一種草烏甲素口腔分散膜制劑及其制備工藝的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，公開了一種草烏甲素口腔分散膜制劑及其制備工藝。此分散膜中含有草烏甲素、聚丙烯酸樹脂2號、成膜基質(zhì)、甜味劑、唾液刺激劑、香精。該分散膜能夠較好的掩蓋草烏甲素的麻感和苦味，其制備方法簡單易行。
【專利說明】
一種草烏甲素口腔分散膜制劑及其制備工藝
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種草烏甲素口腔分散膜制劑及其制備工 〇
【背景技術(shù)】
[0002] 疼痛是一種疾病，1998年，WHO調(diào)查顯示疼痛發(fā)病率22% ; 2004年，歐盟調(diào)查顯示中 到重度疼痛發(fā)病率18% ;2007年，澳大利亞調(diào)查顯示社區(qū)老年人疼痛發(fā)病率50%，敬老院高 達80% ;進入21世紀(jì)，腫瘤成為人類頭號殺手，癌痛發(fā)生率在確診到中期為25 %，晚期高達 70-90%。目前，疼痛已經(jīng)成為嚴(yán)重影響人類生活質(zhì)量的重大疾病。
[0003] 目前國際上對于疼痛的治療原則是:抑制傷害性刺激，達到最大的鎮(zhèn)痛、最小的不 良反應(yīng)、最大的功能和最高的生活質(zhì)量。然而，2005的調(diào)查顯示，疼痛未得到有效控制的比 例在歐洲、新西蘭、澳大利亞和日本仍然高達40%、60%、64%和77%。究其原則，主要是由 于疼痛病因復(fù)雜，外周炎性病變，神經(jīng)損傷，中樞神經(jīng)敏感等均可導(dǎo)致疼痛產(chǎn)生;其次，如嗎 啡等強效疼痛控制藥物容易導(dǎo)致成癮和耐受;再者，作為主流鎮(zhèn)痛的非留體類藥物在長期 服用時會導(dǎo)致心肌梗死風(fēng)險增加30-50%，且可發(fā)生致死性胃腸道出血。
[0004] 因此，一種多靶點起效、鎮(zhèn)痛能力強、無成癮性、副作用小的鎮(zhèn)痛藥物將具有極好 的臨床應(yīng)用前景，而草烏甲素剛好符合此要求。草烏甲素可在炎癥部位抑制前列腺素等炎 性因子產(chǎn)生，降低神經(jīng)痛覺傳導(dǎo)的基礎(chǔ)_Na+電流，還能發(fā)揮較強的中樞性鎮(zhèn)痛作用。更值得 注意的是，草烏甲素鎮(zhèn)痛效力約為嗎啡的15-65倍，無成癮性和耐受性，小劑量長期服用無 臟器毒性。
[0005] 然而，草烏甲素的市售劑型主要為片劑和膠丸，其服用需要飲水及吞咽過程。近年 來的調(diào)查表明，國外>65歲人群中有10-30%具有吞咽障礙；國內(nèi)60-79歲人群中有14.2% 患有吞咽障礙；國內(nèi)卒中患者約45%伴有吞咽障礙;惡性嘔吐患者（如化療)飲水時癥狀加 重。這些吞咽困難人群往往也是疼痛的高發(fā)人群，若是服用片劑或膠囊等制劑，則有阻塞咽 喉室息的風(fēng)險。因此，一種適合于吞咽障礙人群的草烏甲素口服制劑為臨床所急需。
[0006] 口腔分散膜劑(Oral Dissolving Films，0DF)是一種新的藥物傳遞系統(tǒng)，其大小、 形狀、厚度類似于郵票，將其置于舌上，能在唾液的作用下較快速的溶解、釋放藥物。對于全 身作用的藥物來說，0DF中的活性物質(zhì)部分可經(jīng)口腔黏膜直接吸收，減弱首過效應(yīng)且能更快 速的起效。其次，0DF在服藥過程無需吞咽和飲水，因此不存在阻塞喉嚨的風(fēng)險，且通過矯味 等手段掩蓋藥物不良口感，口服順應(yīng)性良好，再者，0DF體積小巧，攜帶方便，可以隨時給藥。 目前國外上市的0DF產(chǎn)品主要有口腔清新劑（薄荷醇，InnoZen)、兒童止咳藥（右美沙芬， Novartis)、抗抑郁藥(利培酮，Novartis)、止吐藥（昂丹司瓊，Strative)、解熱鎮(zhèn)痛藥(酮洛 芬，Novartis)和抗過敏藥(鹽酸苯海拉明，Pf izer)。2007年上市的口腔膜劑產(chǎn)品的總價值 達到5億美元，預(yù)計2015年將達到130億美元。國內(nèi)目前有10余個0DF產(chǎn)品正在以藥品形式進 行申報，但并無相關(guān)上市藥品。
[0007] 綜上可知，若將用藥量較少的草烏甲素（1.2mg/天)制備為0DF，則可為具有吞咽障 礙或是不方便飲水的疼痛患者開發(fā)一種高效、安全、不易產(chǎn)生耐受性、順應(yīng)性良好的疼痛控 制藥物。此外，很多職場人群并不想讓周圍人群獲知自己正在用藥，而草烏甲素分散膜給藥 方便，不需飲水，可以較好的保護患者的隱私。
[0008] 然而，草烏甲素麻感非常強烈，受試者服用藥物含量僅為0.4mg/片的口腔分散膜 后麻感強烈，難以接受。因此，必須進行矯味掩味處理。我們使用甜味劑、薄荷腦等進行矯味 也幾乎無法掩蓋其麻感。我們進一步采用掩味技術(shù)中常用的環(huán)糊精包合技術(shù)對草烏甲素進 行處理后，其麻感仍然沒有減弱。因此，針對草烏甲素進行掩味是將其制備為的0DF劑型的 關(guān)鍵。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明人通過將草烏甲素與聚合物混合后形成復(fù)合物顆粒，從而減少藥物在pH值接 近中性的口腔環(huán)境內(nèi)的暴露?；诖耍覀冞x用胃溶型聚丙烯酸樹脂4號和腸溶型聚丙烯酸 樹脂2號分別制備草烏甲素復(fù)合物(將草烏甲素與聚丙烯酸樹脂共溶解于乙醇中，干燥后粉 碎）。結(jié)果表明：利用聚丙烯酸樹脂4號制備的復(fù)合物麻感降低并不明顯;利用腸溶型的聚丙 烯酸樹脂2號與草烏甲素制備為復(fù)合物后，麻感有顯著的降低。
[0010] 基于上述結(jié)果，我們給出如下
【發(fā)明內(nèi)容】
：
[0011] -種草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，該制劑中含有草烏甲素、聚丙烯酸樹 月旨2號、成膜材料、填充劑、崩解劑、甜味劑、唾液刺激劑、色素，其中草烏甲素與聚丙烯酸樹 月旨2號的質(zhì)量之比為1:14-1:59;優(yōu)選的，草烏甲素與聚丙烯酸樹脂2號的質(zhì)量之比為1:19一 1:49;最優(yōu)選，草烏甲素與聚丙烯酸樹脂2號的質(zhì)量之比為1:24-1:34。
[0012] 該制劑中各組分重量配比如下： 草烏甲素復(fù)合物 丨9-44% 成膜材料 1-50%
[0013] 增塑劑 6.5-13% 填充劑 0-27% 崩解劑 0-16% 唾液刺激劑 0-17%
[0014] 甜味劑 0-0.8%: 色素 0-1.3%。
[0015] 本發(fā)明所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其中所述成膜材料選自：4000mPa · S-羥 丙甲纖維素、l〇mPa · S-羥丙甲纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥乙基纖維素、羥丙基 纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、黃原膠、阿拉伯膠、糊精、果膠、脫乙酰殼聚糖中的一種或多種 的組合，作為優(yōu)選，成膜材料選自lOmPa · S-羥丙甲纖維素、4000mPa · S-羥丙甲纖維素，兩 者質(zhì)量比為0-7:1;作為更優(yōu)選，成膜基質(zhì)選自lOmPa· S-羥丙甲纖維素，所占膜比例為23-28% 〇
[0016] 本發(fā)明所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其中所述增塑劑選自甘油、聚乙二醇400 中的一種或兩種的組合，作為優(yōu)選，增塑劑選自聚乙二醇400。
[0017] 本發(fā)明所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其中所述崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交 聯(lián)聚維酮、低取代纖維素鈉中的一種或多種的組合，作為優(yōu)選，崩解劑選自羧甲基淀粉鈉或 交聯(lián)聚維酮;作為更優(yōu)選，崩解劑選自交聯(lián)聚維酮。
[0018] 本發(fā)明所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其中所述填充劑選自微晶纖維素KG-802、預(yù)膠化淀粉、淀粉、麥芽糖醇、異麥芽糖醇中的一種或多種的組合，作為優(yōu)選，填充劑選 自預(yù)膠化淀粉和微晶纖維素KG-802的組合，兩者質(zhì)量比為0-1:2。
[0019] 本發(fā)明所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其中所述甜味劑選自三氯蔗糖、異麥芽 糖醇、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、蛋白糖、乳糖、糖精、甘草甜索、阿斯巴甜中的一種或多種的組 合，作為優(yōu)選，甜味劑選自蛋白糖和三氯鹿糖;作為更優(yōu)選，甜味劑選自三氯鹿糖。
[0020] 本發(fā)明所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其中所述唾液刺激劑選自DL-酒石酸、檸 檬酸、富馬酸、乳酸、枸櫞酸中的一種或多種的組合，作為優(yōu)選，唾液刺激劑選自檸檬酸和 DL-酒石酸;作為更優(yōu)選，唾液刺激劑選自DL-酒石酸。
[0021] 本發(fā)明所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其中還可以加入香精，香精選自薄荷香 精、檸檬香精、甜橙香精、西柚香精、草莓香精、菠蘿香精、葡萄香精、荔枝香精中的一種或多 種的組合，作為優(yōu)選，香精選自薄荷香精、檸檬香精;作為更優(yōu)選，香精選自薄荷香精。
[0022] 本發(fā)明所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其中還可以加入食用或藥用色素。
[0023] 本發(fā)明所述的草烏甲素口腔分散膜制劑的工藝，該工藝含有以下步驟：
[0024] (1)將草烏甲素和聚丙酸樹脂II共同溶解于乙醇中，攪拌均勻，干燥后粉碎過篩， 得到草烏甲素復(fù)合物；
[0025] (2)將成膜基質(zhì)、增塑劑、填充劑、崩解劑、甜味劑、唾液刺激劑以及可以選擇性加 入的香精和色素用水分散，充分?jǐn)嚢璧玫侥z溶液，再加入草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后除去 氣泡，將此膠溶液進行涂布，干燥后切割得到草烏甲素口腔分散膜。
【具體實施方式】
[0026] 通過以下實施例來對本發(fā)明的草烏甲素口腔速溶膜做進一步具體說明，但并不僅 限于以下實施例。
[0027] 實施例1
[0028]草烏甲素復(fù)合物的制備：
[0029] 量取約80ml的乙醇倒入燒杯中，然后按照表1中添加量準(zhǔn)確稱取草烏甲素 (A)和聚 丙酸樹脂11(B)，最后分別緩慢加入到乙醇中，攪拌至溶解后，置于干燥箱內(nèi)干燥。干燥完成 后取出將其粉碎過120目篩，備用。
[0030] 草烏甲素分散膜處方： 聚乙烯醇聚乙二醇共聚驗 6.6:g 甘油 l.〇g
[0031] 草烏甲素復(fù)合物 6.0| 水 5_
[0032] 工藝：
[0033]先將上述量的聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物緩慢加入到水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z 溶液，再加入上述量的甘油和草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后靜置過夜除去氣泡，將此膠溶液 涂布到玻璃板上后進行干燥。
[0034] 涂布容易，切割后得到均勻且柔韌性較好的膜，每片膜草烏甲素含量為0.4mg，6名 志愿者口服后對麻感評價如表1所示。
[0035] 表1草烏甲素和聚丙酸樹脂II間比例對麻感的影響
[0036]
[0037] 根據(jù)表1可知，不采用樹脂復(fù)合物進行掩味時，所制備的分散膜麻感極強，不能被 接受。隨著復(fù)合物中聚丙烯酸樹脂II的比例增加，麻感逐漸減弱。當(dāng)草烏甲素:聚丙烯酸樹 脂II為1:29時，麻感幾乎可以忽略不計，依據(jù)成本最小化的原則可知草烏甲素:聚丙烯酸樹 脂II為1:29時為最佳比例。
[0038] 實施例2 4000 mPa · S-羥丙甲纖維素 1 .〇g 10 rnPa * .S-輕丙甲纖維素 7.0g
[0039] 聚乙二醇 400 2.0g 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6.0g 水 50ml
[0040] 工藝：
[0041] 先將上述量的羥丙甲纖維素緩慢加入到水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液，再加入 上述量的聚乙二醇400和草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后靜置過夜除去氣泡，將此膠溶液涂布 到玻璃板上，干燥后切割。
[0042] 涂布容易，均勻；切割得到具有柔韌性的半透明狀薄膜，機械強度較好，幾乎無麻 感。
[0043] 實施例3 4師0 mPa · S-羥丙甲纖維素 j 0g 10 mPa · S-羥丙甲纖維素 7>〇g 聚乙：醉400 2.0g
[0044] 低取代纖維素鈉 0.5g 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6.0g 水 50ml
[0045] 工藝：
[0046] 先將上述量的羥丙甲纖維素緩慢加入到水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液，再加入 上述量的聚乙二醇400,最后加入低取代纖維素鈉和草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后靜置過夜 除去氣泡，將此膠溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0047] 涂布并切割后得到具有柔韌性的半透明狀薄膜，機械強度較好，幾乎無麻感。
[0048] 實施例4 4000 m.Pa · S-羥丙甲纖維素 丨
[0049] 1.0 m.Pa * S-輕丙甲纖維素 7 〇g 聚乙：醉400 2.0g 異麥芽糖醇 5.:0g
[0050] 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6.0g 水 50ml
[0051] 工藝：
[0052]先將上述量的異麥芽糖醇融入水中，再將羥丙甲纖維素緩慢加入到水中，充分?jǐn)?拌分散得到膠溶液，再加入上述量的聚乙二醇400和草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后靜置過夜 除去氣泡，將此膠溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0053] 涂布并切割后得到具有柔韌性的半透明狀薄膜，機械強度較好，幾乎無麻感。
[0054] 實施例5 4000 mPa · S-羥丙甲纖維素 丨Qg 10mPa*S-羥丙甲纖維素 ：()g 聚乙二醇400 2.0s
[0055] 預(yù)膠化淀粉 2.0g 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6.0g 水 50ml
[0056] 工藝：
[0057] 先將上述量的羥丙甲纖維素緩慢加入到水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液，再加入 上述量的聚乙二醇400,最后加入預(yù)膠化淀粉和草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后靜置過夜除去 氣泡，將此膠溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0058] 涂布容易，均勻;切割得到的膜柔韌性較好，機械強度較好，幾乎無麻感。
[0059] 實施例6 4000 mPa · S-羥丙甲纖維素 ：1 .Og 10 mPa · S-羥丙甲纖維素 7 0g 聚乙二醇400 2.0：g
[0060] 預(yù)膠化淀粉 2,0g 微晶纖維素KG-802 4.0g 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6.0g 水 5咖1
[0061] 工藝：
[0062] 先將上述量的羥丙甲纖維素緩慢加入到水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液，再加入 上述量的聚乙二醇400,最后加入預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后 靜置過夜除去氣泡，將此膠溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0063] 涂布容易，均勻;切割得到的膜柔韌性較好，機械強度較好，幾乎無麻感。
[0064] 實施例7 4000mPa · S-羥丙甲纖維素 〇 3g 10 mPa · S-羥丙甲纖維素 7.0g 聚乙二醇400: 2.0g 預(yù)膠化淀粉 2.0g
[0065] 微晶纖維素KG-8M 4.0g 交聯(lián)聚維酮 4.0g 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6.0g 水 ：60ml
[0066] 工藝：
[0067] 先將上述量的羥丙甲纖維素緩慢加入到水中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液，再加入 上述量的聚乙二醇400,隨后加入預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮，最后加入草烏甲 素復(fù)合物，攪拌均勻后靜置過夜除去氣泡，將此膠溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0068] 涂布容易，均勻;切割得到的膜柔韌性較好，機械強度較好，幾乎無麻感。
[0069] 實施例8 10 mPa *S-輕丙甲紓維素 7，flg 聚乙二醇400. 2,0g 預(yù)膠化淀粉 2.0g 微晶纖維素KG-802 4.0g
[0070] 交聯(lián)聚維酮 4.0g 三氯蔗糖 〇.2g 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6,0g 檸檬香精 〇.25g 水 60 ml
[0071] 工藝：
[0072]先將上述量的三氯蔗糖加入水中，再將羥丙甲纖維素緩慢加入到60°C水中，充分 攪拌分散得到膠溶液，再加入上述量的聚乙二醇400,隨后加入預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素、交 聯(lián)聚維酮和檸檬香精，最后加入草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后靜置過夜除去氣泡，將此膠溶 液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0073]涂布容易，均勻；切割得到的膜柔韌性較好，機械強度較好，崩解較快，味甜，幾乎 無麻感。
[0074] 實施例9 10 mPa · S-羥丙甲纖維素 7% 聚乙二醇400 2.0_g 預(yù)膠化淀粉 2.% 微晶纖維素KG-802 4.0g
[0075] 交聯(lián)聚維酮 4.0g 三氯蔗糖 ：().:15g 檸檬酸 5.0g 草烏甲素復(fù)合物（1: 29) 6.0g .水 60ml
[0076] 工藝：
[0077]先將上述量的三氯蔗糖、檸檬酸加入水中，再將羥丙甲纖維素緩慢加入其中，充分 攪拌分散得到膠溶液，再加入上述量的聚乙二醇400,隨后加入預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素和 交聯(lián)聚維酮，最后加入草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后靜置過夜除去氣泡，將此膠溶液涂布到 玻璃板上，干燥后切割。
[0078] 涂布容易，均勻；切割得到的膜柔韌性較好，機械強度較好，崩解較快，酸甜合適， 麻感基本消失。
[0079] 實施例10 10 mPa · S-羥丙甲纖維素 7.% 聚乙二醇400 2.0g 預(yù)膠化淀粉 l.〇g 微晶纖維素KG-802 4.0g
[0080] 交聯(lián)聚維酮 4.0g 三氯蔗糖 〇.2g DL-酒石酸 5.0g 天然可可粉 〇.4g 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6.5g
[0081 ] 薄荷香精 〇-25g 水 60ml
[0082] 工藝：
[0083] 先將上述量的天然可可粉(作為色素）、三氯蔗糖、DL-酒石酸加入水中，再將羥丙 甲纖維素緩慢加入到其中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液，再加入上述量的聚乙二醇400,隨后 加入預(yù)膠化淀粉、微晶纖維素，再加入草烏甲素復(fù)合物，最后加入交聯(lián)聚維酮，攪拌均勻后 靜置過夜除去氣泡，將此膠溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0084] 涂布容易，均勻；切割得到的膜成淺棕色，柔韌性較好，機械強度較好，崩解較快， 酸甜合適，麻感基本消失。
[0085] 實施例11 10 mPa · S-羥丙甲纖維素 7.0g 聚乙二醇400 2.Dg 預(yù)膠化淀粉 1 〇g 微晶纖維素ICG-80.2 4.0g 交聯(lián)聚維酮 3.5g
[0086] 三氯蔗糖 〇.2g 富馬酸 3.0g 天然可可粉 〇.4g 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6.5g 薄荷香精 0.25& 水 60m丨
[0087]先將上述量的天然可可粉、三氯蔗糖、富馬酸加入水中，再將羥丙甲纖維素緩慢加 入到其中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液，再加入上述量的聚乙二醇400,隨后加入預(yù)膠化淀粉、 微晶纖維素，再加入草烏甲素復(fù)合物，最后加入交聯(lián)聚維酮，攪拌均勻后靜置過夜除去氣 泡，將此膠溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0088] 涂布容易，均勻；切割得到的膜成淺棕色，柔韌性較好，機械強度較好，崩解較快， 酸甜合適，麻感基本消失。
[0089] 實施例12
[0090] 10 mPa * S-羥丙甲纖維素 7.0g 聚乙：fl'?: 400 2 0g 預(yù)膠化淀粉 l.〇g 微晶纖維素KG-8Q2 4,0g 交聯(lián)聚維酮 4,flg 蛋白糖 〇.4g
[0091] 耆馬酸 3.5:g 天然可可粉 〇.麵 草烏甲素復(fù)合物<1:29) 6.5g 薄荷香精 〇.25g: 水' 6:0ml
[0092] 先將上述量的天然可可粉、蛋白糖、富馬酸加入水中，再將羥丙甲纖維素緩慢加入 到其中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液，再加入上述量的聚乙二醇400,隨后加入預(yù)膠化淀粉、微 晶纖維素，再加入草烏甲素復(fù)合物，最后加入交聯(lián)聚維酮，攪拌均勻后靜置過夜除去氣泡， 將此膠溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0093] 涂布容易，均勻；切割得到的膜成淺棕色，柔韌性較好，機械強度較好，崩解較快， 酸甜合適，麻感基本消失。
[0094] 實施例13 10 mPa ' S-羥丙甲纖維素 7.0g 聚乙二醇400 2.0g 預(yù)膠化淀粉 l.Og 微晶纖維素KG-802 4.0g 交聯(lián)聚維酮 3.0g 三氯蔗糖 〇.2g
[0095] DL-酒石酸 3.5g 天然可可粉 〇.4g 草烏甲素復(fù)合物（1:29) 6.5g 羧甲基淀粉鈉 〇.5g 薄荷香精 0.25g 水 60ml
[0096] 先將上述量的天然可可粉、三氯蔗糖、DL-酒石酸加入水中，再將羥丙甲纖維素緩 慢加入到其中，充分?jǐn)嚢璺稚⒌玫侥z溶液，再加入上述量的聚乙二醇400,隨后加入預(yù)膠化 淀粉、微晶纖維素，再加入草烏甲素復(fù)合物，最后加入交聯(lián)聚維酮和羧甲基淀粉鈉，攪拌均 勻后靜置過夜除去氣泡，將此膠溶液涂布到玻璃板上，干燥后切割。
[0097] 涂布容易，均勻；切割得到的膜成淺棕色，柔韌性較好，機械強度較好，崩解較快， 麻感基本消失。
[0098] 實施例14
[0099] 草烏甲素口腔速溶膜崩解時限測定:將樣品裁剪成lcmX lcm的小片，然后用1.5cm XI.5cm不銹鋼制金屬網(wǎng)（網(wǎng)眼尺寸2mm)將其固定后沉入到藥典規(guī)定的崩解時限測定儀中， 水浴溫度為37±2°C，目視觀察試驗片的崩解情況，用秒表測定從沉入試驗片到試驗片崩解 成碎肩的時間，對于各樣品重復(fù)測定3次，將其平均值作為崩解時間。
[0100] 實施例 2-13 崩解時限為 60±5s，56±5s，48±5s，45±5s，40±5s，30±5s，25±5s， 26±5s，24±5s，27±5s，25±5s，28±5s。
[0101] 實施例15
[0102] 草烏甲素口腔分散膜的鎮(zhèn)痛作用
[0103] 小鼠20只，隨機分為2組，分別給予實施例10所制備的草烏甲素口腔分散膜和空白 口腔分散膜(按照實施例10的處方，只是不加入草烏甲素樹脂復(fù)合物）?？谇唤o藥后lh，腹腔 注射0.7%醋酸0. lmL/10g.bw。觀察第10-25分鐘內(nèi)的扭體次數(shù)，計算受試藥扭體抑制率。結(jié) 果見表2:
[0104] 表2草烏甲素口腔分散膜對急性疼痛的作用
[0105]
[0106] 上述試驗表明，草烏甲素口腔分散膜可以顯著提高小鼠的痛閾值。
[0107] 實施例16
[0108]草烏甲素口腔分散膜的抗炎作用
[0109] 用whitle法，小鼠20只，隨機分為2組，每組10只，分別給予空白口腔分散膜實施例 10所制備的草烏甲素口腔分散膜?？诜o藥1.5h，小試尾靜脈注射0.5%依文思藍(lán)0.2ml/只 后腹腔注射0.7%醋酸0.2ml/10g，15min后處死小鼠，腹腔注射5ml生理鹽水輕揉后抽取腹 腔液，離心取上清液于620nm處測定光密度值，結(jié)果見下表3:
[0110] 表3草烏甲素口腔分散膜抗炎作用
[0111]
[0112]
[0113] 實施例17
[0114]草烏甲素口腔分散膜對大鼠慢性疼痛的影響
[0115] 30只雄性SD大鼠，180-220g，取20只在右后足足跖相同部位皮內(nèi)注射完全弗氏佐 劑0.1ml，之后將大鼠隨機分為2組，即模型組(空白口腔分散膜），草烏甲素口腔分散膜組； 取10只在右后足足跖相同部位皮內(nèi)注射0.1ml生理鹽水，作為正常對照組。除正常對照組 外，各組分別口腔給藥空白口腔分散膜或草烏甲素口腔分散膜(實施例10制備）。每天一次 連續(xù)8天。在給藥后1(1、2(1、4(1、6(1、8(1用壓力應(yīng)用測量系統(tǒng)（？41儀，型號38500，意大利1^〇 Bas i 1 e)測量大鼠右足踝關(guān)節(jié)痛閾值。結(jié)果見表4
[0116] 表4草烏甲素口腔分散膜對慢性疼痛的作用
[0117]
[0118] 注:與正常組相比：#Ρ<0·05，##Ρ<0·01，###Ρ<0·001
[0119] 從上述結(jié)果可知，與空白對照組（空白口腔分散膜)相比，草烏甲素口腔分散膜在 給藥1-8天內(nèi)，均可以顯著提高踝關(guān)節(jié)閾值。
【主權(quán)項】
1. 一種草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，該制劑中含有草烏甲素、聚丙烯酸樹脂 2號、成膜材料、填充劑、崩解劑、矯味劑、唾液刺激劑、色素，其中草烏甲素與聚丙烯酸樹脂2 號的質(zhì)量之比為1:14一 1:59,該制劑中各組分重量配比如下： 草烏甲素復(fù)合物 19-44% 成膜材料 1-50% 增塑劑 6.5-13% 填充劑 0-27% 崩解劑 0-16% 唾液刺激劑 0-17% 矯味劑 0-0.8% 色素 0_1.3%。2. 如權(quán)利要求1所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，所述草烏甲素與聚丙烯 酸樹脂2號的質(zhì)量之比優(yōu)選為1:24-1:34。3. 如權(quán)利要求1所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，所述成膜材料選自： 4000 mPa · S-羥丙甲纖維素、10 mPa · S-羥丙甲纖維素、聚乙烯醇-聚乙二醇共聚物、羥乙 基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、黃原膠、阿拉伯膠、糊精、果膠、脫乙酰殼聚糖 中的一種或多種的組合。4. 如權(quán)利要求3所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，所述成膜材料優(yōu)選10 mPa · S-羥丙甲纖維素，所占膜比例為23-28%。5. 如權(quán)利要求1所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，所述增塑劑選自甘油、 聚乙二醇400中的一種或兩種的組合。6. 如權(quán)利要求1所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，所述崩解劑選自羧甲基 淀粉鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代纖維素鈉中的一種或多種的組合。7. 如權(quán)利要求1所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，所述填充劑選自微晶纖 維素 KG-802、預(yù)膠化淀粉、淀粉、異麥芽糖醇、麥芽糖醇中的一種或多種的組合。8. 如權(quán)利要求7所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，所述填充劑優(yōu)選預(yù)膠化 淀粉和微晶纖維素 KG-802的組合，兩者質(zhì)量比為0-1:2。9. 如權(quán)利要求1所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，所述甜味劑選自三氯蔗 糖、異麥芽糖醇、蔗糖、葡萄糖、麥芽糖、蛋白糖、乳糖、糖精、甘草甜索、阿斯巴甜中的一種或 多種的組合。10. 如權(quán)利要求1所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，所述唾液刺激劑選自 DL-酒石酸、檸檬酸、富馬酸、乳酸、枸櫞酸中的一種或多種的組合。11. 如權(quán)利要求1所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，其中還可以加入香精， 香精選自薄荷香精、檸檬香精、甜橙香精、西柚香精、草莓香精、菠蘿香精、葡萄香精、荔枝香 精中的一種或多種的組合。12. 如權(quán)利要求1所述的草烏甲素口腔分散膜制劑，其特征在于，其中還可以加入食用 或藥用色素。13. 制備權(quán)利要求1至12中任何一項所述的草烏甲素口腔分散膜制劑的工藝，該工藝含 有以下步驟： (1) 將草烏甲素和聚丙酸樹脂II共同溶解于乙醇中，攪拌均勻，干燥后粉碎過篩，得到 草烏甲素復(fù)合物； (2) 將成膜基質(zhì)、增塑劑、填充劑、崩解劑、甜味劑、唾液刺激劑以及可以選擇性加入的 香精和色素用水分散，充分?jǐn)嚢璧玫侥z溶液，再加入草烏甲素復(fù)合物，攪拌均勻后除去氣 泡，將此膠溶液進行涂布，干燥后切割得到草烏甲素口腔分散膜。
【文檔編號】A61K47/32GK105997949SQ201610382480
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月2日
【發(fā)明人】佘振南, 侯代松, 丁江生, 王京昆, 張?zhí)熵?
【申請人】云南省藥物研究所