一種用于關(guān)節(jié)炎治療的復(fù)方制劑的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種用于關(guān)節(jié)炎治療的復(fù)方制劑，其選擇基于透明質(zhì)酸的溫敏性高分子材料為藥物載體，包載非甾體抗炎藥物和活性多肽物質(zhì)。載體材料具有溫敏性，在室溫或溫度低于體溫時(shí)，制劑為流動(dòng)的液體狀態(tài)，便于注射，當(dāng)注射至關(guān)節(jié)腔后，制劑納米混懸液轉(zhuǎn)變成凝膠。這不但可以控制藥物釋放，而且還可以使載體、藥物和多肽發(fā)揮協(xié)同作用，提高治療效果。
【專利說明】
-種用于關(guān)節(jié)炎治療的復(fù)方制劑
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，提供了一種用于關(guān)節(jié)炎治療的復(fù)方制劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 非醬體抗炎藥(NSAIDs)已廣泛應(yīng)用關(guān)節(jié)炎的治療，它主要是通過抑制環(huán)氧化酶 (C0X)，從而抑制前列腺素的合成達(dá)到消炎止痛的療效。但是目前臨床上使用的NSAmsW 口 服制劑為主，患者長(zhǎng)期服用容易產(chǎn)生胃腸道不良反應(yīng)，并對(duì)肝臟、腎臟和屯、血管等存在一定 的損害。
[0003] 細(xì)胞因子在骨性關(guān)節(jié)炎的發(fā)病過程中占重要地位，它可W加速軟骨基質(zhì)的分解代 謝，加重軟骨退變。因此，多膚類藥物可W降低細(xì)胞因子活性，治療關(guān)節(jié)炎。鹿瓜多膚是一類 治療關(guān)節(jié)炎的多膚類生物活性物質(zhì)，主要含有骨形態(tài)發(fā)生蛋白、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子0、成纖維細(xì) 胞生長(zhǎng)因子等多膚類因子。它不但能緩解炎癥反應(yīng)的破壞性，而且能在組織修復(fù)中發(fā)揮作 用。鹿茸多膚對(duì)軟骨細(xì)胞有明顯的促增殖分裂活性，有利于促進(jìn)傷口愈合，發(fā)揮抗炎作用。 因此，多膚活性藥物與非醬體抗炎藥聯(lián)合使用可W提高關(guān)節(jié)炎的治療效果。
[0004] 關(guān)節(jié)腔注射給藥可W將藥物直接作用于祀部位，提高局部濃度，避免體內(nèi)生理轉(zhuǎn) 運(yùn)屏障，改變藥物的分布模式，W小劑量發(fā)揮藥效，降低全身給藥的毒副作用，因此在關(guān)節(jié) 炎的治療中具有廣泛地應(yīng)用。運(yùn)種制劑具有多種優(yōu)勢(shì):緩釋長(zhǎng)效;可降低藥物在關(guān)節(jié)腔的清 除率;可減少大劑量藥物的刺激性;可避免反復(fù)給藥的感染;藥物僅需在注射部位有活性， 降低毒副作用等。該類制劑數(shù)日甚至數(shù)月注射一次，顯著增強(qiáng)藥物有效性與安全性，提高患 者順應(yīng)性。專利〔化00594029、〔化01112378和〔化019405878等均公開了關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射給藥 治療關(guān)節(jié)炎的方法。
[0005] 溫度敏感型原位凝膠是一種依賴溫度而發(fā)生相轉(zhuǎn)變的凝膠。它在儲(chǔ)藏條件下是自 由流動(dòng)的液體，注射進(jìn)入人體后可填充于組織間隙，迅速發(fā)生相轉(zhuǎn)變，在注射部位形成半固 體狀態(tài)凝膠，達(dá)到局部給藥或延緩藥物釋放的目的。它具有可注射、創(chuàng)傷小、給藥方便、控制 藥物釋放等優(yōu)點(diǎn)，適用于體內(nèi)局部注射給藥。普洛沙姆(Poloxamer)是研究最深入的制備溫 度敏感原位凝膠的高分子材料。目前專利和文獻(xiàn)資料報(bào)道的溫敏凝膠的主要基質(zhì)材料多為 普洛沙姆407(商品名為 FMuronicS.F127)，如CN1230108A、CN101185650A、CN1593386A、 CN1377706A、CN100422268C、CN02109503.5等。其中，濃度為20%-30% 的F127水溶液具有受 熱反向膠凝的性質(zhì)，即冷藏溫度下是自由流動(dòng)的液體，而室溫或體溫時(shí)形成澄明的凝膠。
[0006] 透明質(zhì)酸關(guān)節(jié)腔注射給藥是治療關(guān)節(jié)炎的常用方法。目前臨床常用的透明質(zhì)酸關(guān) 節(jié)腔注射劑有HyalgaruArtz、N畑-101、Hylan G-F20等。其中，Hylan G-F20為美國Genzyme 公司生產(chǎn)的透明質(zhì)酸凝膠注射液。專利〔^2822420.5、1]52006003964和〔化011123814均公 開了透明質(zhì)酸用于關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥治療關(guān)節(jié)炎的方法。但是僅注射單一的透明質(zhì)酸普通凝膠 注射劑還存在一定的缺陷，如體內(nèi)滯留時(shí)間短，易被HA酶降解;體外形成凝膠后注射，使用 具有一定難度;沒有包載治療藥物、起效較慢等。因此，對(duì)透明質(zhì)酸進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，制備包載 藥物的緩釋制劑顯得尤為重要。文獻(xiàn)等也研究報(bào)道了透明質(zhì)酸和NSAIDs組合治療能迅速改 善關(guān)節(jié)炎患者的臨床癥狀，并且在維持良好療效的同時(shí)，能顯著降低NSAIDs的用量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明的目的是提供一種用于關(guān)節(jié)炎治療的復(fù)方制劑，W達(dá)到降低藥物不良反 應(yīng)，減少給藥次數(shù)，發(fā)揮協(xié)同作用，更好地治療關(guān)節(jié)炎。本發(fā)明復(fù)方制劑由溫敏性載體材料、 非醬體抗炎藥物和活性多膚物質(zhì)組成。
[0008] 上述的溫敏性載體材料由透明質(zhì)酸與其它材料組成，其中，包括普洛沙姆、膠原、 聚乳酸-徑基乙酸、殼聚糖或異丙基丙締酷胺的一種或幾種組合。
[0009] 上述的溫敏性載體材料是透明質(zhì)酸通過化學(xué)鍵結(jié)合或者物理方式混合使用。
[0010] 上述的溫敏性載體材料中，透明質(zhì)酸的分子量為50萬-500萬道爾頓，優(yōu)選70萬- 200萬道爾頓。
[0011] 上述的溫敏性載體材料優(yōu)選透明質(zhì)酸-普洛沙姆聚合物。
[0012] 上述的藥物為非醬體抗炎類藥物，其中，包括雙氯芬酸、美洛昔康、依托度酸、酬洛 芬、嗎I噪美辛、塞來昔布、糞下美酬、羅非昔布的一種或幾種組合。
[0013] 上述的活性多膚為鹿瓜多膚(包含轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和成纖維細(xì)胞 生長(zhǎng)因子)和鹿茸多膚等。
[0014] 上述的藥物與多膚共同包裹或分散于載體材料。聚合物的濃度和載藥量不受限 審IJ，除非影響到聚合物的膠凝行為，使其不能形成凝膠或限制其臨床使用。
[0015] 上述的復(fù)方制劑具有溫度敏感性質(zhì)，當(dāng)溫度低于體溫時(shí)，制劑W液態(tài)形式存在，在 注射部位溫度升高至體溫，制劑由轉(zhuǎn)變成凝膠，延長(zhǎng)藥物的釋放時(shí)間。
【具體實(shí)施方式】
[0016] W下通過具體實(shí)施例來對(duì)本發(fā)明進(jìn)行更詳細(xì)的說明，但是本發(fā)明的范圍并不限于 W下實(shí)施例。
[0017] 將透明質(zhì)酸-普洛沙姆溫敏材料懸浮于憐酸鹽緩沖液(PBS，pH 7.4)中，探頭超聲 6min (工作功率90W，工作脈沖為工作Is暫停5s)，可得空白納米凝膠混懸液。將塞來昔布溶 于少量DMF溶液中，溫敏材料及活性多膚溶于PBS中，攬拌混合后，PBS緩沖液(pH 7.4)透析 12h，離屯、取上清液，過濾后凍干，制得復(fù)方制劑。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于關(guān)節(jié)炎治療的復(fù)方制劑，其特征在于，該制劑是由溫敏性載體材料、非甾體 抗炎藥物和活性多肽物質(zhì)組成。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，溫敏性載體材料由透明質(zhì)酸與其它材 料組成，其中，包括普洛沙姆、膠原、聚乳酸-羥基乙酸、殼聚糖或異丙基丙烯酰胺的一種或 幾種組合。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的溫敏材料，其特征在于，透明質(zhì)酸通過化學(xué)鍵結(jié)合或者物理方 式混合使用。4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的溫敏材料，其特征在于，透明質(zhì)酸的分子量為50萬-500萬道爾 頓，優(yōu)選70萬-200萬道爾頓。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的溫敏材料，其特征在于，溫敏材料優(yōu)選透明質(zhì)酸-普洛沙姆聚 合物。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，藥物為非留體抗炎類藥物，其中，包括 雙氯芬酸、美洛昔康、依托度酸、酮洛芬、吲哚美辛、塞來昔布、萘丁美酮、羅非昔布的一種或 幾種組合。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，活性多肽為鹿瓜多肽(包含轉(zhuǎn)化生長(zhǎng) 因子β、骨形態(tài)發(fā)生蛋白和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子)和鹿茸多肽等。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，藥物與多肽共同包裹或分散于載體材 料。聚合物的濃度和載藥量不受限制，除非影響到聚合物的膠凝行為，使其不能形成凝膠或 限制其臨床使用。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的復(fù)方制劑，其特征在于，該制劑具有溫度敏感性質(zhì)，當(dāng)溫度低 于體溫時(shí)，制劑以液態(tài)形式存在，在注射部位溫度升高至體溫，制劑由轉(zhuǎn)變成凝膠，延長(zhǎng)藥 物的釋放時(shí)間。
【文檔編號(hào)】A61K31/635GK105999273SQ201610348252
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年5月24日
【發(fā)明人】邱立朋, 李志超, 李凡, 藺默含, 羅淳尹, 盛雨山
【申請(qǐng)人】江南大學(xué)