一種糖尿病治療藥物組合物及其制備方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種依帕司他片劑及其制備方法與用途。本發(fā)明的依帕司他藥物組合物，其原輔料包括：依帕司他30～70重量份，填充劑30～70重量份，粘合劑5～25重量份，表面活性劑1～10重量份，崩解劑1～10重量份，潤(rùn)滑劑0.1～5重量份，成膜材料1～30重量份，遮光劑1～10重量份，增塑劑0.1～3重量份。本發(fā)明制備得到的依帕司他片劑，不僅平均溶出度較高(大于95％)，而且溶出度的片間差異較小(RSD小于3％)，質(zhì)量明顯提高；其制備方法，不僅明顯減少了流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留，提高了顆粒中依帕司他的含量及產(chǎn)率，而且提高了制備得到的依帕司他片劑的平均溶出度，降低了溶出度的片間差異。
【專(zhuān)利說(shuō)明】
-種糖尿病治療藥物組合物及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體設(shè)及一種依帕司他片劑及其制備方法與用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 近年來(lái)，隨著人們?nèi)粘Ｉ钏降奶岣吆蜕顗毫Φ脑龃螅悄虿』疾÷始眲∩?升。糖尿病若未得到及時(shí)診斷和正規(guī)治療，可引起多種慢性并發(fā)癥。據(jù)統(tǒng)計(jì)，糖尿病病人中 有1/2W上者并發(fā)血管及神經(jīng)病變，約有30%并發(fā)增生性視網(wǎng)膜病，其中1-2%可能發(fā)展至 失明。
[000引自20世紀(jì)70年代W來(lái)，醒糖還原酶(AR)抑制劑的研究成為糖尿病慢性并發(fā)癥尤其 是周?chē)窠?jīng)病變領(lǐng)域治療研究的新熱點(diǎn)。依帕司他(epalrestat)，化學(xué)名：5-[(lZ，2E)-2- 甲基-3-苯基-2-丙締亞基]-4-氧代-2-硫代-3-嚷挫燒乙酸，一種可逆性的醒糖還原酶非競(jìng) 爭(zhēng)性抑制劑，對(duì)醒糖還原酶具有選擇性抑制作用，由日本小野藥品工業(yè)株式會(huì)社開(kāi)發(fā)并于 20世紀(jì)90年代在日本和歐洲上市，2003年在中國(guó)上市，是目前世界范圍內(nèi)上市的唯一個(gè)醒 糖還原酶抑制劑。臨床實(shí)驗(yàn)證明，口服依帕司他片50mgX 3次/日X 12周能明顯改善糖尿病 周?chē)窠?jīng)病變患者的主觀癥狀和體征，使正中神經(jīng)及脾總神經(jīng)的傳導(dǎo)速度均有顯著加快。
[0004] 中國(guó)專(zhuān)利文獻(xiàn)CN1692903A公開(kāi)了一種依帕司他片，原輔料重量組成為：依帕司他 15 %~65 %、乳糖10%~80%、微晶纖維素10 %~80 %、低取代徑丙基纖維素1 %~10 %、簇 甲淀粉鋼1%~10%、硬脂酸儀0.1%~3%;其制備方法為:按照原輔料重量稱取過(guò)篩的依 帕司他、乳糖、微晶纖維素、低取代徑丙基纖維素在濕法混合制粒機(jī)中混合均勻，用徑丙甲 基纖維素制軟材，篩制濕顆粒，在熱風(fēng)循環(huán)烘箱中55°C~65°C干燥，控制水份小于3%，過(guò)篩 整粒后與處方量簇甲淀粉鋼、硬脂酸儀終混，測(cè)顆粒含量、壓片、包衣、檢驗(yàn)、包裝。然而，通 過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，上述依帕司他片不僅平均溶出度較低，而且溶出度的片間差異較大。
[0005] 因此，研究新的依帕司他片劑及其制備方法具有重要意義。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 因此，本發(fā)明要解決的是現(xiàn)有的依帕司他片的平均溶出度較低、片間溶出度的差 異較大的技術(shù)問(wèn)題，從而提出一種依帕司他藥物組合物，進(jìn)而提供其制備方法與用途。
[0007] 為解決上述技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明是通過(guò)W下技術(shù)方案來(lái)實(shí)現(xiàn)的：
[000引本發(fā)明提供一種依帕司他藥物組合物，其原輔料包括：
[0009] 依帕司他30~70重量份，填充劑30~70重量份，粘合劑5~25重量份，表面活性劑1 ~10重量份。
[0010] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物中，所述表面活性劑選自脂肪酸甘油醋、 薦糖脂肪酸醋、脂肪酸山梨坦、聚山梨醋、聚氧乙締脂肪酸醋、聚氧乙締脂肪醇酸、泊洛沙 姆、十二烷基硫酸鋼中的至少一種。
[0011] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述表面活性劑為泊洛沙姆或聚山梨醋。
[0012] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述表面活性劑為泊洛沙姆188或聚山梨醋80。
[0013] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物中，所述填充劑選自甘露醇、乳 糖、淀粉、微晶纖維素中的至少一種;所述粘合劑選自徑丙基纖維素、徑丙基甲基纖維素、乙 基纖維素、醋酸纖維素中的至少一種。
[0014] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述填充劑為甘露醇;所述粘合劑為徑丙基纖維素。
[0015] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物中，其原輔料還包括:崩解劑1~ 10重量份，潤(rùn)滑劑0.1~5重量份，粘合劑溶劑適量；
[0016] 所述崩解劑選自交聯(lián)簇甲基巧、簇甲基淀粉鋼、低取代徑丙基纖維素、交聯(lián)聚乙締 化咯燒酬、交聯(lián)簇甲基纖維素鋼中的至少一種；
[0017] 所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸儀、硬脂富馬酸鋼、滑石粉、二氧化娃中的至少一種；
[001引所述粘合劑溶劑選自乙醇、水中的至少一種。
[0019] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述崩解劑為交聯(lián)簇甲基巧;所述潤(rùn)滑劑為硬脂酸儀;所述粘合劑 溶劑為40 %~60 %乙醇水溶液或水。
[0020] 進(jìn)一步優(yōu)選地，所述粘合劑溶劑為50%乙醇水溶液。
[0021 ]進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物中，其原料原輔料還包括:成膜材 料1~30重量份，遮光劑1~10重量份，增塑劑0.1~3重量份；
[0022] 所述成膜材料為徑丙基甲基纖維素;所述遮光劑為二氧化鐵;所述增塑劑為聚乙 二醇。
[0023] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物，其原輔料包括：依帕司他30~70重量 份，甘露醇30~70重量份，徑丙基纖維素1~10重量份，泊洛沙姆188 1~10重量份。
[0024] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物，其原輔料包括:依帕司他50重量 份，甘露醇44~50重量份，徑丙基纖維素5重量份，泊洛沙姆188 3~9重量份。
[0025] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物，其原輔料包括：依帕司他30~70重量 份，甘露醇30~70重量份，徑丙基纖維素1~10重量份，泊洛沙姆188 1~10重量份，交聯(lián)簇 甲基巧1~10重量份，硬脂酸儀0.1~5重量份，水適量，50%乙醇水溶液適量。
[0026] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物，其原輔料包括:依帕司他50重量 份，甘露醇44~50重量份，徑丙基纖維素5重量份，泊洛沙姆188 3~9重量份，交聯(lián)簇甲基巧 6重量份，硬脂酸儀1重量份，水適量，50 %乙醇水溶液適量。
[0027] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物，其原輔料包括：依帕司他30~70重量 份，甘露醇30~70重量份，徑丙基纖維素1~10重量份，泊洛沙姆188 1~10重量份，交聯(lián)簇 甲基巧1~10重量份，硬脂酸儀0.1~5重量份，水適量，50%乙醇水溶液適量，徑丙基甲基纖 維素1~30重量份，二氧化鐵1~10重量份，聚乙二醇0.1~3重量份。
[0028] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物，其原輔料包括:依帕司他50重量 份，甘露醇44~50重量份，徑丙基纖維素5重量份，泊洛沙姆188 3~9重量份，交聯(lián)簇甲基巧 6重量份，硬脂酸儀1重量份，水適量，50%乙醇水溶液適量，徑丙基甲基纖維素9重量份，二 氧化鐵5.3重量份，聚乙二醇0.7重量份。
[0029] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物，所述藥物組合物為片劑。
[0030] 本發(fā)明還提供一種上述依帕司他藥物組合物的制備方法，包括W下步驟：
[0031] 將處方量的粘合劑和處方量的表面活性劑混合均勻；
[0032] 將處方量的依帕司他和處方量的填充劑混合均勻；
[0033] 壓片。
[0034] 本發(fā)明還提供一種上述依帕司他藥物組合物的制備方法，包括W下步驟：
[0035] 將處方量的粘合劑和處方量的表面活性劑加入至適量的粘合劑溶劑中，攬拌至溶 解，得溶液；
[0036] 將處方量的依帕司他和處方量的填充劑用所述溶液通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行制粒， 干燥，整粒；
[0037] 分別加入處方量的崩解劑和處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片。
[0038] 本發(fā)明還提供一種上述依帕司他藥物組合物的制備方法，包括W下步驟：
[0039] 將處方量的粘合劑和處方量的表面活性劑加入至適量的粘合劑溶劑中，攬拌至溶 解，得溶液；
[0040] 將處方量的依帕司他和處方量的填充劑用所述溶液通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行制粒， 干燥，整粒；
[0041 ]分別加入處方量的崩解劑和處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片；
[0042] 分別加入處方量的成膜材料、處方量的遮光劑和處方量的增塑劑至適量溶劑中， 混合均勻，包衣，即得。
[0043] 優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物的制備方法，還包括W下步驟:分別取處 方量的原輔料，分別粉碎過(guò)篩。
[0044] 進(jìn)一步優(yōu)選地，本發(fā)明上述依帕司他藥物組合物的制備方法，粉碎過(guò)篩后，依帕司 他的粒徑(D90)為10~20皿。
[0045] 進(jìn)一步優(yōu)選地，粉碎過(guò)篩后，依帕司他的粒徑(D90)為15μπι。
[0046] 本發(fā)明還提供上述制備方法制備得到的依帕司他片劑。
[0047] 本發(fā)明還提供上述依帕司他藥物組合物或上述制備方法制備得到的依帕司他藥 物組合物在制備醒糖還原酶抑制劑或制備治療糖尿病性神經(jīng)病變的藥物中的用途。
[004引本發(fā)明通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，將依帕司他粉碎至粒徑(D90)為10~20皿，同時(shí)采用流化床 制粒法進(jìn)行制粒，不僅使得制備得到的依帕司他片劑的平均溶出度明顯提高，而且片間的 溶出度差異減小，質(zhì)量明顯提高。然而，該制備方法中的流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留較 多、顆粒含量及產(chǎn)率較低;通過(guò)分析認(rèn)為，運(yùn)是由于依帕司他粉碎后的粒徑(D90)過(guò)小，導(dǎo)致 顆粒間產(chǎn)生靜電作用，從而吸附于流化床鍋壁及鼓袋上，造成流化床鍋壁及鼓袋上的混粉 殘留較多、顆粒含量及產(chǎn)率較低。本發(fā)明進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，在原有的依帕司他片劑的處方的 基礎(chǔ)上，加入適量的表面活性劑，優(yōu)選加入泊洛沙姆188,可W減弱顆粒間的靜電作用、明顯 降低流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留，從而提高了顆粒中依帕司他的含量及產(chǎn)率。
[0049] 本發(fā)明的技術(shù)方案具有如下優(yōu)點(diǎn)：
[0050] (1)本發(fā)明依帕司他藥物組合物，充分考慮各原輔料的組成和配比，各原輔料在其 特定的配比下相互作用，使得制備得到的依帕司他片劑，不僅平均溶出度較高(大于95%)， 而且溶出度的片間差異較小(RSD小于3%)，質(zhì)量明顯提高；
[0051] (2)本發(fā)明依帕司他片劑的制備方法，將依帕司他粉碎至粒徑(D90)為10~20皿， 同時(shí)采用流化床制粒法進(jìn)行制粒，不僅明顯減少了流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留，提高 了顆粒中依帕司他的含量及產(chǎn)率，而且提高了制備得到的依帕司他片劑的平均溶出度，降 低了溶出度的片間差異。
【具體實(shí)施方式】 [0化。實(shí)施例1
[0053] 本實(shí)施例依帕司他片劑，其原輔料組成為：
[0054] 依帕司他50mg，甘露醇50mg，徑丙基纖維素5mg，泊洛沙姆1883mg，交聯(lián)簇甲基巧 6mg，硬脂酸儀Img，水適量，50 %乙醇水溶液適量，徑丙基甲基纖維素9mg，二氧化鐵5.3mg， 聚乙二醇〇.7mg;
[0055] 其制備方法包括W下步驟：
[0056] 分別取處方量的原輔料，分別粉碎過(guò)篩，依帕司他的粒徑(D90)為15μπι;
[0057] 將處方量的徑丙基纖維素和處方量的泊洛沙姆188加入至適量的水中，攬拌至溶 解，得溶液；
[0058] 將處方量的依帕司他和處方量的甘露醇用所述溶液通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行制粒， 干燥，整粒；
[0059] 分別加入處方量的交聯(lián)簇甲基巧和處方量的硬脂酸儀，混合均勻，壓片；
[0060] 分別加入處方量的徑丙基甲基纖維素、處方量的二氧化鐵和處方量的聚乙二醇至 適量50 %乙醇水溶液中，混合均勻，包衣，即得。
[0061 ] 實(shí)施例2
[0062] 本實(shí)施例依帕司他片劑，其原輔料組成為：
[0063] 依帕司他50mg，甘露醇44mg，徑丙基纖維素5mg，泊洛沙姆1889mg，交聯(lián)簇甲基巧 6mg，硬脂酸儀Img，水適量，50 %乙醇水溶液適量，徑丙基甲基纖維素9mg，二氧化鐵5.3mg， 聚乙二醇〇.7mg;
[0064] 其制備方法包括W下步驟：
[0065] 分別取處方量的原輔料，分別粉碎過(guò)篩，依帕司他的粒徑(D90)為15μπι;
[0066] 將處方量的徑丙基纖維素和處方量的泊洛沙姆188加入至適量的水中，攬拌至溶 解，得溶液；
[0067] 將處方量的依帕司他和處方量的甘露醇用所述溶液通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行制粒， 干燥，整粒；
[0068] 分別加入處方量的交聯(lián)簇甲基巧和處方量的硬脂酸儀，混合均勻，壓片；
[0069] 分別加入處方量的徑丙基甲基纖維素、處方量的二氧化鐵和處方量的聚乙二醇至 適量50 %乙醇水溶液中，混合均勻，包衣，即得。
[0070] 實(shí)施例3
[0071 ]本實(shí)施例依帕司他片劑，其原輔料組成為：
[0072] 依帕司他50mg，甘露醇48mg，徑丙基纖維素5mg，泊洛沙姆1885mg，交聯(lián)簇甲基巧 6mg，硬脂酸儀Img，水適量，50 %乙醇水溶液適量，徑丙基甲基纖維素9mg，二氧化鐵5.3mg， 聚乙二醇〇.7mg;
[0073] 其制備方法包括W下步驟：
[0074] 分別取處方量的原輔料，分別粉碎過(guò)篩，依帕司他的粒徑(D90)為15μπι;
[0075] 將處方量的徑丙基纖維素和處方量的泊洛沙姆188加入至適量的水中，攬拌至溶 解，得溶液；
[0076] 將處方量的依帕司他和處方量的甘露醇用所述溶液中通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行制 粒，干燥，整粒；
[0077] 分別加入處方量的交聯(lián)簇甲基巧和處方量的硬脂酸儀，混合均勻，壓片；
[0078] 分別加入處方量的徑丙基甲基纖維素、處方量的二氧化鐵和處方量的聚乙二醇至 適量50 %乙醇水溶液中，混合均勻，包衣，即得。
[0079] 實(shí)施例4
[0080] 本實(shí)施例依帕司他片劑，其原輔料組成為:依帕司他50mg，甘露醇50mg，徑丙基纖 維素5mg，交聯(lián)簇甲基巧6mg，硬脂酸儀Img，水適量，50 %乙醇水溶液適量，徑丙基甲基纖維 素9mg，二氧化鐵5.3mg，聚乙二醇0.7mg;
[0081] 其制備方法包括W下步驟：
[0082] 分別取處方量的原輔料，分別粉碎過(guò)篩，依帕司他的粒徑(D90)為15皿；
[0083] 將處方量的徑丙基纖維素加入至適量的水中，攬拌至溶解，得溶液；
[0084] 將處方量的依帕司他和處方量的甘露醇用所述溶液通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行制粒， 干燥，整粒；
[0085] 分別加入處方量的交聯(lián)簇甲基巧和處方量的硬脂酸儀，混合均勻，壓片；
[0086] 分別加入處方量的徑丙基甲基纖維素、處方量的二氧化鐵和處方量的聚乙二醇至 適量50 %乙醇水溶液中，混合均勻，包衣，即得。
[0087] 實(shí)施例5
[0088] 本實(shí)施例依帕司他片劑，其原輔料組成為：
[0089] 依帕司他50mg，甘露醇50mg，徑丙基纖維素5mg，徑丙基甲基纖維素9mg，交聯(lián)簇甲 基巧6mg，硬脂酸儀Img，水適量，50 %乙醇水溶液適量，二氧化鐵5.3mg，聚乙二醇0.7mg;
[0090] 其制備方法包括W下步驟：
[0091] 分別取處方量的原輔料，分別粉碎過(guò)篩，依帕司他的粒徑(D90)為ηΟμπι;
[0092] 將處方量的徑丙基纖維素加入至適量的水中，攬拌至溶解，得溶液；
[0093] 將處方量的依帕司他和處方量的甘露醇所述溶液通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行制粒，干 燥，整粒；
[0094] 分別加入處方量的交聯(lián)簇甲基巧和處方量的硬脂酸儀，混合均勻，壓片；
[00Μ]分別加入處方量的徑丙基甲基纖維素、處方量的二氧化鐵和處方量的聚乙二醇至 適量50 %乙醇水溶液中，混合均勻，包衣，即得。
[0096] 對(duì)比例1
[0097] 本對(duì)比例依帕司他片劑，其原輔料組成為：
[0098] 本對(duì)比例依帕司他片劑的原輔料組成與實(shí)施例1依帕司他片劑的原輔料組成的區(qū) 別僅在于:無(wú)泊洛沙姆188,其余原輔料的組成和重量均與實(shí)施例1相同；（注:此處方組成為 日本小野原研依帕司他片的配方組成）
[0099] 其制備方法包括W下步驟：
[0100] 分別取處方量的原輔料，分別粉碎過(guò)篩，依帕司他的粒徑(D90)為ηΟμπι;
[0101] 將處方量的徑丙基纖維素加入至適量的水中，攬拌至溶解，得徑丙基纖維素水溶 液；
[0102] 將處方量的依帕司他和處方量的甘露醇混合均勻，采用濕法制粒，用徑丙基纖維 素水溶液制軟材，過(guò)篩制濕顆粒，干燥，整粒；
[0103] 分別加入處方量的交聯(lián)簇甲基巧和處方量的硬脂酸儀，混合均勻，壓片；
[0104] 分別加入處方量的徑丙基甲基纖維素、處方量的二氧化鐵和處方量的聚乙二醇至 適量50 %乙醇水溶液中，混合均勻，包衣，即得。
[0…引 對(duì)比例2
[0106] 本對(duì)比例依帕司他片劑，其原輔料組成為:
[0107] 本對(duì)比例依帕司他片劑的原輔料組成與對(duì)比例1依帕司他片劑的原輔料組成相 同；
[010引本對(duì)比例依帕司他片劑的制備方法與對(duì)比例1依帕司他片劑的制備方法的區(qū)別僅 在于:依帕司他的粒徑(D90)為15皿，其余實(shí)驗(yàn)條件和操作步驟均與對(duì)比例1相同。
[0…9] 對(duì)比例3
[0110] 本對(duì)比例依帕司他片劑，其原輔料組成為：
[0111] 本對(duì)比例依帕司他片劑的原輔料組成與實(shí)施例1依帕司他片劑的原輔料組成的區(qū) 別僅在于:將泊洛沙姆188 3mg替換為十二烷基硫酸鋼3mg，其余原輔料的組成和重量均與 實(shí)施例1相同；
[0112] 本對(duì)比例依帕司他片劑的制備方法與實(shí)施例1依帕司他片劑的制備方法的區(qū)別僅 在于:將泊洛沙姆188 3mg替換為十二烷基硫酸鋼3mg，其余實(shí)驗(yàn)條件和操作步驟均與實(shí)施 例1相同。
[011引 對(duì)比例4
[0114] 本對(duì)比例依帕司他片劑，其原輔料組成為：
[0115] 本對(duì)比例依帕司他片劑的原輔料組成與實(shí)施例1依帕司他片劑的原輔料組成的區(qū) 別僅在于:將泊洛沙姆188 3mg替換為聚山梨醋80 3mg，其余原輔料的組成和重量均與實(shí)施 例1相同；
[0116] 本對(duì)比例依帕司他片劑的制備方法與實(shí)施例1依帕司他片劑的制備方法的區(qū)別僅 在于:將泊洛沙姆188 3mg替換為聚山梨醋80 3mg，其余實(shí)驗(yàn)條件和操作步驟均與實(shí)施例1 相同。
[0117] 實(shí)驗(yàn)例1溶出度實(shí)驗(yàn)
[0118] 分別W實(shí)施例1-5和對(duì)比例1-4制備得到的依帕司他片劑為供試品，測(cè)定其溶出 度，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表1所示。
[0119] 表1溶出度實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0120]
[0121] 由表1可知，（1)實(shí)施例1制備得到的依帕司他片劑的平均溶出度明顯高于對(duì)比例1 制備得到的依帕司他片劑的平均溶出度，且實(shí)施例1制備得到的依帕司他片劑的溶出度的 片間差異(RSD)明顯小于對(duì)比例1制備得到的依帕司他片劑的溶出度的片間差異(RSD);運(yùn) 表明，用流化床制粒工藝且加入泊洛沙姆188可W明顯提高制備得到的依帕司他片劑的平 均溶出度、且減小片間差異(RSD);
[0122] (2)對(duì)比例2制備得到的依帕司他片劑的平均溶出度明顯高于對(duì)比例1制備得到的 依帕司他片劑的平均溶出度;運(yùn)表明，減小依帕司他的粒徑D90可W明顯提高制備得到的依 帕司他片劑的平均溶出度；
[0123] (3)實(shí)施例4的依帕司他片劑的溶出度的片間差異明顯小于對(duì)比例2的依帕司他片 劑的溶出度的片間差異，運(yùn)表明，流化床制粒較濕法制粒均勻，但實(shí)施例4制備得到的依帕 司他片劑的平均溶出度明顯低于對(duì)比例2制備得到的依帕司他片劑的平均溶出度;運(yùn)表明， 實(shí)施例4在制粒過(guò)程中依帕司他損失較多；
[0124] (4)實(shí)施例1制備得到的依帕司他片劑的平均溶出度明顯高于實(shí)施例4制備得到的 依帕司他片劑的平均溶出度，且實(shí)施例1制備得到的依帕司他片劑的溶出度的片間差異 (RSD)明顯小于實(shí)施例4制備得到的依帕司他片劑的溶出度的片間差異(RSD);運(yùn)表明，在流 化床制粒工藝中加入泊洛沙姆188能夠明顯改善依帕司他損失的現(xiàn)象并且使得片劑溶出度 好；
[0125] (5)實(shí)施例5的依帕司他片劑的溶出片間差異(RSD)明顯小于對(duì)比例1的依帕司他 片劑的溶出片間差異(RSD);運(yùn)表明，流化床制粒工藝更適用于依帕司他片。
[01%]實(shí)驗(yàn)例2顆粒中依帕司他的含量實(shí)驗(yàn)
[0127] 分別W實(shí)施例1-4和對(duì)比例3-4制備得到的依帕司他顆粒為供試品，測(cè)定顆粒中依 帕司他的含量，實(shí)驗(yàn)結(jié)果如表2所示。
[0128] 表2顆粒中依帕司他的含量實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0129]
[0130] 由表2可知，（1)實(shí)施例1制備得到的顆粒中依帕司他的含量明顯高于實(shí)施例4制備 得到的顆粒中依帕司他的含量，而且減少了流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留;運(yùn)表明，加入 泊洛沙姆188可W明顯提高顆粒中依帕司他的含量，從而提高最終制備得到的依帕司他片 劑的質(zhì)量，且可W減少流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留，從而提高依帕司他片劑的產(chǎn)率；
[0131] (2)實(shí)施例1制備得到的顆粒中依帕司他的含量明顯高于對(duì)比例3制備得到的顆粒 中依帕司他的含量，而且減少了流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留；運(yùn)表明，泊洛沙姆188比 十二烷基硫酸鋼提高顆粒中依帕司他的含量的效果、提高提高最終制備得到的依帕司他片 劑的質(zhì)量的效果更明顯，且減少流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留、提高依帕司他片劑產(chǎn)率 的效果更明顯；
[0132] (3)實(shí)施例1制備得到的顆粒中依帕司他的含量明顯高于對(duì)比例4制備得到的顆粒 中依帕司他的含量，而且減少了流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留；運(yùn)表明，泊洛沙姆188比 聚山梨醋80提高顆粒中依帕司他的含量的效果、提高最終制備得到的依帕司他片劑的質(zhì)量 的效果更明顯，且減少流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留、提高依帕司他片劑產(chǎn)率的效果更 明顯；
[0133] (4)實(shí)施例1-3制備得到的顆粒中依帕司他的含量均大于99%，提高了最終制備得 到的依帕司他片劑的質(zhì)量，而且明顯減少了流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留，提高了依帕 司他片劑的產(chǎn)率。
[0134] 綜上，本發(fā)明制備得到的依帕司他片劑，不僅平均溶出度較高(大于95%)，而且溶 出度的片間差異較小(RSD小于3%)，質(zhì)量明顯提高;本發(fā)明依帕司他片劑的制備方法，不僅 明顯減少了流化床鍋壁及鼓袋上的混粉殘留，提高了顆粒中依帕司他的含量及產(chǎn)率，而且 提高了制備得到的依帕司他片劑的平均溶出度，降低了溶出度的片間差異。
[0135] 顯然，上述實(shí)施例僅僅是為清楚地說(shuō)明所作的舉例，而并非對(duì)實(shí)施方式的限定。對(duì) 于所屬領(lǐng)域的普通技術(shù)人員來(lái)說(shuō)，在上述說(shuō)明的基礎(chǔ)上還可W做出其它不同形式的變化或 變動(dòng)。運(yùn)里無(wú)需也無(wú)法對(duì)所有的實(shí)施方式予W窮舉。而由此所引伸出的顯而易見(jiàn)的變化或 變動(dòng)仍處于本發(fā)明創(chuàng)造的保護(hù)范圍之中。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種依帕司他藥物組合物，其特征在于，其原輔料包括： 依帕司他30~70重量份，填充劑30~70重量份，粘合劑5~25重量份，表面活性劑1~10 重量份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的依帕司他藥物組合物，其特征在于， 所述表面活性劑選自脂肪酸甘油酯、蔗糖脂肪酸酯、脂肪酸山梨坦、聚山梨酯、聚氧乙 烯脂肪酸酯、聚氧乙烯脂肪醇醚、泊洛沙姆、十二烷基硫酸鈉中的至少一種。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的依帕司他藥物組合物，其特征在于， 所述填充劑選自甘露醇、乳糖、淀粉、微晶纖維素中的至少一種； 所述粘合劑選自羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、乙基纖維素、醋酸纖維素中的至少 一種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的依帕司他藥物組合物，其特征在于，其原輔料還包 括:崩解劑1~10重量份，潤(rùn)滑劑〇. 1~5重量份，粘合劑溶劑適量； 所述崩解劑選自交聯(lián)羧甲基鈣、羧甲基淀粉鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚乙烯吡咯 烷酮、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉中的至少一種； 所述潤(rùn)滑劑選自硬脂酸鎂、硬脂富馬酸鈉、滑石粉、二氧化硅中的至少一種； 所述粘合劑溶劑選自乙醇、水中的至少一種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的依帕司他藥物組合物，其特征在于，其原輔料還包 括:成膜材料1~30重量份，遮光劑1~10重量份，增塑劑0.1~3重量份； 所述成膜材料為羥丙基甲基纖維素;所述遮光劑為二氧化鈦;所述增塑劑為聚乙二醇。6. -種權(quán)利要求1-3任一項(xiàng)所述的依帕司他藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括 以下步驟： 將處方量的粘合劑和處方量的表面活性劑混合均勻； 將處方量的依帕司他和處方量的填充劑混合均勻； 壓片。7. -種權(quán)利要求4所述的依帕司他藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： 將處方量的粘合劑和處方量的表面活性劑加入至適量的粘合劑溶劑中，攪拌至溶解， 得溶液； 將處方量的依帕司他和處方量的填充劑用所述溶液通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行制粒，干 燥，整粒； 分別加入處方量的崩解劑和處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片。8. -種權(quán)利要求5所述的依帕司他藥物組合物的制備方法，其特征在于，包括以下步 驟： 將處方量的粘合劑和處方量的表面活性劑加入至適量的粘合劑溶劑中，攪拌至溶解， 得溶液； 將處方量的依帕司他和處方量的填充劑用所述溶液通過(guò)流化床制粒法進(jìn)行制粒，干 燥，整粒； 分別加入處方量的崩解劑和處方量的潤(rùn)滑劑，混合均勻，壓片； 分別加入處方量的成膜材料、處方量的遮光劑和處方量的增塑劑至適量粘合劑溶劑 中，混合均勻，包衣，即得。9. 根據(jù)權(quán)利要求6-8任一項(xiàng)所述的依帕司他藥物組合物的制備方法，其特征在于，還包 括以下步驟:分別取處方量的原輔料粉碎過(guò)篩。10. 權(quán)利要求1-5任一項(xiàng)所述的依帕司他藥物組合物或權(quán)利要求6-9任一項(xiàng)所述的制備 方法制備得到的依帕司他藥物組合物在制備醛糖還原酶抑制劑或制備治療糖尿病性神經(jīng) 病變的藥物中的用途。
【文檔編號(hào)】A61P3/10GK105998012SQ201610343251
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月23日
【發(fā)明人】王辛
【申請(qǐng)人】蘇州中化藥品工業(yè)有限公司