一種止疼劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種止疼劑，其原料藥包括防己、透骨草、延胡索、吳茱萸、五靈脂、沒藥、海參、土茯苓、天竺黃、松節(jié)、威靈仙、當歸、白芍、生甘草、冰片、莪術、薏苡仁、生白術、肉蓯蓉。本發(fā)明中藥制劑就是在這個基礎上提出，經過大量的臨床用藥觀察，實驗室研究以及相關安全性檢測后，證實本發(fā)明中藥制劑的組方配伍精當，治療效果確定，安全性可靠，以穴位注射液的劑型進行臨床推廣，給各種因骨病疼痛所困擾的患者帶來了福音。
【專利說明】
_種止疼劑及其制備方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及中醫(yī)藥技術領域，尤其涉及一種用于緩解骨病疼痛的中藥穴位注射液 止疼劑及其制備方法。
【背景技術】
[0002] 骨病從專業(yè)角度上來說是"骨病學"，它是骨科疾病三大病學之一，另外兩種分別 為"正骨學"和"筋傷學"。骨病也是骨科疾病中最常見的疾病，它主要分為:先天性骨病、代 謝性骨病、骨壞死、職業(yè)性骨病、地方性骨病、關節(jié)退行性骨病、骨腫瘤、骨癰疽、骨結核、骨 關節(jié)痹證、痿證、筋攣等幾大塊內容。在這里請各位讀者注意的是我們平時所說的"骨病"從 專業(yè)術語來講是不正確的，可以說成是"骨科疾病"或者是更具體的病種。
[0003] 骨病一般包括:風濕性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎、退行性關節(jié)炎、頸椎病、腰椎病、 肩周炎、骨質增生、股骨頭壞死、產后風等。
[0004] 風濕性關節(jié)炎是一種常見的急性或慢性結締組織炎癥。可反復發(fā)作并累及心臟。 臨床一以關節(jié)和肌肉游走性酸楚、重著、疼痛為特征.屬變態(tài)反應性疾病.是風濕熱的主要 表現(xiàn)之一，多以急性發(fā)熱及關節(jié)疼痛起病。
[0005] 類風濕性關節(jié)炎是一種以關節(jié)滑膜炎為特征的慢性全身性自身免疫性疾病?；?炎持久反復發(fā)作，可導致關節(jié)內軟骨和骨的破壞，關節(jié)功能障礙，甚至殘廢。血管炎病變累 及全身各個器官，故本病又稱為類風濕病。
[0006] 退行性關節(jié)炎又稱肥大性關節(jié)炎，是指一些老年人常常會有腰痛、腿痛、關節(jié)痛。 由于它多見于老年人，因而也稱作老年性關節(jié)炎。老年性退化，是引起退行性關節(jié)炎的主要 原因。
[0007] 頸椎病又稱頸椎綜合征，是頸椎骨關節(jié)炎、增生性頸椎炎、頸神經根綜合征、頸椎 間盤脫出癥的總稱，是一種以退行性病理改變?yōu)榛A的疾患。表現(xiàn)為頸椎間盤退變本身及 其繼發(fā)性的一系列病理改變，如椎節(jié)失穩(wěn)、松動;髓核突出或脫出；骨刺形成;韌帶肥厚和繼 發(fā)的椎管狹窄等，刺激或壓迫了鄰近的神經根、脊髓、椎動脈及頸部交感神經等組織，并引 起各種各樣癥狀和體征的綜合征。
[0008] 肩周炎是以肩關節(jié)疼痛和活動不便為主要癥狀的常見病癥。本病的好發(fā)年齡在50 歲左右，女性發(fā)病率略高于男性，多見于體力勞動者。如得不到有效的治療，有可能嚴重影 響肩關節(jié)的功能活動。據(jù)臨床觀察，醫(yī)院常用藥合盛堂宗予以治療，本病早期肩關節(jié)呈陣發(fā) 性疼痛，常因天氣變化及勞累而誘發(fā)，以后逐漸發(fā)展為持續(xù)性疼痛，并逐漸加重，晝輕夜重， 肩關節(jié)向各個方向的主動和被動活動均受限。肩部受到牽拉時，可引起劇烈疼痛。
[0009] 骨質增生癥又稱為增生性骨關節(jié)炎、骨性關節(jié)炎(0A)、退變性關節(jié)病、老年性關節(jié) 炎、肥大性關節(jié)炎，是由于構成關節(jié)的軟骨、椎間盤、韌帶等軟組織變性、退化，關節(jié)邊緣形 成骨刺，滑膜肥厚等變化，而出現(xiàn)骨破壞，引起繼發(fā)性的骨質增生，導致關節(jié)變形，當受到異 常載荷時，引起關節(jié)疼痛，活動受限等癥狀的一種疾病。
[0010] 股骨頭壞死，又稱股骨頭缺血性壞死，為常見的骨關節(jié)病之一。大多因風濕病、血 液病、潛水病、燒傷等疾患引起，先破壞鄰近關節(jié)面組織的血液供應，進而造成壞死。其主要 癥狀，從間斷性疼痛逐漸發(fā)展到持續(xù)性疼痛，再由疼痛引發(fā)肌肉痙攣、關節(jié)活動受到限制， 最后造成嚴重致殘而跛行。
[0011] 骨肉瘤是骨惡性腫瘤中最多見的一種，是從間質細胞系發(fā)展而來，腫瘤迅速生長 是由于腫瘤經軟骨階段直接或間接形成腫瘤骨樣組織和骨組織。腫瘤部位發(fā)生不同程度的 疼痛是骨肉瘤非常常見和明顯的癥狀，由膨脹的腫瘤組織破壞骨皮質，刺激骨膜神經末梢 引起。疼痛可由早期的間歇性發(fā)展為數(shù)周后的持續(xù)性，疼痛的程度可有所增強。下肢疼痛可 出現(xiàn)避痛性跛行。
[0012] 諸如此類骨病，雖然其發(fā)病的原因不同、癥狀不同、預后不同，但是一直困擾著幾 類患者療效及主觀感受的癥狀是------疼痛。如何更好的緩解疼痛，減少因服用止痛片甚 至注射杜冷丁等止痛藥，影響著醫(yī)患雙方。
[0013] 近年來，中醫(yī)藥對于骨病疼痛的治療作用逐漸被人們所關注，中醫(yī)認為骨病導致 的疼痛多"瘀、熱、毒，虛"，因此提出了相應的治則治法，不論是中藥的內服、外用，還是針 灸、埋線都起到了很好的治療作用，迅速緩解疼痛，減少疼痛復發(fā)，配合西藥對于原發(fā)病的 治療，治愈疾病，使患者的生活質量得到提高，進而能夠減少了精神類疾病的發(fā)生率，因此， 本發(fā)明中藥制劑就是在這個基礎上提出，經過大量的臨床用藥觀察，實驗室研究以及相關 安全性檢測后，證實本發(fā)明中藥制劑的組方配伍精當，治療效果確定，安全性可靠，以穴位 注射液的劑型進行臨床推廣，給各種因骨病疼痛所困擾的患者帶來了福音。

【發(fā)明內容】

[0014] 為解決上述技術問題，本發(fā)明提供了一種用于緩解骨病疼痛的中藥穴位注射液止 疼劑，其配伍精當，治療效果確定，安全性可靠，以穴位注射液的劑型進行臨床推廣，給各種 因骨病疼痛所困擾的患者帶來了福音。
[0015] 本發(fā)明提供一種用于緩解骨病疼痛的中藥穴位注射液止疼劑，其原料藥包括防 己、透骨草、延胡索、吳茱萸、五靈脂、沒藥、海參、土茯苓、天竺黃、松節(jié)、威靈仙、當歸、白芍、 生甘草、冰片、莪術、薏苡仁、生白術和肉蓯蓉。
[0016] 其中，所述透骨草:防己：延胡索三者的用量質量比為3:1:3。
[0017]其中，所述注射液止疼劑中各原料藥的重量份分別為防己10重量份、透骨草30重 量份、延胡索30重量份、吳茱萸11重量份~13重量份、五靈脂14重量份~16重量份、沒藥14 重量份~16重量份、海參14重量份~16重量份、土茯苳29重量份~31重量份、天竺黃9重量 份~11重量份、松節(jié)9重量份~11重量份、威靈仙19重量份~21重量份、當歸29重量份~31 重量份、白茍29重量份~31重量份、生甘草19重量份~21重量份、冰片9重量份~11重量份、 莪術14重量份~16重量份、薏該仁29重量份~31重量份、生白術39重量份~41重量份、肉灰 蓉29重量份~31重量份。
[0018]其中，所述注射液止疼劑中各原料藥的重量份分別為防己10重量份、透骨草30重 量份、延胡索30重量份、吳茱萸12重量份、五靈脂15重量份、沒藥15重量份、海參15重量份、 土茯苳30重量份、天竺黃10重量份、松節(jié)10重量份、威靈仙20重量份、當歸30重量份、白茍30 重量份、生甘草20重量份、冰片10重量份、莪術15重量份、意該仁30重量份、生白術40重量 份、肉蓯蓉30重量份。
[0019 ]本發(fā)明還提供上述注射液的制備方法，其包括：
[0020] 第一步，將各原料藥組分分別稱取，洗凈，按所述重量份混合在一起，加入相對于 獲得的混合物質量的6~8倍的醇濃度為80%的乙醇，加熱回流5小時后提取，過濾，得第一 過濾液;將濾渣再次用相對于獲得的混合物質量的4倍的醇濃度80 %的乙醇溶解，加熱回流 3小時后提取，過濾，得第二過濾液;合并第一過濾液和第二過濾液，減壓回收乙醇并濃縮至 藥液濃度為〇.8g生藥/mL，上D101大孔吸附樹脂洗脫，樹脂體積是濃縮藥液體積的5倍，先用 7倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的醇濃度為90%乙醇洗脫， 收集乙醇洗脫液，減壓濃縮除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；
[0021] 第二步，向第一步所得粉末中加入注射用水，每1000ml注射用水中對應的生藥為 300g，微熱促進粉末溶解完全，靜置過夜，0.45μπι微孔濾膜濾過得濾液，所得濾液加入pH調 節(jié)劑檸檬酸調節(jié)pH為6.2~6.8，所得溶液滅菌，分裝，既得。
[0022]有益的技術效果
[0023] 本發(fā)明提供的止疼劑配伍精當，治療效果確定，安全性可靠，以穴位注射液的劑型 進行臨床推廣，給各種因骨病疼痛所困擾的患者帶來了福音。
【具體實施方式】
[0024] 中醫(yī)藥對于骨病疼痛的治療作用逐漸被人們所關注，中醫(yī)認為骨病導致的疼痛多 "瘀、熱、毒，虛"，因此提出了相應的治則治法，不論是中藥的內服、外用，還是針灸、埋線都 起到了很好的治療作用，迅速緩解疼痛，減少疼痛復發(fā)，配合西藥對于原發(fā)病的治療，治愈 疾病，使患者的生活質量得到提高，進而能夠減少了精神類疾病的發(fā)生率，因此，本發(fā)明中 藥制劑就是在這個基礎上，經過臨床驗證后得出的有效方劑。
[0025] 本發(fā)明提供一種用于緩解骨病疼痛的中藥穴位注射液止疼劑，其原料藥包括防 己、透骨草、延胡索、吳茱萸、五靈脂、沒藥、海參、土茯苓、天竺黃、松節(jié)、威靈仙、當歸、白芍、 生甘草、冰片、莪術、薏苡仁、生白術和肉蓯蓉。
[0026] 中藥止痛藥多具辛行、辛散之性，活血每兼行氣，有良好的止痛作用，以"清熱、解 毒、散瘀、補虛"為治法的方劑。本發(fā)明中藥穴位注射液以透骨草、防己、延胡索三藥為君藥 組，其中君藥透骨草，民間用全草入藥，治感冒、跌打損傷，外用治毒瘡、濕疹、疥瘡。藥理學 研究，該藥有效成分與水楊酸類藥物作用相似，具有很好的鎮(zhèn)痛、抗炎、殺菌、斂創(chuàng)的功效， 對于骨性疼痛有很好針對治療效果，防己祛風止痛，利水消腫，對于各類痹癥具有很好的祛 風除濕、清熱止痛作用，對于風濕類疾病、股性關節(jié)病等有很好的治療作用，延胡索以塊莖 入藥，含20多種生物堿，用于行氣止痛、活血散瘀、跌打損傷等，對于各類瘀血導致的疼痛具 有很好的緩解作用，同時具有很好的抗炎、消腫功效，通過臨床研究發(fā)現(xiàn)，三藥比例以透骨 草:防己：延胡索比例為3 :1:3為最佳，若改變各藥的使用比例，則達不到臨床預期最佳效 果，例如，若減少透骨草的使用劑量，該方清熱解毒功效降低，抗炎作用下降較明顯，減少防 己用量，其祛風除濕作用不顯著，雖然在動物實驗中指標無法較好表征，但是在臨床實踐中 卻十分顯著，而減少延胡索的使用劑量，其止痛效果明顯降低，未能體現(xiàn)出更好的止痛效 果，因此，在最佳劑量的前提下，才能保證該方具有較好的療效。使用天竺黃清熱豁痰，涼心 定驚的功效，使用松節(jié)、威靈仙、土茯苓等藥配合防己，增強君藥祛風勝濕、清熱止痛功效， 增強其抗炎、消腫作用，其中松節(jié)祛風燥濕，對于風寒濕痹，歷節(jié)風痛，腳痹痿軟，跌打傷痛 具有很好的療效，威靈仙有祛風濕、通經絡只功效，現(xiàn)代醫(yī)學實踐中發(fā)現(xiàn)，該藥對于骨刺、足 跟痛等骨性疼痛具有很好的療效，特別是頑痹更是效果顯著，土茯苓具有很好的解毒除濕、 通利關節(jié)的功效，對于各類肢體拘攣，筋骨疼痛具有很好的治療作用，使用五靈脂、吳茱萸、 沒藥、莪術等藥，配合君藥延胡索，促進其理氣活血、化瘀止痛功效，其中五靈脂理氣止痛功 效更為顯著，吳茱萸擅于散寒止痛，而莪術、沒藥二藥更偏于活血化瘀止痛，瘀血得祛，則新 血得生，迅速改善局部因血瘀導致的刺痛等，對于有外傷或閉合性骨折的情況，其促進局部 機體組織修復功能也得到了臨床驗證，諸藥合用為臣藥；因為本病的病因多虛，因此，本發(fā) 明中藥制劑加入了益氣養(yǎng)血、補脾益腎之藥，如當歸、白芍、薏苡仁、生白術、肉蓯蓉、海參 等，薏苡仁擅于健脾利濕，生白術擅于健脾助運，二藥合用，脾氣得健，氣血生化有源，肉蓯 蓉擅于溫補腎陽，海參擅于滋養(yǎng)肺腎之陰，而當歸、白芍二藥為養(yǎng)血活血之重要藥對，因此， 諸藥合用，氣血同補，陰陽同調，具有較好的補虛功效;加入生甘草清熱解毒、調和營衛(wèi)，同 時又可以調和諸藥，為使藥。
[0027]所述注射液止疼劑中各原料藥的重量份最優(yōu)選分別為防己10重量份、透骨草30重 量份、延胡索30重量份、吳茱萸11重量份~13重量份、五靈脂14重量份~16重量份、沒藥14 重量份~16重量份、海參14重量份~16重量份、土茯苳29重量份~31重量份、天竺黃9重量 份~11重量份、松節(jié)9重量份~11重量份、威靈仙19重量份~21重量份、當歸29重量份~31 重量份、白茍29重量份~31重量份、生甘草19重量份~21重量份、冰片9重量份~11重量份、 莪術14重量份~16重量份、薏該仁29重量份~31重量份、生白術39重量份~41重量份、肉灰 蓉29重量份~31重量份。
[0028]所述注射液止疼劑中各原料藥的重量份最優(yōu)選分別為防己10重量份、透骨草30重 量份、延胡索30重量份、吳茱萸12重量份、五靈脂15重量份、沒藥15重量份、海參15重量份、 土茯苳30重量份、天竺黃10重量份、松節(jié)10重量份、威靈仙20重量份、當歸30重量份、白茍30 重量份、生甘草20重量份、冰片10重量份、莪術15重量份、意該仁30重量份、生白術40重量 份、肉蓯蓉30重量份。
[0029 ]本發(fā)明還提供上述注射液的制備方法，其包括：
[0030] 第一步，將各原料藥組分分別稱取，洗凈，按所述重量份混合在一起，加入相對于 獲得的混合物質量的6~8倍的醇濃度為80%的乙醇，加熱回流5小時后提取，過濾，得第一 過濾液;將濾渣再次用相對于獲得的混合物質量的4倍的醇濃度80 %的乙醇溶解，加熱回流 3小時后提取，過濾，得第二過濾液;合并第一過濾液和第二過濾液，減壓回收乙醇并濃縮至 藥液濃度為〇.8g生藥/mL，上D101大孔吸附樹脂洗脫，樹脂體積是濃縮藥液體積的5倍，先用 7倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的醇濃度為90%乙醇洗脫， 收集乙醇洗脫液，減壓濃縮除去乙醇，干燥并粉碎成粉末；
[0031] 第二步，向第一步所得粉末中加入注射用水，每1000ml注射用水中對應的生藥為 300g，微熱促進粉末溶解完全，靜置過夜，0.45μπι微孔濾膜濾過得濾液，所得濾液加入pH調 節(jié)劑檸檬酸調節(jié)pH為6.2~6.8，所得溶液滅菌，分裝，既得。
[0032]防己：味苦、辛，性寒，入膀胱、腎經，具有利水消腫，祛風止痛的功能，用于水濕內 停所致水腫，小便不利，風濕痹痛等證。 辛，性溫，入肺、肝二經，具有祛風勝濕、活血止痛的功效，用于風濕關節(jié)痛；外用治瘡瘍腫 毒。
[0034] 延胡索：味苦、辛，性溫，歸肝、心、胃經，具有善行走散，可升可降，具有活血散瘀， 行氣止痛的功效，主治胸痹心痛，脅肋、脘腹諸痛，頭痛、腰痛、疝氣痛、筋骨痛、痛經、經閉， 產后瘀腹痛，跌打損傷等證。
[0035] 吳茱萸:性熱，味辛、苦，具有散寒止痛，降逆止嘔，助陽止瀉的功效，用于用于厥陰 頭痛，寒疝腹痛，寒濕腳氣，經行腹痛，脘腹脹痛，嘔吐吞酸，五更泄瀉，外治口瘡，高血壓等 證。
[0036] 五靈脂:味甘，性溫，入肝經，具有活血散瘀的功效，用于心腹淤血作痛，痛經，血瘀 經閉，產后淤血腹痛等證。
[0037] 沒藥：味苦，辛，性平，入肝、脾、心、腎經，有活血止痛、消腫生肌的功效，主治胸腹 瘀痛、痛經、經閉、癥瘕、跌打損傷、癰腫瘡瘍、腸癰、目赤腫痛等證。
[0038] 海參:味甘咸，補腎，益精髓，攝小便，壯陽療痿，其性溫補，足敵人參，故名海參。海 參具有提高記憶力、延緩性腺衰老，防止動脈硬化以及抗腫瘤等作用。
[0039] 土茯苓:味甘、淡，性平，肝經；胃經;脾經，具有解毒，除濕，利關節(jié)的功效，主治梅 毒，淋濁，筋骨攣痛，腳氣，疔療瘡，癰腫，瘰疬，梅毒及汞中毒所致的肢體拘攣，筋骨疼痛等 證。
[0040]天竺黃:味甘，性寒，具有清熱豁痰，涼心定驚的功效，主治熱病神昏譫妄，中風痰 迷不語，小兒驚風抽搐，癲癇。痰熱咳嗽等證。
[0041 ]松節(jié)：味苦，性溫，歸肝經。功效為祛風燥濕，止痛。用于主風寒濕痹，歷節(jié)風痛;腳 痹痿軟;跌打傷痛等證。
[0042] 威靈仙：拉丁名clematidisradixetrhizoma，味辛、咸，性溫，有小毒，入膀胱經，具 有祛風除濕，通絡止痛，消痰水，散癖積的功效，主治痛風頑痹、風濕痹痛，肢體麻木，腰膝冷 痛，筋脈拘攣，屈伸不利，腳氣，瘧疾，癥瘕積聚，破傷風，扁桃體炎，諸骨鯁咽等證。
[0043] 當歸：拉丁名AngelicaeSinensisRadix，味甘、辛，性溫，入肝、心、脾經，具有補血 活血，調經止痛，潤腸通便的功效，主治心血不足之頭暈目眩，倦怠乏力，心悸氣短，血海空 虛，沖任虛寒或淤血阻滯之月經不調，經痛，產或腹痛，及其他血瘀作痛及陰虛血少腸燥之 便秘等證。
[0044]白茍:拉丁名PaeoniaeRadixAlba，味苦、酸，性涼，入肝、脾經，具有養(yǎng)血柔肝，緩中 止痛，斂陰收汗的功效，主治胸腹脅肋疼痛，瀉痢腹痛，自汗盜汗，陰虛發(fā)熱，月經不調，崩 漏，帶下等證。
[0045]生甘草:味甘，性平，入十二經，有清熱解毒，調和藥性，祛痰止咳的作用，并能健脾 和中，緩急止痛，主要用于脾胃虛弱之腹脹納呆，乏力;能緩解腹中拘攣性疼痛，緩和某些藥 物的烈性和毒性，減輕藥物對機體的毒副作用或對胃腸道的刺激，通過加入甘草能起到補 氣中和，調和各組分的作用。
[0046] 冰片：拉丁名BorneolumSyntheticum，味辛、苦，性涼，入心、肺經，具有通諸窮，散 郁火，去翳明目，消腫止痛的功效，主治中風口噤，熱病神昏，驚癇痰迷，氣閉耳聾，喉痹，口 瘡，中耳炎，癰腫，痔瘡，目亦翳膜，蟯蟲病等證。
[0047]莪術:味辛、苦，性溫，入肝、脾經，具有破血行氣，消積止痛的功效，用于氣滯血瘀 所致的癥瘕痞塊，胸腹瘀痛，閉經，痛經，脘腹脹痛，跌打損傷，血瘀腫痛等證。
[0048] 薏苡仁:拉丁名Co i c i sSemen，味甘、淡，性微寒，入肺、脾、大腸經，具有健脾止瀉， 利水除痹，排瘡膿的功效，主治濕困肺胃之泄瀉;濕邪侵漬肌膚之全身水腫，小便不利;濕熱 阻于氣血之痹通以及毒熱蘊結于肺腸之肺癰、腸癰等證。
[0049] 生白術：拉丁名 atracty lodismacrocephalaerhizoma，味苦、甘，性溫，入脾、胃經， 具有健脾益氣，燥濕利水，止汗，安胎的作用，用于脾胃虛弱，食少脹滿，倦怠乏力，泄瀉，水 濕停留、痰飲、水腫，表虛自汗等證。
[0050] 肉蓯蓉：為列當科肉蓯蓉屬植物肉蓯蓉和管花肉蓯蓉的肉質莖，拉丁名 herbacistanches，味甘、咸，性溫，入腎，大腸經，有補腎陽、益精血，潤腸通便的作用，用于 腎陽虛衰，精血不足之陽痿早泄，不孕不育，腰膝酸痛，耳鳴耳聾，尿頻尿數(shù)，腎虛腸燥及產 后血虛、病后津液不足的便秘等證。
[0051] 以下采用實施例來詳細說明本發(fā)明的實施方式，借此對本發(fā)明如何應用技術手段 來解決技術問題，并達成技術效果的實現(xiàn)過程能充分理解并據(jù)以實施。
[0052]實施例1注射液1
[0053]將防己10g、透骨草30g、延胡索30g、吳茱萸12g、五靈脂15g、沒藥15g、海參15g、土 茯苓30g、天竺黃10g、松節(jié)10g、威靈仙20g、當歸30g、白芍30g、生甘草20g、冰片10g、莪術 15g、薏該仁30g、生白術40g、肉灰蓉30g分別稱取，洗凈，混合在一起，加入3kg的醇濃度為 80%的乙醇，加熱回流5小時后提取，過濾，得第一過濾液；將濾渣再次用1.6kg的醇濃度 80 %的乙醇溶解，加熱回流3小時后提取，過濾，得第二過濾液;合并第一過濾液和第二過濾 液，減壓回收乙醇并濃縮至藥液濃度為〇.8g生藥/mL，上D101大孔吸附樹脂洗脫，樹脂體積 是濃縮藥液體積的5倍，先用7倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積 的醇濃度為90%乙醇洗脫，收集乙醇洗脫液，減壓濃縮除去乙醇，干燥并粉碎成粉末，向所 得粉末中加入注射用水，每l〇〇〇ml注射用水中對應的生藥為300g，微熱促進粉末溶解完全， 靜置過夜，0.45μπι微孔濾膜濾過得濾液，所得濾液加入pH調節(jié)劑檸檬酸調節(jié)pH為6.5，所得 溶液滅菌，分裝，既得。
[0054] 毒理學研究
[0055] 選用健康KM小鼠60只，SPF級，雌雄各半，體重20±2g。
[0056]本發(fā)明實施例1制備的中藥穴位注射液1，處理成含生藥0.611g/ml、1.7795g/ml的 藥液，其中選用高濃度注射液進行急毒性實驗、采用低濃度注射液進行長期毒性實驗。 [0057]表1小鼠的給藥劑量及天數(shù)
[0058]
L〇〇59J 各批小鼠隨機分成空白組、給藥組，雌性各半，根據(jù)表1所示，給藥組分別給予稀釋 后的不同劑量的本發(fā)明注射液肌肉注射注射(模擬人體穴位注射），〇 . 2ml/20g體重，2次/ 天;空白組給予生理鹽水肌肉注射注射，0.2ml/20g體重，2次/天。其中急毒性實驗小鼠給藥 7d，長期毒性試驗小鼠給藥7+21d，共28d，自由飲食、飲水。
[0060]給藥后，每天觀察小鼠的一般狀況及死亡情況，觀察指標:毛發(fā)是否整潔、有光澤； 口腔有無分泌物;上眼瞼是否下垂，眼球有無震顫和突出；有無結膜充血與流淚；活動是否 自如，對刺激反應是否敏捷;有無共濟失調;呼吸是否正常;有無腹灣、腹脹、便秘，糞便顏色 有無改變;有無拒食、消瘦等情況;并每天記錄小鼠的體重變化和進食量。分別與實驗觀察 結束后1天處死小鼠，解剖觀察其心、肝、脾、腎、胸腺、大腦是否有病理變化并稱取各臟器的 重量。
[0061] 所有實驗數(shù)據(jù)均以均數(shù)士標準差p(±S；)表示，使用SPSS15.0統(tǒng)計軟件進行統(tǒng)計，采 用t檢驗，P<0.05或P<0.01為有統(tǒng)計學意義。
[0062] 結果
[0063] 給藥后小鼠的一般情況:給藥期間，無一死亡，上述指標均無異常出現(xiàn)，小鼠精神 狀況良好。
[0064]藥物對小鼠體重增長的影響：各濃度給藥組的體重增長與空白組相比。體重均顯 著增加(Ρ<〇·〇1)。
[0065] 藥物對小鼠臟器指數(shù)的影響
[0066] 各組小鼠的主要臟器(心、肝、脾、腎、胸腺、大腦）肉眼觀察顏色鮮紅，表面光滑，未 發(fā)現(xiàn)腫脹、游血、發(fā)白的異常改變。各批小鼠給藥組與空白組比較，心指數(shù)、肝指數(shù)、脾指數(shù)、 腎指數(shù)、胸腺指數(shù)和腦指數(shù)均無顯著性差異(Ρ>〇.05)。
[0067] 討論
[0068] 本實驗結果表明，小鼠給藥后未出現(xiàn)中毒癥狀和死亡發(fā)生，無法測出LD5Q，說明小 鼠對本品的最大耐受量至少為最高累積日劑量35.59g/kg，相當于成人日劑量的152倍。各 組小鼠日進食量接近，但給藥組的小鼠體重增長較快，與空白組比較有統(tǒng)計學意義，提示該 處方可能還有促進生長的作用。臟器指數(shù)是反映藥物對臟器影響，尤其是毒性的重要指標。 臟器指數(shù)增加表示臟器有充血、水腫、增生、肥大等變化，臟器指數(shù)下降表示臟器萎縮、退行 性變化等，而肝、腎是中藥毒性作用的最主要臟器。急毒性及長期毒性實驗中，給與小鼠不 同濃度的藥物后，各主要臟器經肉眼觀察無異常病變，各組小鼠心指數(shù)、肝指數(shù)、脾指數(shù)、腎 指數(shù)、胸腺指數(shù)、腦指數(shù)接近，經t檢驗均無顯著性差異，提示該本發(fā)明注射液無明顯的鞭臟 器毒害作用，安全范圍較大。
[0069]臨床觀察
[0070] 對于諸多骨病導致的疼痛，我們選取其中較為嚴重的癌癥骨轉移患者做臨床觀察 研究，若能證實對于癌性疼痛都能有較好的療效，那么對于其他因素導致的骨性疼痛應亦 有較好的療效。
[0071] 臨床資料
[0072] 2015年12月~2016年3月，我們共收治以骨痛為臨床癥狀的癌性骨轉移患者98例， 所有病例均由病理、影像和骨掃描證實。男47例，女51例;年齡39-63歲，平均55.1歲；原發(fā)病 肺癌29例，乳腺癌22例，直腸癌15例，前列腺癌9例，胃癌8例，子宮內膜癌8例，肝癌8例。隨機 分為治療組55例，單純放療組53例，兩組臨床資料比較無顯著性差異。
[0073]治療方法 [0074]中醫(yī)療法治療組
[0075]在常規(guī)放射治療癌癥基礎上，采用本發(fā)明實施例1制備的中藥制劑穴位注射液1， 以骨癌轉移部位局部取穴以及取腎俞穴，常規(guī)消毒后，每穴位注射〇.5ml，每日1次。
[0076]單純放療組
[0077]兩組均用直線加速器X線體外照射，每周3次，每次350cGy(腫瘤組織量），共照射4 周，照射總量42Gy/12次。
[0078]觀察指標
[0079]①疼痛分級(按患者主訴），
[0080] I級:無痛；
[0081] II級:輕度，雖有痛感，但可以忍受，睡眠不受干擾，能正常生活；
[0082] III級：中度，疼痛明顯，不能忍受，要求止痛，睡眠受干擾；IV級：重度，劇烈疼痛， 可伴有自主神經功能表現(xiàn)或被動體位，睡眠嚴重受干擾;V級:極度，患者所能陳述的最嚴重 疼痛。
[0083]②中藥止痛膏及放療的不良反應。
[0084]療效評定標準
[0085]完全緩解(CR)，部分緩解(PR)，輕度緩解(MR)，無效(NR)。
[0086]統(tǒng)計方法采用
[0087]采用SPSS15.0統(tǒng)計學軟件，對數(shù)據(jù)進行X2檢驗，以P<0.05為有統(tǒng)計學差異。
[0088] 結果
[0089] 治療1周后兩組療效比較
[0090] 表2治療1周后兩組療效比較
[0091]
[0093] 兩組療效經統(tǒng)計學處理，*P<0.05
[0094]表2可以看出，使用本發(fā)明提供的穴位注射液整體疼痛效果明顯減輕。
[0095] 治療4周后兩組療效比較
[0096] 表3治療4周后兩組療效比較
[0097]
[0098] 兩組療效經統(tǒng)計學處理，，<0.05
[0099] 表3可以看出，使用本發(fā)明提供的穴位注射液整體疼痛效果明顯減輕。
[0100] 不良反應
[0101] 兩組患者均有人出現(xiàn)放射性皮膚反應，經皮科會診后，未經特殊處理，自然痊愈。 治療組無中藥過敏反應。
[0102] 結論
[0103] 綜上所述，本發(fā)明中藥制劑對于癌癥骨轉移導致的癌性疼痛具有很好的止痛作 用。
[0104] 比較例1穴位注射液2
[0105] 采用與實施例1相同的制備方法，藥材用量除透骨草外完全相同，透骨草的使用量 為 logo
[0106] 比較例2穴位注射液3
[0107] 采用與實施例1相同的制備方法，藥材用量除延胡索外完全相同，延胡索的使用量 為 logo
[0108] 實驗研究 [0109] 材料與方法
[0110] 材料
[0111] 實驗動物
[0112] KM小鼠、SD大鼠、日本大耳白兔，雌雄兼用。
[0113] 儀器及試劑
[0114] 酚紅系上海三愛思試劑有限公司出品；松節(jié)油系上海香料廠生產；氨水系上?；?工二廠生產；二甲苯(含量>99.0%)系中國醫(yī)藥(集團）公司上?；瘜W試劑公司出品；注射 用氨芐西林鈉系上海四藥有限公司出品。
[0115] 喉頭噴霧器系上海市嘉定區(qū)醫(yī)療設備廠生產;額鏡系上海醫(yī)用聽診器廠生產;721 分光光度計系上海第三分析儀器廠生產；電子天平系上海天平儀器廠生產；離心機系上海 手術器械廠生產;奧林帕斯光學顯微鏡由日本生產。
[0116] 藥物
[0117] 本發(fā)明實施例1制備的中藥穴位注射液1，比較例1制備的中藥穴位注射液2,比較 例2制備的中藥注射液3，均處理成生藥濃度為1 g/ml溶液。
[0118] 乙酰水楊酸，上海九福藥業(yè)有限公司出品，臨用時用蒸餾水配制成0.95%濃度供 實驗用。
[0119]實驗方法 [0120]抗炎作用觀察
[0121] KM小鼠耳廓腫脹抑制實驗
[0122] 選擇體重25 ± 3g小鼠，雌雄兼用，隨機分為4組，每組20只。對照組注射生理鹽水， 發(fā)明組注射本發(fā)明實施例1制備的中藥穴位注射液1，比較1組注射比較例1制備的中藥穴位 注射液2，比較2組注射比較例2制備的中藥穴位注射液3，均注射0. lml/10g體重，連續(xù)3天。 第4天給藥后lh，于小鼠右耳廓正反面滴二甲苯2滴，30min后頸椎脫位處死小鼠，沿耳廓基 線剪下兩耳，在同一部位用打孔器打下耳片(直徑9mm)稱重。以兩耳片重量之差代表炎性腫 脹程度，進行組間t檢驗，并按以下公式求出各組的腫脹抑制率。
[0123] 腫脹抑制率（％ )=對照組平均腫脹度-給藥組平均腫脹度/對照組平均腫脹度X 100%
[0124] 大鼠肉芽腫抑制實驗
[0125] 選擇體重300 ± 20gSD大鼠，隨機分5組，分別為生理鹽水(NS)對照組、發(fā)明組、比較 1組、比較2組和阿斯匹林(AS)組。在乙醚淺麻醉無菌條件下作腹部切口，在兩側腹股溝皮下 各埋入30± lmg的無菌棉球1個，用前每個棉球加氨節(jié)西林lmg/0. lml，50°C烘箱干。除阿司 匹林組為灌胃給藥外（5mg/kg體重），其余各組術前l(fā)h及術后me(肌肉注射）給藥，均注射 O.lml/lOg體重，連續(xù)7天。末次給藥lh后大鼠斷頸處死，剝離取出棉球肉芽組織，放入60°C 烘箱干燥4h。取出后稱重，減去原棉球重量即為肉芽腫干重。計算并比較各組平均肉芽腫 重/100g體重。
[0126] 對關節(jié)疼痛的抑制作用
[0127] 選擇體重300 ± 20gSD大鼠，隨機分6組，分別為生理鹽水(NS)對照組、模型對照組、 發(fā)明組、比較1組、比較2組和阿斯匹林(AS)組。在乙醚淺麻醉條件下，將大鼠左下肢固定在 自制操作臺上，垂直墜落30g砝碼，高度40cm，對大鼠左下肢造成閉合性骨折，然后左下肢肌 肉注射本發(fā)明實施例1制備的中藥穴位注射液1，比較1組注射比較例1制備的中藥穴位注射 液2，比較2組注射比較例2制備的中藥穴位注射液3，均注射0. lml/10g體重，阿司匹林組為 灌胃給藥(5mg/kg體重），觀察大鼠因疼痛導致的扭體次數(shù)。
[0128] 結果
[0129] 本發(fā)明中藥制劑的抗炎作用
[0130]本發(fā)明中藥制劑對小鼠耳廓腫脹的影響，見表4。
[0131]表4本發(fā)明中藥制劑對小鼠耳廓腫脹的影響(；X±S；) 「01321
[0133] 與發(fā)明組比較，*P<0.05,與對照組比較，λΡ<0.05
[0134] 在用二甲苯制作的小鼠耳廓腫脹模型上觀察到，本發(fā)明中藥制劑明顯抑制小鼠耳 廓的腫脹，其腫脹抑制率達54.07%。結果表明，本發(fā)明中藥制劑能明顯對抗二甲苯所致小 鼠耳廓炎性水腫，當加入透骨草量過少時，消炎效果明顯減弱。
[0135] 本發(fā)明中藥制劑對大鼠棉球肉芽腫的影響，見表5
[0136] 表5本發(fā)明中藥制劑對大鼠棉球肉芽腫的影響
[0137]
[0139] 與發(fā)明組比較，*P<0.05,與阿司匹林組比較，ΔΡ<0.05
[0140] 在大鼠棉球肉芽腫模型上觀察到，本發(fā)明中藥制劑明顯抑制肉芽腫生長，肉芽腫 抑制率超過阿斯匹林組。
[0141 ]對關節(jié)疼痛模型大鼠疼痛扭體反應的影響
[0142] 表6對關節(jié)疼痛模型大鼠疼痛扭體反應的影響6c±s，η=1〇)
[0143]
[0144] 與空白組比較，#P<0.05,與模型組比較ZP<0.01，與發(fā)明組比較，λΡ<0.05
[0145] 在大鼠關節(jié)疼痛模型上，采用本發(fā)明中藥制劑明顯具有很好的止痛效果，而如果 延胡索的使用量過少則會減弱止疼效果。
[0146] 結論
[0147] 通過本發(fā)明中藥穴位注射液的實驗研究，其具有較好的抗炎、鎮(zhèn)痛、消腫功效，并 通過了安全性評估，具有很好的臨床推廣價值。
[0148] 所有上述的首要實施這一知識產權，并沒有設定限制其他形式的實施這種新產品 和/或新方法。本領域技術人員將利用這一重要信息，上述內容修改，以實現(xiàn)類似的執(zhí)行情 況。但是，所有修改或改造基于本發(fā)明新產品屬于保留的權利。
[0149] 以上所述，僅是本發(fā)明的較佳實施例而已，并非是對本發(fā)明作其它形式的限制，任 何熟悉本專業(yè)的技術人員可能利用上述揭示的技術內容加以變更或改型為等同變化的等 效實施例。但是凡是未脫離本發(fā)明技術方案內容，依據(jù)本發(fā)明的技術實質對以上實施例所 作的任何簡單修改、等同變化與改型，仍屬于本發(fā)明技術方案的保護范圍。
【主權項】
1. 一種止疼劑，其特征在于：原料藥包括防己、透骨草、延胡索、吳茱萸、五靈脂、沒藥、 海參、土茯苓、天竺黃、松節(jié)、威靈仙、當歸、白芍、生甘草、冰片、莪術、薏該仁、生白術和肉蓯 蓉。2. 如權利要求1所述的止疼劑，其特征在于:所述透骨草：防己：延胡索三者的用量質量 比為3:1:3。3. 如權利要求1或2所述的止疼劑，其特征在于:各原料藥的重量份分別為防己10重量 份、透骨草30重量份、延胡索30重量份、吳茱萸11重量份~13重量份、五靈脂14重量份~16 重量份、沒藥14重量份~16重量份、海參14重量份~16重量份、土茯苳29重量份~31重量 份、天竺黃9重量份~11重量份、松節(jié)9重量份~11重量份、威靈仙19重量份~21重量份、當 歸29重量份~31重量份、白茍29重量份~31重量份、生甘草19重量份~21重量份、冰片9重 量份~11重量份、莪術14重量份~16重量份、薏該仁29重量份~31重量份、生白術39重量份 ~41重量份、肉灰蓉29重量份~31重量份。4. 如權利要求1至3所述的止疼劑，其特征在于:各原料藥的重量份分別為防己10重量 份、透骨草30重量份、延胡索30重量份、吳茱萸12重量份、五靈脂15重量份、沒藥15重量份、 海參15重量份、土茯苳30重量份、天竺黃10重量份、松節(jié)10重量份、威靈仙20重量份、當歸30 重量份、白茍30重量份、生甘草20重量份、冰片10重量份、莪術15重量份、意該仁30重量份、 生白術40重量份、肉灰蓉30重量份。5. 如權利要求1至4所述止疼劑的制備方法，其特征在于，包括： 第一步，將各原料藥組分分別稱取，洗凈，按所述重量份混合在一起，加入相對于獲得 的混合物質量的6~8倍的醇濃度為80%的乙醇，加熱回流5小時后提取，過濾，得第一過濾 液;將濾渣再次用相對于獲得的混合物質量的4倍的醇濃度80%的乙醇溶解，加熱回流3小 時后提取，過濾，得第二過濾液;合并第一過濾液和第二過濾液，減壓回收乙醇并濃縮至藥 液濃度為〇. 8g生藥/mL，上D101大孔吸附樹脂洗脫，樹脂體積是濃縮藥液體積的5倍，先用7 倍樹脂柱體積的去離子水或蒸餾水洗脫，再用5倍樹脂柱體積的醇濃度為90%乙醇洗脫，收 集乙醇洗脫液，減壓濃縮除去乙醇，干燥并粉碎成粉末； 第二步，向第一步所得粉末中加入注射用水，每l〇〇〇ml注射用水中對應的生藥為300g， 微熱促進粉末溶解完全，靜置過夜，0.45μπι微孔濾膜濾過得濾液，所得濾液加入pH調節(jié)劑檸 檬酸調節(jié)pH為6.2~6.8，所得溶液滅菌，分裝，既得。
【文檔編號】A61P29/00GK106039232SQ201610602412
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年7月25日 公開號201610602412.1, CN 106039232 A, CN 106039232A, CN 201610602412, CN-A-106039232, CN106039232 A, CN106039232A, CN201610602412, CN201610602412.1
【發(fā)明人】孫文朋
【申請人】孫文朋