一種用于心血管疾病治療的固體口服型制劑及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明提供了一種穩(wěn)定的固體口服型制劑，該固體口服型制劑含水量、雜質(zhì)1及總雜含量在特定范圍內(nèi)，綜合使得所述制劑具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，較現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的制劑更符合工業(yè)化生產(chǎn)及臨床使用。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
一種用于心血管疾病治療的固體口服型制劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，特別涉及一種穩(wěn)定性高的用于包括心衰在內(nèi)心血管疾 病治療的固體口服型制劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 心力衰竭(簡(jiǎn)稱(chēng)心衰），是由于任何心臟結(jié)構(gòu)或功能異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力 受損的一組復(fù)雜臨床綜合征。心力衰竭主要臨床表現(xiàn)為呼吸困難和乏力（活動(dòng)耐量受限）， 以及液體潴留(肺淤血和外周水腫）。心衰為各種心臟疾病的嚴(yán)重和終末階段，發(fā)病率高，是 當(dāng)今最重要的心血管疾病之一(《中國(guó)心力衰竭診斷和治療指南2014》）。
[0003] 自2005年以來(lái)，由于心血管病危險(xiǎn)因素的流行，我國(guó)心血管病的發(fā)病人數(shù)呈持續(xù) 增加的態(tài)勢(shì)。據(jù)統(tǒng)計(jì)，我國(guó)心血管病患者約為2.9億人，其中心力衰竭病患約有450萬(wàn)人(《中 國(guó)心血管病報(bào)告2013》）。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)是被證實(shí)能降低患者病死率的第 一類(lèi)藥物，也是循證醫(yī)學(xué)證據(jù)積累最多的藥物，是公認(rèn)的治療心衰的首選藥物，依拉普利即 為常用于臨床心衰治療的ACEI之一。
[0004] 化合物1是一種用于治療心衰的藥物，其分子量為957.99。該化合物由化合物2和 化合物3通過(guò)非共價(jià)鍵結(jié)合而成的超分子絡(luò)合物(復(fù)合物），具有血管緊張素受體阻斷和中 性?xún)?nèi)肽酶抑制雙重作用。臨床實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，與依拉普利治療組相比，化合物1使受試者因 心力衰竭住院率下降了21 %，并減少了心力衰竭的癥狀和身體限制，在降低心力衰竭患者 的死亡率和住院率方面優(yōu)于依拉普利(N Engl J Med，2014,371 (1):993-1004)。據(jù)權(quán)威機(jī) 構(gòu)預(yù)測(cè)，其全球年銷(xiāo)售額峰值有望達(dá)到50-100億美元?？梢钥闯?，化合物1是一種極具市場(chǎng) 潛力的抗心衰藥物，產(chǎn)品預(yù)計(jì)將于2015年下半年獲批上市。
[0005]
[0006] 由于化合物1對(duì)水不穩(wěn)定，因此在制劑過(guò)程中應(yīng)盡量避免將化合物暴露于水，因此 制劑工藝多采用干法工藝制備化合物1制劑。專(zhuān)利W02009061713公開(kāi)了一種含有化合物1的 固體口服型制劑，該制劑采用干法制粒工藝制備，具有溶出性能好的特點(diǎn)，符合臨床給藥要 求。但是該干法制粒工藝僅考量了制劑的溶出性能，而對(duì)于制劑穩(wěn)定性則并未進(jìn)行研究。
[0007] 事實(shí)上，制劑穩(wěn)定性是影響臨床給藥的重要因素之一，也是影響制劑質(zhì)量及臨床 用藥風(fēng)險(xiǎn)的重要因素之一，而對(duì)于有效成分穩(wěn)定性不高的制劑，需要尋找最有利于制劑長(zhǎng) 期儲(chǔ)存的質(zhì)量狀態(tài)。因此尋找有利于化合物1固體口服型制劑長(zhǎng)期儲(chǔ)存的質(zhì)量狀態(tài)是現(xiàn)有 技術(shù)需要解決的技術(shù)問(wèn)題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的第一個(gè)目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種穩(wěn)定的含有化合物1的 固體口服型制劑，該固體口服型制劑具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，較現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)的制劑更 符合工業(yè)化生產(chǎn)及臨床使用。
[0009] 本發(fā)明的上述有益效果通過(guò)如下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)：
[0010] -種含有化合物1的固體口服型制劑，所述固體口服型制劑包含化合物1、填充劑、 粘合劑、崩解劑，其特征在于所述固體口服型制劑的水份含量為2.5%彡w %彡7.0%，雜質(zhì)1 的含量低于1 .〇%，總雜含量低于1.3%。
[0011]通常情況下，影響制劑穩(wěn)定性的因素很多，常見(jiàn)的影響因素有制劑質(zhì)量、雜質(zhì)含 量、水份、儲(chǔ)存溫度、儲(chǔ)存濕度等等，但對(duì)于特定產(chǎn)品，各影響因素對(duì)于質(zhì)量的影響程度存在 差別，各因素之間也可能存在協(xié)同作用。在對(duì)化合物1固體口服型制劑的質(zhì)量考察過(guò)程中， 我們驚奇的發(fā)現(xiàn)，對(duì)于化合物1，當(dāng)固體口服型制劑同時(shí)滿(mǎn)足水份含量(w%)2.5%$w%< 7.0%，雜質(zhì)1的含量低于1.0%，總雜含量低于1.3%時(shí)，所述固體口服型制劑可實(shí)現(xiàn)儲(chǔ)存穩(wěn) 定性的優(yōu)化。具體的，當(dāng)其他條件趨于一致時(shí)，固體口服型制劑中水份含量2. 7.0 %，雜質(zhì)1的含量低于1.0 %，總雜含量低于1.3%時(shí)，在加速儲(chǔ)存過(guò)程中，固體口服型制 劑的雜質(zhì)增加相對(duì)緩慢，制劑吸潮或脫水速度減慢，且儲(chǔ)存過(guò)程中制劑顏色幾無(wú)改變。具體 的，雜質(zhì)1是化合物2水解的產(chǎn)物，其可能是導(dǎo)致固體口服型制劑毒副作用的原因之一，且在 儲(chǔ)存過(guò)程中會(huì)有逐漸升高趨勢(shì)，因此，雜質(zhì)1是化合物1固體口服型制劑需要重點(diǎn)控制的雜 質(zhì)之一。我們發(fā)現(xiàn)，固體口服型制劑中水份含量、雜質(zhì)1含量及總雜含量除各自影響制劑質(zhì) 量外，三者之間亦存在協(xié)同作用，當(dāng)這三個(gè)值在特定值范圍時(shí)，雜質(zhì)1的增長(zhǎng)速率明顯趨緩， 且在儲(chǔ)存過(guò)程中沒(méi)有發(fā)生明顯的變色，有利于制劑穩(wěn)定性的最優(yōu)化。
[0012]由于所述固體口服型制劑的批次間可能存在差別，因此所述水份含量可以是 2.5%至1」7.0%任一數(shù)值，如:3.0%、3.5%、4.0%、4.5%、5.0%、5.5%、6.0%、6.5%等等； 同理，所述雜質(zhì)1的含量也可以是1.0%以下的任一數(shù)值，如0.9%、0.8%、0.7%、0.6%、 0.5%、0.4%、0.3%、0.2%、0.1%、0.05%、0.01%等；同理所述總雜的含量也可以是1.3% 以下的任一數(shù)值，如1·2%、1·1%、1·0%、0·9%、0·8%、0·7%、0·6%、0·5%、0·4%、0·3%、 0·2%、0·1%、0·05%、0·01% 等。
[0013
[0014] 優(yōu)選的，所述固體口服型制劑中水份含量(W % )3.0%彡w%彡6.0%;更優(yōu)選的，所 述固體口服制劑中水份含量(w% )4.0%<6.0%。如無(wú)特別說(shuō)明，本發(fā)明所述制劑水 分含量(w%)均指代占片重的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)。所述水份含量可以通過(guò)對(duì)原、輔料的含水量控 制，也可以在包衣過(guò)程中通過(guò)烘干過(guò)程控制，也可以通過(guò)原輔料含水量和制劑工藝綜合控 制。
[0015] 優(yōu)選的，所述雜質(zhì)1的含量低于0.8%，總雜的含量低于1.0%;更優(yōu)選的，所述雜質(zhì) 1的含量低于〇. 3 %，總雜的含量低于0.5 %。本發(fā)明所述雜質(zhì)1及總雜的含量的計(jì)算均以占 固體口服型制劑中有效成分的質(zhì)量百分?jǐn)?shù)計(jì)算。所述雜質(zhì)含量通過(guò)原料、處方和制劑工藝 綜合控制。
[0016] 本發(fā)明首次發(fā)現(xiàn)，對(duì)于化合物1，在任何處方、制劑工藝下，水份、雜質(zhì)1及總雜含量 都是影響制劑質(zhì)量的重要因素。具體的，本發(fā)明所述的固體口服型制劑中，所述為微晶纖維 素、乳糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以 任意比例的混合。所述填充劑優(yōu)選微晶纖維素、乳糖、甘露醇、預(yù)膠化淀粉、磷酸氫鈣、山梨 醇。當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述填充劑的質(zhì)量份用量為0.5~3.0份，由于化合物1的常 用規(guī)格為l〇〇mg和200mg，過(guò)多填充劑的使用使得最終制劑片重過(guò)大，降低了患者服用的順 應(yīng)性，而過(guò)少填充劑的使用則不利于有效成分的合理分散及壓片成型，優(yōu)選的，所述填充劑 的質(zhì)量份用量為0.6~2份，更優(yōu)選0.6~1份。如無(wú)特別說(shuō)明，本發(fā)明中化合物1的質(zhì)量均折 干折純后計(jì)算，即以去除鹽及結(jié)晶水后有效成分的質(zhì)量計(jì)算。
[0017] 所述粘合劑選自聚維酮、高取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上 以任意比例的混合。粘合劑的使用在于使所述固體口服型制劑在制備過(guò)程中利于成型。優(yōu) 選的，所述粘合劑選自高取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意比例 的混合。當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為0.02~0.4份，所述粘合劑 的用量可為0.02~0.4的任一值，如0.05、0.1、0.2、0.3等。粘合劑的使用量存在選擇，過(guò)多 粘合劑的使用使得所述固體口服型制劑硬度過(guò)大而不易崩解，而過(guò)少粘合劑的使用則無(wú)法 達(dá)到粘合作用，不利于壓片成型，另外，過(guò)少粘合劑的使用也會(huì)使制劑崩解過(guò)快，不利于臨 床給藥。優(yōu)選的，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為〇. 02~0.34份。
[0018] 所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥 丙基纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合。崩解劑的使用在于使得產(chǎn)品進(jìn)入體內(nèi) 后順利崩解后實(shí)現(xiàn)有效溶出，以達(dá)到治療效果。優(yōu)選的，所述崩解劑選自交聯(lián)聚維酮、交聯(lián) 羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的一種或兩種以上以任意比例的混合。當(dāng)化合物1的 質(zhì)量份為1時(shí)，所述崩解劑的質(zhì)量份用量為〇. 03~0.4份，所述崩解劑的用量可為0.03~0.4 的任一值，如〇. 05、0.1、0.2、0.3等。過(guò)多崩解劑的使用使得所述固體口服型制劑容易吸潮， 制備成制劑后過(guò)快崩解也不利于實(shí)現(xiàn)臨床治療目的，而過(guò)少崩解劑的使用則不能保證藥物 完全釋放，不利于實(shí)現(xiàn)臨床治療目的，優(yōu)選的，所述崩解劑的質(zhì)量份用量為0.04~0.35份。
[0019] 所述化合物1固體口服型制劑可視處方需要進(jìn)一步含有助流劑，所述助流劑選自 二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上以任意比例的混合。使用助流劑的目的在于進(jìn)一步 改善粉體流動(dòng)性能。當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述助流劑的質(zhì)量份用量為〇. 002~0.05 份。
[0020] 本發(fā)明所述化合物1固體口服型制劑還可以視處方需要進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑。所述 潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇類(lèi)、硬脂酸、棕櫚酸、巴西棕櫚蠟中的一種或兩 種以上以任意比例的混合。潤(rùn)滑劑的目的在于防止所述固體口服型制劑在后續(xù)沖壓過(guò)程中 發(fā)生粘沖，所述潤(rùn)滑劑的量以本領(lǐng)域公知的能實(shí)現(xiàn)潤(rùn)滑效果為準(zhǔn)，優(yōu)選的，所述潤(rùn)滑劑的質(zhì) 量份用量為0.01~0.1份。
[0021] 所述化合物1為單一晶型，所述單一晶型優(yōu)選X-射線(xiàn)粉末衍射圖譜包括下列晶格 平面間隔：21.2(s)，17.0(w)，7.1(s)，5.2(w)，4.7(w)，4.6(w)，4.2(w)，3.5(w#P3.3(w)。
[0022] 化合物1固體口服型制劑采用薄膜包衣，所用包衣材料可為本領(lǐng)域常規(guī)的包衣材 料，采用本領(lǐng)域公知的包衣工藝進(jìn)行包衣;優(yōu)選采用歐巴代(Opadry)，以70%含水乙醇為溶 劑包衣。
[0023] 本發(fā)明的第二個(gè)目的在于提供化合物1固體口服型制劑制備工藝。所述化合物1固 體口服型制劑可以采用常規(guī)的干法制劑工藝制備。具體的，所述化合物1固體口服型制劑可 以采用干法制粒工藝和粉末直壓工藝。
[0024] 本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案:一種粉末直壓制備化合物1固體口服型制劑的方 法，所述方法包含如下步驟：
[0025] 1)將原、輔料過(guò)40目篩，并按處方量進(jìn)行稱(chēng)量備料；
[0026] 2)取處方量粘合劑、崩解劑與1/2處方量填充劑混合均勻得混粉A;
[0027] 3)取處方量原料藥、助流劑、填充劑混合均勻得混粉B;
[0028] 4)將步驟2所得混粉A加入步驟3所得混粉B中，并加入處方量潤(rùn)滑劑混 [0029]合均勻，得總混粉末；
[0030] 5)將總混粉末直接壓制成含有化合物1的素片；
[0031] 6)將所得素片包薄膜衣得到化合物1固體口服型制劑。
[0032]所述粉末直壓的工藝遵從本領(lǐng)域公知常識(shí)，優(yōu)選的，所述片劑規(guī)格為50mg、100mg、 20〇11^、40〇11^，所述粉末直壓的工藝需將片劑硬度控制在101^€以下。
[0033]本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選的技術(shù)方案:一種干法制粒工藝制備化合物1固體口服型制劑 的方法，所述方法包含如下步驟：
[0034] 1)將原、輔料過(guò)篩備用；
[0035] 2)將處方中的原料及除潤(rùn)滑劑外的輔料進(jìn)行預(yù)混合，使用干法制粒機(jī)壓制預(yù)
[0036] 混合之后的混合物，整粒之后得到內(nèi)相顆粒；
[0037] 3)將內(nèi)相顆粒與其余輔料進(jìn)行混合，混合之后將所得的混合物進(jìn)行壓片得到含有 化合物1的素片；
[0038] 4)將所得素片包薄膜衣得到化合物1固體口服型制劑。
[0039 ]所述干法制粒工藝遵從本領(lǐng)域公知常識(shí)，優(yōu)選的，所述片劑規(guī)格為5Omg、10Omg、 20〇11^、40〇11^，所述壓片工藝需將片劑硬度控制在101^￡以下。
[0040] 所述化合物1固體口服型制劑的水份含量可以通過(guò)對(duì)原、輔料的含水量綜合控制， 也可以在包衣過(guò)程中通過(guò)烘干過(guò)程控制，還可以綜合使用兩種水份含量的控制方法對(duì)固 體口服型制劑的水份含量進(jìn)行控制;所述雜質(zhì)1及總雜的含量可以通過(guò)對(duì)原料、原輔料相容 性及制劑工藝等綜合進(jìn)行控制。
[0041] 本發(fā)明的第三個(gè)目的在于化合物1固體口服型制劑在制備治療心腦血管及相關(guān)疾 病藥物的應(yīng)用，所述疾病選自高血壓、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖 尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房撲動(dòng)、有害的血管重塑、心肌梗塞及其 后遺癥、動(dòng)脈硬化癥、不穩(wěn)定或穩(wěn)定型絞痛、繼發(fā)性醛留酮過(guò)多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血 壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、 糖尿病性視網(wǎng)膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認(rèn)知障礙、青光眼和中風(fēng)。
[0042] 由于將所述固體口服型制劑的水份控制在特定的范圍內(nèi)，使得本發(fā)明所述化合物 1固體口服型制劑中的雜質(zhì)，特別是可能導(dǎo)致藥物毒副作用的雜質(zhì)在儲(chǔ)存過(guò)程中增速減緩， 可以實(shí)現(xiàn)制劑的長(zhǎng)期儲(chǔ)存，并降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。
[0043] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有如下技術(shù)特點(diǎn)及優(yōu)勢(shì)：
[0044] 1、提供一種穩(wěn)定的含有化合物1的固體口服型制劑，該固體口服型制劑含水量、雜 質(zhì)1及總雜含量在特定范圍內(nèi)，綜合使得所述制劑具有儲(chǔ)存穩(wěn)定性高的特點(diǎn)，較現(xiàn)有技術(shù)公 開(kāi)的制劑更符合工業(yè)化生產(chǎn)及臨床使用；
[0045] 2、提供化合物1固體口服型制劑制備工藝，通過(guò)處方、工藝控制得到該穩(wěn)定性高的 固體口服型制劑；
[0046] 3、提供化合物1固體口服型制劑在制備治療心腦血管及相關(guān)疾病藥物的應(yīng)用，所 述疾病選自高血壓、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖尿病性心肌病、室 上型和心室型心律失常、房顫、心房撲動(dòng)、有害的血管重塑、心肌梗塞及其后遺癥、動(dòng)脈硬化 癥、不穩(wěn)定或穩(wěn)定型絞痛、繼發(fā)性醛留酮過(guò)多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血壓、糖尿病性腎病、 血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、糖尿病性視網(wǎng)膜 病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認(rèn)知障礙、青光眼和中風(fēng)。由于將所述固體口 服型制劑的水份、雜質(zhì)1及總雜含量控制在特定的范圍內(nèi)，使得本發(fā)明所述化合物1固體口 服型制劑中的雜質(zhì)，特別是可能導(dǎo)致藥物毒副作用的雜質(zhì)在儲(chǔ)存過(guò)程中增速減緩，可以實(shí) 現(xiàn)制劑的長(zhǎng)期儲(chǔ)存，并降低臨床用藥風(fēng)險(xiǎn)。
【具體實(shí)施方式】
[0047] 下面結(jié)合實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步詳細(xì)的描述，但發(fā)明的實(shí)施方式不限于此。
[0048] 化合物1原料藥參考專(zhuān)利W02007056546實(shí)施例公開(kāi)的方法制備。
[0049] 批次1:水份含量:5.1%，雜質(zhì)1:0.21%，總雜:0.40% ;
[0050] 批次2:水份含量:4.9%，雜質(zhì)1:0.56%，總雜:0.71% ;
[0051 ] 批次3:水份含量:5.0%，雜質(zhì)1:0.85%，總雜：1.07%。
[0052] 其中實(shí)施例1、4、5、6、7、8、10使用批次1原料藥;實(shí)施例2、9、12、14、13、15、16使用 批次2原料藥;實(shí)施例3、11、17、18使用批次3原料藥。
[0053] 實(shí)施例1
[0054]
[0055] 1、采用雙錐干燥機(jī)將輔料含水量烘至約1.0% (80°C);
[0056] 2、將微晶纖維素、高取代羥丙纖維素、交聯(lián)聚維酮、二氧化硅、硬脂酸鎂過(guò)40目篩 備用，按照處方量進(jìn)行稱(chēng)量備料；
[0057] 3、取處方量交聯(lián)聚維酮、高取代羥丙纖維素與1/2處方量微晶纖維素混合均勻得 混粉A;
[0058] 4、取處方量原料藥、二氧化硅、1/2處方量微晶纖維素混合均勻得混粉B;
[0059] 5、將混粉A加入混粉B中，另加入處方量硬脂酸鎂混合，得總混粉末；
[0060] 6、將總混粉末采用粉末直壓工藝制備成規(guī)格為100mg的素片，所述素片的硬度控 制在5~lOkgf;
[0061 ] 7、采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包 衣溶液對(duì)所得素片進(jìn)行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進(jìn)風(fēng)溫度40~60°C，干燥時(shí)間 90min〇
[0062] 采用卡爾費(fèi)休法檢測(cè)所得固體口服型制劑的水份含量為4.7%。
[0063] 實(shí)施例2
[0064]
[0065] 采用與實(shí)施例1相同的方法制備得到化合物1固體口服型制劑。
[0066]采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對(duì)所得素片進(jìn)行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進(jìn)風(fēng)溫度40~60°C，干燥時(shí)間 60min〇
[0067] 采用卡爾費(fèi)休法檢測(cè)所得固體口服型制劑的水份含量為5.8%。
[0068] 實(shí)施例3
[0069]
[0070]
[0071] 采用與實(shí)施例1相同的方法制備得到化合物1固體口服型制劑。
[0072]采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70 %含水乙醇為溶劑配制含量8 %的的包衣 溶液對(duì)所得素片進(jìn)行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進(jìn)風(fēng)溫度40~60°C，干燥時(shí)間 120min〇
[0073] 采用卡爾費(fèi)休法檢測(cè)所得固體口服型制劑的水份含量為4.1%。
[0074] 實(shí)施例4~8
[0075] 采用與實(shí)施例1相同的原料藥、處方和制劑工藝，通過(guò)包衣干燥時(shí)間控制所得固體 口服型制劑的水分含量，得到不同水份含量的固體口服型制劑，如下：
[0076]
[0079]制備方法：
[0080] 1、采用雙錐干燥機(jī)將輔料含水量烘至約1.0% (80°C);
[0081] 2、將原料藥過(guò)80目篩，將所有輔料過(guò)40目篩，備用；
[0082] 3、將處方中內(nèi)相顆粒成分進(jìn)行預(yù)混合，使用干法制粒機(jī)壓制預(yù)混合之后的混合 物，整粒之后得到內(nèi)相顆粒；
[0083] 4、將內(nèi)相顆粒與硬脂酸鎂進(jìn)行混合，混合之后將所得的混合物進(jìn)行壓片得到素 片。
[0084] 5、采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包 衣溶液對(duì)所得素片進(jìn)行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進(jìn)風(fēng)溫度40~60°C，干燥時(shí)間 60min〇
[0085] 采用卡爾費(fèi)休法檢測(cè)所得固體口服型制劑的水份含量為5.1%。
[0086] 實(shí)施例10
[0087]
[0088] 采用與實(shí)施例9相同的方法制備得到含有化合物1的素片。
[0089]采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對(duì)所得素片進(jìn)行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，出風(fēng)溫度40~60°C，干燥時(shí)間 90min〇
[0090] 采用卡爾費(fèi)休法檢測(cè)所得固體口服型制劑的水份含量為4.7%。
[0091] 實(shí)施例11
[0092]
[0093] 采用與實(shí)施例9相同的方法制備得到含有化合物1的素片。
[0094]采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對(duì)所得素片進(jìn)行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進(jìn)風(fēng)溫度40~60°C，干燥時(shí)間 70min〇
[0095] 采用卡爾費(fèi)休法檢測(cè)所得固體口服型制劑的水份含量為5.2%。
[0096] 實(shí)施例12~16
[0097] 采用與實(shí)施例9相同的原料藥、處方和制劑工藝，通過(guò)包衣干燥時(shí)間控制所得固體 口服型制劑的水分含量，得到不同水份含量的固體口服型制劑，如下：
[0098]
[0102] 采用與實(shí)施例9相同的方法制備得到含有化合物1的素片。
[0103] 采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對(duì)所得素片進(jìn)行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進(jìn)風(fēng)溫度40~60°C，干燥時(shí)間 30min〇
[0104] 采用卡爾費(fèi)休法檢測(cè)所得固體口服型制劑的水份含量為7.8%。
[0105] 實(shí)施例18
[0106]
[0107]采用與實(shí)施例17相同的處方，采用與實(shí)施例9相同的方法制備得到含有化合物1的 素片。
[0108] 采用歐巴代(Opadry)包衣材料，使用70%含水乙醇為溶劑配制含量8%的的包衣 溶液對(duì)所得素片進(jìn)行噴涂包衣，控制增重在2%~4%之間，進(jìn)風(fēng)溫度40~60°C，干燥時(shí)間 100min〇
[0109] 采用卡爾費(fèi)休法檢測(cè)所得固體口服型制劑的水份含量為4.5%。
[0110] 實(shí)施例19
[0111] 穩(wěn)定性檢測(cè)
[0112] 將實(shí)施例所得固體口服型制劑在加速條件（40°C ± 2°C，RH75 % ± 5 % )下放置60 天，檢測(cè)其雜質(zhì)1及總雜的變化情況，所得結(jié)果如下：
[0113]
[0114]由上表可知，水份、雜質(zhì)1及總雜含量均分別會(huì)影響制劑質(zhì)量穩(wěn)定性，如實(shí)施例1、 2、4、5等所示，當(dāng)三個(gè)因素均在本發(fā)明要求保護(hù)的范圍內(nèi)時(shí)，其雜質(zhì)增長(zhǎng)處于相對(duì)緩慢的水 平。對(duì)于實(shí)施例1，由于其水份、雜質(zhì)1及總雜含量均在本發(fā)明要求保護(hù)的最佳范圍內(nèi)，其雜 質(zhì)增長(zhǎng)水平處于最緩慢狀態(tài)。
[0115]而對(duì)于單因素落在本發(fā)明要求保護(hù)范圍內(nèi)的實(shí)施例，如實(shí)施例3、7、8、18等，其雜 質(zhì)增長(zhǎng)水平相對(duì)較快。而對(duì)于三因素均不在保護(hù)范圍內(nèi)時(shí)，如實(shí)施例17,其雜質(zhì)增長(zhǎng)最快， 從比較各因素對(duì)雜質(zhì)增量影響的數(shù)據(jù)亦顯示，三個(gè)因素之間存在協(xié)同作用。
[0116]溶出性能檢測(cè)
[0117]采用中國(guó)藥典(2010版）附錄XC溶出度測(cè)定方法第二法槳法分別檢測(cè)實(shí)施例所得 化合物1固體口服型制劑的溶出度情況，所有制劑在10分鐘內(nèi)可實(shí)現(xiàn)釋放70 %以上有效成 分，30分鐘內(nèi)有效成分釋放在85 %以上，45分鐘內(nèi)有效成分釋放在90 %以上，符合臨床用藥 要求。
[0118] 實(shí)施例20
[0119]不良反應(yīng)考察實(shí)驗(yàn)(行為學(xué)實(shí)驗(yàn)）
[0120] 實(shí)驗(yàn)樣品：
[0121] 供試品:化合物1固體口服型制劑(實(shí)施例1、9、17、18);陰性對(duì)照品:采用溶媒對(duì)照 品 去尚子水(實(shí)驗(yàn)室制備）。
[0122] 實(shí)驗(yàn)動(dòng)物：
[0123] ICR小鼠，SPF級(jí)，用于試驗(yàn)的動(dòng)物性別和數(shù)量，雌性動(dòng)物:25只，雄性動(dòng)物:25只。
[0124] 購(gòu)入時(shí)體重及年齡范圍，雌性動(dòng)物:9.6~13.5g，3周齡;雄性動(dòng)物：10.0~13.0g，3 周齡。
[0125] 給藥劑量：
[0126] 溶媒對(duì)照組Omg/kg，化合物1固體口服型制劑磨粉，按活性成分化合物1低劑量組 1. Omg/kg，中劑量組10mg/kg，高劑量組110mg/kg灌胃給藥，給藥時(shí)間均為一周。
[0127] 試驗(yàn)步驟：
[0128] 爬桿試驗(yàn)操作：用一根表面光滑的金屬棒(直徑約為0.9cm，長(zhǎng)度約為72cm)，垂直 豎立。于給藥前和給藥后不同時(shí)間點(diǎn)爬桿試驗(yàn)操作結(jié)束后進(jìn)行空中翻正反射操作:提起小 鼠尾巴，旋轉(zhuǎn)4圈后拋出小鼠，觀察小鼠落地的異常姿態(tài)(側(cè)面或背面著地），連續(xù)重復(fù)5次， 并根據(jù)Irwin's行為分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分。分別于給藥前及最后一次給藥后0.5、1、2、4、 6、24小時(shí)各觀察一次爬桿和空中翻正反射。實(shí)驗(yàn)結(jié)束后，采用過(guò)量C0 2麻醉處死本試驗(yàn)所用 存活動(dòng)物。行為學(xué)評(píng)分結(jié)果均以頻數(shù)表示。上述數(shù)據(jù)應(yīng)采用SAS 9.1進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。
[0129] 評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)，Irwin ' s行為分級(jí)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：
[0130] 0級(jí):正常站立
[0131] 1級(jí):5次中有1~2次呈側(cè)臥
[0132] 2級(jí):5次中有3~4次呈側(cè)臥
[0133] 3級(jí):5次全呈側(cè)臥
[0134] 4級(jí):5次中有1~2次呈背著地
[0135] 5級(jí):5次中有3~4次呈背著地
[0136] 6級(jí):5次全呈背著地
[0137] 7級(jí)：背著地且翻正遲緩
[0138] 8級(jí)：不能翻正
[0139] 結(jié)果及討論：
[0140] 實(shí)施例1、9所得固體口服型制劑，通過(guò)有效控制固體口服型制劑的水份、雜質(zhì)1及 總雜含量在目標(biāo)范圍內(nèi)，采用化合物1 1. 〇、1 〇和11 〇mg/kg組動(dòng)物各觀察時(shí)間點(diǎn)爬桿和空中 翻正反射觀察結(jié)果與溶媒對(duì)照組(Omg/kg)相比均無(wú)明顯差異(P>0.05)。
[0141] 實(shí)施例17、18所得固體口服型制劑為3級(jí)一 5級(jí)，部分動(dòng)物觀察到異常表現(xiàn)。
[0142] 由上述統(tǒng)計(jì)結(jié)果可知，實(shí)施例1、9固體口服型制劑通過(guò)有效控制固體口服型制劑 的水份、雜質(zhì)1及總雜含量在目標(biāo)范圍內(nèi)，固體口服型制劑不良反應(yīng)發(fā)生率非常小；而實(shí)施 例17、18因水份、雜質(zhì)1及總雜含量未在本發(fā)明目標(biāo)范圍內(nèi)，可能因此影響固體口服型制劑 產(chǎn)生其他特異性雜質(zhì)或者由于藥物之間的協(xié)同制約作用，從而使不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增 高，但具體原因未知，充分說(shuō)明控制固體口服型制劑水份、雜質(zhì)1及總雜含量在本發(fā)明所述 目標(biāo)范圍內(nèi)，可以減少不良反應(yīng)的發(fā)生，保證用藥的有效性和安全性。
[0143] 上述實(shí)施例為本發(fā)明較佳的實(shí)施方式，但本發(fā)明的實(shí)施方式并不受上述實(shí)施例的 限制，其他的任何未背離本發(fā)明的精神實(shí)質(zhì)與原理下所作的改變、修飾、替代、組合、簡(jiǎn)化， 均應(yīng)為等效的置換方式，都包含在本發(fā)明的保護(hù)范圍之內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種含有如下式所示化合物1的固體口服型制劑，所述固體口服型制劑包含化合物 1、填充劑、粘合劑、崩解劑，其特征在于所述固體口服型制劑的水份含量范圍為2.5 % Sw % 彡7.0%，優(yōu)選3.0% <6.0%，更優(yōu)選4.0% <6.0%，雜質(zhì)1的含量低于1.0%，優(yōu) 選低于0.8%，更優(yōu)選低于0.3%，總雜含量低于1.3%，優(yōu)選低于1.0%，更優(yōu)選低于0.5%。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的固體口服型制劑，其特征在于所述填充劑為微晶纖維素、乳 糖、甘露醇、淀粉、預(yù)膠化淀粉、蔗糖、糊精、磷酸氫鈣、山梨醇中的一種或兩種以上以任意比 例的混合，當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述填充劑的質(zhì)量份用量為0.5~3.0份，優(yōu)選0.6~2 份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于所述粘合劑選自聚 維酮、高取代羥丙纖維素、羥丙甲纖維素中的一種或兩種以上以任意比例的混合，當(dāng)化合物 1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為〇. 02~0.4份。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于所述崩解劑選自交 聯(lián)聚維酮、交聯(lián)羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素中的一種或兩種 以上以任意比例的混合，當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述崩解劑的質(zhì)量份用量為0.03~0.4 份。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于當(dāng)化合物1的質(zhì)量份 為1時(shí)，所述填充劑的質(zhì)量份用量為〇. 6~1份，所述粘合劑的質(zhì)量份用量為0.02~0.34份， 所述崩解劑的質(zhì)量份用量為〇. 04~0.35份。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于所述固體口服型制 劑進(jìn)一步含有助流劑，所述助流劑選自二氧化硅、滑石粉中的一種或兩種以上以任意比例 的混合，當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所述助流劑的質(zhì)量份用量為0.002~0.05份。7. 根據(jù)權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑，其特征在于所述化合物1固體口 服型制劑進(jìn)一步包含潤(rùn)滑劑，所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、氫化植物油、聚乙二醇類(lèi)、硬脂酸、 棕櫚酸、巴西棕櫚蠟中的一種或兩種以上以任意比例的混合，當(dāng)化合物1的質(zhì)量份為1時(shí)，所 述助流劑的質(zhì)量份用量為0.01~0.1份。8. 根據(jù)權(quán)利要求1-7任意一項(xiàng)所述的固體□服型制劑，其特征在于所述化合物1的X-射 線(xiàn)粉末衍射圖譜包括下列晶格平面間隔：21.2( S)，17.0(W)，7.1(S)，5.2(W)，4.7(w)，4.6 (w)，4.2(w)，3.5(w)和3.3(w)。9. 一種如權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述化合物1固體口服型制劑的制備方法，所述方法包 含如下步驟： 1) 將原、輔料過(guò)40目篩，并按處方量進(jìn)行稱(chēng)量備料； 2) 取處方量粘合劑、崩解劑與1/2處方量填充劑混合均勻得混粉A; 3) 取處方量原料藥、助流劑、填充劑混合均勻得混粉B; 4) 將步驟2所得混粉A加入步驟3所得混粉B中，并加入處方量潤(rùn)滑劑混合均勻，得總混 粉末； 5) 將總混粉末直接壓制成含有化合物1的素片； 6) 將所得素片包薄膜衣得到化合物1固體口服型制劑； 或，所述方法包含如下步驟： 1) 將原、輔料過(guò)篩備用； 2) 將處方中的原料及除潤(rùn)滑劑外的輔料進(jìn)行預(yù)混合，使用干法制粒機(jī)壓制預(yù)混合之后 的混合物，整粒之后得到內(nèi)相顆粒； 3) 將內(nèi)相顆粒與其余輔料進(jìn)行混合，混合之后將所得的混合物進(jìn)行壓片得到含有化合 物1的素片； 4) 將所得素片包薄膜衣得到化合物1固體口服型制劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述化合物1固體口服型制劑的制備方法，其特征在于所述薄膜衣 采用歐巴代以70%含水乙醇為溶劑包衣。11. 根據(jù)權(quán)利要求1-8任意一項(xiàng)所述的固體口服型制劑在制備治療心腦血管及相關(guān)疾 病藥物的應(yīng)用，所述疾病選自高血壓、急性和慢性心衰、左心室功能不全、肥厚型心肌病、糖 尿病性心肌病、室上型和心室型心律失常、房顫、心房撲動(dòng)、有害的血管重塑、心肌梗塞及其 后遺癥、動(dòng)脈硬化癥、不穩(wěn)定或穩(wěn)定型絞痛、繼發(fā)性醛留酮過(guò)多癥、原發(fā)性和繼發(fā)性肺高血 壓、糖尿病性腎病、血管球性腎炎、硬皮病、腎小球硬化、原發(fā)性腎病蛋白尿、腎血管高血壓、 糖尿病性視網(wǎng)膜病、偏頭痛、外周血管疾病、雷諾氏病、腔增生、認(rèn)知障礙、青光眼和中風(fēng)。
【文檔編號(hào)】A61P9/00GK105997993SQ201610539535
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年7月7日
【發(fā)明人】許文杰, 葉冠豪, 植建瓊, 鄧運(yùn)
【申請(qǐng)人】凌莉