單甲基取代七元瓜環(huán)在高效增加二甲苯磺酸拉帕替尼在水中溶解度方面的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種甲基取代七元瓜環(huán)在高效增加二甲苯磺酸拉帕替尼在水中溶解度方面的應(yīng)用,醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。經(jīng)實(shí)驗(yàn)證明，甲基取代七元瓜環(huán)與二甲苯磺酸拉帕替尼在pH=1~4的酸性溶液環(huán)境下發(fā)生超分子相互作用，形成HMeQ[7] ∶LD=1∶1超分子配合物，增溶效果顯著、操作簡(jiǎn)單，可靠性高。
【專利說(shuō)明】
單甲基取代-t元瓜環(huán)在高效増加二甲苯橫酸拉帕替尼在水中 溶解度方面的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)設(shè)及一種單甲基取代屯元瓜環(huán)在高效增加二 甲苯橫酸拉帕替尼在水中溶解度方面的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 二甲苯橫酸拉帕替尼(Lapatinib ditos^ate，LD)是葛蘭素史克公司研發(fā)的一種新型 小分子祀向雙重酪氨酸激酶抑制劑，是一種抗癌新藥，對(duì)于癌癥的治療具有重要作用，其作 用機(jī)制是使乳腺癌癌細(xì)胞不能接收到生長(zhǎng)所需的信號(hào)，從而達(dá)到抑制乳腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)的 目的，與抗癌藥物卡培他濱聯(lián)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌。然而，二甲苯橫酸拉帕替尼溶 解度差，25 °C，其在水中溶解度為0.007 mg/mL，在0.1 mol/L HC1鹽酸中溶解度為0.001 mg/mL，口服吸收不完全，血藥濃度4-6 h達(dá)峰值，藥物最常見(jiàn)的副作用為惡屯、、嘔吐、腹瀉等 癥狀，運(yùn)就在一定程度上給使用該藥物的患者帶來(lái)極大的痛苦，影響了二甲苯橫酸拉帕替 尼的應(yīng)用。因此，提高其水溶性，對(duì)臨床上更好的應(yīng)用該藥物，減輕患者治療期間的痛苦具 有一定意義。
[0003] 瓜環(huán)(Cucurbit[n]u;riIs,Q[n])是一類由η個(gè)巧脈單元和化個(gè)亞甲基橋連起來(lái)的 大環(huán)籠狀化合物，作為一類新型的人工合成受體，由于具有特殊的疏水性籠體和親水性端 口結(jié)構(gòu)，使其既可與多種有機(jī)物發(fā)生疏水性的包結(jié)作用，亦可與偶極或離子型化合物發(fā) 生親水性的端口相互作用，形成各種自組裝主-客體包結(jié)物、分子膠囊或超分子實(shí)體等。它 們?cè)诜肿幼R(shí)別、分子開(kāi)關(guān)、具有特殊結(jié)構(gòu)分子器件的組裝等前沿學(xué)科W及在分離提純技術(shù)、 分析等實(shí)際應(yīng)用方面都有著很好的發(fā)展前景。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于克服上述缺點(diǎn)而提供的一種具有增溶效果顯著、操作簡(jiǎn)單，可 靠性高的甲基取代屯元瓜環(huán)在高效增加二甲苯橫酸拉帕替尼在水中溶解度方面的應(yīng)用。
[0005] -種高效增加二甲苯橫酸拉帕替尼在水中溶解度的方法，包括W下步驟： (1) 分別精密稱取50mg的二甲苯橫酸拉帕替尼(LD)置于8個(gè)不同離屯、管中，加入濃度分 別為0.00 mM，2.00 mM，4.00 mM，6.00 mM，8.00 miaO.OO mM，25.00 mM，50.00 mM的pH=l~ 4的單甲基取代屯元瓜環(huán)（HMeQ[7])溶液5 ml,超聲1~2 h，3000~4000 r/min離屯、5~10 min,經(jīng)0.45 WI1微孔濾膜過(guò)濾，濾液用水適當(dāng)稀釋后用紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)定其在最 大波長(zhǎng)處(268 nm)吸光度，計(jì)算藥物含量，對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果，計(jì)算不同濃度HMeQ[7]的加入對(duì) LD的增溶倍數(shù)； (2) 隨麗69[7]加入濃度的增大，〇)溶解度不斷增加，當(dāng)歷69[7]使?jié)舛葹?0.00 1111時(shí) LD在水溶液中溶解度最高提高82.34倍。
[0006] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比，具有明顯的有益效果，從W上技術(shù)方案可知:本發(fā)明是利 用單甲基取代屯元瓜環(huán)自身優(yōu)良的水溶性，與二甲苯橫酸拉帕替尼在抑4~4的酸性溶液環(huán) 境下發(fā)生超分子相互作用，形成麗eQ[7] :LD =1:1超分子配合物，麗eQ[7]作為L(zhǎng)D的增溶 劑，大大提高了LD在水中的溶解度。經(jīng)試驗(yàn)證實(shí)LD溶解度隨歷eQ[7]在水中的濃度的增加而 增加，當(dāng)麗eQ[7]在水中的濃度達(dá)到飽和時(shí)，LD在水中的溶解度達(dá)到最高值，即50.00 mM的 歷eQ[ 7]可使LD在水中的溶解度最高提高82.34倍，為臨床上更好的應(yīng)用該藥物提供可能。 本發(fā)明對(duì)二甲苯橫酸拉帕替尼的增溶效果顯著，且操作簡(jiǎn)單，可靠性高。
【具體實(shí)施方式】
[0007]不同濃度單甲基取代屯元瓜環(huán)對(duì)二甲苯橫酸拉帕替尼溶解度的影響： 分別精密稱取50mg的LD置于8個(gè)不同離屯、管中，加入濃度分別為0.00 mM，2.00 mM， 4.00 mM，6.00 mM，8.00 miaO.OO mM，25.00 mM，50.00 ml的抑=3的HMeQ[7]溶液5 ml,超 聲^2 h，3000~4000 r/min離屯、5~10 min,經(jīng)0.45皿微孔濾膜過(guò)濾，濾液用水適當(dāng)稀釋后 用紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)定其在最大波長(zhǎng)處(268 nm)吸光度，根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線計(jì)算藥物含 量，所得數(shù)據(jù)如表1所示，隨歷eQ[7]加入濃度的增大，LD溶解度不斷增加，當(dāng)歷eQ[7]使?jié)舛?為50.00 mM時(shí)可將LD在水溶液中溶解度最高提高82.34倍。
[000引表注:Seq為L(zhǎng)D在對(duì)應(yīng)濃度歷eQ[7]水溶液中的溶解度（W 100ml水溶液為標(biāo)準(zhǔn)）；SO 為L(zhǎng)D分子在水溶液中的溶解度（W 100ml水溶液為標(biāo)準(zhǔn)）；S/S0為在相應(yīng)瓜環(huán)濃度條件下，瓜 環(huán)對(duì)農(nóng)藥分子的增溶倍數(shù)。
[0009] 本發(fā)明麗eQ[7]使LD在水溶液中溶解度最高提高82.34倍。
[0010] W上所述，僅是本發(fā)明的較佳實(shí)施例而已，并非對(duì)本發(fā)明作任何形式上的限制，任 何未脫離本發(fā)明技術(shù)方案內(nèi)容，依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)實(shí)質(zhì)對(duì)W上實(shí)施例所作的任何簡(jiǎn)單修 改、等同變化與修飾，均仍屬于本發(fā)明技術(shù)方案的范圍內(nèi)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種甲基取代七元瓜環(huán)在高效增加二甲苯磺酸拉帕替尼在水中溶解度方面的應(yīng)用。2. -種高效增加二甲苯磺酸拉帕替尼在水中溶解度的方法，包括以下步驟： (1) 分別精密稱取50mg的二甲苯磺酸拉帕替尼置于8個(gè)不同離心管中，加入濃度分別為 0.00 mM，2.00 mM，4.00 mM，6.00 mM，8.00 mM，10.00 mM，25.00 mM，50.00 mM的pH=l~4的 單甲基取代七元瓜環(huán)溶液5 ml，超聲1~2 h，3000~4000 r/min離心5~10 min，經(jīng)0.45 μπι微 孔濾膜過(guò)濾，濾液用水適當(dāng)稀釋后用紫外-可見(jiàn)分光光度計(jì)測(cè)定其在最大波長(zhǎng)處(268 nm) 吸光度，計(jì)算藥物含量，對(duì)比實(shí)驗(yàn)結(jié)果，計(jì)算不同濃度HMeQ[ 7]的加入對(duì)LD的增溶倍數(shù)； (2) 隨HMeQ[7]加入濃度的增大，LD溶解度不斷增加，當(dāng)HMeQ[7]使?jié)舛葹?0.00 mM時(shí) LD在水溶液中溶解度最高提高82.34倍。
【文檔編號(hào)】A61K47/48GK105999298SQ201610406362
【公開(kāi)日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2016年6月12日
【發(fā)明人】黃英, 席蕓蕓, 唐青, 趙文暄, 陶朱
【申請(qǐng)人】貴州大學(xué)