具有減少的苦味感受的口腔護(hù)理組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了具有減少的苦味的口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含聚季銨鹽?2、聚季銨鹽?17和/或聚季銨鹽?18。
【專利說明】
具有減少的苦味感受的口腔護(hù)理組合物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明設(shè)及口腔護(hù)理組合物，其包含低分子量聚季錠鹽W調(diào)節(jié)苦味，更具體地，包 含低含量聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17和/或聚季錠鹽-18 W調(diào)節(jié)苦味。
【背景技術(shù)】
[0002] 存在五種認(rèn)可的味覺體驗(yàn):甜味、咸味、酸味、苦味和鮮味。許多人不喜歡過苦的東 西，并且感知其是令人不悅的、強(qiáng)烈的、或W換句話講不為人喜的。苦味是最敏感的味道，并 且認(rèn)為運(yùn)是防御機(jī)制W保護(hù)身體W防攝入毒性物質(zhì)，因?yàn)橐阎罅刻烊豢辔痘衔锸怯卸?的。
[0003] 然而，存在于口腔護(hù)理組合物中的一些組分通?？删哂信c它們相關(guān)聯(lián)的苦味和澀 味。具體地，當(dāng)從口腔護(hù)理組合物如牙粉或漱口水遞送時(shí)，金屬鹽具有高度的澀味和苦味。 此外，口腔護(hù)理組合物中可用作抗微生物劑的啤酒花也可具有苦味?？谇蛔o(hù)理組合物通常 包含風(fēng)味劑和甜味劑W掩蔽與活性物質(zhì)和賦形劑相關(guān)聯(lián)的苦味。雖然進(jìn)行了運(yùn)些努力，但 是許多口腔護(hù)理組合物仍具有令人不悅的味道和/或余味。運(yùn)造成一些消費(fèi)者避免和/或不 喜歡使用口腔護(hù)理組合物。
[0004] 因此，需要苦味減少的口腔護(hù)理組合物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] -種苦味減少的口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含聚季錠鹽，所述聚季錠鹽選自 聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17、聚季錠鹽-18、W及它們的組合。
[0006] -種苦味減少的口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含：（a)聚季錠鹽，所述聚季錠鹽 選自聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17、聚季錠鹽-18、W及它們的組合；（b)氣化物化合物；（C)金屬 鹽;其中所述口腔護(hù)理組合物為牙粉。
【附圖說明】
[0007] 雖然本說明書通過特別指出并清楚地要求保護(hù)本發(fā)明主題的權(quán)利要求書作出結(jié) 論，但據(jù)信由W下與附圖有關(guān)的說明可更容易理解本發(fā)明，其中：
[000引圖1A示出聚季錠鹽-2的分子結(jié)構(gòu)；
[0009] 圖1B示出聚季錠鹽-17的分子結(jié)構(gòu)；
[0010] 圖1C示出聚季錠鹽-18的分子結(jié)構(gòu)；
[0011] 圖2A比較了味覺感受器測(cè)定中具有不同水溶性聚合物的溶液的苦味調(diào)節(jié)；
[0012] 圖2B比較了味覺感受器測(cè)定中具有不同水溶性聚合物的溶液的苦味調(diào)節(jié)；
[0013] 圖2C比較了味覺感受器測(cè)定中具有不同水溶性聚合物和活性物質(zhì)的溶液的苦味 調(diào)節(jié)；
[0014] 圖3A比較了味覺感受器測(cè)定中不同啤酒花株和聚季錠鹽-2的苦味調(diào)節(jié)；
[0015] 圖3B比較了味覺感受器測(cè)定中具有聚季錠鹽-2的不同組合物的苦味調(diào)節(jié)；
[0016] 圖4A比較了味覺感受器測(cè)定中包含活性物質(zhì)和一定濃度聚季錠鹽-2的溶液的苦 味調(diào)節(jié)；
[0017] 圖4B比較了味覺感受器測(cè)定中包含活性物質(zhì)和一定濃度聚季錠鹽-2的溶液的苦 味調(diào)節(jié);并且
[0018] 圖4C比較了味覺感受器測(cè)定中包含活性物質(zhì)和一定濃度聚季錠鹽-2的溶液的苦 味調(diào)節(jié)。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 口腔護(hù)理組合物，尤其是漱口水、牙線、牙齒貼條、義齒、和牙粉，具有因組分而與 它們相關(guān)聯(lián)的苦味和澀味，所述組分如金屬鹽、基料、增稠劑和抗微生物劑等，所述抗微生 物劑如但不限于啤酒花、百里酪、氯化十六烷基化晚(CPC)、^氯生和氣化亞錫。已令人驚奇 地發(fā)現(xiàn)，聚季錠鹽-2可顯著調(diào)節(jié)一些口腔護(hù)理組合物中的苦味。
[0020] 在體外味蕾細(xì)胞測(cè)定中測(cè)試若干聚合物，包括其它聚季錠鹽，W確定它們是否可 用作苦味阻隔劑。細(xì)胞測(cè)定中，聚季錠鹽-2對(duì)愈創(chuàng)甘油酸(GG)苦味的調(diào)節(jié)優(yōu)于任何其它聚 合物，包括具有類似化學(xué)結(jié)構(gòu)的聚季錠鹽。聚季錠鹽-17和/或聚季錠鹽-18在結(jié)構(gòu)上類似于 聚季錠鹽-2,并且可用于替代聚季錠鹽-2或與聚季錠鹽-2組合。選擇GG(非處方藥物中所用 的藥物)作為篩選苦味阻隔劑的化合物，因?yàn)橐阎惓５目啵⑶译yW用甜味劑和風(fēng)味劑 掩味。
[0021] 選擇聚季錠鹽-2作為潛在的苦味調(diào)節(jié)劑，采用味蕾細(xì)胞測(cè)定，體外測(cè)試不同的啤 酒花植株。令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，聚季錠鹽-2減少啤酒花的苦味。聚季錠鹽-17和/或聚季錠鹽- 18也可減少啤酒花的苦味。
[0022] 除非另外指明，下文中所用的所有百分比和比率均按總組合物的重量計(jì)。除非另 外指明，本文提及的所有成分的百分比、比率和含量均基于該成分的實(shí)際含量，并且不包括 在市售產(chǎn)品中可與運(yùn)些成分一起使用的溶劑、填料或其它物質(zhì)。
[0023] 除非另外指明，本文設(shè)及的所有測(cè)量均在約25Γ(即室溫)下進(jìn)行。
[0024] 所述組合物可包含本文所述的本發(fā)明的基本要素和限定條件、W及本文所述的或 其它適用于口腔護(hù)理組合物中的任何附加或任選成分、組分或限定條件、由其組成或基本 上由其組成。
[0025] 如本文所用，單詞"包括"及其變體旨在是非限制性的，使得列表中條目的敘述不 排除其它也可能在本發(fā)明的材料、組合物、裝置和方法中有用的類似條目。
[0026] 如本文所用，字詞"或"在用作兩個(gè)或更多個(gè)元素的連詞時(shí)，意指包括單獨(dú)的所述 元素或所述元素的組合;例如X或Y意指X或Y或二者。
[0027] 如本文所用，所謂"口腔護(hù)理組合物"意指在一般使用過程中不是被故意吞咽W用 于特定治療劑的全身給藥的目的，而是在口腔中保留足夠長(zhǎng)的時(shí)間W接觸牙齒表面或口腔 組織的產(chǎn)品?？谇蛔o(hù)理組合物的示例包括牙粉、漱口水、摩絲、泡沫、口噴劑、錠劑、巧嚼片、 口香糖、牙齒增白條帶、牙線和牙線涂層、口氣清新可溶解條帶、或義齒護(hù)理或粘合劑產(chǎn)品。 所述口腔護(hù)理組合物還可滲到貼條或膜上，用于直接施用或粘附到口腔表面。
[0028] 如本文所用，術(shù)語"牙粉"包括牙齒或銀下糊劑、凝膠、或液體制劑，除非另外指明。 牙粉組合物可W是單相組合物，或可W是兩種或更多種單獨(dú)牙粉組合物的組合。牙粉組合 物可呈任何期望的形式，如深條紋的、淺條紋的、多層的、糊劑周圍有凝膠的、或它們的任意 組合。在包括兩種或更多種單獨(dú)牙粉組合物的牙粉中，每種牙粉組合物均可被包含于物理 上獨(dú)立的分配器隔室中，并且并排分配。
[0029] 如本文所用，冠詞"一個(gè)"和"一種"被理解為受權(quán)利要求書保護(hù)的或描述的一種或 多種材料，例如，"一種活性物質(zhì)"或"一種溶劑"。
[0030] 本發(fā)明的組合物可包含基本成分和本文所述的本發(fā)明的限制，W及本文所述或其 它可用于旨在由人使用或消費(fèi)的劑型中的任何附加的或任選的成分、組分或限制、由其組 成或基本上由其組成。
[0031] 已發(fā)現(xiàn)，可將聚季錠鹽-2加入到組合物(尤其是口腔護(hù)理組合物）中W減少苦味。 聚季錠鹽-2具有CAS注冊(cè)號(hào)68555-36-2,并且化學(xué)名稱為聚[雙（2-氯乙基)酸-alt-1,3-雙
[3-(二甲基氨基）丙基]脈]，并且可W商品名MirapoP'A 15商購獲得（購自Rhodia， Cranbury，New Jersey)。聚季錠鹽-2的分子結(jié)構(gòu)示于圖1A中。聚季錠鹽-17(CAS注冊(cè)號(hào) 148506-50-7)和聚季錠鹽-18(CAS注冊(cè)號(hào)113784-58-0)在結(jié)構(gòu)上類似于聚季錠鹽-2,并且 可另外使用聚季錠鹽-2或用于替代聚季錠鹽-2,調(diào)節(jié)苦味。聚季錠鹽-17的分子結(jié)構(gòu)示于圖 1B中，并且聚季錠鹽-18的分子結(jié)構(gòu)示于圖1C中。
[0032] 圖2A比較了對(duì)包含2mM愈創(chuàng)甘油酸（GG)的對(duì)照溶液與包含2mM GG和0.33 %至 0.01 %范圍內(nèi)濃度的屯種水溶性聚合物之一的溶液的苦味調(diào)節(jié)。圖2的結(jié)果來自如下文所 述的體外味覺感受器測(cè)定。細(xì)胞培養(yǎng)和測(cè)定提供了體外方法來篩選可模擬體內(nèi)響應(yīng)的苦 味。
[0033] W下為0.01 %至0.33 %范圍內(nèi)濃度的所測(cè)試水溶性聚合物：
[0034] ?可W商品名Mirap〇l?100商購獲得的聚季錠鹽-6[CAS#26062-79-3](購自 民hodia，Cranbery，New Jersey)
[0035] ?可W商品名Mirajp〇r'A 15商購獲得的聚季饋鹽-2[CAS#68555-36-2](購自 民hodia，Cranbery，New Jersey)
[0036] ?可W商品名Mirapof 550商購獲得的聚季錠鹽-7[26590-05-6](購自化odia， Cranbery，New Jersey)
[0037] ?可W商品名Merquat?2200商購獲得的聚季錠鹽-7[CAS#26590-05-6](購自 Lubrizol，Deer P曰rk，Tex曰S)
[0038] ?可W商品名Ujviquat'iFCSSO商購獲得的聚季錠鹽-16[CAS#95144-24-4](購自 BASF，F(xiàn)lorham Park，New Jersey)
[0039] ?可w商品名Luviquat?FC 905商購獲得的聚季錠鹽D16[CAS#95144-24-4](購 自Crescent Company,Islandia,New York)
[0040] ?可W商品名Luviguat"護(hù)理聚合物商購獲得的聚季錠鹽-44[CAS#150599-70- 5](購自BOC Sciences,化irley，化w York)
[0041] 如本文味覺感受器測(cè)定中所述，活化味覺感受器。觀察到的活化值W對(duì)照值％表 示。對(duì)照值是未添加聚合物的2mM GG溶液的活化值。得自該測(cè)定的結(jié)果示出，僅聚季錠鹽-2 完全阻隔GG對(duì)味覺細(xì)胞感受器的活化。運(yùn)是尤其令人驚奇的，因?yàn)镚G是液體藥物中所用的 最苦活性成分之一。其它聚合物，包括聚季錠鹽-6和聚季錠鹽D16(L.uviqual則05)，也示出 一定的減少作用，然而調(diào)節(jié)作用不依賴劑量。
[0042] 圖2B比較了對(duì)包含2mMGG和0.01 %至0.00003 %范圍內(nèi)濃度的四種水溶性聚合物 之一的溶液苦味的調(diào)節(jié)。四種水溶性聚合物為聚季錠鹽-6(Mirap〇r'100)、聚季錠鹽-2( Mirapol.?Ai5)、聚季錠鹽Di6(Luviquat@FC 550)、和聚季錠鹽DiedAiv-iqua護(hù)FC 905)。采 用本文所述的和圖2中所用的相同味覺感受器方法分析，產(chǎn)生圖3A的結(jié)果。選擇較低濃度的 聚合物，W有助于進(jìn)一步區(qū)分聚合物提供體內(nèi)苦味阻隔的潛在能力。
[0043] 同樣，聚季錠鹽-2對(duì)2mM GG溶液苦味提供最大的減少作用。在0.01 %下，苦味被減 少至低于對(duì)照物苦味的20%。此外，聚季錠鹽-2是示出劑量依賴性阻隔作用的唯一組合物。
[0044] 圖2C比較了對(duì)溶液苦味的調(diào)節(jié)，所述溶液包含已知帶有苦味的不同物質(zhì)W及 0.17%聚季錠鹽-2(Mil·apoΓiA15)、聚季錠鹽-7(Merquat?2200)、和聚季錠鹽-44( Luviquat?護(hù)理聚合物）。采用對(duì)于本文所述的味覺感受器方法的測(cè)定，W產(chǎn)生圖2C的結(jié) 果。所測(cè)試的物質(zhì)為ImM氯苯達(dá)諾、ImM苯海拉明、ImM GG、ImM糞普生、ImM布洛芬、ImM奎寧、 O.lmM百里酪、100μΜ AITC(異硫氯酸締丙醋）、100μΜ APB(2-氨基乙氧基二苯基棚酸醋）、 100μΜ香芹酪，并且使用ΙΟμΜ離子霉素作為對(duì)照物。
[0045] 令人驚奇的是，聚季錠鹽-2阻隔除Ξ種之外所有的已知苦味分子，而較高分子量 的季錠鹽，聚季錠鹽-7和聚季錠鹽-44,未示出苦味阻隔作用。相反，如由較高的巧光單位 (即)所示，聚季錠鹽-7和聚季錠鹽-44造成苦味響應(yīng)相對(duì)于每種苦味分子而言增加。
[0046] 因?yàn)榫奂惧V鹽-2在味覺感受器測(cè)定中有效阻隔苦味，因此需要理解聚季錠鹽-2是 否有效針對(duì)其它苦味劑。如圖3Α和3Β中所示，發(fā)現(xiàn)聚季錠鹽-2在味覺感受器的測(cè)定中還有 效地阻隔來自啤酒花、丙二醇和糖精的苦味。
[0047] 圖3Α比較了對(duì)包含0.000047%至0.000374%范圍內(nèi)的不同濃度啤酒花株的溶液 苦味的調(diào)節(jié)。通過加入0.01 %聚季錠鹽-2來測(cè)試每株啤酒花。對(duì)W下啤酒花株進(jìn)行測(cè)試:8- 61^68003、〔8-1?556984-1^、〔8-1?557228、和〔8-1?556984-3。該示例中所用的所有啤酒花株可 從HopSt地樹(化kima，Washington)商購獲得。使用2mM GG作為對(duì)照物，W確?？辔都?xì)胞 記憶苦味。圖3A的結(jié)果來自如下文所述的體外味覺感受器的測(cè)定。
[004引令人驚奇地是，如圖3A中所見，0.01%聚季錠鹽-2顯著降低所有四株啤酒花的苦 味。在許多濃度和植株下，苦味不可被可模擬體內(nèi)響應(yīng)的苦味細(xì)胞檢出。
[0049]圖3B比較了如下文所述的體外味覺感受器的測(cè)定中對(duì)包含組合物和0.01%聚季 錠鹽-2的溶液苦味(如果有的話)的調(diào)節(jié)。所測(cè)試的組合物為0.5mM糖精、3%丙二醇，并且使 用2mM GG作為對(duì)照物。令人驚奇地是，聚季錠鹽-2完全阻隔來自糖精的苦味，并且顯著減少 丙二醇的苦味。
[0化0] 在一個(gè)示例中，所述口腔護(hù)理組合物可包含約0.0001 %至約5%，在另一個(gè)示例中 約0.001 %至約2.5%，在另一個(gè)示例中約0.01 %至約1 %，在另一個(gè)示例中約0.05%至約 0.5%，并且在另一個(gè)示例中約0.1 %至約0.2%的啤酒花。所述組合物可包含α-啤酒花和/ 或β-啤酒花。
[0051]在一個(gè)示例中，聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17和/或聚季錠鹽-18減少組合物的總體苦 味，由如下文所述的體外味覺感受器的測(cè)定所測(cè)得，與沒有聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17、和/ 或聚季錠鹽-18的相同組合物相比，下降至少約5%，在另一個(gè)示例中至少約10%，在另一個(gè) 示例中至少約20%，在另一個(gè)示例中至少約30%，在另一個(gè)示例中至少約40%，在另一個(gè)示 例中至少約50%，在另一個(gè)示例中至少約60%，在另一個(gè)示例中至少約65%，在另一個(gè)示例 中至少約70%，在另一個(gè)示例中至少約75%，在另一個(gè)示例中至少約80%，在另一個(gè)示例中 至少約85%，在另一個(gè)示例中至少約90%，在另一個(gè)示例中至少約93%，在另一個(gè)示例中至 少約95%，在另一個(gè)示例中至少約97%，在另一個(gè)示例中至少約98%，在另一個(gè)示例中至少 約99%，并且在另一個(gè)示例中至少約100%。
[0052] 在另一個(gè)示例中，由如下文所述的體外味覺感受器的測(cè)定所測(cè)得，與沒有聚季錠 鹽-2、聚季錠鹽-17、和/或聚季錠鹽-18的相同組合物相比，聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17和/或 聚季錠鹽-18可減少組合物的總體苦味。
[0053] 在另一個(gè)示例中，如下文所述體外味覺感受器的測(cè)定所測(cè)得，所述組合物可具有 小于約8000巧光單位（FU)，在另一個(gè)示例中小于約7500FU，在另一個(gè)示例中小于約 70000FU，在另一個(gè)示例中小于約6500即，在另一個(gè)示例中小于約6000即，在另一個(gè)示例中 小于約5500FU，在另一個(gè)示例中小于約5000即，在另一個(gè)示例中小于約4500即，在另一個(gè)示 例中小于約4000即，在另一個(gè)示例中小于約3500FU，在另一個(gè)示例中小于約3000FU，在另一 個(gè)示例中小于約2500FU，在另一個(gè)示例中小于約2000即，在另一個(gè)示例中小于約1500即，在 另一個(gè)示例中小于約1000FU，在另一個(gè)示例中小于約750FU，在另一個(gè)示例中小于約500FU， 在另一個(gè)示例中小于約350FU，在另一個(gè)示例中小于約300FU，在另一個(gè)示例中小于約 250FU，在另一個(gè)示例中小于約200FU，在另一個(gè)示例中小于約150FU，在另一個(gè)示例中小于 約100即，并且在另一個(gè)示例中小于約50即的總體苦味。
[0054] 然而，已令人驚奇地發(fā)現(xiàn)，聚季錠鹽-2不調(diào)節(jié)已知帶有苦味的所有化合物的苦味。 例如，圖4A、4B和4C比較對(duì)包含活性物質(zhì)和一定濃度聚季錠鹽-2的溶液苦味（如果有的話） 的調(diào)節(jié)。聚季錠鹽-2的濃度在0.00041 %至0.1 %范圍內(nèi)。使用2mM濃度的沒有聚季錠鹽-2的 GG作為對(duì)照物。選擇活性物質(zhì)，因?yàn)樗鼈冊(cè)诤芏嗲闆r下用于藥物中，并且已知帶有苦味。圖 4A、4B和4C的結(jié)果來自如下文所述的體外味覺感受器測(cè)定。
[0055] 圖5A比較對(duì)包含250μΜ活性物質(zhì)和一定濃度聚季錠鹽-2的溶液苦味(如果有的話） 的調(diào)節(jié)。圖4Α中的活性物質(zhì)為雙環(huán)胺、徑嗦、異丙嗦、多塞平和2mM GG。圖5Α不出，聚季錠鹽- 2對(duì)雙環(huán)胺、徑嗦、異丙嗦、和多塞平頂多具有非常弱的苦味阻隔活性。然而，圖4A未示出劑 量依賴效應(yīng)，從而聚季錠鹽-2可能不是運(yùn)些組合物的專用阻隔劑。
[0化6] 圖5B中的活性物質(zhì)為ImM地爾硫卓、2mM苯妥英、和ImM苯海拉明。聚季錠鹽-2阻隔 地爾硫卓的一部分苦味，但是它未示出劑量依賴效應(yīng)，從而聚季錠鹽-2可能不是地爾硫卓 的專用阻隔劑。聚季錠鹽-2強(qiáng)效阻隔來自苯妥英和奧美拉挫的苦味，而聚季錠鹽-2對(duì)苯海 拉明幾乎不具有或不具有效應(yīng)。
[0057] 圖4C中測(cè)試的活性物質(zhì)包括ImM西替利嗦、ImM依那普利、0.25%千日菊(Acmella oleracea)提取物（可W商品名Jambu 沈 WS從Na1:urex?(s〇uth 化ckensack，New Jersey) 商購獲得）、和lOmM對(duì)乙酷氨基酪(APAP)。聚季錠鹽-2阻隔來自西替利嗦的一部分苦味。聚 季錠鹽-2不示出對(duì)依那普利的劑量依賴苦味阻隔。然而，聚季錠鹽-2對(duì)阻隔千日菊和APAP 示出劑量依賴強(qiáng)效應(yīng)。
[005引可將聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17和/或聚季錠鹽-18加入到組合物中，尤其是口腔護(hù) 理組合物中。在一個(gè)示例中，所述組合物包含約0.01 %至約1 %，在另一個(gè)示例中約0.03% 至約0.3%，在另一個(gè)示例中約0.05%至約0.2%，在另一個(gè)示例中約0.07%至約0.15%，在 另一個(gè)示例中約0.08%至約0.13 %，并且在另一個(gè)示例中約0.09 %至約0.11 %的聚季錠 鹽-2、聚季錠鹽-17、和/或聚季錠鹽-18。在一個(gè)示例中，所述組合物可包含約0.1 %的聚季 錠鹽-2、聚季錠鹽-17、和/或聚季錠鹽-18。在另一個(gè)示例中，所述組合物可包含小于約1 %， 在另一個(gè)示例中小于約0.5%，在另一個(gè)示例中小于約0.3%，在另一個(gè)示例中小于約 0.2%，在另一個(gè)示例中小于約0.15%，并且在另一個(gè)示例中小于約0.12%的聚季錠鹽-2、 聚季錠鹽-17、和/或聚季錠鹽-18。
[0059] 在一個(gè)示例中，可將聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17、和/或聚季錠鹽-18加入到所述口 腔護(hù)理組合物中。例如，所述牙粉或漱口水可包含聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17和/或聚季錠 鹽-18。在另一個(gè)示例中，聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17和/或聚季錠鹽-18可與所述口腔護(hù)理組 合物同時(shí)加入。在另一個(gè)示例中，聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17和/或聚季錠鹽-18可在所述口 腔護(hù)理組合物之前施用。在一個(gè)示例中，可在即將施用所述口腔護(hù)理組合物之前施用聚季 錠鹽-2、聚季錠鹽-17和/或聚季錠鹽-18,并且在一個(gè)示例中，可施用聚季錠鹽-2、聚季錠 鹽-17和/或聚季錠鹽-18,然后在使用所述口腔護(hù)理組合物之前可經(jīng)歷一段時(shí)間。
[0060] 在一個(gè)示例中，可將聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17和/或聚季錠鹽-18加入到旨在兒童 使用的口腔護(hù)理組合物中。兒童可能對(duì)苦味尤其敏感，并且添加聚季錠鹽-2、聚季錠鹽-17 和/或聚季錠鹽-18可使得苦味組合物更可口，對(duì)兒童尤其如此。
[0061] 活性物質(zhì)和其它成分可根據(jù)其美容有益效果、治療有益效果或它們的假定的作用 或功能模式在本文中被分類或描述。然而，應(yīng)當(dāng)理解，在某些情況下，可用于本發(fā)明的活性 物質(zhì)和其它成分可提供多于一種的美容有益效果、治療有益效果、功能、或通過多于一種的 作用模式運(yùn)行。因此，本文的分類只是為了方便起見，而并不旨在將成分限制在所列的具體 指定的功能或活性。
[0062] 金屬鹽包括鋒鹽、亞錫鹽、鐘鹽、銅鹽、堿金屬碳酸氨鹽、W及它們的組合。金屬鹽 具有從抗微生物劑到靈敏度劑或緩沖劑的廣泛功能。本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物可包含按所 述口腔護(hù)理組合物的總重量計(jì)約0.05 %至約11 %、約0.5 %至約7 %、或約1 %至約5 %的量 的金屬鹽。
[0063] 牙粉和其它口腔護(hù)理組合物中通常有足量的氣化物存在W便為組合物提供按所 述口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)約0.0025 %至約5.0 %或約0.005 %至約2.0 %的氣離子濃度， W提供防離效果。各種各樣產(chǎn)生氣離子的物質(zhì)可被用作本發(fā)明中合適的可溶性氣化物來 源。代表性的氣化物離子源包括:氣化亞錫、氣化鋼、氣化鐘、氣化胺、單氣憐酸鋼、氣化銅、 胺的氣化物諸如〇laflur、W及許多其它的。產(chǎn)生氣離子的適宜材料的示例可見于授予 化iner等人的美國(guó)專利3，535，421和授予Widder等人的美國(guó)專利3，678，154中。
[0064] 亞錫鹽包括:氣化亞錫、氯化亞錫、艦化亞錫、氯氣化亞錫、乙酸亞錫、六氣合錯(cuò)酸 亞錫、硫酸亞錫、乳酸亞錫、酒石酸亞錫、葡萄糖酸亞錫、巧樣酸亞錫、蘋果酸亞錫、甘氨酸亞 錫、焦憐酸亞錫、偏憐酸亞錫、草酸亞錫、憐酸亞錫、碳酸亞錫、W及它們的組合。包含亞錫 鹽、尤其是氣化亞錫和氯化亞錫的牙粉描述于授予Majeti等人的美國(guó)專利5,004,597中。亞 錫鹽的其它描述可見于授予Prencipe等人的美國(guó)專利5,578,293和授予山1?1(3〇￥；[(3等人的 美國(guó)專利5,281,410中。除了亞錫離子源W外，還可包含用于穩(wěn)定亞錫的其它成分，如 Majeti等人和Prencipe等人所述的成分。
[0065] 鋒鹽包括氣化鋒、氯化鋒、艦化鋒、氯氣化鋒、乙酸鋒、六氣合錯(cuò)酸鋒、硫酸鋒、乳酸 鋒、酒石酸鋒、葡糖酸鋒、巧樣酸鋒、蘋果酸鋒、甘氨酸鋒、焦憐酸鋒、偏憐酸鋒、草酸鋒、憐酸 鋒、碳酸鋒、W及它們的組合。
[0066] 鐘鹽包括硝酸鐘、巧樣酸鐘、草酸鐘、碳酸氨鐘、乙酸鐘、氯化鐘、W及它們的組合。
[0067] 在一個(gè)示例中，銅鹽可選自氣化銅、氯化銅、艦化銅、氯氣化銅、乙酸銅、六氣合錯(cuò) 酸銅、硫酸銅、乳酸銅、酒石酸銅、葡糖酸銅、巧樣酸銅、蘋果酸銅、甘氨酸銅、焦憐酸銅、偏憐 酸銅、草酸銅、憐酸銅、碳酸銅、W及它們的組合。在另一個(gè)示例中，銅鹽可選自葡糖酸銅、乙 酸銅、甘氨酸銅、W及它們的組合。
[0068] 堿金屬碳酸氨鹽是水溶性的，并且除非被穩(wěn)定化，它在含水體系中易于釋放二氧 化碳。還被稱為發(fā)酵粉的碳酸氨鋼可為優(yōu)選的堿金屬碳酸氨鹽。所述堿金屬碳酸氨鹽還可 用作緩沖劑。由于堿金屬碳酸氨鹽緩沖的pH，碳酸氨鹽可處于與亞錫離子源隔離的相中。在 某些示例中，本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物可包含按所述口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)約0.5%至 約50%、約0.5%至約30%、約2%至約20%、或約5%至約18%的堿金屬碳酸氨鹽。
[0069] -些可被用于本發(fā)明中的金屬鹽，例如氯化鋒、巧樣酸鋒、葡糖酸銅、和葡糖酸鋒， 還與被描述為惡劣、干燥、±味、金屬味、酸、苦、和澀的變味相關(guān)聯(lián)。
[0070] 甜味劑包括糖精、氯代-薦糖(Ξ氯半乳薦糖）、甜菊糖巧、萊巷迪武A、萊巷迪武B、 萊巷迪武C、萊巷迪武D、萊巷迪武E、萊巷迪武F、杜爾可武A、杜爾可武B、甜茶巧、甜葉菊、蛇 菊巧、下橫氨鐘、木糖醇、新澄皮巧DC、阿力甜、天冬甜素、紐甜、阿力甜、奇甜蛋白、環(huán)橫酸 鹽、甘草素、羅漢果甜巧IV、羅漢果巧V、羅漢果甜味劑、賽口巧、莫納汀及其鹽（莫納汀SS、 尺尺、35、51〇、仙茅甜蛋白、應(yīng)樂果甜蛋白、馬橫柳甜蛋白、布拉齊因、荷蘭甜精、葉甘素、根皮 酪巧、根皮巧、Ξ葉巧、貝諾巧、奧斯雷下、聚波朵巧A、蝶卡巧A、蝶卡巧B、慕庫若巧、弗米索 巧I、甘草巧I、阿布索巧A、青錢柳武I、N-陽-[3-(3-?基-4-甲氧基苯基)丙基]Α-α-天冬氨 酷基]-心苯丙氨基1-甲基醋、Ν-陽-[3-(3-?基-4-甲氧基苯基)-3-甲基下基]-ka-天冬氨 酷基]-心苯丙氨酸1-甲基醋、N-[N-[3-(3-甲氧基-4-徑基苯基）丙基]-ka-天冬氨酷基]- 心苯丙氨酸1-甲基醋、它們的鹽、W及它們的組合。
[0071 ] Rebiana可為得自化巧ill Co巧.（Minneapolis,MN)的甜菊糖巧，其是來自甜菊植 物葉子中的提取物(下文稱為"Rebiana")。運(yùn)是結(jié)晶的二祗配醋物，比薦糖甜約300倍?？山M 合的適宜甜菊糖巧的示例包括萊鮑迪巧A、萊鮑迪巧B、萊鮑迪巧C、萊鮑迪巧D、萊鮑迪巧E、 萊鮑迪巧F、杜爾可武A、杜爾可武B、甜茶巧、蛇菊巧或甜菊雙糖巧。根據(jù)本發(fā)明的尤其適宜 的示例，高效甜味劑的組合包括萊巷迪武A與萊巷迪武B、萊巷迪武C、萊巷迪武F、萊巷迪武 F、蛇菊巧、甜菊雙糖巧、杜爾可武A的組合。甜味劑一般W按所述口腔護(hù)理組合物的總重量 計(jì)約0.0005 %至約2 %的含量包含在口腔護(hù)理組合物中。
[0072] 載體材料包括水、甘油、山梨醇、分子量小于約50,000的聚乙二醇、丙二醇和其它 可食用多元醇、乙醇、或它們的組合。本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物包含按所述組合物的重量計(jì) 約5%至約80%的載體材料。在某些示例中，所述組合物W按所述口腔護(hù)理組合物的總重量 計(jì)約10 %至約40 %的量包含載體材料。
[0073] 抗微生物劑包括季錠化合物。在本發(fā)明中有用的那些包括例如其中季氮上的一個(gè) 或兩個(gè)取代基具有約8至約20,通常約10至約18個(gè)碳原子的碳鏈長(zhǎng)度(通常為烷基），同時(shí)其 余取代基(通常為烷基或芐基)具有較低數(shù)目碳原子如約1至約7個(gè)碳原子(通常為甲基或乙 基）的那些。十二烷基Ξ甲基漠化錠、十四烷基氯化化晚、杜滅芬、N-十四烷基-4-乙基氯化 化晚、十二烷基二甲基(2-苯氧乙基)漠化錠、芐基二甲基硬脂基氯化錠、季錠化5-氨基-1， 3-雙(2-乙基己基)-5-甲基六氨喀晚、苯扎氯錠、節(jié)索氯錠和甲基節(jié)索氯錠是典型的季錠抗 微生物劑的示例。
[0074] 其它季錠化合物包括化晚鐵化合物?；龛F季錠化合物的示例包括如1980年6月3 日授予Bai 1 ey的美國(guó)專利4，206，215中公開的雙[4-(R-氨基)-1 -化晚鐵]燒控，W及十六燒 基化晚和十四烷基化晚面化物鹽(即氯化物、漠化物、氣化物和艦化物）。
[0075] 本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物還可包含其它抗微生物劑，包括非陽離子抗微生物劑， 如面代二苯基酸、酪類化合物(包括苯酪及其同系物）、一烷基和多烷基面代酪W及芳族面 代酪、間苯二酪及其衍生物、木糖醇、雙酪化合物和面代N-水楊酷苯胺、苯甲酸醋和面代N- 碳酷苯胺。還可用的抗微生物劑是酶，包括糖巧內(nèi)切酶、木瓜蛋白酶、葡聚糖酶、突變酶、W 及它們的組合。此類試劑公開于I960年7月26日授予Norris等人的美國(guó)專利2,946,725和授 予Gieske等人的美國(guó)專利4,051,234中。其它抗微生物劑的示例包括氯己定、W及風(fēng)味油如 百里酪。在另一個(gè)示例中，所述抗微生物劑可包括Ξ氯生。
[0076] 本發(fā)明的組合物可包含按所述口腔護(hù)理組合物的總重量計(jì)約0.035%或更多、約 0.1 %至約1.5%、約0.045%至約1.0%、或約0.05%至約0.10%的量的抗微生物劑。
[0077] 漂白劑可包括過氧化物、過棚酸鹽、過碳酸鹽、過氧酸、過硫酸鹽、W及它們的組 合。適宜的過氧化物化合物包括過氧化氨、過氧化脈、過氧化巧、過氧化鋼、過氧化鋒、或它 們的組合。過碳酸鹽的一個(gè)示例是過碳酸鋼。過硫酸鹽的一個(gè)示例包括過硫酸氨鐘。一些漂 白劑在口腔護(hù)理組合物內(nèi)提供灼熱感，例如過氧化物和過碳酸鹽。
[0078] 本發(fā)明的組合物可包含按所述口腔護(hù)理組合物的總重量計(jì)約0.01%至約30%、約 0.1 %至約10%、或約0.5%至約5%的量的漂白劑。
[0079] 表面活性劑可包括陰離子表面活性劑如有機(jī)憐酸醋，其包括憐酸烷基醋。運(yùn)些表 面活性有機(jī)憐酸醋試劑對(duì)釉質(zhì)表面具有強(qiáng)親和力，并且具有充分的表面結(jié)合傾向，W使表 膜蛋白質(zhì)解吸，并且保持附著到釉質(zhì)表面上。有機(jī)憐酸醋化合物的適宜示例包括單-、二-或 Ξ醋，它們由下文的通式結(jié)構(gòu)表示，其中Z1、Z2或Z3可相同或不同，至少一個(gè)為有機(jī)部分，在 一個(gè)示例中選自1至22個(gè)碳原子的直鏈或支化烷基或締基，其任選被一個(gè)或多個(gè)憐酸醋基 團(tuán)、烷氧基化烷基或締基、（多)糖、多元醇或聚酸基團(tuán)取代。
[0080]
[0081 ] -些其它有機(jī)憐酸醋劑包括由W下結(jié)構(gòu)表示的烷基或締基憐酸醋：
[0082]
[0083] 其中R1代表具有6至22個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烷基或締基，其任選被一個(gè)或多個(gè) 憐酸醋基團(tuán)取代;η和m獨(dú)立且分別為2至4,并且a和b獨(dú)立且分別為0至20;Z2和Z3可W相同 或不同，各自代表氨、堿金屬、錠、質(zhì)子化烷基胺或質(zhì)子化官能烷基胺，如燒醇胺，或R1- (0化肥η )a (OCm肥m) b-基團(tuán)。適宜試劑的示例包括烷基憐酸醋和烷基(聚)烷氧基憐酸醋如 月桂基憐酸醋;PPG5嫁蠟硬脂基聚氧乙締酸-10憐酸醋；月桂基聚氧乙締酸-1憐酸醋；月桂 基聚氧乙締酸-3憐酸醋；月桂基聚氧乙締酸-9憐酸醋;Ξ月桂基聚氧乙締酸-4憐酸醋;C12- 18PEG 9憐酸醋；二月桂基聚氧乙締酸-10憐酸鋼。在一個(gè)示例中，憐酸烷基醋是聚合的。聚 憐酸烷基醋的示例包括包含重復(fù)烷氧基作為聚合部分的那些，具體地講包含3個(gè)或更多個(gè) 乙氧基、丙氧基、異丙氧基或下氧基基團(tuán)。
[0084] 可用于本發(fā)明的兩性離子或兩性表面活性劑包括脂族季錠、鱗和梳化合物的衍生 物，其中所述脂族基團(tuán)可W是直鏈或支化的，并且其中脂族取代基之一包含約8至18個(gè)碳原 子，并且一個(gè)脂族取代基包含陰離子水增溶基團(tuán)，諸如簇基、橫酸根、硫酸根、憐酸根或麟酸 根。合適的兩性表面活性劑包括甜菜堿表面活性劑，如授予化lefka等人的美國(guó)專利5,180， 577中所公開的。典型的烷基二甲基甜菜堿包括癸基甜菜堿或2-(N-癸基-N，N-二甲基錠基） 乙酸醋、挪油基甜菜堿或2-(N-挪油基-N，N-二甲基錠基）乙酸醋、十四烷基甜菜堿、棟桐基 甜菜堿、月桂基甜菜堿、嫁蠟基甜菜堿、硬脂基甜菜堿等。本文可用的兩性表面活性劑還包 括氧化胺表面活性劑?？岚被鸩藟A由挪油酷氨基乙基甜菜堿、挪油酷氨基丙基甜菜堿 (CAPBKW及月桂酷氨基丙基甜菜堿所例示。常常與運(yùn)些表面活性劑相關(guān)聯(lián)的不良味道為 皂味、苦味、化學(xué)品味、或人造味。
[0085] 其它適宜的聚合有機(jī)憐酸醋試劑可包括葡聚糖憐酸醋、多葡糖巧憐酸醋、烷基多 葡糖巧憐酸醋、聚甘油基憐酸醋、烷基聚甘油基憐酸醋、聚酸憐酸醋和烷氧基化多徑基醇憐 酸醋。一些具體的示例為陽G憐酸醋、PPG憐酸醋、烷基PPG憐酸醋、PEG/PPG憐酸醋、烷基陽G/ PPG憐酸醋、PEG/PPG/PEG憐酸醋、二丙二醇憐酸醋、PEG甘油基憐酸醋、PBG(聚下二醇)憐酸 醋、陽G環(huán)糊精憐酸醋、PEG脫水山梨糖醇憐酸醋、PEG烷基脫水山梨糖醇憐酸醋和陽G甲基葡 糖巧憐酸醋。適宜的非聚合憐酸醋包括烷基單甘油憐酸醋、烷基脫水山梨糖醇憐酸醋、烷基 甲基葡糖巧憐酸醋、烷基薦糖憐酸醋。運(yùn)些憐酸醋中的雜質(zhì)可引起灼熱感。雜質(zhì)可包括十二 燒醇、十二醒、苯甲醒、和其它TRPA1或TRPV1激動(dòng)劑。
[0086] 可用于本發(fā)明中的陽離子表面活性劑可包括具有一個(gè)長(zhǎng)烷基鏈(包含約8至18個(gè) 碳原子）的季錠化合物的衍生物，如月桂基Ξ甲基氯化錠、嫁蠟基氯化化晚鐵、嫁蠟基Ξ甲 基漠化錠、挪油烷基Ξ甲基亞硝酸錠、嫁蠟基氣化化晚鐵等。具有洗涂劑性能的季錠面化物 能夠被使用，諸如授予化iner等人的美國(guó)專利3,535,421中所述的那些。在本文公開的口腔 護(hù)理組合物中，某些陽離子表面活性劑也可用作殺菌劑。
[0087] 可用于口腔護(hù)理組合物中的一些風(fēng)味劑和風(fēng)味劑組分的示例是薄荷油、冬青油、 下香芽油、桂皮、鼠尾草、歐芹油、牛至屬植物、巧樣、澄、丙締基乙基愈創(chuàng)木酪、洋萊莉醒、4- 順式-庚締醒、二乙酷、對(duì)叔下基苯基乙酸甲醋、水楊酸甲醋、水楊酸乙醋、乙酸1-薄荷醋、嗯 燒酬、α-紫羅蘭酬、肉桂酸甲醋、肉桂酸乙醋、肉桂酸下醋、下酸乙醋、乙酸乙醋、鄰氨基苯甲 酸甲醋、乙酸異戊醋、下酸異戊醋、己酸締丙醋、下子香酪、按樹腦、百里酪、肉桂醇、辛醇、辛 醒、癸醇、癸醒、苯乙醇、節(jié)醇、α-祗品醇、里哪醇、芋締、澄花醒、巧樣醒、香葉醒、香葉醇澄花 醇、麥芽酪、乙基麥芽酪、茵香腦、二氨茵香腦、香芹酬、薄荷酬、β-大馬酬、紫羅酬、丫-癸內(nèi) 醋、丫-壬內(nèi)醋、丫-十一燒酸內(nèi)醋、或它們的組合。一般來講，適宜的風(fēng)味成分是結(jié)構(gòu)特征和 官能團(tuán)較不傾向于氧化還原反應(yīng)的化合物。運(yùn)些包括是飽和的或包含穩(wěn)定的芳族環(huán)或醋基 團(tuán)的風(fēng)味劑化學(xué)品的衍生物。
[0088] 風(fēng)味劑一般W按所述口腔護(hù)理組合物的總重量計(jì)約0.4 %至約5 %或約1 %至約 3%的量存在。
[0089] 抗牙垢劑包括焦憐酸鹽作為焦憐酸根離子的來源。用于本發(fā)明組合物中的焦憐酸 鹽包括例如焦憐酸一堿金屬鹽、二堿金屬鹽和四堿金屬鹽、W及它們的組合。其未水合形式 和水合形式的焦憐酸二氨二鋼(化2肥Ρ207)、酸式焦憐酸鋼、焦憐酸四鋼(化4Ρ207)、和焦憐 酸四鐘化4Ρ207)是其它物質(zhì)。在本發(fā)明的組合物中，焦憐酸鹽可種形式中的一種存在： 大部分溶解、大部分未溶解、或溶解和未溶解焦憐酸鹽的組合。用于制備運(yùn)些組合物的焦憐 酸鹽的量為任何牙垢控制有效量。在不同示例中，焦憐酸鹽的量按所述口腔護(hù)理組合物的 總重量計(jì)可為約1.5%至約15%，約2%至約10%，或約3%至約8%。
[0090] 可用于口腔護(hù)理組合物中的一些著色劑的示例包括D&C Yellow No. 10、FD&C Blue No. 1、抑&C Red No.40、D&C Red No.33、W及它們的組合。在某些示例中，所述組合物 W按所述口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)約0.0001 %至約0.1 %，或約0.001 %至約0.01 %的量包 含著色劑。一些著色劑提供不良味道，例如，D&C Red No.33。通常與運(yùn)些著色劑相關(guān)聯(lián)的不 良味道為金屬味、辛辣味或化學(xué)品味。著色劑一般W按所述口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)約 0.001 %至約0.5 %的量存在。
[0091] 感覺劑也可為口腔護(hù)理組合物的一部分。感覺劑分子如清涼、溫暖、和麻刺感試劑 用于遞送信號(hào)給使用者。感覺劑一般W按所述口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)約0.001 %至約 0.8 %的量存在。最為人們所熟知的冷卻感覺劑化合物可為薄荷醇，尤其是心薄荷醇，其天 然存在于薄荷油中，尤其是亞洲薄荷和綠薄荷。薄荷醇的其它異構(gòu)體(新薄荷醇、異薄荷醇 和新異薄荷醇)具有或多或少類似的但不相同的氣味和味道，例如具有被描述為±味、精腦 味、霉味等的令人不快的氣味和味道。運(yùn)些異構(gòu)體間最大的差異是它們的冷卻效能。k薄荷 醇提供最具效力的清涼感，具有約80化pb的最低的清涼度闊值，即可清晰辨識(shí)清涼效果時(shí) 的濃度。在此含量下，其它異構(gòu)體可無清涼效果。例如，據(jù)報(bào)導(dǎo)，d-新薄荷醇具有約25， 00化pb的清涼度闊值，而^新薄荷醇具有約3，00化pb的清涼度闊值。
[0092] 在薄荷醇的異構(gòu)體中，1-異構(gòu)體最廣泛地存在于自然界中，并且通常是名稱具有 涼爽劑特性的薄荷醇所指的。心薄荷醇具有特征性的胡椒薄荷氣味，具有爽口清新的味道， 并且當(dāng)施用到皮膚和黏膜表面上時(shí)，產(chǎn)生清涼的感覺。
[0093] 在合成的冷卻劑中，許多是薄荷醇的衍生物或者與薄荷醇結(jié)構(gòu)上相關(guān)的，即包含 環(huán)己燒部分并且是官能團(tuán)衍生的，所述官能團(tuán)包括簇酷胺、縮酬、醋、酸和醇。示例包括P-薄 荷酷胺化合物如商品名為"WS-3"的N-乙基對(duì)薄荷-3-甲酯胺，W及此系列的其它化合物如 WS-5(N-乙氧基幾基甲基對(duì)薄荷-3-甲酯胺）、WS-12( IR*，2S*)-N-(4-甲氧基苯基)-5-甲基- 2-(1-甲基乙基)環(huán)己甲酯胺巧抓S-14(N-叔下基對(duì)薄荷-3-甲酯胺）。薄荷燒簇基醋的示例 包括WS-4和WS-30。結(jié)構(gòu)上與薄荷醇不相關(guān)的合成簇酷胺涼爽劑的示例是被稱為"WS-23"的 N，2，3-Ξ甲基-2-異丙基下酷胺。合成涼爽劑的其它示例包括醇衍生物，如均得自化kasago Co巧.（Tokyo Japan)的稱為TK-10的3-(1-薄荷氧基)-丙-1,2-二醇、異蒲勒醇（商品名為 Coolact P)和對(duì)薄荷燒-3,8-二醇(商品名為Coolact 38D);稱為MGA的薄荷酬甘油縮醒;薄 荷醋，如乙酸薄荷醋、乙酷乙酸薄荷醋、由Symrise AG化olzminden，Ge;rmany)提供的稱為 Fl'escolat"的乳酸薄荷醋、W及W商品名化yscool得自 V.Mane FILS(Notre Dame，Rrance) 的下二酸單薄荷醋。ΤΚ-10描述于授予Amano等人的美國(guó)專利4,459,425中。薄荷醇的其它醇 和酸衍生物描述于GB 1，315，626和美國(guó)專利4，029，759; 5，608，119;和6，956，139中。WS-3 和其它甲酯胺清涼劑描述于美國(guó)專利4，136，163、4，150,052、4，153,679、4，157,384、4， 178,459 和4,230,688 中。
[0094] 附加的N-取代的對(duì)薄荷燒甲酯胺描述于W0 2005/049553A1中，包括N-(4-氯甲基 苯基)對(duì)薄荷燒甲酯胺、N-(4-氨橫酷苯基)對(duì)薄荷燒甲酯胺、N-(4-氯基苯基)對(duì)薄荷燒甲酯 胺、N-(4-乙酷基苯基)對(duì)薄荷燒甲酯胺、N-(4-^甲基苯基)對(duì)薄荷燒甲酯胺和N-(3-^基- 4-甲氧基苯基)對(duì)薄荷燒甲酯胺。其它N-取代的對(duì)薄荷燒甲酯胺包括氨基酸衍生物，如公開 于W0 2006/10:3401 W及美國(guó)專利4,136,163;4,178,459和7,189,760中，如N-((5-甲基-2- (1-甲基乙基)環(huán)己基)幾基)甘氨酸乙醋和N-((5-甲基-2-(1-甲基乙基)環(huán)己基)幾基)丙氨 酸乙醋。包括那些氨基酸如甘氨酸和丙氨酸的薄荷基醋公開在例如EP310,299和美國(guó)專利 3,917,613、3,991，178、5,703，123、5,725,865、5,843,466、6,365,215和6,884,903中?？s酬 衍生物描述于例如美國(guó)專利5，266，592; 5，977，166;和5，451，404中。結(jié)構(gòu)上與薄荷醇無關(guān) 但是已報(bào)道具有類似的生理清涼效果的其它試劑包括α-酬基締胺衍生物(描述于美國(guó)專利 6，592，884中），包括3-甲基-2-( 1-化咯烷基)-2-環(huán)戊締-1-酬(3-MPC)、5-甲基-2-( 1-化咯 烷基)-2-環(huán)戊締-1-酬(5-MPC)、和2,5-二甲基-4-(1-化咯烷基)-3(2H)-巧喃酬(DMPF);1- (2-徑基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1，2,3,6-四氨喀晚-2-酬(也稱為46-3-5，化學(xué)名1-[2-徑 基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3 ,6-四氨化晚-2-酬），描述于Wei等人的 J.Pharm.Pharmacol.(1983)，35:110-112中）。對(duì)于薄荷醇和合成冷卻劑的冷卻劑活性的綜 述包括Η .R.Watson等人的 J.Soc. Cosmet.加 em. (1978)，29，185-200 和R.Eccles， J.Pharm.Pharmacol.(1994),46,618-630〇
[OOM]結(jié)構(gòu)上與薄荷醇無關(guān)但是已報(bào)道具有類似的生理清涼效果的其它試劑包括a-酬 基締胺衍生物(描述于美國(guó)專利6,592,884中），包括3-甲基-2-(1-化咯烷基)-2-環(huán)戊締-1- 酬(3-MPC)、5-甲基-2-( 1-化咯烷基)-2-環(huán)戊締-1-酬(5-MPC)、和2，5-二甲基-4-( 1-化咯燒 基)-3(2H)-巧喃酬(DMPF);l-(2-H基苯基)-4-(3-硝基苯基)-1，2,3,6-四氨喀晚-2-酬(也 稱為AG-3-5,化學(xué)名1-[2-徑基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2,3,6-四氨化晚-2-酬），描述于 Wei等人的J.Pharm.Pharmacol. (1983)，35:110-112中）和如美國(guó)專利4,070,496中所報(bào)道 的氧化麟。
[0096] -些溫暖感覺劑的示例包括乙醇;辣椒;煙酸醋例如煙酸節(jié)醋；多元醇;辣椒粉;辣 椒町劑;辣椒提取物;辣椒堿；同型辣椒堿；同型二氨辣椒堿;壬酷基香蘭酷胺；壬酸香蘭基 酸;香蘭醇烷基酸衍生物如香蘭基乙基酸、香蘭基下基酸、香蘭基戊基酸、和香蘭基己基酸； 異香蘭醇烷基酸;香蘭醇乙酸;襲蘆基醇衍生物;取代節(jié)醇衍生物;取代節(jié)醇烷基酸;香蘭丙 二醇縮醒；乙基香蘭丙二醇縮醒;姜提取物;生姜油；姜醇;姜油酬;或它們的組合。溫?zé)岣杏X 劑一般W按所述口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)約0.05 %至約2%的含量包含在口腔護(hù)理組合物 中。
[0097] 磨料拋光物質(zhì)能夠是不過分地磨損牙質(zhì)的任何材料。本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物可 包含按所述口腔護(hù)理組合物的重量計(jì)約6%至約70%、或約10%至約50%的量的磨料拋光 物質(zhì)。典型的磨料拋光物質(zhì)包括:二氧化娃，包括凝膠和沉淀;氧化侶;憐酸鹽，包括正憐酸 鹽、聚偏憐酸鹽和焦憐酸鹽；W及它們的混合物。具體示例包括二堿式憐酸巧二水合物、焦 憐酸巧、憐酸Ξ巧、聚偏憐酸巧、不溶性聚偏憐酸鋼、稻殼二氧化娃、水合氧化侶、0-焦憐酸 巧、碳酸巧和樹脂磨料諸如脈和甲醒的粒狀縮合產(chǎn)物，W及其它物質(zhì)，如Cooley等人在美國(guó) 專利3，070，510中所公開的。在某些示例中，如果口腔組合物或顆粒相包含平均鏈長(zhǎng)為約4 或更長(zhǎng)的多憐酸鹽，則含巧的研磨劑和氧化侶不是優(yōu)選的研磨劑。
[0098] 經(jīng)常用于口腔護(hù)理組合物中的是多種類型的二氧化娃牙齒研磨劑，因?yàn)樗鼈兙哂?使牙齒特別清潔但又不過度磨損牙釉或牙質(zhì)的磨光性能?？捎糜诒景l(fā)明中的二氧化娃磨料 拋光材料W及其它研磨劑一般具有約0.1至約30μπι或約5至約15μπι范圍的平均粒度。所述研 磨劑可W是沉淀二氧化娃或硅膠，如化der等人的美國(guó)專利3，538，230和DiGiulio的美國(guó)專 利3,862,307中所述?？墒褂胇商品名''571〇1(1"由胖.1?.6^。6&〔〇111口日]17,0日￥13〇]1化6111；[。日1 Division，Augusta，GA銷售的二氧化娃干凝膠。還可使用沉淀二氧化娃材料，例如W商品名 "Zeoden"由 J .M.Huber Corporation ,Edison ,NJ市售的那些，尤其是帶有名稱"Zeodent 119"的二氧化娃。用于本發(fā)明口腔護(hù)理組合物中的二氧化娃牙齒研磨劑的類型更詳細(xì)描述 于 Wason 的美國(guó)專利 4,340,583;和1^。6的美國(guó)專利5,589，160、5,603,920、5,651，958、5， 658,553、和 5,716,601 中。
[0099] 增稠材料和粘合劑可用于為本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物提供所期望的稠度。例如， 當(dāng)口腔護(hù)理組合物是牙粉、局部給藥口服凝膠、漱口水、假牙產(chǎn)品、口腔噴劑、錠劑、口服片 劑或口香糖的形式時(shí)，增稠材料的量和類型將取決于產(chǎn)品的形式。增稠材料包括簇乙締基 聚合物、角叉菜膠、徑乙基纖維素和纖維素酸的水溶性鹽，如簇甲基纖維素鋼和徑乙基纖維 素鋼。也可使用天然樹膠如刺梧桐樹膠、黃原膠、阿拉伯樹膠和黃著膠。膠態(tài)娃酸儀侶或細(xì) 分的二氧化娃可用作增稠材料的一部分W進(jìn)一步改善質(zhì)地。增稠材料可W按所述口腔護(hù)理 組合物的重量計(jì)約0.1 %至約15 %的量使用。
[0100] 濕潤(rùn)劑防止口腔護(hù)理組合物因暴露于空氣中而變硬，并且某些濕潤(rùn)劑還可賦予牙 粉組合物W期望的甜味。適用于本發(fā)明中的濕潤(rùn)劑包括甘油、山梨醇、聚乙二醇、丙二醇、木 糖醇和其它可食用的多元醇。本發(fā)明的口腔護(hù)理組合物可包含按所述口腔護(hù)理組合物的重 量計(jì)約0%至約70%、或約15%至約55%的量的濕潤(rùn)劑。
[0101] 示例 1
[0102] 示例1A-1D是可通過由配制人員選擇的常規(guī)方法制備的牙粉組合物，并且示出了 包含聚季錠鹽-2的牙粉組合物。所述組合物可示出苦味減少。
[0103]
[0104]
[01 化]1購自Miodia(Cranbu;ry，New Jersey)
[owy 示例2
[0107]示例2A-2C是可通過由配制人員選擇的常規(guī)方法制備的牙粉組合物，并且示出了 包含聚季錠鹽-2的牙粉組合物。所述組合物可示出減少的苦味，尤其是來自金屬的苦味。
[010 引
[0109]
[0110] 2購自化〇山日（化日]11311巧，化"扣'3巧）
[0111] 3購自 Givaudan(Cincinnati，OH)
[011。 示例3
[0113] 示例3A-3B是可通過由配制人員選擇的常規(guī)方法制備的漱口水組合物，并且示出 了包含聚季錠鹽-2的漱口水組合物。所述組合物可表現(xiàn)出苦味減少。
[0114]
[0115] 4購自 Givaudan(Cincinnati，0H)
[0116] 5購自Miodia(Cranbu;ry，New Jersey)
[0117] 味覺感受器的測(cè)定
[0118] 將人類菌狀味蕾細(xì)胞從人舌上分離出來，如Ozdener、Mehmet和化ncy Rawson在 "Primary Culture of Mammalian Taste Epithelium/' (Methods in Molecular Biology; 2013;945:95-107)中所述。
[0119] 然后根據(jù)W下方法進(jìn)一步培養(yǎng)所述細(xì)胞。細(xì)胞生長(zhǎng)于Corning"池培養(yǎng)瓶中，其具 有75cm2的表面積，斜頸，和0.化m通氣孔蓋（目錄號(hào)430641，購自VWR International (Bridgeport，NJ，USA))，在37°C下使用生長(zhǎng)培養(yǎng)基，所述生長(zhǎng)培養(yǎng)基包含500mL伊斯科夫改 良刀比科氏培養(yǎng)基（IMDM)、100mL化m的F12營(yíng)養(yǎng)混合物、60mL胎牛血清(FBS)和150yg/mL青 霉素-鏈霉素混合物（所有培養(yǎng)基組分均購自Life Technologies(Grand Island,New 化rk'USA))。
[0120] 細(xì)胞達(dá)到80-90%融合后(運(yùn)一般要約屯天培養(yǎng)），通過37°C下在幾分鐘內(nèi)加入3mL Gibco'K膜蛋白酶-EDTA(0.05% )溶液(購自Life Technologies)，然后向純化的膜蛋白酶 中加入12mL細(xì)胞生長(zhǎng)培養(yǎng)基，將細(xì)胞釋放。然后W約250,000個(gè)細(xì)胞/mL將細(xì)胞稀釋于生長(zhǎng) 培養(yǎng)基中。接著，將10化1體積的包含20,000至30,000個(gè)細(xì)胞的細(xì)胞懸浮于接種到Falcon'696孔透明平底的TC-處理過的黑色成像板（參考號(hào)353219,購自VWR International (Bridg巧〇的，^，肥4))的每個(gè)孔中，并且使細(xì)胞生長(zhǎng)過夜。
[0121] 培養(yǎng)過夜后，通過抽吸去除細(xì)胞培養(yǎng)基。然后，將1(Κ)化的化lcium-6QF溶液加入到 每個(gè)孔中。通過將一小瓶Calcium-6QF內(nèi)容物（購自Molecular Devices(Sunnyvale， 化lifornia，USA))溶解于20mL檢測(cè)緩沖液中，制備化lcium-6QF溶液，所述檢測(cè)緩沖液包含 具有20mM肥PES(4-(2-^乙基)-1-贓嗦乙橫酸）的化nk平衡鹽溶液化BSS)(兩種組分均購 自Life Technologies)中。然后將板在37°C下培養(yǎng)105分鐘，并且在室溫下培養(yǎng)15分鐘。接 著將96孔板放置于FLIPR.1'' '「etra高通量細(xì)胞篩選體系（購自Molecular Devices)中，并且 將如下文所述的20化工作溶液加入到每個(gè)孔中。連續(xù)5分鐘讀取巧光信號(hào)，其中所用激發(fā)和 發(fā)射波長(zhǎng)分別為488nM和510nM。計(jì)算并且記錄五分鐘后的峰值和/或曲線下方的峰面積。
[0122] 為了形成工作溶液，用檢測(cè)緩沖液稀釋測(cè)試材料。測(cè)試材料的示例可包括但不限 于GG溶液、PG溶液、1，3-PPD溶液、全配方制劑如示例4和5中的那些、W及它們的組合。檢測(cè) 緩沖液的量根據(jù)所需最終濃度而變化，所述最終濃度產(chǎn)生于測(cè)試材料位于孔中時(shí)。例如，如 果測(cè)試材料為GG，則可期望具有2mM的最終濃度。從而，制得12mM工作溶液，并且當(dāng)將它加入 到孔中時(shí)，所述濃度進(jìn)一步降至2mM的最終濃度。在另一個(gè)示例中，為了制備示例4和5的工 作溶液W及其它全配方制劑，將ImL示例加入到27mL檢測(cè)緩沖液中，W形成工作溶液，然后 將它加入到孔中，總體減少162倍。
[0123] 盡管本說明書在結(jié)尾的權(quán)利要求書中特別指出并清楚地要求保護(hù)本發(fā)明，但據(jù)信 通過該說明可更好地理解本發(fā)明的實(shí)施方案。在本發(fā)明的所有實(shí)施方案中，除非另外特別 說明，所有重量百分比均按所述組合物總體的重量計(jì)。除非另外特別說明，所有比率均為重 量比。所有范圍都是包括端值在內(nèi)的且可合并的。有效位數(shù)的數(shù)字既不限制所指示的量也 不限制測(cè)量精度。所有測(cè)量均被理解為是在25°C和環(huán)境條件下進(jìn)行的，其中"環(huán)境條件"意 指在約一大氣壓和約50%相對(duì)濕度下的條件。除非另外指明，所有與所列成分相關(guān)的上述 重量均基于活性物質(zhì)含量計(jì)，并且不包括可能包含在市售材料中的載體或副產(chǎn)物。
[0124] 本文所公開的量綱和值不應(yīng)理解為嚴(yán)格限于所引用的精確值。相反，除非另外指 明，否則每個(gè)運(yùn)樣的量綱旨在表示所述值W及圍繞該值功能上等同的范圍。例如，公開為 "40mm"的量綱旨在表示"約40mm"。
[0125] 除非明確排除或換句話講有所限制，將本文引用的每篇文獻(xiàn)，包括任何交叉引用 或相關(guān)專利或?qū)＠暾?qǐng)W及本申請(qǐng)對(duì)其要求優(yōu)先權(quán)或其有益效果的任何專利申請(qǐng)或?qū)＠?均據(jù)此全文W引用方式并入本文。任何文獻(xiàn)的引用不是對(duì)其作為與本發(fā)明任何公開或本文 受權(quán)利要求書保護(hù)的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可，或不是對(duì)其自身或與任何其它參考文獻(xiàn)或多個(gè)參考 文獻(xiàn)的組合提出、建議或公開了此發(fā)明任何方面的認(rèn)可。此外，當(dāng)本發(fā)明中術(shù)語的任何含義 或定義與W引用方式并入的文件中相同術(shù)語的任何含義或定義矛盾時(shí)，應(yīng)當(dāng)服從在本發(fā)明 中賦予該術(shù)語的含義或定義。
[0126] 雖然已經(jīng)舉例說明和描述了本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】，但是對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員來 說顯而易見的是，在不脫離本發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可作出多個(gè)其他改變和變型。因此， 本文旨在所附權(quán)利要求中涵蓋屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有此類改變和變型。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有減少的苦味的口腔護(hù)理組合物，所述組合物包含聚季銨鹽，所述聚季銨鹽 選自聚季銨鹽-2、聚季銨鹽-17、聚季銨鹽-18、以及它們的組合。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的口腔護(hù)理組合物，所述組合物還包含苦味劑，所述苦味劑選自 氟化物離子源、金屬鹽、表面活性劑、抗微生物劑、溶劑、基料、增稠劑、以及它們的組合。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述氟化物離子源選自氟化亞錫、氟化 鈉、氟化鉀、氟磷酸鹽(優(yōu)選單氟磷酸鈉）、氟化胺、氟化銦、以及它們的組合。4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述金屬鹽包括鋅鹽、亞錫鹽、鉀 鹽、銅鹽、堿金屬碳酸氫鹽、以及它們的組合。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述鋅鹽選自氯化鋅、檸檬酸鋅、氧化 鋅、草酸鋅、葡糖酸鋅、乳酸鋅、以及它們的組合。6. 根據(jù)權(quán)利要求2至5中任一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述表面活性劑選自月桂 基硫酸鈉、椰油酰胺丙基甜菜堿、烷基磷酸鹽、以及它們的組合。7. 根據(jù)權(quán)利要求2至6中任一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述抗微生物劑選自氯化 十六烷基吡啶、啤酒花、百里酚、三氯生、過氧化物、鋅鹽、亞錫鹽、以及它們的組合。8. 根據(jù)權(quán)利要求2至7中任一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述溶劑選自丙二醇、山 梨醇、甘油、木糖醇、以及它們的組合。9. 根據(jù)權(quán)利要求1至8中任一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述組合物包含0.01 %至 1 %，優(yōu)選0.03%至0.3%，更優(yōu)選0.05%至0.2%，更優(yōu)選0.07%至0.15%，更優(yōu)選0.08%至 0.13%，并且最優(yōu)選0.09%至0.11 %的所述聚季銨鹽。10. 根據(jù)權(quán)利要求1至9中任一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述口腔護(hù)理組合物選 自牙粉、漱口水、美白凝膠、義齒霜、牙齒貼條、牙線、以及它們的組合，優(yōu)選牙粉、漱口水、以 及它們的組合。11. 根據(jù)權(quán)利要求1至10中任一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述組合物包含 0.0001 %至5%，優(yōu)選0.001 %至2.5%，更優(yōu)選0.01 %至1 %，更優(yōu)選0.05%至0.5%，并且最 優(yōu)選0.1 %至0.2 %的α-啤酒花、β-啤酒花、或它們的混合物。12. 根據(jù)權(quán)利要求1至11中任一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中如由體外味覺感受器的 測(cè)定所測(cè)得，與沒有所述聚季銨鹽的相同組合物相比，總體苦味減少至少25%，優(yōu)選至少 30% 〇13. 根據(jù)權(quán)利要求1至12中任一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中如由體外味覺感受器的 測(cè)定所測(cè)得，總體苦味小于6000焚光單位，優(yōu)選小于7000焚光單位。14. 根據(jù)權(quán)利要求1至13中任一項(xiàng)所述的口腔護(hù)理組合物，其中所述口腔護(hù)理組合物為 牙粉，所述牙粉包含聚季銨鹽、氟化物、金屬鹽和啤酒花。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的口腔組合物，其中所述氟化物為氟化亞錫，并且/或者其中 所述金屬鹽為鋅鹽。
【文檔編號(hào)】A61Q11/00GK106029175SQ201580009950
【公開日】2016年10月12日
【申請(qǐng)日】2015年2月27日
【發(fā)明人】Y·林, K·斯里科里斯納, J·C·霍特
【申請(qǐng)人】寶潔公司