一種穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子及其制備方法和用圖
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子及其制備方法和用途，屬于藥物制劑領(lǐng)域，該納米復(fù)合粒子是以穿心蓮內(nèi)酯納米晶體為核，以具有藥理作用與天然表面活性屬性的甘草皂苷為殼的納米粒子結(jié)構(gòu)。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于該納米復(fù)合粒子可顯著提高穿心蓮內(nèi)酯的溶出速度與生物利用度，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷的協(xié)同給藥，可發(fā)揮藥物配伍療效，并便于進(jìn)一步加工成含有該復(fù)合粒子的制劑劑型，方便臨床應(yīng)用。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，不使用有毒溶劑與合成表面活性劑或高分子材料，安全性高、成本低，易于工業(yè)化，具有很好的應(yīng)用前景。
【專利說明】
一種穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子及其制備方法 和用途
技術(shù)領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及藥物制劑技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及一種穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù) 合粒子及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002 ]穿心蓮內(nèi)酯(Andrographo 1 i de)系自爵床科植物穿心蓮中提取得到的二砲內(nèi)酯類 化合物?，F(xiàn)代研究表明穿心蓮內(nèi)酯除具有抗炎、抗腫瘤、免疫刺激、保肝利膽等功能，對(duì) CC14、D-半乳糖胺、對(duì)乙酰氨基酚造成的肝損傷具有顯著保護(hù)作用，可顯著降低SGPT、SG0T、 SALP、HTG水平，抑制肝細(xì)胞的凋亡和肝臟的炎癥反應(yīng)，其在肺炎、上呼吸道感染、肝損傷等 疾病領(lǐng)域具有重要的應(yīng)用價(jià)值。但穿心蓮內(nèi)酯水溶解度差(22°C條件下69μg/ml)，且穩(wěn)定性 差(？沿12條件下容易開環(huán)、脫水、異構(gòu)化等），中性?!1條件下油水分配系數(shù)〇^?)為2.013， 生物利用度低（口服生物利用度〇 .98% )(魏存芳.穿心蓮二萜內(nèi)酯類化合物的藥代動(dòng)力學(xué) 研究.廣州中醫(yī)藥大學(xué)碩士學(xué)位論文，2009)，所以穿心蓮內(nèi)酯的藥理活性并沒有得到充分 發(fā)揮。
[0003] 為提高穿心蓮內(nèi)酯的溶出度與生物利用度，前期制劑工作者通過許多方法來解決 這一問題，如有人將其制備成環(huán)糊精包合物，雖然克服了穿心蓮內(nèi)酯溶解度低的問題，但環(huán) 糊精包合物體內(nèi)代謝緩慢，有嚴(yán)重的腎臟毒性，且成本較高(CN 102343096A)。文獻(xiàn)報(bào)道的 還有將穿心蓮內(nèi)酯制成固體脂質(zhì)納米粒（CN 102716 080A);制成固體分散體（CN 101433522A);制成納米乳(CN 1931130A);制成脂微球(CN 1686108A);制成研磨懸浮液(CN 102614133A)等。以上文獻(xiàn)與專利所涉及的方法在一定程度上改善了穿心蓮內(nèi)酯的體內(nèi)吸 收，但仍存在很多問題，如制劑的生物利用度仍然較低、液體制劑穩(wěn)定性差、制備過程中加 入大量的合成載體材料或有毒溶劑、制備工藝復(fù)雜、成本高等。為了充分發(fā)揮穿心蓮內(nèi)酯的 藥理活性，仍需要進(jìn)一步克服現(xiàn)存的問題。
[0004] 前期我們公開了一種穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體及其制備方法與應(yīng)用（CN 104983688A)，利用納米技術(shù)為改善穿心蓮內(nèi)酯的溶出度與生物利用度提供了一種有效的 方法。令人遺憾的是，上述發(fā)明中采用化學(xué)表面活性劑和高分子聚合物作為穩(wěn)定劑，安全性 方面受到一定影響。迫于這些限制，本發(fā)明在前期基礎(chǔ)上，以天然穩(wěn)定劑甘草皂苷為穩(wěn)定 劑，將對(duì)該技術(shù)的推廣應(yīng)用具有極其重要的意義。
[0005] 甘草皂苷(甘草酸)是甘草的主要藥效成分和甜味成分，又稱甘草甜素?，F(xiàn)代研究 表明甘草酸具有較強(qiáng)的抗炎，抗病毒，保護(hù)肝細(xì)胞、降低丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶、天冬氨酸氨基 轉(zhuǎn)移酶和血清膽紅素等作用，廣泛應(yīng)用于藥物、食品添加劑以及化妝品領(lǐng)域，已列為世界重 要的精細(xì)化工產(chǎn)品。由于其是一個(gè)含有兩分子葡萄糖醛酸的三萜皂苷結(jié)構(gòu)，具有較強(qiáng)的表 面活性作用和膠凝能力（A.0tsuka，Y· Yonezawa，K. Iba，T.Tatsumi，H. Sunada.Physico-chemical properties of glycyrrhizic acid in aqueous media. I. Surface-active properties and formation of molecular aggregates，Yakugaku Zasshi 96(1976)203- 208；Koga K.,Takekoshi K.,Kawashima S.,Taniguchi M.,Murakami M.2004.Clove Oil Prevents Glycyrrhizin Gel Formation in Aqueous Solution.Chem.Pharm.Bull.52 (12)1507-1510)。因此，甘草阜苷一方面可以作為一種天然的表面穩(wěn)定劑，另一方面其與穿 心蓮內(nèi)酯在保護(hù)肝損傷方面具有顯著協(xié)同作用。
[0006] 然而，目前未見實(shí)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥協(xié)同載藥制劑的研究報(bào)道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明目的是為了公開一種穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子及其制備 方法，所制得的納米復(fù)合粒子以穿心蓮內(nèi)酯納米晶體為核，以甘草皂苷為功能性穩(wěn)定劑，可 顯著提高穿心蓮內(nèi)酯的溶解度與生物利用度。
[0008] 本發(fā)明采用如下技術(shù)方案：
[0009] 本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子是由穿心蓮內(nèi)酯、甘草皂苷 和/或保護(hù)劑組成。
[0010] 本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子中，以穿心蓮內(nèi)酯的重量計(jì) (w/w% )，甘草皂苷重量比為5%~300%，保護(hù)劑的重量比為0~400%。
[0011]優(yōu)選:本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子中，以穿心蓮內(nèi)酯的重 量計(jì)(w/w% )，甘草皂苷重量比為10%~200%，保護(hù)劑的重量比為100~200%。
[0012] 更優(yōu)選:本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子中，以穿心蓮內(nèi)酯的 重量計(jì)(w/w% )，甘草皂苷重量比為100~150%，保護(hù)劑的重量比為50%~100%。
[0013] 所述的保護(hù)劑為羥丙基纖維素、明膠、西黃蓍膠、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉與微 晶纖維素、蔗糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、麥芽糊精、山梨醇、聚乙二醇、微粉 硅膠中的一種或幾種。
[0014] 本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子復(fù)溶后可形成納米混懸液，平 均粒徑范圍為10~l〇〇〇nm，跨距1.5~4.5;優(yōu)選的為100~500nm，跨距1.5~3.5;更優(yōu)選的 為 100~200nm，跨距 1.5~2.5〇
[0015] 本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子的制備方法的具體步驟如下：
[0016] (1)制備初混懸液：
[0017] 將配方量的甘草皂苷用水溶解，得到甘草皂苷溶液;然后，將配方量的穿心蓮內(nèi)酯 分散于甘草皂苷溶液中，經(jīng)高速剪切乳化法剪切，轉(zhuǎn)速為：1〇〇〇〇~25000rpm，剪切時(shí)間為2 ~15min;制得平均粒徑范圍為20~150μπι的初混懸液；
[00?8] (2)制備穿心連內(nèi)醋納米晶體混懸液：
[0019] 將步驟（1)制備的初混懸液加入高壓均質(zhì)機(jī)，控制均質(zhì)溫度為4~25°C，分別在 200bar，400bar，600bar，800bar各均質(zhì)循環(huán)5~30次；然后1000bar~1500bar條件下循環(huán) 20-50次，制得穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液；
[0020] (3)制備納米復(fù)合粒子：
[0021] 向步驟(2)制備的納米晶體混懸液中加入配方量的保護(hù)劑分散溶解，采用冷凍干 燥或噴霧干燥技術(shù)制備納米復(fù)合粒子。
[0022] 本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子可以用做制備治療病毒性肝 炎、病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝損傷疾病的藥物。
[0023] 本發(fā)明的治療病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝損傷等疾病的藥物含有 有效量的本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子及可藥用載體和/或賦形劑。
[0024] 所述藥物的劑型混懸劑、干混懸劑、凍干粉針、片劑、分散片，膠囊、顆粒劑、散劑、 吸入劑、沖劑或丸劑。
[0025] 本發(fā)明的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子為固體粉末或粒子，在水中可復(fù)溶 再分散成納米混懸液，并可實(shí)現(xiàn)穿心蓮內(nèi)酯的迅速溶出；
[0026] 將穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷加入適量水復(fù)溶分散后，取一滴滴于覆蓋碳膜的銅網(wǎng) 上，室溫干燥。透射電子顯微鏡觀察穿心蓮內(nèi)酯納米粒子的形貌，結(jié)果見附圖1?？芍┬纳?內(nèi)酯納米晶體為橢圓或近球形形狀，大小均勻，甘草皂苷吸附于納米晶體表面。
[0027] 取適量穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子，分別用雙面導(dǎo)電膠粘到樣品臺(tái)上， 用LB-3型粒子濺射儀鍍上一層厚1~3nm的金膜，掃描電子顯微鏡下觀察形態(tài)，結(jié)果見附圖 2,為固體粉末粒子。
[0028] 穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子的DSC分析:對(duì)照：空白鋁盤;加熱及冷卻速 率：10°C/min;掃描溫度:40~260°C;氣氛:N 2，分別對(duì)穿心蓮內(nèi)酯原料藥，甘草皂苷及其納 米復(fù)合粒子粉末進(jìn)行DSC分析，結(jié)果見附圖3。
[0029] 附圖3所示穿心蓮內(nèi)酯原料藥、穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子、甘草皂苷的 DSC曲線，結(jié)果表明穿心蓮內(nèi)酯原料藥顯示出明顯的晶體熔化特征290~310°C，出現(xiàn)最強(qiáng)吸 收峰;而穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體在290~310°C呈現(xiàn)出與穿心蓮內(nèi)酯原料藥相似的晶體 熔化特征，由于粒徑減小導(dǎo)致吸熱峰強(qiáng)度變小，說明穿心蓮內(nèi)酯在復(fù)合粒子中的吸熱特征 沒有改變。
[0030] 附圖4所示穿心蓮內(nèi)酯原料藥、甘草皂苷、穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子的 X射線衍射曲線，結(jié)果說明穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子與原料藥具有相同的晶型結(jié) 構(gòu)，穿心蓮內(nèi)酯在復(fù)合粒子中以納米晶體狀態(tài)存在，而不是分子狀態(tài)或無定型狀態(tài)。
[0031] 本發(fā)明的積極效果如下：
[0032] 由于納米混懸液中的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體屬于熱力學(xué)與動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定體系，容易 沉降、團(tuán)聚或聚結(jié)，需要加入大量的表面活性劑或高分子聚合物。本發(fā)明驚奇的發(fā)現(xiàn)：以與 穿心蓮內(nèi)酯具有協(xié)同作用、且具有表面活性的甘草皂苷對(duì)穿心蓮內(nèi)酯納米晶體具有顯著的 穩(wěn)定作用，可克服穿心蓮內(nèi)酯納米晶體穩(wěn)定性的瓶頸問題，同時(shí)避免了合成表面活性劑或 其他載體材料的使用，使用輔料安全，毒性小，并可達(dá)到協(xié)同增效的目的。同時(shí)穿心蓮內(nèi)酯 以納米晶體狀態(tài)高度分散，比表面積大，顯著提高了藥物的可潤濕性、溶出速度以及生物利 用度。
[0033] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于該納米復(fù)合粒子可顯著提高穿心蓮內(nèi)酯的溶出速度與生物利 用度，同時(shí)實(shí)現(xiàn)了穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷的協(xié)同給藥，可發(fā)揮藥物配伍療效，并便于進(jìn)一步 加工成含有該復(fù)合粒子的制劑劑型，方便臨床應(yīng)用。本發(fā)明制備工藝簡(jiǎn)單，不使用有毒溶劑 與合成表面活性劑或高分子材料，安全性高、成本低，易于工業(yè)化，具有很好的應(yīng)用前景。
【附圖說明】
[0034] 圖1為穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子混懸液的透射電鏡形貌。
[0035] 圖2為穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子粉末的掃描電鏡形貌。
[0036] 圖3為穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子相變特征圖。
[0037] 圖4為穿心蓮內(nèi)酯原料藥、甘草皂苷、穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子的X射 線衍射曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0038]以下結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明的實(shí)施方案進(jìn)行詳細(xì)描述，僅用于說明本發(fā)明，而 不應(yīng)作為對(duì)本發(fā)明權(quán)利范圍的限制。實(shí)施方案中未標(biāo)注具體條件者，按照常規(guī)條件或制造 商建議的條件進(jìn)行。所用試劑或儀器未標(biāo)注生產(chǎn)廠商者，均為可以通過市場(chǎng)購買獲得的常 規(guī)廣品。實(shí)施例1:穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液的制備
[0039] 稱取0.05g的甘草皂苷，得到甘草皂苷溶液;然后，將0.5g的穿心蓮內(nèi)酯分散于甘 草皂苷溶液中，經(jīng)高速剪切乳化法剪切，轉(zhuǎn)速為：13000rpm，剪切時(shí)間為5min;制得平均粒徑 為40μπι的初混懸液；然后將上述初混懸液進(jìn)行高壓均質(zhì)，控制均質(zhì)溫度為10°C，分別在 200bar、400bar、600bar、800bar各均質(zhì)20個(gè)循環(huán)，然后在lOOObar均質(zhì)30個(gè)循環(huán)，制得平均 粒徑在550nm左右的納米晶體。室溫放置1個(gè)月的穩(wěn)定性見表1。結(jié)果可知以甘草皂苷為穩(wěn)定 劑的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液室溫下放置一個(gè)月，粒徑大小沒有發(fā)生顯著的變化。
[0040] 表1甘草皂苷修飾的穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液的穩(wěn)定性
[0041]
[0042] 實(shí)施例2:穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液體外溶出度的測(cè)定
[0043] 溶出度測(cè)定采用槳法，以？!17.4磷酸鹽緩沖溶液90〇11^為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速10(^· mirT1，水浴溫度37°C。精密移取取同等量的穿心蓮內(nèi)酯原料藥與上述實(shí)例1所制備得的納米 晶體混懸液，置于溶出杯中0 · 5min，lmin，1 · 5min，4min，6min，lOmin，20min，30min后取樣 lmL，經(jīng)0.22μπι微孔濾膜濾過，采用HPLC測(cè)定，根據(jù)穿心蓮內(nèi)酯標(biāo)準(zhǔn)曲線為A = 29593C(R2 = 0.9994)，線性范圍0.0456~0.0912mg/ml，計(jì)算其溶出度，穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液體外 溶出度見表2。
[0044] 表2穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液體外溶出度評(píng)價(jià)
[0045]
[0046]如表2所示，原料藥穿心蓮內(nèi)酯30分鐘內(nèi)僅累計(jì)溶出35%，而甘草皂苷穩(wěn)定的穿心 蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液在lmin內(nèi)即可100%完全溶出。
[0047]實(shí)施例3:噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子粉末制備 [0048]實(shí)驗(yàn)方法:取依照實(shí)施例1實(shí)驗(yàn)方法制得的納米晶體混懸液樣品，加入1.0g乳糖分 散溶解，然后采用噴霧干燥技術(shù)，噴霧干燥熱風(fēng)溫度為120°C，出風(fēng)溫度60°C，栗的蠕動(dòng)速度 為5ml/min，干燥固化即得到噴霧干燥的穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子粉末。
[0049] 實(shí)施例4:冷凍干燥的穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子粉末制備
[0050] 取按照實(shí)施例3的方法所制備的穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米混懸液，加按比例加入 200%的蔗糖(保護(hù)劑)混合均勻，經(jīng)冷凍干燥，即得穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子凍 干粉。
[0051 ]實(shí)施例5:生物利用度實(shí)驗(yàn)
[0052]以穿心蓮內(nèi)酯原料藥為對(duì)照組，給藥劑量10mg/kg，進(jìn)行了動(dòng)物口服給藥體內(nèi)的生 物利用度研究實(shí)驗(yàn)，考察實(shí)例3、4制備的穿心蓮內(nèi)酯納米復(fù)合粒子粉末在體內(nèi)的生物利用 度。方法是將雄性SD大鼠12只，隨機(jī)分為兩組，每組6只，分別灌胃給予穿心蓮內(nèi)酯原料藥和 穿心蓮內(nèi)酯納米晶體中間體分散后的混懸液，定時(shí)從眼眶取血，處理后，采用LC-MS法測(cè)定 穿心蓮內(nèi)酯的血藥濃度，計(jì)算藥動(dòng)學(xué)參數(shù)，結(jié)果如表3所示：
[0053]表3穿心蓮內(nèi)酯納米復(fù)合粒子大鼠體內(nèi)的生物利用度實(shí)驗(yàn)結(jié)果
[0054]
[0055] 結(jié)果表明，與穿心連內(nèi)酯原料藥相比，穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子粉末組 的最大血藥濃度均顯著增加，達(dá)峰時(shí)間縮短，藥時(shí)曲線下面積顯著增加，口服生物利用度顯 著提高(P〈〇.〇5)。
[0056] 實(shí)施例6:穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子口服混懸液制劑加工中的應(yīng)用
[0057] 取按照實(shí)施例1的方法所制備的穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米混懸液，按比例加入 5 %的PVPK30，混合均勻按規(guī)格分裝，即得穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米口服混懸液。
[0058]實(shí)施例7:穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子在凍干粉針劑的應(yīng)用
[0059] 取按照實(shí)施例1的方法所制備的穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米混懸液，加按比例加入 200%的蔗糖(保護(hù)劑)混合均勻，經(jīng)冷凍干燥，無菌分裝，即得穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù) 合粒子凍干粉針劑。
[0060] 實(shí)施例8:穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子在膠囊制劑加工中的應(yīng)用
[0061] 取按照實(shí)施例1的方法所制備的穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米晶體混懸液，按比例加 入100 %微晶纖維素，噴霧干燥制得白色的復(fù)合粒子粉末。取粉末適量，加入1 %的硬脂酸 鎂，充分混勻，按每粒50mg穿心蓮內(nèi)酯的規(guī)格裝膠囊即得。
[0062] 實(shí)施例9:穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子在片制劑加工中的應(yīng)用
[0063] 取按照實(shí)施例3或4的方法制備的穿心蓮內(nèi)酯-甘草皂苷納米復(fù)合粒子粉末適量， 與其他輔料羧甲基淀粉鈉，微粉硅膠，硬脂酸鎂，充分混勻后，過1〇〇目篩，粉末直接壓片法 壓制成型即得片劑。
[0064]盡管本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】已經(jīng)得到詳細(xì)的描述，本領(lǐng)域技術(shù)人員將會(huì)理解。根 據(jù)已經(jīng)公開的所有教導(dǎo)，可以對(duì)那些細(xì)節(jié)進(jìn)行各種修改和替換，這些改變均在本發(fā)明的保 護(hù)范圍之內(nèi)。本發(fā)明的全部范圍由所附專利要求及其任何等同物給出。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種穿心蓮內(nèi)酯與甘草阜苷雙藥納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述的穿心蓮內(nèi)酯與 甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子是由穿心蓮內(nèi)酯、甘草皂苷和/或保護(hù)劑組成。2. 如權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述的 穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子中，以穿心蓮內(nèi)酯的重量計(jì)(w/w% )，甘草皂苷重 量比為5%~300%，保護(hù)劑的重量比為0~400%。3. 如權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述的 穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子中，以穿心蓮內(nèi)酯的重量計(jì)(w/w% )，甘草皂苷重 量比為10%~200%，保護(hù)劑的重量比為100~200%。4. 如權(quán)利要求1所述的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子，其特征在于:所述的 穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子中，以穿心蓮內(nèi)酯的重量計(jì)(w/w% )，甘草皂苷重 量比為100~150%，保護(hù)劑的重量比為50%~100%。5. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯與甘草阜苷雙藥納米復(fù)合粒子，其特征在 于:所述的保護(hù)劑為羥丙基纖維素、明膠、西黃蓍膠、聚乙烯醇、羧甲基纖維素鈉與微晶纖維 素、鹿糖、乳糖、葡萄糖、海藻糖、麥芽糖、甘露醇、麥芽糊精、山梨醇、聚乙二醇、微粉硅膠中 的一種或幾種。6. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯與甘草阜苷雙藥納米復(fù)合粒子，其特征在 于:所述的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子復(fù)溶后可形成納米混懸液，平均粒徑 范圍為10~lOOOnm，跨距1.5~4.5 〇7. -種制備如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子的 方法，其特征在于:所述方法的具體步驟如下： (1) 制備初混懸液： 將配方量的甘草皂苷用水溶解，得到甘草皂苷溶液;然后，將配方量的穿心蓮內(nèi)酯分散 于甘草皂苷溶液中，經(jīng)高速剪切乳化法剪切，轉(zhuǎn)速為：10000~25000rpm，剪切時(shí)間為2~ 15min;制得平均粒徑范圍為20~150μπι的初混懸液； (2) 制備穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液： 將步驟（1)制備的初混懸液加入高壓均質(zhì)機(jī)，控制均質(zhì)溫度為4~25°C，分別在200bar， 400bar，600bar，800bar各均質(zhì)循環(huán)5~30次;然后lOOObar~1500bar條件下循環(huán)20-50次， 制得穿心蓮內(nèi)酯納米晶體混懸液； (3) 制備納米復(fù)合粒子： 向步驟(2)制備的納米晶體混懸液中加入配方量的保護(hù)劑分散溶解，采用冷凍干燥或 噴霧干燥技術(shù)制備納米復(fù)合粒子。8. 如權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷雙藥納米復(fù)合粒子用做制備治 療病毒性肝炎、病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝損傷疾病的藥物中的用途。9. 一種治療病毒性肺炎、病毒性上呼吸道感染、肝炎、肝損傷等疾病的藥物，其特征在 于:其是含有有效量的權(quán)利要求1-4任一項(xiàng)所述的穿心蓮內(nèi)酯與甘草皂苷納米復(fù)合粒子及 可藥用載體和/或賦形劑。10. 如權(quán)利要求9所述的藥物，其特征在于:所述藥物的劑型混懸劑、干混懸劑、凍干粉 針、片劑、分散片，膠囊、顆粒劑、散劑、吸入劑、沖劑或丸劑。
【文檔編號(hào)】A61P11/00GK106038578SQ201610374475
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2016年5月30日
【發(fā)明人】岳鵬飛, 楊明, 謝元彪, 鄭琴, 伍振峰, 胡鵬翼, 王雅琪
【申請(qǐng)人】江西中醫(yī)藥大學(xué)