一種含維生素c鈉的注射劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了含維生素C鈉的注射劑及其制備方法，該注射劑含以下重量份的組分：維生素C鈉75?95份、氯化鉀5～10份、藥劑學上可以接受的輔料0?10份。本發(fā)明克服了已有維生素C酸性較大、易氧化等缺點，解決了臨床上維生素C、氯化鉀合用產(chǎn)生的氯化鉀加速維生素C氧化等問題，使產(chǎn)品穩(wěn)定性更好，療效更確切，適用于臨床缺少維生素C、鉀元素的患者，可用于治療壞血病、傳染性疾病、紫癜等兼有肌肉無力、癱瘓、心律失常或腎功能障礙等疾病，也可用于惡性腫瘤、心腦血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病等重大疑難病癥防治和輔助治療。
【專利說明】
-種含維生素 c納的注射劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明設及一種藥物組合物及其制備方法，特別是設及一種含維生素 C鋼的注射 劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 維生素 C是臨床基本常用藥物，廣泛應用于多種疾病預防和治療上，由于維生素 C 水溶液抑值接近2左右，因此，酸性較大，口服使用對口腔、咽喉食道W及胃粘膜刺激較大， 不宜長期服用，也不適合與酸性藥物同時服用，在使用上受到一定限制。而維生素 C鋼是維 生素 C的鋼鹽，水溶液pH值接近中性，它的作用與維生素 C相同，但由于是鋼鹽，所W性能更 穩(wěn)定，同時不再有維生素 C的強酸性，可W長期與多種藥物同時服用，更優(yōu)于維生素 C。維生 素 C鋼屬于國內(nèi)外廣泛使用的維生素 C強化劑，已逐步替代維生素 C使用。
[0003] 鐘是人體內(nèi)不可缺少的常量元素，正常成年人體內(nèi)約含鐘150克，分布在細胞外和 細胞內(nèi)，W維持神經(jīng)，肌肉的正常功能，人體一旦缺鐘，正常的運動就會受到影響。氯化鐘是 臨床常用補鐘藥物，具有維持碳水化合物、蛋白質(zhì)代謝、維持細胞內(nèi)的正常滲透壓、維持神 經(jīng)肌肉的應激性和正常功能、維持屯、肌功能、維持細胞內(nèi)外酸堿平衡和離子平衡、降低血壓 等作用，用于預防及治療各種原因引起的低鐘血癥，如：進食不足、嘔吐、嚴重腹瀉、應用排 鐘性利尿藥、低鐘性家族周期性麻搏、長期應用糖皮質(zhì)激素和補充高滲葡萄糖后引起的低 鐘血癥等。
[0004] 目前，臨床上有用維生素 C、氯化鐘合用W維持人體基本生理功能，不同類型藥物 聯(lián)合用藥，藥物及藥劑輔料之間相互作用容易出現(xiàn)制劑不穩(wěn)定，甚至產(chǎn)生不良反應、毒副作 用，影響人體健康，且口服氯化鐘產(chǎn)生惡屯、、嘔吐等胃腸道副作用，為避免出現(xiàn)上述問題，本 發(fā)明針對需大劑量使用的嚴重缺乏或大量消耗類型疾病，直接將維生素 C、氯化鐘制成注射 劑，經(jīng)臨床試用，安全有效，目前，尚未見有相關文獻報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明提供一種含維生素 C鋼、氯化鐘的注射劑及其制備方法，解決了臨床上維生 素 C、氯化鐘合用產(chǎn)生的氯化鐘加速維生素 C氧化的問題，藥品質(zhì)量穩(wěn)定，適用于臨床缺少維 生素 C、鐘元素的患者，可用于治療壞血病、傳染性疾病、紫齋等兼有肌肉無力、擁痕、屯、律失 ?；蚰I功能障礙等疾病，也可用于惡性腫瘤、屯、腦血管疾病、感染性疾病、自身免疫性疾病 等重大疑難病癥防治和輔助治療。
[0006] 為解決上述技術問題，本發(fā)明是通過W下技術方案實現(xiàn)的：
[0007] -種含維生素 C鋼的注射劑，含W下重量份的組分:維生素 C鋼75-95份、氯化鐘5~ 10份、藥劑學上可W接受的輔料0-10份。
[000引 W上所述的含維生素 C鋼的注射劑，優(yōu)選含W下重量份的組分:維生素 C鋼85份、氯 化鐘8份。
[0009] W上所述的含維生素 C鋼的注射劑，所述注射劑可為注射液、無菌粉針或凍干粉 針。
[0010] W上所述的含維生素 c鋼的注射劑，所述藥劑學上可W接受的輔料優(yōu)選為甘露醇、 氯化鋼或苯甲醇中的一種或兩種。
[0011] -種W上所述含維生素 C鋼注射液的制備方法，包括如下步驟：
[001^ S1.稱取維生素 C鋼75-95份、氯化鐘5~10份；
[0013] S2.將稱量好的維生素 C鋼、氯化鐘加入注射用水中，攬拌使其溶解，得混合溶液；
[0014] S3 .混合溶液加注射用水至1000份，用0.22um的濾膜微濾，再用0 . Olum的濾膜超 濾，除去雜質(zhì)、細菌和熱源，得藥液;藥液在無菌條件下或保護性氣體流下灌封，即得。
[0015] W上所述含維生素 C鋼注射液的制備方法，所述微濾步驟所用濾膜的孔徑優(yōu)選為 0.22um，所述超濾步驟所用濾膜的孔徑優(yōu)選為0.0 lum。
[0016] W上所述含維生素 C鋼凍干粉針的制備方法，包括如下步驟：
[0017] S1.稱取維生素 C鋼75-95份、氯化鐘5~10份、甘露醇1~2份；
[0018] S2.將稱量好的維生素 C鋼、氯化鐘、甘露醇加入注射用水中，攬拌使其溶解，得混 合溶液；
[0019] S3.混合溶液用0.22um的濾膜微濾，再用0.0 lum的濾膜超濾，除去雜質(zhì)、細菌和熱 源，得藥液；
[0020] S4.將藥液無菌分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機中降溫至-25°C~-30°C保持2小 時，再降溫至-40°C~-45°C保持4小時，開啟真空緩緩升溫至-5°C~(TC，將水分升華排出， 藥物干燥成疏松的塊狀物或粉末后，在真空狀態(tài)下自動加塞，即得。
[0021] W上所述含維生素 C鋼凍干粉針的制備方法，所述微濾步驟所用濾膜的孔徑優(yōu)選 為0.22um，所述超濾步驟所用濾膜的孔徑優(yōu)選為0.0 lum。
[0022] W上所述含維生素 C鋼的注射劑，用于治療壞血病、傳染性疾病、紫齋兼有肌肉無 力、擁痕、屯、律失?；蚰I功能障礙等疾病，或用于惡性腫瘤、屯、腦血管疾病、感染性疾病、自 身免疫性等疾病的防治和輔助治療。
[0023] 本發(fā)明的有益效果是：
[0024] (1)本發(fā)明克服了已有維生素 C酸性較大、易氧化等缺點，解決了臨床上維生素 C、 氯化鐘合用產(chǎn)生的氯化鐘加速維生素 C氧化的問題，使產(chǎn)品穩(wěn)定性更好，療效更確切，適用 于臨床缺少維生素 C、鐘元素的患者，可用于治療壞血病、傳染性疾病、紫齋等兼有肌肉無 力、擁痕、屯、律失?；蚰I功能障礙等疾病，也可用于惡性腫瘤、屯、腦血管疾病、感染性疾病、 自身免疫性疾病等重大疑難病癥防治和輔助治療。
[0025] (2)由于本發(fā)明維生素 C鋼、氯化鐘的合用，穩(wěn)定性好，在注射劑制備過程中可不添 加抗氧化劑等藥用輔料，減少潛在用藥危險，針對嚴重缺乏或大量消耗類型疾病，可大劑量 使用，避免口服氯化鐘產(chǎn)生惡屯、、嘔吐等胃腸道副作用，具有良好的治療作用。
[0026] (3)本發(fā)明制成凍干粉針，藥品的抗氧化能力增強，穩(wěn)定性好，更安全。
[0027] (4)本發(fā)明凍干粉針采用超濾法除雜質(zhì)、細菌和熱源，克服了傳統(tǒng)注射劑除熱原的 活性炭吸附的方法，操作簡便、可靠。
【具體實施方式】
[0028] 雖然本說明書通過特別指出并清楚要求保護本發(fā)明的權(quán)利要求書作出結(jié)論，但應 該相信下列說明將更好地理解本發(fā)明。
[0029] 如本文所用，單詞"優(yōu)選的"及變體是指在特定環(huán)境下能夠提供特定有益效果的本 發(fā)明的實施方案。然而，其它的實施方案在相同或其它的環(huán)境下也可W是優(yōu)選的。此外，一 個或多個優(yōu)選實施方案的詳述并不表示其它實施方案是無用的，并且不旨在從本發(fā)明的范 疇排除其它的實施方案。
[0030] -、含維生素 C鋼的注射液的制備方法
[0031] 實施例1
[0032] 含維生素 C鋼的注射液的制備方法，包括如下步驟：
[0033] S1.稱取維生素 C鋼75份、氯化鐘5份；
[0034] S2.將稱量好的維生素 C鋼、氯化鐘加入注射用水中，攬拌使其溶解，得混合溶液； [00巧]S3 .混合溶液加注射用水至1000份，用0.30um的濾膜微濾，再用0.02um的濾膜超 濾，除去雜質(zhì)、細菌和熱源，得藥液，藥液在無菌條件下或保護性氣體流下灌封，即得。
[0036] 取制備得到的實施例1樣品1ml，室溫加水10ml，混勻，樣品溶液澄清，無顆粒物，測 定抑值為6.5。
[0037] 加速試驗：取實施例1樣品，置溫度:40°C ±2°C、相對濕度:75% ±5%加速試驗箱 中放置6個月，于第0、30、60、90天和180天分別取樣檢查，結(jié)果表明：實施例1樣品180天內(nèi)， 澄明度、pH值、顏色及含量無明顯變化。
[003引實施例2
[0039] 含維生素 C鋼的注射液的制備方法，包括如下步驟：
[0040] S1.稱取維生素 C鋼95份、氯化鐘10份；
[0041] S2.將稱量好的維生素 C鋼、氯化鐘加入注射用水中，攬拌使其溶解，得混合溶液；
[0042] S3.混合溶液加注射用水至1000份，用0.45um的濾膜微濾，再用O.Olum的濾膜超 濾，除去雜質(zhì)、細菌和熱源，得藥液，藥液在無菌條件下或保護性氣體流下灌封，即得。
[0043] 取制備得到的實施例2樣品1ml，室溫加水10ml，混勻，樣品溶液澄清，無顆粒物，測 定抑值為7.0。
[0044] 加速試驗：取實施例2樣品，置溫度:40°C ±2°C、相對濕度:75% ±5%加速試驗箱 中放置6個月，于第0、30、60、90和180天分別取樣檢查，結(jié)果表明：實施例2樣品180天內(nèi)，澄 明度、pH值、顏色及含量無明顯變化。
[0045] 實施例3
[0046] 含維生素 C鋼的注射液的制備方法，包括如下步驟：
[0047] S1.稱取維生素 C鋼85份、氯化鐘8份；
[004引S2.將稱量好的維生素 C鋼、氯化鐘加入注射用水中，攬拌使其溶解，得混合溶液；
[0049] S3 .混合溶液加注射用水至1000份，用0.22um的濾膜微濾，再用0 . Olum的濾膜超 濾，除去雜質(zhì)、細菌和熱源，得藥液，藥液在無菌條件下或保護性氣體流下灌封，即得。
[0050] 取制備得到的實施例3樣品1ml，室溫加水10ml，混勻，樣品溶液澄清，無顆粒物，測 定抑值為6.8。
[0051 ] 加速試驗：取實施例3樣品，置溫度:40°C ±2°C、相對濕度:75% ±5%加速試驗箱 中放置6個月，于第0、30、60、90和180天分別取樣檢查，結(jié)果表明：實施例3樣品180天內(nèi)，澄 明度、pH值、顏色及含量無明顯變化。
[0052]二、含維生素 C鋼凍干粉針的制備方法 [0化3] 實施例4
[0054] 含維生素 C鋼凍干粉針的制備方法，包括如下步驟：
[0055] S1.稱取維生素 C鋼75份、氯化鐘5份、甘露醇1份；
[0056] S2.將稱量好的維生素 C鋼、氯化鐘、甘露醇加入注射用水中，攬拌使其溶解，得混 合溶液；
[0057] S3.混合溶液用0.22um的濾膜微濾，再用0.02um的濾膜超濾，除去雜質(zhì)、細菌和熱 源，得藥液；
[005引S4.將藥液無菌分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機中降溫至-25°C保持2小時，再降溫 至-4(TC保持4小時，開啟真空緩緩升溫至-5Γ，將水分升華排出，藥物干燥成疏松的塊狀物 或粉末后，在真空狀態(tài)下自動加塞，即得。
[0059] 取制備得到的實施例4樣品Ig，室溫加水10ml使溶解，樣品溶液澄清，無顆粒物，測 定抑值為6.5。
[0060] 加速試驗：取實施例4樣品，置溫度:40°C ±2°C、相對濕度:75% ±5%加速試驗箱 中放置6個月，于第0、30、60、90和180天分別取樣檢查，結(jié)果表明：實施例1樣品180天內(nèi)，澄 明度、pH值、顏色及含量無明顯變化。
[0061] 實施例5
[0062] 含維生素 C鋼凍干粉針的制備方法，包括如下步驟：
[0063] S1.稱取維生素 C鋼95份、氯化鐘10份、甘露醇2份；
[0064] S2.將稱量好的維生素 C鋼、氯化鐘、甘露醇加入注射用水中，攬拌使其溶解，得混 合溶液；
[0065] S3.混合溶液用0.30um的濾膜微濾，再用0.0 lum的濾膜超濾，除去雜質(zhì)、細菌和熱 源，得藥液；
[0066] S4.將藥液無菌分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機中降溫至-30°C保持2小時，再降溫 至-45Γ保持4小時，開啟真空緩緩升溫至(TC，將水分升華排出，藥物干燥成疏松的塊狀物 或粉末后，在真空狀態(tài)下自動加塞，即得。
[0067] 取制備得到的實施例5樣品Ig，室溫加水10ml使溶解，樣品溶液澄清，無顆粒物，測 定抑值為7.0。
[006引加速試驗：取實施例5樣品，置溫度:40°C ±2°C、相對濕度:75% ±5%加速試驗箱 中放置6個月，于第0、30、60、90和180天分別取樣檢查，結(jié)果表明：實施例5樣品180天內(nèi)，澄 明度、pH值、顏色及含量無明顯變化。
[0069] 實施例6
[0070] 含維生素 C鋼凍干粉針的制備方法，包括如下步驟：
[0071] S1.稱取維生素 C鋼85份、氯化鐘8份、甘露醇1.5份；
[0072] S2.將稱量好的維生素 C鋼、氯化鐘、甘露醇加入注射用水中，攬拌使其溶解，得混 合溶液；
[0073] S3.混合溶液用0.22um的濾膜微濾，再用0.0 lum的濾膜超濾，除去雜質(zhì)、細菌和熱 源，得藥液；
[0074] S4.將藥液無菌分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機中降溫至-28°C保持2小時，再降溫 至-42Γ保持4小時，開啟真空緩緩升溫至-2°C，將水分升華排出，藥物干燥成疏松的塊狀物 或粉末后，在真空狀態(tài)下自動加塞，即得。
[0075] 取制備得到的實施例6樣品Ig，室溫加水10ml使溶解，樣品溶液澄清，無顆粒物，測 定抑值為6.5。
[0076] 加速試驗：取實施例6樣品，置溫度:40°C ±2°C、相對濕度:75% ±5%加速試驗箱 中放置6個月，于第0、30、60、90和180天分別取樣檢查，結(jié)果表明：實施例6樣品180天內(nèi)，澄 明度、pH值、顏色及含量無明顯變化。
[0077] Ξ、含維生素 C鋼凍干粉針毒理試驗
[0078] W實施例6制備的樣品進行血管刺激性試驗、肌肉刺激性試驗、溶血性試驗、過敏 試驗，動物實驗表明，本發(fā)明凍干粉針安全無明顯刺激，具體情況如下：
[0079] 1.血管刺激性試驗：
[0080] 大耳白兔4只，連續(xù)5天耳靜脈給藥，藥物濃度為50mg/ml ,0.9%氯化鋼注射液作溶 劑對照。右耳給藥，左耳對照。給藥后肉眼觀察所有動物注射部位無明顯異常發(fā)生，血管周 圍組織亦未發(fā)現(xiàn)明顯紅腫、充血等現(xiàn)象，與陰性對照無明顯差異。病理檢查顯示，兔耳表皮、 毛囊及真皮無異常。耳靜脈內(nèi)皮細胞完整，管壁無炎癥，管周無炎性細胞浸潤等病理變化。 表明按實施例6制備的樣品靜脈注射無明顯刺激性。
[0081] 2.肌肉刺激性試驗：
[0082] 取體重2公斤W上健康的家兔2只，分別在其左右兩腿股四頭肌內(nèi)給藥，藥物濃度 為120mg/ml，給藥量1毫升，注射后處死動物，解剖取出股四頭肌，縱向切開，肉眼觀察所有 動物注射部位周圍組織正常，未發(fā)現(xiàn)明顯紅腫、充血等現(xiàn)象。病理檢查顯示，周圍組織未出 現(xiàn)壞死及肌肉變性現(xiàn)象。表明按實施例6制備的樣品肌肉注射無刺激性，
[0083] 3.溶血性試驗：
[0084] 按實施例6制備的樣品在120mg/ml濃度下0.5ml，4小時內(nèi)對紅細胞不產(chǎn)生溶血和 凝聚作用，可供靜脈注射用。
[0085] 4.過敏試驗：
[0086] 健康豚鼠24只，按性別體重隨機分為Ξ組，每組8只。按實施例6制備的樣品濃度為 120mg/ml，0.9 %氯化鋼注射液為溶劑對照，陽性對照組為30 %蛋清溶液。隔日注射，每只腹 腔注射〇.51111/次進行致敏，共3次:在首次注射后的第14天21天，每組取1/^2只豚鼠分別由耳 靜脈注射樣品、氯化鋼注射液、30%蛋清溶液1ml/只進行攻擊。結(jié)果表明：實施例3制備的樣 品對豚鼠無明顯致敏作用。
[0087] 四、臨床應用
[0088] 本發(fā)明曾用于28例臨床患者。將上述制備好的實施例3、6樣品，分別用于壞血病、 傳染性疾病、紫齋等兼有肌肉無力、擁痕、屯、律失常或腎功能障礙等患者，或惡性腫瘤、屯、腦 血管疾病、感染性疾病、自身免疫性等疾病的防治和輔助治療(男15例，女13例，平均年齡42 歲）。結(jié)果詳見表1。
[0089] 表1臨床應用效果表
[0090]
實施例6 (15例） I 80 I 20 I 0
[0091] 結(jié)果表明：采用本發(fā)明含維生素 C鋼的注射液、凍干粉針樣品，具有補充維生素 C、 鐘元素等功效，可明顯改善患者維生素 C及體內(nèi)電解質(zhì)代謝失衡的癥狀，修復人體正常生理 功能，同時還可W補充人體所需的營養(yǎng)，用于惡性腫瘤、屯、腦血管疾病、感染性疾病、自身免 疫性疾病等重大疑難病癥防治和輔助治療。臨床應用未出現(xiàn)惡屯、、嘔吐胃腸道反應及毒副 作用，使用安全有效。W下為幾個典型病例：
[0092] 病例1:李XX，男，45歲，急性腸炎伴輕微壞血病癥狀，惡屯、嘔吐、腹瀉、腹脹腹痛、 齒銀腫脹、出血、皮下疲點，體倦無力。肌肉注射本發(fā)明實施例3,每次2ml，每日2次，連續(xù)20 日，惡屯、嘔吐、腹瀉、腹脹腹痛癥狀3天后改善，20天后，齒銀腫脹、出血、皮下疲點癥狀消除， 體重增加，精力充沛，痊愈。
[0093] 病例1:易X X，女，58歲，高血脂伴低血鐘癥，消瘦，身上有紫齋。靜脈本發(fā)明實施 例6,每次Ig，每日3次，連續(xù)20日，血脂下降到正常水平，身上紫齋消失，飲食恢復正常，體重 增加，痊愈。
[0094] 病例3，吳X X，男，25歲，膝蓋部位有腫塊，經(jīng)醫(yī)院檢查，為惡性腫瘤，截肢后將本 發(fā)明實施例6樣品用氯化鋼注射液稀釋，大劑量注射，每天3-5g，靜脈注射3天，術后傷口未 發(fā)生感染，后改為每天2-3g，靜脈注射20天，用于抑制惡性腫瘤及術后預防感染，傷口恢復 較好，避免了 口服氯化鐘產(chǎn)生惡屯、、嘔吐等胃腸道副作用，半年后恢復良好，兩年后復查未 見腫瘤復發(fā)。
【主權(quán)項】
1. 一種含維生素 c鈉的注射劑，其特征在于，含以下重量份的組分:維生素 C鈉75-95份、 氯化鉀5~10份、藥劑學上可以接受的輔料0-10份。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含維生素 C鈉的注射劑，其特征在于，含以下重量份的組分:維 生素 C鈉85份、氯化鉀8份。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的含維生素 C鈉的注射劑，其特征在于，所述注射劑為注射液、無 菌粉針或凍干粉針。4. 一種如權(quán)利要求3所述含維生素 C鈉注射液的制備方法，其特征在于，包括如下步驟：51. 稱取維生素 C鈉75-95份、氯化鉀5~10份；52. 將稱量好的維生素 C鈉、氯化鉀加入注射用水中，攪拌使其溶解，得混合溶液；53. 在混合溶液中加注射用水至1000份，先微濾，再超濾，得藥液，藥液在無菌條件下或 保護性氣體流下灌封，即得。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述含維生素 C鈉注射液的制備方法，其特征在于，所述微濾步驟所 用濾膜的孔徑為〇.22Um，所述超濾步驟所用濾膜的孔徑為O.Olum。6. -種如權(quán)利要求3所述含維生素 C鈉凍干粉針的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟：51. 稱取維生素 C鈉75-95份、氯化鉀5~10份、甘露醇1~2份；52. 將稱量好的維生素 C鈉、氯化鉀、甘露醇加入注射用水中，攪拌使其溶解，得混合溶 液；53. 混合溶液用0.22um的濾膜微濾，再用0.0 lum的濾膜超濾，得藥液；54. 將藥液無菌分裝于西林瓶中，置冷凍干燥機中降溫至-25°C~_30°C保持2小時，再 降溫至-40°C~-45°C保持4小時，開啟真空緩緩升溫至-5°C~0°C，將水分升華排出，藥物干 燥成疏松的塊狀物或粉末后，在真空狀態(tài)下自動加塞，即得。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述含維生素 C鈉凍干粉針的制備方法，其特征在于，所述微濾步驟 所用濾膜的孔徑為〇.22Um，所述超濾步驟所用濾膜的孔徑為O.Olum。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述含維生素 C鈉的注射劑，其特征在于，所述注射劑用于治療壞血 病、傳染性疾病、紫癜兼有肌肉無力、癱瘓、心律失常或腎功能障礙疾病，或用于惡性腫瘤、 心腦血管疾病、感染性疾病或自身免疫性疾病的防治和輔助治療。
【文檔編號】A61P31/00GK105998055SQ201610310780
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月11日
【發(fā)明人】黃愛強, 鐘文, 粟華生
【申請人】廣西圣保堂健康產(chǎn)業(yè)股份有限公司