裝載有陰離子型藥物的納米級鋯基陽離子金屬有機框架材料的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種裝載陰離子型藥物的納米級鋯基陽離子金屬有機框架材料的制備方法，該方法先獲得陽離子功能化的Zr?MOFs，再將陰離子型藥物裝載于其上，通過pH控制其釋放效果。本發(fā)明合成的鋯基金屬有機框架材料(Zr?MOFs)的含氮配體被陽離子化之后，由于庫侖力作用，對陰離子型藥物具有很強的作用力，從而可以達到較大的裝載量，并且該納米級陽離子型金屬有機框架材料裝載陰離子藥物系統(tǒng)在藥物緩釋過程中具有pH控釋作用。因此，此材料在陰離子型藥物裝載及控制釋放方面具有潛在的應用前景。
【專利說明】
裝載有陰離子型藥物的納米級錯基陽離子金屬有機框架材料 的制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物裝載及控制釋放系統(tǒng)的制備及應用領域，具體設及一種裝載有陰 離子型藥物的納米級錯基陽離子金屬有機框架材料化ug@Zr-MOFs的制備方法，該材料可用 于陰離子型藥物的裝載及控制釋放。
【背景技術】
[0002] 在藥劑學領域，雙氯芬酸鋼藥物是一種藥效優(yōu)異的非醬體消炎鎮(zhèn)痛藥物，常被用 于治療術后感染。但是，雙氯芬酸鋼在體內(nèi)的半衰期只有1~2個小時，極高的血藥濃度會導 致人體產(chǎn)生很多不良反應，比如：胃腸道潰瘍、腎功能衰竭和皮炎等。還有很多其他藥物都 存在著半衰期太短、在體內(nèi)不穩(wěn)定、過高血藥濃度會導致身體不良反應等問題，因此開發(fā)能 夠應用于藥物裝載、控制藥物緩慢釋放、控制藥物在特定條件下釋放的藥物傳遞系統(tǒng)顯得 尤為重要。有效的藥物傳遞系統(tǒng)需要能夠減少給藥次數(shù)、增加藥物治療穩(wěn)定性、降低毒副作 用，可用來減輕患者多次用藥的痛苦，對于提高臨床用藥水平具有重大意義。
[0003] 金屬有機框架(Metal-0；rganic Framework,MOFs)材料作為一類重要的藥物載體 材料，是一類由有機配體與金屬中屯、經(jīng)過自組裝形成的具有可調(diào)節(jié)孔徑的材料。與高分子 材料、無機材料藥物載體相比，MOFs材料具有結構可修飾性強、孔隙率高、藥物裝載量大、生 理毒性低和生物相容性好等優(yōu)點。作為藥物載體，離子型金屬有機框架材料除了具有上述 優(yōu)點外，還能夠?qū)δ繕怂幬锂a(chǎn)生更強的庫侖力作用，并且在藥物釋放期間，能夠?qū)Σ煌木?釋環(huán)境產(chǎn)生反饋作用，可W實現(xiàn)藥物特異性傳遞釋放的功能。
[0004] 到目前為止，利用離子型金屬有機框架材料作為藥物載體的報道還很少見。并且 報道過的作為藥物載體的離子型金屬有機框架，均存在著尺寸未達到微米級、裝載量小、不 能控制釋放的問題，阻礙了離子型金屬有機框架材料在藥物裝載方面的實際應用。本發(fā)明 合成了一種陽離子型化的MOFs材料，并用其裝載并控制釋放陰離子型藥物，推進了 MOFs材 料在藥物傳遞系統(tǒng)方面的應用。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明的目的在于提供一種裝載陰離子型藥物的納米級錯基陽離子金屬有機框 架材料化ug@Z;r-M0Fs的制備方法，該材料可用于藥物的控制釋放，推進了MOFs材料在藥物 裝載及控制釋放方面的應用。
[0006] 本發(fā)明采用如下技術方案：
[0007] 一種裝載有陰離子型藥物的納米級錯基陽離子金屬有機框架材料化ug@Zr-M0Fs 的制備方法，包括步驟如下：
[000引（1)將ZrCU和含N有機配體均勻溶解在DMF中，再加入冰醋酸，超聲振蕩10~ 20min，于反應蓋內(nèi)放入120°C的烘箱中反應24h，其中化C14與含N有機配體的摩爾量之比為 1:1~3，ZrCl4與冰醋酸的摩爾量之比為1:700~1000;
[0009] (2)室溫冷卻后離屯、，將沉淀物分散于DMF中，反復離屯、洗涂3~5次，離屯、分離后， 將樣品均勻分散在丙酬中，靜置2地，離屯、后再加入丙酬、靜置2地后離屯、，共重復該過程Ξ 次，得到的沉淀物為未經(jīng)過陽離子化的Zr-MOFs材料；
[0010] (3)取上述合成的化-MOFs材料放在溫度為60°C、真空度為0.08M化的真空干燥箱 中干燥12h;
[0011] (4)將干燥后的化-MOFs材料均勻分散在CHC13中，再逐滴加入Ξ氣甲燒橫酸甲醋， 室溫攬拌2地，其中化-MOFs材料與Ξ氣甲燒橫酸甲醋的質(zhì)量之比為1:9~20;得到陽離子化 之后的Zr-MOFs材料；
[0012] (5)將得到的陽離子化之后的化-MOFs材料，用C肥13反復洗涂3~5次，再放入溫度 為60°C、真空度為O.OSMPa的真空干燥烘箱中干燥12h;
[0013] (6)將步驟5干燥后的化-MOFs材料放入含陰離子型藥物的乙醇溶液中，其中陽離 子化的化-MOFs材料與陰離子型藥物的質(zhì)量之比為1:3~5,室溫攬拌5天，再將得到的產(chǎn)物 離屯、并用乙醇反復洗涂3~5次，再放入鼓風烘箱中干燥化，即可得到裝載了陰離子型藥物 的納米級錯基陽離子金屬有機框架材料化ug@Z;r-M0Fs。
[0014] 上述技術方案中，所述的含N有機配體為W下任一種：
[0018]本發(fā)明中利用陽離子型金屬有機框架材料作為載體進行藥物裝載與控制釋放，能 夠快速、有效地裝載陰離子型藥物，并且藥物與載體之間的庫侖力能夠使得藥物和載體有 效結合，提高了藥物裝載量，并且藥物與載體之間的較強作用力很好地避免了藥物傳遞系 統(tǒng)在緩釋初期的暴釋問題。離子型藥物傳遞系統(tǒng)在憐酸鹽生理緩沖液中進行藥物緩釋時， 不同pH的憐酸鹽生理緩沖液的離子濃度不同，藥物釋放速度也會產(chǎn)生差別，因此能夠達到 藥物控釋的目的，運解決了普通中性MOFs只能緩釋不能控釋的問題，為金屬有機框架材料 作為藥物載體提供了新的思路和方向。
[0019]本發(fā)明方法制得的化ug@Z;r-MOFs，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物裝載量大，并且可W進行pH控釋 的效果，其方法為:將裝載藥物之后的Zr-MOFs材料放入到不同抑的憐酸鹽緩沖液中進行藥 物緩釋實驗，若pH值低于中性pH值7.4時，則藥物釋放速率越快，pH值越低，藥物釋放速率越 快。
[0020] 本發(fā)明具體的有益效果在于：
[0021] 1.現(xiàn)有報道的用來作為藥物載體的離子型金屬有機框架材料，其尺寸均在微米級 另IJ，在生物領域的具體應用受到了極大的限制，本發(fā)明申請保護的離子型金屬有機框架材 料，能夠做到300nmW下，使得該藥物傳遞系統(tǒng)有希望實現(xiàn)注射治療，極大地促進了金屬框 架材料在生物領域的應用。
[0022] 2.本發(fā)明使用的離子型有機框架材料進行的雙氯芬酸鋼裝載，裝載量為0.546g/ g，大于目前報道過的其他離子型金屬有機框架藥物載體，具有很高的裝載效率，并且制備 方法簡單，產(chǎn)率高。
[0023] 3.本發(fā)明制備的藥物傳遞系統(tǒng)，能夠達到在不同生理pH下的控制釋放，使得藥物 能夠有效地釋放在炎癥組織等低抑值部位，因此本發(fā)明在消炎藥物和抗癌藥物的裝載方面 具有重要潛力。
【附圖說明】
[0024] 圖1為本發(fā)明的納米級陽離子功能化Zr-MOFs材料及其藥物裝載示意圖。
[0025] 圖2為本發(fā)明合成的陽離子功能化Zr-MOFs的的掃描電鏡圖片。
[0026] 圖3為本發(fā)明制備的藥物緩釋系統(tǒng)化ug@Zr-MOFs的藥物緩釋曲線。
[0027] 圖4為本發(fā)明合成的陽離子功能化Zr-MOFs與細胞共長24小時的雙聚焦顯微鏡成 像照片。
【具體實施方式】
[0028] 下面將結合實施例進一步闡明本發(fā)明的內(nèi)容，但運些實例并不限制本發(fā)明的保護 范圍，在本發(fā)明的技術方案的基礎上，本領域技術人員不需要付出創(chuàng)造性勞動即可做出的 各種修改或變形仍在本發(fā)明的保護范圍W內(nèi)。
[00巧]實施例1
[0030] (1)用一個反應蓋將ZrCl4( 11.7mg，0.05mmol)和含N有機配體化晚-2，5-雙簇酸 (8.35mg，0.05mmo 1)均勻溶解在N，N-二甲基甲酯胺(DMF，18mL)中，再加入少量的冰醋酸 (21111，35111111〇1)，超聲振蕩1〇111111，放入120°(：的烘箱中反應2地；
[0031] (2)室溫冷卻后離屯、，將沉淀物分散于DMF(lOmL)中，反復離屯、洗涂3次，離屯、分離 后，將樣品均勻分散在丙酬（lOmL)中，靜止2地，離屯、后重新加入丙酬（lOmL)，重復Ξ天，得 到的沉淀物為未經(jīng)過陽離子化的Zr-MOFs材料；
[0032] (3)取上述合成的Zr-MOFs材料放在60°C的真空干燥箱中干燥12h;
[0033] (4)用一個玻璃瓶將干燥后的Zr-MOFs材料(700mg)均勻分散在CHCl3(15mL)中，再 逐滴加入Ξ氣甲燒橫酸甲醋(4.44mL)，室溫攬拌24h;得到陽離子功能化的Zr-MOFs材料；
[0034] (5)得到的陽離子化之后的Zr-MOFs材料用CHC13反復洗涂3次，再放入真空度為 ο. 08MPa、溫度為60°C的真空干燥烘箱中干燥12h;
[0035] (6)將步驟5干燥后的Zr-MOFs材料（20mg)放入配好的雙氯芬酸鋼（60mg)的乙醇 (lOmL)溶液中，室溫攬拌5天，再將得到的產(chǎn)物離屯、并用乙醇反復洗涂3次，再放入鼓風烘箱 中干燥化，即可得到裝載了雙氯芬酸的陽離子化化ug@Zr-MOFs材料。上述制備過程如圖1所 /J、- 〇
[0036] 將步驟(4)得到的陽離子化Zr-MOFs用于掃描電鏡拍攝，其SEM圖如圖所示，得到 Zr-MOFs的尺寸為300nm左右。
[0037] 取50mg步驟(6)得到的化ug@Zr-MOFs材料用于藥物緩釋，分別放入37°C、抑為5.4， 6.5，7.4的憐酸鹽緩沖溶液中進行藥物緩釋實驗，每隔特定時間進行樣品測定，分析藥物緩 釋速率，其緩釋速率曲線如圖3。
[0038] 為了測定陽離子化化-MOFs的生物毒性，用含有20化g/mL的Zr-MOFs的完全培養(yǎng)基 培養(yǎng)小鼠神經(jīng)細胞24小時，用雙聚焦顯微鏡觀察細胞生長狀態(tài)，并與用完全培養(yǎng)基培養(yǎng)的 細胞對比，如圖4,確定小鼠神經(jīng)細胞在添加了陽離子化化-MOFs后，生長狀態(tài)仍然良好，表 示陽離子化Zr-MOFs生物毒性很低。
[0039] 實施例2
[0040] (1)用一個反應蓋將化Cl4( 11.7mg，0.05mmol)和含N有機配體2，2 ' -雙化晚-5，5 ' - 雙簇酸(24.4mg，0.1 mmol)均勻溶解在N，N-二甲基甲酯胺(DMF，18血）中，再加入少量的冰醋 酸(2.29mL，40mmo 1)，超聲振蕩1 Omin，放入120°C的烘箱中反應2地；
[0041] (2)室溫冷卻后離屯、，將沉淀物分散于DMF(lOmL)中，反復離屯、洗涂3次，離屯、分離 后，將樣品均勻分散在丙酬（lOmL)中，靜止2地，離屯、后重新加入丙酬（lOmL)，重復Ξ天，得 到的沉淀物為未經(jīng)過陽離子化的Zr-MOFs材料；
[0042] (3)取上述合成的Zr-MOFs材料放在60°C的真空干燥箱中干燥12h;
[0043] (4)用一個玻璃瓶將干燥后的Zr-MOFs材料(700mg)均勻分散在CHCl3(15mL)中，再 逐滴加入Ξ氣甲燒橫酸甲醋(7.24mL)，室溫攬拌24h;得到陽離子功能化的Zr-MOFs材料；
[0044] (5)得到的陽離子化之后的Zr-MOFs材料用CHC13反復洗涂5次，再放入真空度為 0.08MPa、溫度為60°C的真空干燥烘箱中干燥12h;
[0045] (6)將步驟5干燥后的Zr-MOFs材料（20mg)放入配好的布洛芬鋼（80mg)的乙醇 (lOmL)溶液中，室溫攬拌5天，再將得到的產(chǎn)物離屯、并用乙醇反復洗涂3次，再放入鼓風烘箱 中干燥化，即可得到裝載了布洛芬的陽離子化化ug@Zr-M0Fs材料。
[0046] 電鏡拍攝過程、藥物緩釋過程與生物實驗部分與實施例1相同。
[0047] 實施例3
[004引 （1)用一個反應蓋將化Cl4( 11.7mg，0.05mmol)和含N有機配體4，4 ' -川比晚-2，5-亞 基)苯甲酸(44.3mg，0.15mmol)均勻溶解在N，N-二甲基甲酯胺(DMF，18mL)中，再加入少量的 冰醋酸(2.86mL，50mmo 1)，超聲振蕩1 Omin，放入120°C的烘箱中反應2地；
[0049] (2)室溫冷卻后離屯、，將沉淀物分散于DMF(lOmL)中，反復離屯、洗涂5次，離屯、分離 后，將樣品均勻分散在丙酬（lOmL)中，靜止2地，離屯、后重新加入丙酬（lOmL)，共重復Ξ天， 得到的沉淀物為未經(jīng)過陽離子化的Zr-MOFs材料；
[0050] (3)取上述合成的Zr-MOFs材料放在60°C的真空干燥箱中干燥12h;
[0051 ] (4)用一個玻璃瓶將干燥后的Zr-MOFs材料(700mg)均勻分散在CHCl3(15mL)中，再 逐滴加入Ξ氣甲燒橫酸甲醋(9.66mL)，室溫攬拌24h;得到陽離子功能化的Zr-MOFs材料；
[0052] (5)得到的陽離子化之后的Zr-MOFs材料用CHC13反復洗涂5次，再放入真空度為 0.08MPa、溫度為60°C的真空干燥烘箱中干燥12h;
[0053] (6)將干燥后的化-MOFs材料（20mg)放入配好的布洛芬鋼（lOOmg)的乙醇（lOmL)溶 液中，室溫攬拌5天，再將得到的產(chǎn)物離屯、并用乙醇反復洗涂3次，再放入鼓風烘箱中干燥 6h，即可得到裝載了布洛芬的陽離子化化ug@Z;r-MOFs材料。
[0054] 電鏡拍攝過程、藥物緩釋過程與生物實驗部分與實施例1相同。
[0055] 采用本實施方案制得的陽離子功能化的Zr-MOFs晶體的結晶度高和產(chǎn)率都高。實 驗表明，上述制得的藥物傳遞系統(tǒng)化ug@Zr-M0Fs裝載量大，生物毒性低，顯著提高藥物半衰 期，在炎癥部位藥物釋放速率更快，能夠?qū)崿F(xiàn)目標藥物的選擇性釋放。
【主權項】
1. 一種裝載有陰離子型藥物的納米級錯基陽離子金屬有機框架材料DrugOZr-MOFs的 制備方法，其特征在于，包括如下方法步驟： (1) 將ZrCl4和含N有機配體均勻溶解在DMF中，再加入冰醋酸，超聲振蕩10~20min，于反 應釜內(nèi)放入120°C的烘箱中反應24h，其中ZrCU與含N有機配體的摩爾量之比為1:1~3， ZrCl4與冰醋酸的摩爾量之比為1:700~1000; (2) 室溫冷卻后離心，將沉淀物分散于DMF中，反復離心洗滌3~5次，離心分離后，將樣 品均勻分散在丙酮中，靜置24h，離心后再加入丙酮、靜置24h后離心，共重復該過程三次，得 到的沉淀物為未經(jīng)過陽離子化的Zr-MOFs材料； (3) 取上述合成的Zr-MOFs材料放在溫度為60 °C、真空度為0.08MPa的真空干燥箱中干 燥 12h; ⑷將干燥后的Zr-MOFs材料均勾分散在CHCl3中，再逐滴加入三氟甲烷磺酸甲酯，室溫 攪拌24h，其中Zr-MOFs材料與三氟甲烷磺酸甲酯的質(zhì)量之比為1:9~20;得到陽離子化之后 的Zr-MOFs材料； (5) 將得到的陽離子化之后的Zr-MOFs材料，用CHCl 3反復洗滌3~5次，再放入溫度為60 °C、真空度為0.OSMPa的真空干燥烘箱中干燥12h; (6) 將步驟5干燥后的Zr-MOFs材料放入含陰離子型藥物的乙醇溶液中，其中陽離子化 的Zr-MOFs材料與陰離子型藥物的質(zhì)量之比為1:3~5,室溫攪拌5天，再將得到的產(chǎn)物離心 并用乙醇反復洗滌3~5次，再放入鼓風烘箱中干燥6h，即可得到裝載了陰離子型藥物的納 米級錯基陽離子金屬有機框架材料DrugOZr-MOFs。2. 根據(jù)權利要求1所述的裝載有陰離子型藥物的納米級鋯基陽離子金屬有機框架材料 DrugOZr-MOFs的制備方法，其特征在于，所述的含N有機配體的結構式為以下任一種：3. 根據(jù)權利要求1所述的裝載有陰離子型藥物的納米級鋯基陽離子金屬有機框架材料 DrugOZr-MOFs的制備方法，其特征在于，所述的陰離子型藥物為：
【文檔編號】A61P31/00GK105999280SQ201610322884
【公開日】2016年10月12日
【申請日】2016年5月16日
【發(fā)明人】錢國棟, 楊燕鈺, 楊雨, 崔元靖
【申請人】浙江大學