治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑的制備方法，屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明采用采用淫羊藿、川芎、威靈仙、肉桂、蒼耳子為原料，10倍量50％濃度乙醇回流提取2次，每次提取時間為1小時；將提取得到的藥液減壓濃縮至藥液相對密度為1.20～1.30左右的稠浸膏，在0.1MPa，50℃條件下減壓干燥36小時，粉碎、過篩即得；最佳成型工藝為：浸膏粉不加輔料，直接采用干法制粒機(jī)制粒，制粒機(jī)擠壓棍壓力25Mpa，轉(zhuǎn)速15rpm，粉碎，過10目篩，整粒，即得所制顆粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果更為真實(shí)可信、客觀全面。
【專利說明】
治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及一種治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑的制備方法，屬于中藥制藥技術(shù)領(lǐng) 域。
【背景技術(shù)】
[0002] 骨關(guān)節(jié)炎是一種W關(guān)節(jié)軟骨退行性改變?yōu)楹送?、，累及骨質(zhì)并包括滑膜、關(guān)節(jié)囊及 關(guān)節(jié)其它結(jié)構(gòu)的慢性炎癥。臨床表現(xiàn)為關(guān)節(jié)疼痛、腫脹及功能障礙，嚴(yán)重時可導(dǎo)致關(guān)節(jié)崎 形、運(yùn)動能力喪失，嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。世界衛(wèi)生組織(WHO)將0A、屯、血管疾病和癌癥 列為Ξ大嚴(yán)重影響健康的疾病。目前，全世界特別是中國，人口的老齡化越來越嚴(yán)重，骨關(guān) 節(jié)炎的發(fā)病率也隨之升高并成為影響老年人生活質(zhì)量的重要疾病。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明所要解決的問題是提供一種療效確切、服用方便、為患者所樂意接受的治 療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑的制備方法。研究開發(fā)的仙號骨康顆粒處方出自《太平圣惠方》的 仙靈脾散，由淫羊蕾、川號、威靈仙、肉桂、蒼耳子等中藥組成。臨床常W該方為基礎(chǔ)隨證加 減，浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨傷科臨床應(yīng)用該方治療骨關(guān)節(jié)炎療效顯著。本項(xiàng)目將 在現(xiàn)有研究的基礎(chǔ)上，根據(jù)《中藥新藥研究的技術(shù)要求》、《藥品注冊管理辦法》等相關(guān)規(guī)定， 進(jìn)行藥學(xué)、藥效學(xué)、毒理學(xué)等系統(tǒng)研究，將該方研究開發(fā)成安全有效、工藝先進(jìn)、質(zhì)量穩(wěn)定可 控、具有自主知識產(chǎn)權(quán)的治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥新藥一仙號骨康顆粒。
[0004] 為了實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為:一種治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑 的制備方法，該治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑采用淫羊蕾、川號、威靈仙、肉桂、蒼耳子等中藥 為原料，其制備方法包括如下步驟：
[0005] (1)提取顆粒:按處方比例取淫羊蕾、川號、威靈仙、肉桂、蒼耳子五味中藥飲片適 量于圓底燒瓶中，加入10倍量50%乙醇，加熱回流2次，每次1小時，合并藥液，即得；
[0006] (2)干燥顆粒：將提取液減壓濃縮成相對密度為1.25~1.30左右的稠浸膏，在 0.1 MPa，50°C條件下減壓干燥36小時，粉碎，過篩，即得浸膏粉；
[0007] (3)顆粒成型:取所制得的浸膏粉，不加輔料，直接采用干法制粒機(jī)制粒，制粒機(jī)擠 壓棍壓力25Mpa，轉(zhuǎn)速15巧m;粉碎，過10目篩，整粒，即得所制顆粒；
[000引（4)藥效驗(yàn)證:利用化1th法造成大鼠骨關(guān)節(jié)炎模型，灌胃給予仙號骨康藥液，進(jìn)行 藥效驗(yàn)證研究。W大鼠血液中MMP-13、比-1β含量W及大鼠膝關(guān)節(jié)軟骨的組織病理學(xué)作為評 價指標(biāo)，結(jié)果證明仙號骨康藥液對于骨關(guān)節(jié)炎藥效確切。
[0009] 優(yōu)選的，所述步驟(2)中取淫羊蕾、川號、威靈仙、肉桂、蒼耳子每味藥飲片適量。按 確定的最佳提取工藝（即飲片加10倍量50%乙醇，加熱回流提取2次，每次1小時），經(jīng)減壓濃 縮得藥液相對密度為1.25~1.30左右的稠浸膏。
[0010] 優(yōu)選的，所述步驟(3)中取減壓干燥后所得浸膏粉不加輔料直接采用干法制粒機(jī) 制粒，制粒機(jī)擠壓棍壓力25Mpa，轉(zhuǎn)速15巧m，粉碎，過10目篩，整粒，即得所制顆粒；
[0011]本發(fā)明的有益效果主要體現(xiàn)在：該治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑的制備工藝研究 中，利用單因素試驗(yàn)和正交試驗(yàn)的方法對藥液的提取工藝進(jìn)行系統(tǒng)考察，且綜合考慮各藥 味多成分的轉(zhuǎn)移率和藥效作用，將工藝一成分一藥效有機(jī)結(jié)合，充分體現(xiàn)了基于藥效的中 藥新藥開發(fā)理念。結(jié)合HPLC法同時測定提取液中淫羊蕾巧、朝蕾定C、寶蕾巧I、阿魏酸、齊墳 果酸、桂皮醒的轉(zhuǎn)移率，W層次分析法確定各指標(biāo)成分所占的權(quán)重系數(shù)，結(jié)合轉(zhuǎn)移率和權(quán)重 系數(shù)W綜合加權(quán)評分法確定仙號骨康顆粒的最佳提取工藝；由于目前臨床尚無治療0A的特 效藥，本技術(shù)根據(jù)處方功能主治及各藥味成分的性質(zhì)設(shè)計(jì)提取工藝;在制備工藝及質(zhì)量標(biāo) 準(zhǔn)研究中，W多個有效成分轉(zhuǎn)移率作為制備工藝或質(zhì)量控制的評價指標(biāo)，體現(xiàn)了中醫(yī)藥整 體作用的特點(diǎn)，更為科學(xué)、客觀、全面。最終確定仙號骨康顆粒的最佳提取工藝為10倍量 50%濃度乙醇回流提取2次，每次提取時間為1小時;最佳干燥工藝為:將提取得到的藥液減 壓濃縮至藥液相對密度為1.20~1.30左右的稠浸膏，在0.1MPa，50°C條件下減壓干燥36小 時，粉碎、過篩即得;最佳成型工藝為:浸膏粉不加輔料，直接采用干法制粒機(jī)制粒，制粒機(jī) 擠壓棍壓力25Mpa，轉(zhuǎn)速15rpm，粉碎，過10目篩，整粒，即得所制顆粒。實(shí)驗(yàn)結(jié)果更為真實(shí)可 信、客觀全面。
【附圖說明】
[001^ 圖1化址P層次結(jié)構(gòu)模型
【具體實(shí)施方式】 [001引實(shí)施例1:
[0014]該治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑的制備方法分Ξ步進(jìn)行，該治療骨關(guān)節(jié)炎的顆粒劑 采用淫羊蕾、川號、威靈仙、肉桂、蒼耳子等中藥為原料，其制備方法包括如下步驟：
[001引（1)藥液提取：
[0016] 1.1單因素試驗(yàn)
[0017] 本試驗(yàn)先W單因素試驗(yàn)考察提取方法、乙醇濃度、提取次數(shù)、提取時間等因素對各 成分轉(zhuǎn)移率及最后綜合得分的影響。按工藝考察用量稱取處方比例各飲片，考察提取方法 (超聲、冷浸、回流）、浸泡時間（0，0.5，1，2h)、乙醇濃度（水提和30 %，50 %，70 %，90 %醇 提）、提取次數(shù)(1、2、3次）、固液比例(8、10、12、16倍）、提取時間(0.5，l，1.5,2h)對各成分轉(zhuǎn) 移率的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果見表1。
[0018] 由單因素試驗(yàn)結(jié)果可知，對最終提取結(jié)果有較大影響的因素為:提取時間、固液比 例、提取次數(shù)，故將此3個因素列入正交實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)表進(jìn)行進(jìn)一步考察優(yōu)化。其他因素水平確 定為:提取方法采用回流提取，溶劑濃度為50%乙醇，浸泡時間化。
[0019] 表1單因素實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0020]
[0021] 1.2正交試驗(yàn)
[0022] 本實(shí)驗(yàn)采用L9(34)正交設(shè)計(jì)表，選取對提取效率有較大影響的3個因素（提取次 數(shù)、提取時間、固液比例)列入正交表進(jìn)行考察，W淫羊蕾巧、朝蕾定C等6成分的轉(zhuǎn)移率作為 評價指標(biāo)，層次分析法確定各成分的權(quán)重系數(shù)，采用綜合加權(quán)評分法確定最佳提取工藝。根 據(jù)各成分的功效及作用大小W層次分析法(Yaa地軟件)確定權(quán)重系數(shù)，權(quán)重系數(shù)分別為淫 羊蕾巧0.35、朝蕾定C 0.14、寶蕾巧I 0.09、阿魏酸0.2、齊墳果酸0.13、桂皮醒0.09(綜合得 分二淫羊蕾巧轉(zhuǎn)移率X 0.35+朝蕾定C轉(zhuǎn)移率X 0.14+寶蕾巧I轉(zhuǎn)移率X 0.09+阿魏酸轉(zhuǎn)移率 X 0.2+齊墳果酸轉(zhuǎn)移率X 0.13+桂皮醒轉(zhuǎn)移率X 0.09)，Yaahp層次結(jié)構(gòu)模型見圖1。W多指 標(biāo)綜合加權(quán)評分法考察提取時間、固液比例、提取次數(shù)3個因素對指標(biāo)成分轉(zhuǎn)移率的影響， 每個因素設(shè)計(jì)的水平分別為提取時間(〇.5，l，2h)，固液比例(8、10、12倍）、提取次數(shù)(1、2、3 次），具體正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)表見表2，結(jié)果見表3。
[0023] 表2提取工藝正交因素水平
[0024]
[0028] 直觀分析和方差分析顯示各因素對結(jié)果的影響大小順序分別為提取時間> 提取 次數(shù) >固液比例。由方差分析可知，提取時間具有顯著性差異，提取次數(shù)對結(jié)果有一定的影 響，固液比例對結(jié)果影響最小，兩兩比較顯示：提取時間中，水平1和水平2、3均有顯著性差 異，但水平2和水平3差異并不明顯，從節(jié)約時間和成本方面考慮，為了提高提取效率，選擇 水平2,即提取化。提取次數(shù)中，水平2均值最高所W選擇水平2,即提取2次。在3個因素中，固 液比例對結(jié)果的影響最小，但在實(shí)際操作中可W知道，淫羊蕾藥材屬莖葉部分，吸水易膨 脹，所占空間較大，提取時需較大量的溶劑，才能充分浸沒藥材，W保證提取完全，故選擇10 倍量的提取溶劑。綜合各方面的影響，最終確定提取工藝為A2B2C2(10倍量50%的乙醇回流 提取2次，每次提取1小時。）
[0029] 1.3驗(yàn)證試驗(yàn)
[0030] 稱取3份工藝考察用量的藥材(每味藥lOg)，按優(yōu)化后的提取工藝進(jìn)行提取。測定 淫羊蕾巧、朝蕾定C、寶蕾巧I、阿魏酸、齊墳果酸、桂皮醒含量并計(jì)算其各自轉(zhuǎn)移率，結(jié)果顯 示各成分均提取較完全、重復(fù)性好，說明優(yōu)化后的提取工藝合理可行。
[0031] 表4提取工藝的驗(yàn)證性實(shí)驗(yàn)
[0032]
[0033] 故按最佳的提取工藝，取淫羊蕾、川號、威靈仙、肉桂、蒼耳子五味中藥飲片按處方 比例投入提取罐中，加入10倍量50%乙醇，加熱回流化，提取2次，合并藥液，即得；
[0034] (2)藥液干燥:將提取液減壓濃縮成密度為1.25~1.30左右的稠浸膏，在0.1 MPa， 50°C條件下減壓干燥36小時，粉碎、過篩，即得浸膏粉；
[0035] (3)顆粒成型:取所制得的浸膏粉，不加輔料，直接采用干法制粒機(jī)制粒，制粒機(jī)擠 壓棍壓力25Mpa，轉(zhuǎn)速15巧m，粉碎，過10目篩，整粒，即得所制顆粒。
[0036] 實(shí)施例2:
[0037] 1)取適量處方中淫羊蕾、川號、威靈仙、肉桂、蒼耳子中藥飲片，加10倍量50%乙 醇，加熱回流提取2次，每次比，經(jīng)減壓濃縮得藥液相對密度為1.25~1.30左右的稠浸膏，在 0.1MPa，50°C條件下減壓干燥36小時，粉碎、過篩，即得浸膏粉；
[0038] 2)顆粒成型：取步驟1)所制得的浸膏粉，不加輔料，直接采用干法制粒機(jī)制粒，審U 粒機(jī)擠壓棍壓力25Mpa，轉(zhuǎn)速15巧m，粉碎，過篩，即得所制顆粒
[0039] W上所述僅為本發(fā)明的實(shí)施例，并非因此限制本發(fā)明的專利范圍，凡是利用本發(fā) 明的說明書內(nèi)容所作的等效結(jié)構(gòu)或等效流程變換，或直接或間接運(yùn)用在其他相關(guān)的技術(shù)領(lǐng) 域，均同理包括在本發(fā)明的專利保護(hù)范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于，該治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥 顆粒劑采用淫羊藿、川芎、威靈仙、肉桂、蒼耳子等中藥為原料，其制備方法包括如下步驟： (1) 提取顆粒:按處方量取淫羊藿、川芎、威靈仙、肉桂、蒼耳子五味中藥于圓底燒瓶中， 以10倍量50%乙醇回流提取2次，每次提取lh;提取液回收乙醇至無醇味，并減壓濃縮至藥 液相對密度為1.25~1.30;在0.1 MPa，50°C下減壓干燥36h，粉碎，過篩，得干浸膏粉;浸膏粉 不加輔料，直接干法制粒機(jī)制粒，制粒機(jī)擠壓棍壓力25Mpa，轉(zhuǎn)速15rpm;過10目篩，整粒。 (2) 干燥顆粒:將步驟（1)提取液減壓濃縮至藥液相對密度為1.25~1.30的稠浸膏，在 0.1 MPa，50°C條件下減壓干燥36小時，粉碎，過篩，即得浸膏粉； (3) 顆粒成型：取步驟(2)所制得的浸膏粉，不加輔料，直接采用干法制粒機(jī)制粒，得所 制顆粒。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述步驟(3)中取減壓干燥后所得浸 膏粉不加輔料直接采用干法制粒機(jī)制粒，制粒機(jī)擠壓棍壓力2 5Mpa，轉(zhuǎn)速15rpm，粉碎，過10 目篩，整粒，即得所制顆粒。3. -種治療骨關(guān)節(jié)炎的中藥顆粒劑的制備方法，其特征在于:包括如下步驟： 1) 取適量處方中淫羊藿、川芎、威靈仙、肉桂、蒼耳子飲片，加10倍量50%乙醇，加熱回 流提取2次，每次1小時，經(jīng)減壓濃縮得藥液相對密度為1.25~1.30的稠浸膏，在0.1 MPa，50 °(：條件下減壓干燥36小時，粉碎，過篩，即得浸膏粉； 2) 顆粒成型：取步驟1)所制得的浸膏粉，直接采用干法制粒機(jī)制粒，不加輔料，制粒機(jī) 擠壓棍壓力25Mpa，轉(zhuǎn)速15rpm，粉碎，過10目篩，整粒，即得所制顆粒。
【文檔編號】A61P29/00GK105998226SQ201610430279
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年6月16日
【發(fā)明人】尹華, 章建華, 汪軒, 嚴(yán)斌俊
【申請人】浙江中醫(yī)藥大學(xué)