一種草酸艾司西酞普蘭口崩片及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種含有草酸艾司西酞普蘭的口崩片，該制劑由填充劑特別優(yōu)選口感良好的甘露醇和具有一定崩解作用的微晶纖維素及粘合劑、崩解劑、矯味劑、潤滑劑組成，并內(nèi)加二氧化硅有效改善其口感。本發(fā)明公開的草酸艾司西酞普蘭口崩片，患者服用時不需用水或只需少量用水，也無需咀嚼，藥物置于口腔內(nèi)，遇唾液迅速溶解或崩解后，隨著服用者的自主及不自主的吞咽動作進入消化系統(tǒng)吸收后起效，適用成人重度抑郁癥的急性和維持治療，以及成人廣泛性焦慮的急性治療的治療。本發(fā)明同時還提供了制備方法，所述方法工藝簡單，成本低，屬于醫(yī)學(xué)制藥技術(shù)領(lǐng)域。
【專利說明】
一種草酸艾司西酞普蘭口崩片及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種抗重度抑郁的口崩片及其制備方法，其活性成分是草酸艾司西酞 普蘭(Escitalopram Oxalate)，該制劑制備工藝簡單可控，不同含量情況下仍然具有相同 且穩(wěn)定的活性成分溶出特性，口服起效快且順應(yīng)性好，屬醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 世界衛(wèi)生組織稱，抑郁癥是一種常見的精神疾患。全球范圍內(nèi)，共有超過3.5億人 患有抑郁癥，遍布各個年齡段。抑郁癥的表現(xiàn)為悲傷、失去樂趣、無精打采、回避社交，有的 還有自殺念頭。有專業(yè)機構(gòu)稱，重度抑郁癥患者自殺的概率比普通人大20倍。抑郁癥不同于 通常的情緒波動和對日常生活中挑戰(zhàn)產(chǎn)生的短暫情緒反應(yīng)。尤其是，長期的中度或重度抑 郁癥可能成為一個嚴(yán)重的疾患?；颊呖赡軙軜O大影響，在工作中以及在學(xué)校和家中表現(xiàn) 不佳。最嚴(yán)重時，抑郁癥可引致自殺。每年自殺死亡人數(shù)估計高達100萬人。 雖然對抑郁癥已有行之有效的治療辦法，但全球只有不足一半的患者(在一些國家中 僅有不到10%的患者)接受有效治療。影響有效治療的因素有:缺乏資源，缺乏訓(xùn)練有素的衛(wèi) 生保健人員，以及社會對精神疾患的歧視等。不能作出準(zhǔn)確評估是影響有效治療的另一因 素。即使在一些高收入國家中，抑郁癥患者也并非總能得到正確診斷，還有些非抑郁癥患者 有時會被誤診并被誤開抗抑郁藥。在世界各地，抑郁癥和其它精神疾患負擔(dān)加劇。世界衛(wèi)生 大會在2012年5月的一份決議中呼吁在國家層面以協(xié)調(diào)一致的方式處理精神疾患問題。 草酸艾司西酞普蘭(Escitalopram Oxalate)，目前臨床上主要用于成人重度抑郁癥的 急性和維持治療，以及成人廣泛性焦慮的急性治療。該藥作為強效的5-HT再攝取抑制劑，療 效確切，不良反應(yīng)小，患者耐受好;原研品由美國FOREST LABS公司研發(fā)，丹麥H. Lundbeck A/S生產(chǎn)上市，劑型為普通片劑，商品名Lexapro ? (來士普），該公司上市的片劑規(guī)格有5mg、 1 Omg、20mg。用于治療抑郁障礙，常用劑量為每日1 Omg，根據(jù)患者的個體反應(yīng)，每日最大劑量 可以增加至20mg。 對于精神病人來說，特別是老人和小孩，普通片劑口服順應(yīng)性較差且起效較慢。開發(fā)一 種不需要用水送服、容易吞咽、隨時隨地可以服用而又快速起效的制劑是非常必要的。近年 來口服速釋固體制劑，一直是研究的熱點，此類藥物可在無水(或僅有少量水存在）的條件 下迅速崩解或分散成細小的顆粒，一般崩解時限在l_3min，隨吞咽動作進入消化道，在胃腸 道中分散面積大且更均勻，迅速起效，且避免了藥物對胃腸道的局部刺激性，不良反應(yīng)降 低。體內(nèi)吸收、代謝過程與普通片劑一致?？梢娍诜籴尮腆w制劑相較其他劑型更具有優(yōu) 勢。 目前國內(nèi)有關(guān)草酸艾司西酞普蘭的專利大部分涉及草酸艾司西酞普蘭原料藥合成、對 映體的應(yīng)用、有關(guān)物質(zhì)的制備。關(guān)于制劑方面的專利和臨床應(yīng)用制劑主要有與環(huán)糊精組合 物、普通片劑和口服溶液，如專利 CN200910078081、CN201410191617、CN201410724777,暫無 關(guān)于口崩片的專利。草酸艾司西酞普蘭原研片劑是通過薄膜包衣實現(xiàn)了掩味和避光防潮防 降解的目的，對包衣技術(shù)及包衣材料要求較高，工藝復(fù)雜，另外會在一定程度上延遲片劑的 崩解、溶出及體內(nèi)吸收。本發(fā)明的草酸艾司西酞普蘭口崩片經(jīng)過多次試驗，選擇添加適當(dāng)?shù)?崩解劑和矯味劑，以普通濕法制粒進行制備，在不需要包衣的情況下解決了崩解、口感、溶 出及其穩(wěn)定性問題，崩解速度快，口感好，有效提高了病人服藥順應(yīng)性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0003] 本發(fā)明的目的在于針對【背景技術(shù)】提到的問題，提供一種口崩片及其制備方法，主 要用于一些特殊人群的使用，用兒童、老年、吞咽困難或特殊環(huán)境下的病人等，特別是患有 抑郁癥，不愿主動用藥或者不配合用藥的患者。 實現(xiàn)上述目的的本發(fā)明的技術(shù)方案如下： 本發(fā)明提供了一種草酸艾司西酞普蘭口崩片，該制劑由以下重量百分比的成分組成： 5-20%的草酸艾司西酞普蘭(Escitalopram Oxalate)、20-90%的填充劑、5-20%的崩解劑、 0.5-5%的矯味劑、0.05-5%的潤滑劑。 上述的填充劑為甘露醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉中的一種或多種。 上述的崩解劑為交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉 中的一種或多種。 上述的矯味劑為薄荷腦、安賽蜜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一種或多種。 上述的潤滑劑為二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種， 特別優(yōu)選二氧化硅、滑石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。 本發(fā)明所述的填充劑，特別優(yōu)選口感良好的甘露醇和具有一定崩解作用的微晶纖維 素。 所述的崩解劑選自交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙纖維素和交聯(lián)聚維酮。 所述的矯味劑選自薄荷腦、安賽蜜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷，優(yōu)選薄荷腦、安賽蜜、 甜菊苷、青蘋果香精。 所述的潤滑劑特別優(yōu)選二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂中的一種或多種。 以上所述的草酸艾司西酞普蘭的口崩片，其特征在于其是由以下重量百分比的成分組 成:5-20%的草酸艾司西酞普蘭、20-90%的填充劑、5-20%的崩解劑、0.5-5%的矯味劑、0.05-5%的潤滑劑。 所述的鹽酸魯拉西酮口服速釋固體制劑，其特征在于，所述制劑由以下步驟制備而成： (1) 將草酸艾司西酞普蘭過40目篩，備用；外加填充劑和崩解劑分別干燥至水分低于 3%，備用;外加填充劑與矯味劑粉碎過60目篩制成共混物，備用。 (2) 將內(nèi)加量的填充劑和崩解劑加入適量純化水制軟材，30目篩制粒，干燥至水分低于 3%，并以24目篩進行整粒。 (3) 將草酸艾司西酞普蘭與二氧化硅預(yù)混后依次加入整粒后顆粒、共混物、外加崩解劑 加入混合均勻后再加入潤滑劑混合均勻。 (4) 將步驟(3)所得混合物壓片，硬度20-40N。
【具體實施方式】
[0004] 下面用實施例來進一步說明本發(fā)明，進一步了解一種草酸艾司西酞普蘭口崩片及 其制備方法，但本發(fā)明不受其限制。 以下各實施例和對比實施例壓制的片劑，如未另外說明，均用同一型號的壓片機進行 壓制，并均將硬度控制在20-40N范圍內(nèi)。 一、試驗 試驗一:崩解劑篩選
制備工藝： (1) 將草酸艾司西酞普蘭過40目篩，備用；外加交聯(lián)羧甲基纖維素鈉/交聯(lián)聚維酮XL-10 分別干燥至水分低于3%，備用。 (2) 將內(nèi)加量的甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)羧甲基纖維素鈉/交聯(lián)聚維酮XL-10加入適 量純化水制軟材，30目篩制粒，干燥至水分低于3%，并以24目篩進行整粒。 (3) 將草酸艾司西酞普蘭與二氧化硅預(yù)混后依次加入整粒后顆粒、外加交聯(lián)羧甲基纖 維素鈉/交聯(lián)聚維酮XL-10加入混合均勻后再加入硬脂酸鎂混合均勻。 (4) 將步驟(3)所得混合物壓片，硬度20-40N。 實驗二:矯味劑篩選及口感考察
制備工藝： (1) 將草酸艾司西酞普蘭過40目篩，備用；外加微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮XL-?ο分別干 燥至水分低于3%，備用;外加交聯(lián)聚維酮XL-10與矯味劑粉碎過60目篩制成共混物，備用。 (2) 將內(nèi)加量的甘露醇、微晶纖維素和交聯(lián)聚維酮XL-10加入適量純化水制軟材，30目 篩制粒，干燥至水分低于3%，并以24目篩進行整粒。 (3) 將草酸艾司西酞普蘭與二氧化硅預(yù)混后依次加入整粒后顆粒、共混物、交聯(lián)聚維酮 XL-10加入混合均勻后再加入硬脂酸鎂混合均勻。 (4) 將步驟(3)所得混合物壓片，硬度20-40N。 二、質(zhì)量評測方法 方法1:可壓性檢查 以同一型號的壓片機進行壓制，均將硬度控制在20-40N范圍內(nèi)。重點檢查硬度，并觀察 是否有碎裂、軟化和/或粘澀沖等異常情況。 方法2:崩解時限檢查 取2ml水(37°C)置于5ml試管中，加入上述實施例制備的樣品，開始計時，至全部崩散開 成獨立的細小顆粒，停止計時，記錄崩解時間，崩解過程不要動試管，每次取6片進行檢測， 取其平均值。 方法3: 口感檢查 選取健康志愿者6名，將上述實施例制備的樣品置于舌面上開始計時，至在口腔中全部 崩散開停止計時，記錄崩解時間，并感受片子自置于口中至完全崩解后口腔中的感覺，如 甜/苦，有無沙爍感等。 方法4:溶出行為檢查 根據(jù)FDA公布的草酸艾司西酞普蘭片溶出檢測方法進行溶出檢測，條件如下： 試驗溶液:0.1MHC1介質(zhì) 槳轉(zhuǎn)速:50rpm 試驗液體積:900ml 將上述實施例制備的樣品進行溶出檢測，根據(jù)CDE相關(guān)文件，溶出評價指標(biāo)中若15min 累積溶出度>85%，即為快速溶出。 方法5:穩(wěn)定性檢查 將上述實施例制備的樣品在高溫40 °C、相對濕度75%± 5%條件下放置6個月，考察樣品 的穩(wěn)定性。 三、評測結(jié)果 表3
由上表知，采用本發(fā)明所述處方及制備方法制備的草酸艾司西酞普蘭口崩片可壓性 好、崩解迅速，口感好，無沙礫感，均能快速溶出且放置加速6個月后能保持溶出穩(wěn)定。此外， 因矯味劑用量較少且薄荷腦容易結(jié)塊，因此將部分填充劑先與矯味劑進行共混，有利于提 高混合均一性和口感，將原料藥與重質(zhì)二氧化硅預(yù)混不僅有效改善口感也有利于混合均 勻。因此，本發(fā)明不需要特殊生產(chǎn)條件，具有生產(chǎn)成本低，攜帶、儲存、運輸和服用方便的特 點，提高了患者服藥依從性，具有較高的實際應(yīng)用價值。
【主權(quán)項】
1. 一種草酸艾司西酞普蘭的口崩片，利用內(nèi)加二氧化硅的孔道吸附能力有效改善其口 感；其特征在于所述制劑由以下重量百分比的成分組成：5-20%的草酸艾司西酞普蘭 (Escitalopram Oxalate)、20-90%的填充劑、5-20%的崩解劑、0.5-5%的矯味劑、0.05-5%的 潤滑劑。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的草酸艾司西酞普蘭的口崩片，其特征在于所述的填充劑為甘 露醇、乳糖、微晶纖維素、淀粉中的一種或多種，特別優(yōu)選甘露醇和微晶纖維素。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的草酸艾司西酞普蘭的口崩片，其特征在于所述的崩解劑為交 聯(lián)羧甲基纖維素鈉、交聯(lián)聚維酮、低取代羥丙纖維素、羧甲基淀粉鈉中的一種或多種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的草酸艾司西酞普蘭的口崩片，其特征在于所述的矯味劑為薄 荷腦、安賽蜜、水果香精、三氯蔗糖、甜菊苷中的一種或多種，特別優(yōu)選薄荷腦、安賽蜜、甜菊 苷、青蘋果香精中的一種或多種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的草酸艾司西酞普蘭的口崩片，其特征在于所述的潤滑劑為二 氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種，特別優(yōu)選二氧化硅、滑 石粉、硬脂富馬酸鈉中的一種或多種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的草酸艾司西酞普蘭的口崩片，其特征在于其是由以下重量百 分比的成分組成：5-20%的草酸艾司西酞普蘭、20-90%的填充劑、5-20%的崩解劑、0.5-5%的 矯味劑、〇. 05-5%的潤滑劑。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的草酸艾司西酞普蘭的口崩片，其特征在于，所述制劑由以下步 驟制備而成： (1)將草酸艾司西酞普蘭過40目篩，備用；外加填充劑和崩解劑分別干燥至水分低于 3%，備用;外加填充劑與矯味劑粉碎過60目篩制成共混物，備用； ⑵將內(nèi)加量的填充劑和崩解劑加入適量純化水制軟材，30目篩制粒，干燥至水分低于 3%，并以24目篩進行整粒； (3) 將草酸艾司西酞普蘭與二氧化硅預(yù)混后依次加入整粒后顆粒、共混物、外加崩解劑 加入混合均勻后再加入潤滑劑混合均勻； (4) 將步驟(3)所得混合物壓片，硬度20-40N。
【文檔編號】A61K31/343GK106038501SQ201610500251
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月30日
【發(fā)明人】周夢婷, 馬莉
【申請人】北京萬全德眾醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司