有類黃酮化合物和表面活性劑，被用于促進藥物的皮膚滲透。
【專利說明】
皮膚滲透促進組合物、經(jīng)皮給藥制劑及貼附制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及用于促進藥物的皮膚滲透的皮膚滲透促進組合物，特別涉及能夠不必 使藥物成形為顆粒結(jié)構(gòu)等、不伴有皮膚組織的破壞地飛躍性地提高藥物的皮膚滲透性的皮 膚滲透促進組合物。另外，本發(fā)明還涉及含有該皮膚滲透促進組合物的經(jīng)皮給藥制劑及貼 附制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 經(jīng)皮給藥制劑是以實現(xiàn)非侵入性給藥、回避肝臟首過效應(yīng)、減輕消化道副作用等 作為目的而受到關(guān)注的劑型。
[0003] 對于經(jīng)皮給藥，主藥為了顯示出藥效需要滲透最堅固的生物屏障即皮膚組織，因 此，使用各種物質(zhì)作為藥物的滲透促進劑。作為供于經(jīng)皮給藥的制劑，例如，已知有含有烷 醇胺、表面活性劑、醇或其酯類或者其醚類、脂肪酸或其酯類、萜類等作為滲透促進劑的經(jīng) 皮吸收型貼附劑(專利文獻1);含有克羅米通作為滲透促進劑的經(jīng)皮吸收貼附劑(專利文獻 2) 〇
[0004] 但是，即使使用這些滲透促進劑，也仍然存在對很多生理活性藥物的皮膚滲透的 促進不充分、或者若配混可發(fā)揮充分的促進效果的滲透促進劑量則會發(fā)生皮膚組織的破壞 的問題，使藥物的皮膚滲透性提高是非常困難的。
[0005] 作為其它方法，例如，還提出了使用微針等來破壞一部分皮膚結(jié)構(gòu)的方法(專利文 獻3)、通過將藥物制成平均粒徑為規(guī)定值以下的微粒來使其容易通過角質(zhì)的間隙的方法 (專利文獻4)等。
[0006] 但是，對于以往的使用強力的滲透促進劑的方法及使用微針等破壞一部分皮膚結(jié) 構(gòu)的方法而言，若要提高促進效果，則會伴隨其使皮膚的結(jié)構(gòu)明顯變化，因此，為了獲得治 療效果，對需要維持皮膚的正常功能的體系而言并不優(yōu)選，而且有產(chǎn)生皮膚刺激等副反應(yīng) 的擔(dān)心。另外，使藥物顆?；姆椒ň窒拊谀軌虺尚螢轭w粒結(jié)構(gòu)的藥物，而且在顆粒化的過 程中有破壞藥物的結(jié)構(gòu)、活性等的擔(dān)心。
[0007] 現(xiàn)有技術(shù)文獻
[0008] 專利文獻
[0009] 專利文獻1:日本特開2013-79220號公報 [0010] 專利文獻2:日本特開平10-279474號公報 [0011]專利文獻3:日本特許第5032121號公報 [0012] 專利文獻4:日本特開2012-206979號公報

【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 發(fā)明要解決的問題
[0014] 鑒于上述現(xiàn)狀，本發(fā)明的目的在于，提供能夠不必使藥物成形為顆粒結(jié)構(gòu)等、不伴 有皮膚組織的破壞地飛躍性地提高藥物的皮膚滲透性的皮膚滲透促進組合物。另外，本發(fā) 明的目的還在于，提供含有該皮膚滲透促進組合物的經(jīng)皮給藥制劑及貼附制劑。
[0015] 用于解決問題的方案
[0016] 為了解決上述課題，本發(fā)明人等著眼于使用類黃酮化合物作為藥物的滲透促進 劑。關(guān)于類黃酮化合物對皮膚的作用，例如，公開了由促進膠原蛋白產(chǎn)生而獲得的皮膚保護 作用（日本特開2008-260747號公報），但尚不清楚對生理活性藥物的皮膚滲透性的效果。
[0017] 本發(fā)明人等進行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，通過將類黃酮化合物和表面活性劑與藥 物一起同時配混到經(jīng)皮給藥制劑中，能夠獲得協(xié)同的皮膚滲透促進效果，能夠基本不伴有 對皮膚的刺激性及傷害性地飛躍性地提高藥物的皮膚滲透性，從而完成了本發(fā)明。
[0018] 即，本發(fā)明為含有類黃酮化合物和表面活性劑的用于促進藥物的皮膚滲透的皮膚 滲透促進組合物。
[0019]上述類黃酮化合物優(yōu)選為具有黃酮骨架的化合物和/或具有異黃酮骨架的化合 物。
[0020] 上述具有黃酮骨架的化合物優(yōu)選為選自由槲皮素、楊梅酮及白楊素組成的組中的 至少1種，上述具有異黃酮骨架的化合物優(yōu)選為染料木黃酮。
[0021] 另外，本發(fā)明為含有藥物和本發(fā)明的皮膚滲透促進組合物的經(jīng)皮給藥制劑。
[0022] 另外，本發(fā)明為具有包含藥物和本發(fā)明的皮膚滲透促進組合物的含藥層的貼附制 劑。
[0023]以下對本發(fā)明詳細(xì)地進行說明。
[0024] 本發(fā)明為含有類黃酮化合物和表面活性劑的用于促進藥物的皮膚滲透的皮膚滲 透促進組合物。
[0025] 通過同時含有上述類黃酮化合物和上述表面活性劑，本發(fā)明的皮膚滲透促進組合 物能夠不伴有皮膚組織的破壞地飛躍性地提高藥物的皮膚滲透性。
[0026] 作為上述類黃酮化合物，例如可列舉出具有黃酮骨架的化合物、具有異黃酮骨架 的化合物、兒茶素化合物等。其中，優(yōu)選具有黃酮骨架的化合物和/或具有異黃酮骨架的化 合物。
[0027] 作為上述具有黃酮骨架的化合物，沒有特別限定，可以適宜地使用黃酮、黃酮醇、 黃烷酮、羥基黃酮、甲氧基黃酮、二羥基黃酮、黃芩素、三羥基黃酮、羥基黃酮醇、高良姜素、 漆黃素、桑色素、異鼠李素、刺槐亭、櫟草亭、柚皮素、柚皮苷、圣草酸、橙皮素(Hesperetin)、 刺芒柄花素、綠膿菌素 A、芹菜素、白楊素、花青素、橙皮苷、山奈酚、楊梅酮、川陳皮素、槲皮 素、蕓香苷、硫磺菊素、桔皮素(Tangeretin)、木犀草素及它們的藥學(xué)上可接受的鹽。這些具 有黃酮骨架的化合物可以單獨使用，也可以組合使用2種以上。其中，優(yōu)選選自由槲皮素、楊 梅酮及白楊素組成的組中的至少1種，更優(yōu)選槲皮素。
[0028] 作為上述具有異黃酮骨架的化合物，沒有特別限定，例如可列舉出：異黃酮、染料 木黃酮、黃豆苷（Daidzin)、染料木苷、黃豆黃苷（Glycitin)、黃豆苷元、黃豆黃素 (Glycitein)、6"-〇-乙酰黃豆苷、6"-〇-乙酰染料木苷、6"-〇-乙酰黃豆黃苷、6"-〇-丙二酰黃 豆苷、6"-0-丙二酰染料木苷、6"-0-丙二酰黃豆黃苷等。這些具有異黃酮骨架的化合物可以 單獨使用，也可以組合使用2種以上。其中，優(yōu)選染料木黃酮。
[0029] 作為上述兒茶素化合物，沒有特別限定，例如可列舉出：兒茶素、表兒茶素、沒食子 兒茶素、表沒食子兒茶素、兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、沒食子兒茶素沒食子 酸酯、表沒食子兒茶素沒食子酸酯等。這些兒茶素化合物可以單獨使用，也可以組合使用2 種以上。
[0030] 作為上述表面活性劑，沒有特別限定，可以適宜地使用醇或其酯類或者其醚類;單 月桂酸山梨糖醇酐、單油酸山梨糖醇酐等山梨糖醇酐酯類或醚類;聚氧乙烯壬基苯基醚、聚 氧乙烯辛基苯基醚等苯酚醚類;蓖麻油或氫化蓖麻油;油酰肌氨酸、月桂基二甲基氨基乙酸 甜菜堿、月桂基硫酸鈉等離子性表面活性劑;聚氧乙烯烷基醚類(例如聚氧乙烯油烯基醚、 聚氧乙烯月桂基醚等）、月桂基二甲基氧化胺等非離子性表面活性劑;柴胡皂苷等皂苷類。 這些表面活性劑可以單獨使用，也可以組合使用2種以上。其中，從作為醫(yī)藥品的利用結(jié)果 的觀點出發(fā)，更優(yōu)選酸及其酯類、胺類、萜類、醇或其酯類或者其醚類、山梨糖醇酐酯類或醚 類、聚氧乙烯烷基醚類，尤其優(yōu)選聚氧乙烯烷基醚類。
[0031] 作為上述類黃酮化合物與上述表面活性劑的含有比，沒有特別限定，上述類黃酮 化合物的含量優(yōu)選相對于上述表面活性劑100重量份為0.1~10000重量份、更優(yōu)選為1~ 1000重量份。上述類黃酮化合物的含量小于0.1重量份時，有時上述類黃酮化合物不到達皮 膚，不會充分顯示出藥物的皮膚滲透促進作用。上述類黃酮化合物的含量超過10000重量份 時，在將本發(fā)明的皮膚滲透促進組合物與藥物混合而供于經(jīng)皮給藥的情況下，有時在給藥 組合物中不能保持上述類黃酮化合物，例如不能維持貼附性等。
[0032] 對于本發(fā)明的皮膚滲透促進組合物的用途而言，只要是用于促進藥物的皮膚滲透 的用途就沒有特別限定，優(yōu)選將本發(fā)明的皮膚滲透促進組合物與藥物混合來供于經(jīng)皮給 藥。
[0033] 另外，含有藥物和本發(fā)明的皮膚滲透促進組合物的經(jīng)皮給藥制劑也是本發(fā)明的1 個方面。
[0034] 從藥物的皮膚滲透效果的觀點出發(fā)，本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑中的上述類黃酮化合 物和上述表面活性劑的總含量優(yōu)選相對于藥物100重量份為0.1~10000重量份、更優(yōu)選為1 ~1000重量份。
[0035] 對上述藥物沒有特別限定，例如可列舉出：鎮(zhèn)靜劑、祛痰劑、瀉劑、抗癌劑、糖尿病 藥、抗帕金森病藥、抗抑郁藥、鎮(zhèn)靜藥、癡呆癥藥、降壓劑、高脂血癥藥、偏頭痛藥、骨質(zhì)疏松 治療藥、低血壓治療藥、鎮(zhèn)咳劑、消化性潰瘍用劑、尿頻排尿障害藥、尿失禁藥、抗?jié)兯?、?過敏藥、5-HT3受體拮抗藥(止吐藥）、抗原肽、抗原蛋白質(zhì)、核酸等。上述藥物適宜為沒有皮 膚刺激性的藥物，但即使是有皮膚刺激性的藥物，也可以通過使其同時含有消炎藥來適宜 地使用。其中，更適宜使用酸性藥物或形成水溶性鹽的藥物。這是因為:這些藥物不易與上 述類黃酮化合物中富含的酚性羥基相互作用，不易阻礙上述類黃酮化合物的效果。
[0036] 作為本發(fā)明的經(jīng)皮給藥制劑的劑型，沒有特別限定，例如，可列舉出：軟膏劑、乳膏 劑、液體制劑、洗劑、搭齊Il、巴布劑、硬膏劑(PI a s t e r劑）、貼附劑(例如薄膜、帶等)等。其中， 優(yōu)選貼附劑。
[0037] 另外，具有包含藥物和本發(fā)明的皮膚滲透促進組合物的含藥層的貼附制劑也是本 發(fā)明的1個方面。
[0038] 對上述含藥層中的上述類黃酮化合物和上述表面活性劑的總含量沒有特別限定， 優(yōu)選為上述含藥層中所含有的固體成分總重量中的〇.〇1~80重量％。上述含量小于0.01重 量％時，有時上述類黃酮化合物或上述表面活性劑不到達皮膚，不會充分顯示出藥物的皮 膚滲透促進作用。上述含量超過80重量％時，有時上述含藥層無法保持上述類黃酮化合物 或上述表面活性劑，貼附制劑向皮膚表面的貼附變困難。上述含量的更優(yōu)選的下限為0.05 重量％、更優(yōu)選的上限為30重量％。
[0039] 上述藥物可以溶解在上述含藥層中，也可以分散在上述含藥層中。
[0040] 對上述含藥層中的上述藥物的含量沒有特別限定，因使用的藥物的性質(zhì)等而不 同，優(yōu)選為上述含藥層中所含有的固體成分總重量中的0.01~60重量％。上述含量小于 0.01重量％時，有時上述藥物不到達皮膚，不會顯示出充分的藥效。上述含量超過60重量％ 時，有時上述含藥層無法保持上述藥物，貼附制劑向皮膚表面的貼附變困難。
[0041 ] 對上述含藥層的厚度沒有特別限定，優(yōu)選為10~ΙΟΟΟμπι、更優(yōu)選為20~500μπι、進 一步優(yōu)選為30~200μπι。上述含藥層的厚度小于ΙΟμπι時，有時難以使其含有有效量的上述藥 物、上述類黃酮化合物、上述表面活性劑等，或者在上述含藥層需要粘合性時難以獲得充分 的粘合力。上述含藥層的厚度超過1000 Mi時，有時會對上述含藥層的形成造成障礙(涂布困 難)。
[0042]本發(fā)明的貼附制劑優(yōu)選為如下的貼附制劑:上述含藥層為含藥粘合層且在支承體 的單面具有該含藥粘合層的貼附制劑(所謂骨架型貼附制劑）。其中，本發(fā)明的貼附制劑也 可以是上述含藥層為藥物貯藏層且在支承體的單面具有該藥物貯藏層和粘合層的貼附制 劑(所謂貯庫型貼附制劑）。在貯庫型貼附制劑的情況下，優(yōu)選在上述藥物貯藏層與上述粘 合層之間還設(shè)置有藥物滲透控制膜。
[0043]需要說明的是，出于保護、保存性等目的可以在上述含藥粘合層或上述粘合層上 層疊剝離襯墊。
[0044] 圖1為示意性地示出本發(fā)明的貼附制劑(骨架型貼附制劑)的一例的截面圖。如圖1 所示，在本發(fā)明的貼附制劑(骨架型貼附制劑H中，在支承體6的單面層疊有含有藥物和本 發(fā)明的皮膚滲透促進組合物的含藥粘合層7、剝離襯墊2。
[0045] 作為構(gòu)成上述含藥粘合層的樹脂，優(yōu)選粘合性聚合物。
[0046] 作為上述粘合性聚合物，沒有特別限定，可列舉出：包括（甲基)丙烯酸酯系聚合物 在內(nèi)的丙烯酸系聚合物;苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌 段共聚物、聚異戊二烯、聚異丁烯、聚丁二烯等橡膠系聚合物;有機硅橡膠、以二甲基硅氧烷 為基礎(chǔ)、以^苯基硅氧烷為基礎(chǔ)等的有機娃系聚合物；聚乙烯基甲基釀、聚乙烯基乙基釀、 聚乙烯基異丁基醚等乙烯基醚系聚合物；乙酸乙烯酯-乙烯共聚物等乙烯基酯系聚合物;對 苯二甲酸二甲酯、間苯二甲酸二甲酯、鄰苯二甲酸二甲酯等由羧酸成分和多元醇成分（乙二 醇等)形成的酯系聚合物等。其中，從上述類黃酮化合物的保持性優(yōu)異的方面考慮，優(yōu)選橡 膠系聚合物。
[0047] 作為上述丙烯酸系聚合物，優(yōu)選以（甲基)丙烯酸烷基酯作為主要成分且使其與官 能性單體共聚而得到的聚合物。即，優(yōu)選以下的共聚物:含有優(yōu)選50~99重量％ (更優(yōu)選為 60~95重量％ )的由上述（甲基）丙烯酸烷基酯構(gòu)成的單體成分、且剩余的單體成分由官能 性單體構(gòu)成的共聚物。此處所說的主要成分是指在構(gòu)成共聚物的單體成分的總重量之中占 50重量％以上的單體成分。
[0048] 上述（甲基）丙烯酸烷基酯優(yōu)選具有碳數(shù)4~13的直鏈或支鏈烷基（例如丁基、戊 基、己基、庚基、辛基、2-乙基己基、壬基、癸基、^^一烷基、十二烷基、十三烷基等)作為烷基。 這些（甲基)丙烯酸烷基酯可以單獨使用，也可以組合使用2種以上。
[0049] 上述官能性單體在分子內(nèi)具有至少1個參與共聚反應(yīng)的不飽和雙鍵并且在側(cè)鏈具 有官能團，例如可列舉出：（甲基）丙烯酸、衣康酸、馬來酸、馬來酸酐等含羧基的單體；（甲 基)丙烯酸羥乙酯、（甲基)丙烯酸羥丙酯等含羥基的單體;苯乙烯磺酸、烯丙基磺酸、（甲基） 丙烯酸磺丙酯、（甲基)丙烯酰氧基萘磺酸、丙烯酰胺甲基丙磺酸等含磺酸基的單體；（甲基） 丙烯酸氨基乙酯、（甲基）丙烯酸二甲基氨基乙酯、（甲基）丙烯酸叔丁基氨基乙酯等含氨基 的單體；（甲基)丙烯酰胺、二甲基（甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基（甲基)丙烯酰胺、N-羥甲基丙 烷（甲基）丙烯酰胺、N-乙烯基乙酰胺等含酰胺基的單體；（甲基）丙烯酸甲氧基乙基酯、（甲 基）丙烯酸乙氧基乙基酯、（甲基）丙烯酸甲氧基乙二醇酯、（甲基）丙烯酸甲氧基二乙二醇 酯、（甲基)丙烯酸甲氧基聚乙二醇酯、（甲基)丙烯酸甲氧基聚丙二醇酯、（甲基)丙烯酸四氫 呋喃酯等含烷氧基的單體。這些官能性單體可以單獨使用，也可以組合使用2種以上。其中， 從上述含藥粘合層的壓敏粘合性、聚集性、上述含藥粘合層中所含有的藥物的釋放性等觀 點出發(fā)，優(yōu)選含羧基的單體，特別優(yōu)選（甲基)丙烯酸。
[0050] 作為上述丙烯酸系聚合物，也可以使用使上述（甲基)丙烯酸烷基酯和上述官能性 單體進一步共聚其它單體而得到的聚合物。
[0051]作為上述其它單體，例如可列舉出：（甲基)丙烯腈、乙酸乙烯酯、丙酸乙烯酯、N-乙 烯基-2-吡咯烷酮、甲基乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡啶、乙烯基哌啶酮、乙烯基嘧啶、乙烯基 哌嗪、乙烯基吡咯、乙烯基咪唑、乙烯基己內(nèi)酰胺、乙烯基噁唑等。這些其它單體可以單獨使 用，也可以組合使用2種以上。
[0052]上述其它單體的使用量相對于上述（甲基）丙烯酸烷基酯和上述官能性單體的總 重量通常優(yōu)選為0~40重量％左右、更優(yōu)選為10~30重量％左右。
[0053]作為上述丙烯酸系聚合物的具體例，從對人皮膚的粘接性良好、粘接及剝離的重 復(fù)容易的觀點出發(fā)，優(yōu)選作為（甲基)丙烯酸烷基酯的丙烯酸2-乙基己酯與丙烯酸與N-乙烯 基-2-吡咯烷酮的三元共聚物，更優(yōu)選使丙烯酸2-乙基己酯與丙烯酸與N-乙烯基-2-吡咯烷 酮以40~99.8:0.1~10:0.1~50的重量比、優(yōu)選50~89:1~8:10~40的重量比共聚而得到 的共聚物。
[0054]上述橡膠系聚合物優(yōu)選為將選自由聚異丁烯、聚異戊二烯及苯乙烯-二烯-苯乙烯 嵌段共聚物(苯乙烯-丁二烯-苯乙烯嵌段共聚物(SBS)、苯乙烯-異戊二烯-苯乙烯嵌段共聚 物(SIS)等)組成的組中的至少1種作為主要成分的橡膠系聚合物。其中，從藥物穩(wěn)定性高、 能夠兼顧所需的粘接力及聚集力的觀點出發(fā)，特別優(yōu)選將粘均分子量優(yōu)選為1800000~ 5500000、更優(yōu)選為2000000~5000000的高分子量聚異丁烯和粘均分子量優(yōu)選為40000~ 85000、更優(yōu)選為45000~65000的低分子量聚異丁烯以95:5~5:95的重量比進行配混而得 到的混合物。
[0055] 在含有上述橡膠系聚合物的情況下，上述含藥粘合層優(yōu)選還含有增粘劑。通過進 一步配混增粘劑，能夠提高常溫下的上述含藥粘合層的粘合性。
[0056] 對上述增粘劑沒有特別限定，適宜選擇本技術(shù)領(lǐng)域中公知的物質(zhì)來使用即可，例 如可列舉出：石油系樹脂(例如芳香族系石油樹脂、脂肪族系石油樹脂等）、萜系樹脂、松香 系樹脂、香豆酮-茚樹脂、苯乙烯系樹脂(例如苯乙烯樹脂、聚(α_甲基苯乙烯)等）、氫化石油 樹脂（例如脂環(huán)族飽和烴樹脂等）等。這些增粘劑可以單獨使用，也可以組合使用2種以上。 其中，為了使藥物的穩(wěn)定性良好，適宜的為脂環(huán)族飽和烴樹脂。
[0057]上述增粘劑的含量相對于上述橡膠系聚合物的總重量通常優(yōu)選為33~300重 量％、更優(yōu)選為50~200重量％。
[0058]上述含藥粘合層優(yōu)選還含有增塑劑。
[0059] 上述增塑劑只要具有使上述粘合性聚合物塑化從而對上述含藥粘合層賦予柔和 感、能夠減少由從皮膚剝離貼附制劑時的皮膚粘接力所引起的疼痛、皮膚刺激性的作用，就 沒有特別限定。
[0060] 作為上述增塑劑，可列舉出：橄欖油、蓖麻油、角鯊烯、羊毛脂等油脂類;癸基甲基 亞砜、甲基辛基亞砜、二甲基亞砜、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲基吡咯烷酮、十二烷基 吡咯烷酮等有機溶劑類；山梨糖醇酐脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪酸酯等表面活性劑類;鄰苯二 甲酸二丁酯、鄰苯二甲酸二庚酯、鄰苯二甲酸二辛酯等鄰苯二甲酸酯類;癸二酸二乙酯、癸 二酸二丁酯、癸二酸二辛酯等癸二酸酯類;液體石蠟等烴類;油酸乙酯、己二酸二異丙酯、棕 櫚酸異丙酯、棕櫚酸辛酯、肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸異十三烷基酯、月桂酸乙酯等脂肪酸 酯類;甘油脂肪酸酯、丙二醇脂肪酸酯、乙氧基化硬脂醇、吡咯烷酮羧酸脂肪酸酯等。這些增 塑劑可以單獨使用，也可以組合使用2種以上。
[0061 ]上述增塑劑優(yōu)選在上述含藥粘合層100重量％中含有1~70重量％，更優(yōu)選含有20 ~60重量％。
[0062] 可以在上述含藥粘合層中導(dǎo)入交聯(lián)結(jié)構(gòu)。在這種情況下，可以對上述含藥粘合層 實施基于紫外線照射、電子射線照射等輻射線照射的物理交聯(lián)處理、或者實施使用了異氰 酸酯系化合物(例如三官能性異氰酸酯等）、有機過氧化物、有機金屬鹽、金屬醇鹽、金屬螯 合物、多官能性化合物(例如多官能性外部交聯(lián)劑、二（甲基)丙烯酸酯等多官能性內(nèi)部交聯(lián) 用單體等)等交聯(lián)劑的化學(xué)交聯(lián)處理。
[0063] 在實施化學(xué)交聯(lián)處理的情況下，將上述交聯(lián)劑與藥物和本發(fā)明的皮膚滲透促進組 合物一起配混到含藥粘合劑溶液或分散液中，在支承體的單面涂布含藥粘合劑溶液或分散 液，進行干燥從而形成含藥粘合層后，將剝離襯墊的剝離處理面粘貼在含藥粘合層上，在優(yōu) 選60~90°C、更優(yōu)選60~70°C下放置24~48小時來促進交聯(lián)反應(yīng)，從而形成導(dǎo)入了交聯(lián)結(jié) 構(gòu)的含藥粘合層。需要說明的是，也可以在剝離襯墊的剝離處理面涂布含藥粘合劑溶液或 分散液并將形成的含藥粘合層轉(zhuǎn)印到支承體。
[0064]對上述支承體沒有特別限定，具體而言，可列舉出：聚酯（例如聚對苯二甲酸乙二 醇酯(PET)等）、尼龍、聚氯乙烯、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚四氟乙烯、離 子鍵樹脂等的單獨薄膜、金屬箱、及將選自它們中的1種或2種以上薄膜層疊而得到的層壓 薄膜等。其中，為了提高上述支承體與上述含藥粘合層的粘接性(錨固性），優(yōu)選的是，采用 由上述材質(zhì)形成的無孔性薄膜和后述多孔性薄膜層疊而得到的層壓薄膜作為上述支承體， 并在多孔性薄膜側(cè)形成上述含藥粘合層。上述無孔性薄膜的厚度優(yōu)選為1~IOOmk更優(yōu)選 為2 ~50μηι。
[0065]作為上述多孔性薄膜，只要可提高與上述含藥粘合層的錨固性就沒有特別限定， 例如可列舉出：紙、織布、無紡布(例如聚酯（例如聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)等)無紡布 等）、對由上述材質(zhì)形成的薄膜(例如聚酯、尼龍、Saran(商品名）、聚乙烯、聚丙烯、乙烯-乙 酸乙烯酯共聚物、聚氯乙烯、乙烯-丙烯酸乙酯共聚物、聚四氟乙烯、金屬箱、聚對苯二甲酸 乙二醇酯等的單獨薄膜、及將選自它們之中的1種或2種以上薄膜層疊而得到的層壓薄膜 等)進行機械穿孔處理而得到的薄膜等。其中，從柔軟性的方面考慮，優(yōu)選紙、織布、無紡布 (例如聚酯無紡布、聚對苯二甲酸乙二醇酯無紡布等）。
[0066] 上述多孔性薄膜例如為織布或無紡布的情況下，從提高錨固性的方面考慮，優(yōu)選 將它們的單位面積重量設(shè)為5~30g/m2。
[0067] 上述支承體的層壓薄膜可以通過干式層壓法、濕式層壓法、擠出（extrusion)層壓 法、熱恪層壓、共擠出（coextrus ion)層壓法等公知的層壓薄膜的制造方法來制造。
[0068] 對上述支承體的厚度沒有特別限定，優(yōu)選為1~200μπι、更優(yōu)選為2~100μπι。上述支 承體的厚度小于Iwn時，有自身支承性等操作性降低的傾向。上述支承體的厚度超過200μηι 時，產(chǎn)生不協(xié)調(diào)感(rough feel)，有追隨性降低的傾向。
[0069] 作為上述剝離襯墊，可列舉出：在剝離襯墊用基材的表面形成有由剝離處理劑形 成的剝離處理劑層的剝離襯墊、其自身剝離性高的塑料薄膜、在剝離襯墊用基材的表面形 成有由上述剝離性高的塑料薄膜形成的剝離層的剝離襯墊等。上述剝離襯墊的剝離面可以 僅為剝離襯墊用基材的單面，也可以為兩面。
[0070] 作為上述剝離處理劑，沒有特別限制，例如，可列舉出含有長鏈烷基的聚合物、有 機硅聚合物(有機硅系剝離劑）、氟系聚合物(氟系剝離劑)等。
[0071]作為上述剝離襯墊用基材，例如可列舉出：聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)薄膜、聚 酰亞胺薄膜、聚丙烯薄膜、聚乙烯薄膜、聚碳酸酯薄膜、聚酯(除PET以外)薄膜等塑料薄膜及 在這些薄膜上蒸鍍有金屬的金屬蒸鍍塑料薄膜；日本紙、洋紙、牛皮紙、玻璃紙、優(yōu)質(zhì)紙等紙 類；由無紡布、布等纖維質(zhì)材料得到的基材;金屬箱等。
[0072]作為上述其自身剝離性高的塑料薄膜，例如可列舉出：由聚乙烯(低密度聚乙烯、 線性低密度聚乙烯等）、聚丙烯、乙烯-丙烯共聚物等乙烯-α-烯烴共聚物(嵌段共聚物或無 規(guī)共聚物)及它們的混合物形成的聚烯烴系薄膜;Teflon(注冊商標(biāo))制薄膜等。
[0073]需要說明的是，在上述剝離襯墊用基材的表面形成的剝離層可以通過將上述剝離 性高的塑料薄膜的原材料層壓或涂布到上述剝離襯墊用基材上來形成。
[0074]作為上述剝離襯墊的厚度，沒有特別限定，通常優(yōu)選為200μπι以下、更優(yōu)選為25~ IOOym0
[0075] 本發(fā)明的貼附制劑可以通過例如以下方法來制造。首先，使規(guī)定量的粘合性聚合 物溶解于溶劑(例如乙酸乙酯、甲苯、己烷、二甲基亞砜、乙醇、丙醇、丙酮等）。使藥物和本發(fā) 明的皮膚滲透促進組合物分散或溶解于所得到的溶液中，從而制備含藥粘合劑溶液或分散 液。然后，在支承體的單面涂布含藥粘合劑溶液或分散液，進行干燥從而形成含藥粘合層 后，將剝離襯墊的剝離處理面粘貼在含藥粘合層上。需要說明的是，也可以在剝離襯墊的剝 離處理面涂布含藥粘合劑溶液或分散液并將形成的含藥粘合層轉(zhuǎn)印到支承體。
[0076] 在上述含藥粘合劑溶液或分散液的制備中產(chǎn)生泡的情況下，優(yōu)選放置一夜或進行 真空脫泡。含藥粘合劑溶液或分散液向支承體的單面或剝離襯墊的涂布通過例如澆鑄法、 印刷、其它本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的技術(shù)方法來實施即可。
[0077] 發(fā)明的效果
[0078]根據(jù)本發(fā)明，可以提供能夠不必使藥物成形為顆粒結(jié)構(gòu)等、不伴有皮膚組織的破 壞地飛躍性地提高藥物的皮膚滲透性的皮膚滲透促進組合物。另外，根據(jù)本發(fā)明，還能夠提 供含有該皮膚滲透促進組合物的經(jīng)皮給藥制劑及貼附制劑。
【附圖說明】
[0079] 圖1為示意性地示出本發(fā)明的貼附制劑(骨架型貼附制劑)的一例的截面圖。
[0080] 圖2為示出在實施例及比較例中得到的貼附制劑的皮膚滲透性試驗的結(jié)果的圖。
[0081] 圖3為示出在實施例及比較例中得到的貼附制劑的皮膚滲透性試驗的結(jié)果的圖。
[0082] 圖4為示出在實施例及比較例中得到的貼附制劑的皮膚滲透性試驗的結(jié)果的圖。
[0083] 圖5為示出在實施例及比較例中得到的貼附制劑的皮膚滲透性試驗的結(jié)果的圖。
【具體實施方式】
[0084] 根據(jù)以下的實施例對本發(fā)明進行具體說明，但本發(fā)明不限定于這些實施例。
[0085] (實施例1)
[0086] 以按照組合物中的固體成分計算為62.0重量份的方式稱取溶解于甲苯中的聚異 丁烯和增粘劑的混合物(將聚異丁烯B200(粘均分子量4000000)、聚異丁烯B12(粘均分子量 55000)、脂環(huán)族飽和烴樹脂ARKON P-100以按照固體成分計分別為24、36、40重量份的量混 合而得到的混合物：以下稱為PIB共混物）。接著，分別稱取肉豆蔻酸異丙酯（以下稱為IPM) 26.5重量份作為增塑劑、聚氧乙烯（7)油烯基醚（以下稱為B0-7)0.5重量份作為表面活性 劑、槲皮素1.0重量份作為類黃酮化合物、HER2/neu-A24肽10.0重量份作為藥物，對于槲皮 素及HER2/neu-A24肽，通過在少量的甲苯中進行10分鐘超聲波處理來使粒徑大體一致。將 它們攪拌混合，進行充分脫泡，從而制備含藥粘合劑分散液。
[0087]將該含藥粘合劑分散液在聚酯剝離薄膜上拉伸干燥而形成厚度約60μπι的含藥粘 合層，將其轉(zhuǎn)印到厚度6μπιΡΕΤ薄膜-20g/m2無紡布的粘貼型的支承體，得到薄膜。將所得到 的薄膜切斷成〇 · 7cm2的長方形，得到含有HER2/neu-A24肽的貼附制劑。
[0088](實施例2、比較例1~5)
[0089]更改為下述表1所示的組成，除此以外，與實施例1同樣地操作，得到含有HER2/ neu-A24肽的貼附制劑。
[0090][表1]
[0092](實施例3~5、比較例6~8)
[0093] 改變類黃酮化合物的種類，更改為下述表2所示的組成，除此以外，與實施例1同樣 地操作，得到含有HER2/neu-A24肽的貼附制劑。
[0094] [表2]
[0096] (比較例9~12)
[0097] 使用屬于非類黃酮型多元酚的姜黃素或氯原酸代替類黃酮化合物，更改為下述表 3所示的組成，除此以外，與實施例1同樣地操作，得到含有HER2/neu-A24肽的貼附制劑。
[0098] [表 3]
[0100] (實施例6、7、比較例13~18)
[0101] 改變藥物的種類，更改為下述表4所示的組成，除此以外，與實施例1同樣地操作， 得到含有阿司匹林(酸性藥物)或洛索洛芬鈉(形成了水溶性鹽的藥物)的貼附制劑。
[0102] [表 4]
[0104] 〈評價 1>
[0105] 對在實施例1~7及比較例1~18中所得到的貼附制劑進行以下評價。
[0106] 皮膚滲透性試驗
[0107] 通過以下的小鼠皮膚滲透性試驗，對貼附制劑中所含有的藥物的皮膚滲透性進行 評價。
[0108] 將自9周齡的C57/BL6罕采取的背部皮膚在溶解有鄰二氮雜菲的磷酸緩沖液（以下 稱為接收液）中浸漬2小時。將浸漬的背部皮膚固定在Franz型滲透池中，去除多余的液滴 后，將在實施例及比較例中所得到的貼附制劑貼附到背部皮膚，在Franz型滲透池中填滿接 收液。24小時后，回收接收液，用PTFE膜濾器將接收液過濾后，用UPLC/MS法對接收液中的藥 物量(藥物滲透量)進行定量。
[0109] 圖2、3、4、5為示出在實施例1~7及比較例1~18中所得到的貼附制劑的皮膚滲透 性試驗的結(jié)果的圖。
[0110] 如圖2所示，與在比較例1中所得到的既不含有類黃酮化合物也不含有表面活性劑 的貼附制劑相比，在比較例2~5中所得到的單獨含有類黃酮化合物或表面活性劑的貼附制 劑可以看到藥物的皮膚滲透性稍微提高。另一方面，對于在實施例1或2中所得到的含有類 黃酮化合物和表面活性劑的貼附制劑，類黃酮化合物和表面活性劑顯示出協(xié)同作用，相較 于上述比較例，皮膚滲透性飛躍性提高。
[0111] 如圖3所示，與在比較例1中所得到的既不含有類黃酮化合物也不含有表面活性劑 的貼附制劑相比，在比較例6~8中所得到的單獨含有類黃酮化合物的貼附制劑可以看到藥 物的皮膚滲透性稍微提高。另一方面，對于在實施例3~5中所得到的含有類黃酮化合物和 表面活性劑的貼附制劑，類黃酮化合物和表面活性劑顯示出協(xié)同作用，相較于上述比較例， 皮膚滲透性飛躍性提高。
[0112] 另外，如圖4所示，對于使用與類黃酮化合物同樣屬于多元酚但為非類黃酮型的姜 黃素或氯原酸來代替類黃酮化合物的比較例1〇、12,沒有觀察到協(xié)同的皮膚滲透促進效果。
[0113] 另外，如圖5所示，在使用阿司匹林(酸性藥物)或洛索洛芬鈉(形成了水溶性鹽的 藥物)作為藥物的情況下也可以看到同樣的傾向（比較例13~18、實施例6、7)。
[0114] 根據(jù)上述皮膚滲透性試驗的結(jié)果，可知:含有類黃酮化合物和表面活性劑的貼附 制劑與既不含有類黃酮化合物也不含有表面活性劑的貼附制劑、含有類黃酮化合物以外的 多元酚屬的化合物和表面活性劑的貼附制劑相比，具有高的皮膚滲透性能。即，具有下述表 5及6所示的組成的貼附制劑也同樣能夠獲得高的皮膚滲透性能。
[0115] (處方例1)
[0116] 以按照組合物中的固體成分計算為62.0重量份的方式稱取溶解于甲苯中的聚異 丁烯和增粘劑的混合物(將聚異丁烯B200(粘均分子量4000000)、聚異丁烯B12(粘均分子量 55000)、脂環(huán)族飽和烴樹脂ARKON P-100以按照固體成分計分別為24、36、40重量份的量混 合而得到的混合物：以下稱為PIB共混物）。接著，分別稱取肉豆蔻酸異丙酯（以下稱為IPM) 26.5重量份作為增塑劑、聚氧乙烯（7)油烯基醚（以下稱為B0-7)0.5重量份作為表面活性 劑、槲皮素1.0重量份作為類黃酮化合物、HER2/neu-A24肽10.0重量份作為藥物，對于槲皮 素及HER2/neu-A24肽，通過在少量的甲苯中進行10分鐘超聲波處理來使粒徑大體一致。將 它們攪拌混合，進行充分脫泡，從而制備含藥粘合劑分散液。
[0117]將該含藥粘合劑分散液在聚酯剝離薄膜上拉伸干燥而形成厚度約60μπι的含藥粘 合層，將其轉(zhuǎn)印到厚度6μπιΡΕΤ薄膜-20g/m2無紡布的粘貼型的支承體，得到薄膜。將所得到 的薄膜切斷成〇 · 7cm2的長方形，得到含有HER2/neu-A24肽的貼附制劑。
[0118] (處方例2~30)
[0119] 更改為下述表5及6所示的組成，除此以外，與處方例1同樣地操作，得到含有HER2/ neu-A24肽的貼附制劑。需要說明的是，可以將作為粘合劑的聚丙烯酸鈉粘合劑、作為增塑 劑的棕櫚酸異丙酯（以下稱為IPP)或液體石蠟、作為表面活性劑的鯊肝醇單油酸酯（以下稱 為GM-18)、四油酸P0E(30)山梨糖醇酯（以下稱為G0-430)、P0E(20)氫化蓖麻油（以下稱為 HC0-20)或單油酸甘油酯（以下稱為MG0)更改為處方例1的組成來使用。
[0120] [表 5]
[0122][表 6]
Lu i Z4J 廣ME上的口」利用?王
[0125]根據(jù)本發(fā)明，可以提供能夠不必使藥物成形為顆粒結(jié)構(gòu)等、不伴有皮膚組織的破 壞地飛躍性地提高藥物的皮膚滲透性的皮膚滲透促進組合物。另外，根據(jù)本發(fā)明，還能夠提 供含有該皮膚滲透促進組合物的經(jīng)皮給藥制劑及貼附制劑。
[0126] 附圖標(biāo)記說明
[0127] 1本發(fā)明的貼附制劑(骨架型貼附制劑）
[0128] 2剝離襯墊
[0129] 6支承體
[0130] 7含藥粘合層
【主權(quán)項】
1. 一種皮膚滲透促進組合物，其特征在于，含有類黃酮化合物和表面活性劑，該皮膚滲 透促進組合物被用于促進藥物的皮膚滲透。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的皮膚滲透促進組合物，其中，類黃酮化合物為具有黃酮骨架的 化合物和/或具有異黃酮骨架的化合物。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的皮膚滲透促進組合物，其中，具有黃酮骨架的化合物為選自由 槲皮素、楊梅酮及白楊素組成的組中的至少1種，具有異黃酮骨架的化合物為染料木黃酮。4. 一種經(jīng)皮給藥制劑，其特征在于，含有藥物和權(quán)利要求1、2或3所述的皮膚滲透促進 組合物。5. -種貼附制劑，其特征在于，具有含藥層，所述含藥層含有藥物和權(quán)利要求1、2或3所 述的皮膚滲透促進組合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的貼附制劑，其中，含藥層為含藥粘合層，并且，在支承體的單面 具有所述含藥粘合層。
【文檔編號】A61K47/22GK105992596SQ201580006665
【公開日】2016年10月5日
【申請日】2015年1月28日
【發(fā)明人】松下恭平, 前田佳己, 李文婧, 大久保勝之, 堀光彥
【申請人】日東電工株式會社