用于治療惡性腫瘤造成的胸腔積液的藥物組合物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于治療惡性腫瘤造成的胸腔積液的藥物組合物及其應(yīng)用。所述藥物組合物由作為主要活性成分的抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體(抗?VEGF單抗)與包括納米紫杉醇、透明質(zhì)酸、組織纖溶酶原激活物和殼聚糖中的一種或幾種的其他活性成分組合而成。該藥物組合物的作用效果并不是其中幾種活性成分作用效果的簡單疊加，而是彼此之間存在著一定的協(xié)同作用。將該藥物組合物用于治療惡性腫瘤造成的胸腔積液，可以使胸膜發(fā)生黏連，有效控制惡性腫瘤造成的胸腔積液，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，有效地避免了其他胸腔積液治療方法的弊端。
【專利說明】
用于治療惡性腫瘤造成的胸腔積液的藥物組合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及生物制藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種用于治療惡性腫瘤造成的胸腔積液及粘 連的藥物組合物及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 惡性胸腔積液是惡性腫瘤累及胸膜，或是發(fā)生胸膜轉(zhuǎn)移所致。它是癌癥晚期常見 的并發(fā)癥，治療難度大，預(yù)后較差。其形成的主要機(jī)制有:腫瘤直接侵犯和伴隨炎癥使毛細(xì) 血管內(nèi)皮細(xì)胞受損，通透性增加;腫瘤壓迫肺不張導(dǎo)致胸膜腔內(nèi)負(fù)壓增加;晚期低蛋白血癥 引起胸腔膨脹壓降低或回流血管、淋巴管內(nèi)腫瘤栓塞與轉(zhuǎn)移均會導(dǎo)致胸腔積液產(chǎn)生。約有 一半以上的癌癥患者晚期出現(xiàn)胸腔積液。大量胸腔積液可引起胸痛，咳嗽，呼吸困難等，影 響病人生存質(zhì)量，治療不及時可危及生命。因此我們治療惡性胸腔積液的主要目的是緩解 癥狀，有效的清除胸腔積液并防止它的再次蓄積，改善患者的生存質(zhì)量，延長生存時間。目 前，惡性胸腔積液治療的方法較多，但是沒有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法，總體療效有限。由于其預(yù)后 不佳，臨床上多以姑息治療手段為主。常見的方法有胸腔穿刺術(shù)，胸腔置管引流術(shù)，化學(xué)胸 膜固定術(shù)及胸腔內(nèi)注藥等。
[0003] 最初的胸腔穿刺術(shù)具有診斷和治療的雙重角色，并且能將有效和無效的患者分離 出來?；颊卟荒苣褪苡袆?chuàng)操作，或者患者由于合并其他疾病，生存期小于30天的，反復(fù)的胸 腔穿刺術(shù)，對于減輕疼痛及呼吸困難起到很好的治療作用。但是多次反復(fù)胸腔穿刺術(shù)可誘 導(dǎo)局部細(xì)胞因子和纖維蛋白的生成，影響將來癥狀的緩解。很多臨床研究試圖尋找可用于 胸膜固定術(shù)的最佳藥物，但是理想的藥物仍存在爭議。常用的硬化劑有滑石粉，博來霉素， 四環(huán)素等。盡管滑石粉治療的研究眾多，但對于其安全性及有效性仍有疑問。
[0004] 胸腔置管引流術(shù)可以用于治療復(fù)發(fā)性胸腔積液及有明顯癥狀的患者。特別適用于 存在肺萎陷不適宜進(jìn)行胸腔穿刺術(shù)的患者。但是它的缺點是管徑細(xì)，引流不暢，阻塞引流 口，有的甚至引流管脫落，長期留置還將導(dǎo)致大量蛋白質(zhì)丟失。
[0005] 胸膜固定術(shù)使得臟層胸膜及壁層胸膜之間產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，發(fā)生纖維性粘連，理論 上達(dá)到永久性消除積液的目的。是較常見的惡性胸腔積液的治療方法。很多臨床研究試圖 尋找可用于胸膜固定術(shù)的最佳藥物，但是理想的藥物仍存在爭議。
[0006] 胸腔內(nèi)注藥治療惡性胸腔積液是臨床中常用的治療方法。一方面可以殺傷腫瘤細(xì) 胞，起到抗腫瘤作用；另一方面可以使胸膜發(fā)生黏連反應(yīng)，達(dá)到控制胸腔積液的目的。然而， 化療藥物的抗腫瘤作用并不能長期控制胸腔積液，而且由于它的毒副作用較多，常見的副 反應(yīng)有惡心，嘔吐，骨髓抑制等，晚期的患者不容易耐受，有的患者還會出現(xiàn)多重耐藥的現(xiàn) 象，所以這也限制了它的進(jìn)一步應(yīng)用。近年來國內(nèi)外均在嘗試化療藥物與其他治療方法的 聯(lián)合應(yīng)用，提高治療效果的同時，并能減輕毒副反應(yīng)。但目前尚未有特別適合臨床推廣的治 療方式的報道。
[0007] 可以看出，現(xiàn)有的治療惡性腫瘤造成的胸腔積液的方法和藥物都不盡如人意，即 便是臨床中常用的胸腔內(nèi)注藥也不能長期控制胸腔積液，而且毒副作用大。因此，本領(lǐng)域迫 切需要能有效治療惡性腫瘤造成的胸腔積液的藥物或治療方法。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是針對上述現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種用于治療惡性 腫瘤造成的胸腔積液的藥物組合物及其應(yīng)用。該藥物組合物能夠有效控制惡性腫瘤造成的 胸腔積液，且毒副作用較小。
[0009] 為此，本發(fā)明第一方面提供了一種用于治療惡性腫瘤造成的胸腔積液的藥物組合 物，其包括作為主要活性成分的抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體(抗-VEGF單抗）。
[0010] 根據(jù)本發(fā)明，所述藥物組合物中還含有其他活性成分，所述其他活性成分包括納 米紫杉醇、透明質(zhì)酸、組織纖溶酶原激活物和殼聚糖中的一種或幾種。
[0011] 現(xiàn)有技術(shù)中，血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)在腫瘤血管生成過程中起著關(guān)鍵作用，并 已成為抗腫瘤治療的重要靶點?？寡軆?nèi)皮生長因子單克隆抗體(又名貝伐單抗)是一種重 組的人類單克隆IgGl抗體，通過體內(nèi)、體外檢測系統(tǒng)證實其通過與VEGF結(jié)合并阻斷其生物 學(xué)活性而起作用，其治療腫瘤具有良好的效果。目前，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)貝伐單抗用于轉(zhuǎn)移性結(jié)直 腸癌、轉(zhuǎn)移性乳腺癌、晚期非小細(xì)胞肺癌、轉(zhuǎn)移性腎細(xì)胞癌的一線治療。除此之外，貝伐單抗 在肝癌、胃癌、食管癌等其他惡性腫瘤的應(yīng)用也取得令人鼓舞的結(jié)果。另有研究探討了貝伐 單抗對轉(zhuǎn)化生長因子P(TGF-P)或多西環(huán)素((1〇17〇7(：1;[116,0017)所誘導(dǎo)的胸腔積液增多和 胸膜粘連作用的影響，結(jié)果表明，貝伐單抗可顯著抑制了TGF-β或Doxy所誘導(dǎo)的胸膜粘連， 但是對胸腔積液量以及胸腔積液中白細(xì)胞數(shù)、蛋白量和乳酸脫氫酶(LDH)水平卻沒有明顯 影響。
[0012] 納米紫杉醇屬于新近開發(fā)的新輔劑型紫杉醇，目前已有的研究證明該藥較傳統(tǒng)紫 杉醇類藥物具有療效高、毒性低的優(yōu)勢。它是一種新型抗微管藥物，通過促進(jìn)微管蛋白二聚 體聚合抑制解聚，保持微管穩(wěn)定，抑制正常微管網(wǎng)絡(luò)的再結(jié)合，影響細(xì)胞間期和有絲分裂。 紫杉醇誘導(dǎo)細(xì)胞周期中微管異常排列或成"捆狀"，并在有絲分裂中形成多個微體而發(fā)揮抗 腫瘤細(xì)胞作用。
[0013] 透明質(zhì)酸是一種天然線性多糖，具有無毒性、無免疫原性、無致炎性、生物相容性 好和生物可降解等優(yōu)點，同時因其可以和腫瘤細(xì)胞表面特異性表達(dá)的CD44、透明質(zhì)酸介導(dǎo) 的能動性受體等受體結(jié)合，使得其在抗腫瘤藥物遞送領(lǐng)域得到了廣泛的應(yīng)用。
[0014] 組織纖溶酶原激活物（tPA)是一種單鏈糖蛋白，主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞合成、分泌、 不斷釋放入血液，廣泛存在于機(jī)體的各種組織內(nèi)，肝臟是組織纖溶酶原激活物滅活的主要 場所。它對纖維蛋白有高度的親和力，然后將酪氨酸纖溶酶原形成纖溶酶，降解纖維蛋白 (原）和部分凝血因子，是纖溶系統(tǒng)的關(guān)鍵物質(zhì)。組織纖溶酶原激活物是一種新的將纖溶酶 原激活成纖溶酶的藥物。
[0015] 殼聚糖具有激活機(jī)體系統(tǒng)、介導(dǎo)機(jī)體系統(tǒng)的系列生物學(xué)效應(yīng)和提高吞噬細(xì)胞的系 統(tǒng)功能。巨噬細(xì)胞表面存在著細(xì)菌多糖的受體，而殼聚糖作為細(xì)菌多糖的類似物，能刺激巨 噬細(xì)胞活化，產(chǎn)生如下反應(yīng):促進(jìn)其吞噬功能，增強(qiáng)它在其它免疫應(yīng)答中的協(xié)同效應(yīng)，從而 實現(xiàn)機(jī)體對T細(xì)胞、NK細(xì)胞和B細(xì)胞的調(diào)節(jié)，介導(dǎo)機(jī)體的細(xì)胞免疫應(yīng)答和體液免疫應(yīng)答。因 此，殼聚糖具有對機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用。癌癥患者服用殼聚糖后，可激活體內(nèi)具有免疫功能 的淋巴細(xì)胞，使其能分辨正常細(xì)胞和癌細(xì)胞，并殺死癌細(xì)胞。
[0016] 本發(fā)明人經(jīng)過大量實驗研究發(fā)現(xiàn)，將VEGF單抗與包括納米紫杉醇、透明質(zhì)酸、組織 纖溶酶原激活物和殼聚糖中的一種或幾種的其他活性成分聯(lián)合使用，可以使胸膜發(fā)生黏 連，有效控制惡性腫瘤造成的胸腔積液，在殺死腫瘤細(xì)胞的同時，有效地避免了其他胸腔積 液治療方法的弊端。
[0017] 本發(fā)明中所述其他活性成分為相對于主要活性成分VEGF單抗而言的活性成分，可 以理解為輔助活性成分。
[0018] 根據(jù)本發(fā)明，以藥物組合物的總重量計，所述藥物組合物中各組分的含量如下： 抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體 30wl%-80wt%; 納米紫杉醇 0-40νν?%;
[0019] 透明質(zhì)酸 0-2()wt%; 組織纖溶酶原激活物 0-20 wt%; 殼聚糖 0-20wt%。
[0020] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實施例中，在所述藥物組合物中，以藥物組合物的總重量 計，抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體的含量為40wt %_80wt %，優(yōu)選為40wt %_60wt %。
[0021] 本發(fā)明對所述抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體的來源沒有特別的限制，例如，所 述抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體可以為市售抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體。
[0022] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實施例中，在所述藥物組合物中，以藥物組合物的總重量 計，納米紫杉醇的含量為30wt%_40wt%，優(yōu)選為35wt%_40wt%。
[0023]本發(fā)明對所述納米紫杉醇的來源沒有特別的限制，例如，所述納米紫杉醇可以為 市售納米紫杉醇。
[0024] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實施例中，在所述藥物組合物中，以藥物組合物的總重量 計，透明質(zhì)酸的含量為1 〇wt % _20wt %，優(yōu)選為15wt % _20wt %。
[0025] 本發(fā)明對所述透明質(zhì)酸的來源沒有特別的限制，例如，所述透明質(zhì)酸可以為市售 透明質(zhì)酸。
[0026] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實施例中，在所述藥物組合物中，以藥物組合物的總重量 計，組織纖溶酶原激活物的含量為1 〇wt %-20wt %，優(yōu)選為15wt %-20wt %。
[0027] 在本發(fā)明的一些優(yōu)選的實施例中，在所述藥物組合物中，以藥物組合物的總重量 計，殼聚糖的含量為l〇wt%-20wt%，優(yōu)選為15wt%-20wt%。
[0028] 本發(fā)明對所述殼聚糖的來源沒有特別的限制，例如，所述殼聚糖可以為市售殼聚 糖。
[0029] 本發(fā)明第二方面提供了一種根據(jù)本發(fā)明第一方面所述的藥物組合物在用于制備 治療惡性腫瘤造成的胸腔積液的藥物中的應(yīng)用。
[0030] 本發(fā)明將VEGF單抗與包括納米紫杉醇、透明質(zhì)酸、組織纖溶酶原激活物和殼聚糖 中的一種或幾種的其他活性成分組合構(gòu)成一種用于治療惡性腫瘤造成的胸腔積液的藥物 組合物。據(jù)本發(fā)明人研究，該藥物組合物的作用效果并不是其中幾種活性成分作用效果的 簡單疊加，而是彼此之間存在著一定的協(xié)同作用。將該藥物組合物用于治療惡性腫瘤造成 的胸腔積液，可以使胸膜發(fā)生黏連，有效控制惡性腫瘤造成的胸腔積液，在殺死腫瘤細(xì)胞的 同時，有效地避免了其他胸腔積液治療方法的弊端。
【具體實施方式】
[0031]為使本發(fā)明更加容易理解，下面將結(jié)合實施例來詳細(xì)說明本發(fā)明，這些實施例僅 起說明性作用，并不局限于本發(fā)明的應(yīng)用范圍，下列實施例中未提及的具體實驗方法，通常 按照常規(guī)實驗方法進(jìn)行。
[0032] 實施例：
[0033] 對比例1-6和實施例1-10:
[0034]選取癌癥所致胸腔積液中等量以上的112只新西蘭雄性大白兔(體重1.5-2.0kg)， 隨機(jī)分為16組，每組7只，各組分別用于對比例1-6和實施例1-10的實驗。
[0035] 在各對比例及實施例中對實驗用兔施用的藥物組合物(或藥物）、藥物組合物各活 性成分比例及治療后胸腔積液量的情況如表1所示。其中藥物組合物中各成分均可商購得 到。
[0036] 實驗過程如下：在給每只實驗大白兔局部麻醉后置入胸腔內(nèi)引流管，將原有胸腔 積液引流后，按分組分別將如表1所示的各藥物組合物(或藥物)按l〇mg/kg的量用0.9%氯 化鈉注射液15ml稀釋后注入每只實驗大白兔胸腔內(nèi)。用輸液栗準(zhǔn)確控制滴注給藥速度和時 間，滴注速度為lml/min，滴注時間為15min，注藥后關(guān)閉引流管。在注藥后的24h、48h、72h分 別通過胸腔內(nèi)引流管抽取胸腔積液并計量。
[0037]胸腔注射藥物組合物(或藥物)24h、48h、7 2h后所產(chǎn)生的胸腔積液量和總量在對照 實施例和實施例中的差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P〈〇. 05，見表1)。
[0038]表1:對實驗用兔施用的藥物組合物、其中各活性成分比例及實驗結(jié)果
[0039]
[0041] 參照世界衛(wèi)生組織(WHO)療效標(biāo)準(zhǔn)。顯效(CR):治療后胸水完全消失并維持1個月 以上者;有效(PR):治療后胸水明顯減少并維持1個月以上者;無效(NC):經(jīng)胸水引流，2次注 藥后胸水仍不能控制或癥狀加重者。總有效率=(CR+PR)/總例數(shù)X 100%。
[0042] 上述實驗結(jié)果證明，本發(fā)明的藥物組合物對于治療惡性腫瘤造成的胸腔積液具有 良好的療效，并且藥物組合物中各成分之間具有協(xié)同效應(yīng)。將該藥物組合物用于治療惡性 腫瘤造成的胸腔積液，可以使胸膜發(fā)生黏連，有效控制惡性腫瘤造成的胸腔積液，在殺死腫 瘤細(xì)胞的同時，有效地避免了其他胸腔積液治療方法的弊端。
[0043]應(yīng)當(dāng)注意的是，以上所述的實施例僅用于解釋本發(fā)明，并不構(gòu)成對本發(fā)明的任何 限制。通過參照典型實施例對本發(fā)明進(jìn)行了描述，但應(yīng)當(dāng)理解為其中所用的詞語為描述性 和解釋性詞匯，而不是限定性詞匯?？梢园匆?guī)定在本發(fā)明權(quán)利要求的范圍內(nèi)對本發(fā)明作出 修改，以及在不背離本發(fā)明的范圍和精神內(nèi)對本發(fā)明進(jìn)行修訂。盡管其中描述的本發(fā)明涉 及特定的方法、材料和實施例，但是并不意味著本發(fā)明限于其中公開的特定例，相反，本發(fā) 明可擴(kuò)展至其他所有具有相同功能的方法和應(yīng)用。
【主權(quán)項】
1. 一種用于治療惡性腫瘤造成的胸腔積液的藥物組合物，其包括作為活性成分的抗血 管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中還含有其他活性 成分，所述其他活性成分包括納米紫杉醇、透明質(zhì)酸、組織纖溶酶原激活物和殼聚糖中的一 種或幾種。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，以藥物組合物的總重量計，所述藥 物組合物中各組分的含量如下： 抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體 30wt%-80wt%; 納米紫杉醇 0-40wt%; 透明質(zhì)酸 0-20wt%; 組織纖溶酶原激活物 0-20wt%; 殼聚糖 0-20 wt%。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的藥物組合物，其特征在于，在所述藥物組合物中，以藥物組合 物的總重量計，抗血管內(nèi)皮生長因子單克隆抗體的含量為40wt % -80wt %，優(yōu)選為40wt % -60wt% 〇5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的藥物組合物，其特征在于，在所述藥物組合物中，以藥物組 合物的總重量計，納米紫杉醇的含量為30wt % -40wt %，優(yōu)選為35wt % -40wt %。6. 根據(jù)權(quán)利要求3-5中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，在所述藥物組合物 中，以藥物組合物的總重量計，透明質(zhì)酸的含量為l〇wt%-20wt%，優(yōu)選為15wt%-20wt%。7. 根據(jù)權(quán)利要求3-6中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，在所述藥物組合物 中，以藥物組合物的總重量計，組織纖溶酶原激活物的含量為l〇wt %-20wt %，優(yōu)選為 15wt%-20wt% 〇8. 根據(jù)權(quán)利要求3-7中任意一項所述的藥物組合物，其特征在于，在所述藥物組合物 中，以藥物組合物的總重量計，殼聚糖的含量為10wt%-20wt%，優(yōu)選為15wt%-20wt%。9. 根據(jù)權(quán)利要求1-8中任意一項所述的藥物組合物在用于制備治療惡性腫瘤造成的胸 腔積液的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號】A61K39/395GK106039309SQ201610509632
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年6月30日
【發(fā)明人】杜楠, 李曉松, 付艷
【申請人】中國人民解放軍總醫(yī)院第附屬醫(yī)院, 中國人民解放軍總醫(yī)院第一附屬醫(yī)院