包含抗精神病藥物和vmat2抑制劑的藥物組合物及其用圖
【專利摘要】本文提供了通過(guò)向有需要的對(duì)象施用包含抗精神病化合物和VMAT2抑制劑的藥物組合物來(lái)治療精神分裂癥和分裂情感性障礙的新方法。
【專利說(shuō)明】
包含抗精神病藥物和VMAT2抑制劑的藥物組合物及其用途
[0001]發(fā)明背景
技術(shù)領(lǐng)域
[0002] 本文提供了通過(guò)向有需要的對(duì)象施用包含抗精神病化合物和VMAT2抑制劑的藥物 組合物來(lái)治療精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相疾病、重度抑郁癥和通常用抗精神病藥物 治療的其它病況的方法。
[0003] 相關(guān)技術(shù)描述
[0004] 精神分裂癥影響大約1%的成年群體，并且通過(guò)病癥對(duì)自我護(hù)理和身體健康的影 響以及通過(guò)自殺，降低了平均20年至25年的預(yù)期壽命。目前，對(duì)精神分裂癥的病因機(jī)制知之 甚少。精神分裂癥基于以下進(jìn)行臨床診斷:精神病的特征性癥狀、混亂和所謂的"陰性"癥狀 (表現(xiàn)為情緒表達(dá)的范圍降低、言語(yǔ)的產(chǎn)生減少以及意志力/積極性缺乏）；疾病的持續(xù)時(shí) 間；受損的功能；以及諸如孤獨(dú)癥和雙相障礙的其它病癥的排除。對(duì)于臨床醫(yī)生，鑒定哪些 精神病患者患有精神分裂癥需要臨床敏銳性和熟悉DSM-IV或者ICD-10診斷手冊(cè)(參見(jiàn)，例 如，Corvin，BMC Biol.2011;9:77)〇
[0005] 抗精神病藥物治療是精神分裂癥的治療中的核心。這些抗精神病藥物(也被稱為 神經(jīng)松弛劑)通常引起精神分裂癥的'陽(yáng)性'癥狀的減少，所述精神分裂癥的'陽(yáng)性'癥狀即 精神病、思維障礙和紊亂的行為?？咕癫∷幫ǔ?duì)認(rèn)知和疾病的'陰性'癥狀具有較少的 影響，所述疾病的'陰性'癥狀包括積極性和情緒的缺乏、社會(huì)退縮、對(duì)日常活動(dòng)缺乏興趣以 及計(jì)劃或者執(zhí)行活動(dòng)的能力降低。
[0006] 第一代或者"典型的"抗精神病藥已經(jīng)在精神分裂癥和其它精神病病癥的治療中 使用超過(guò)50年。首先市售的抗精神病藥為氯丙嗪；其它的典型抗精神病藥包括氟非那嗪 (fluphenazine)、氣哌啶醇（haloperidol)、洛沙平（loxapine)、嗎啉吲酮、奮乃靜 (perphenazine)、哌咪清(pimozide)、舒必利（sulpiride)、硫利達(dá)嗪（thioridazine)和三 氟拉嗪（trifluoperazine)。這些典型的抗精神病藥通過(guò)D2多巴胺受體詰抗作用都獲得了 它們的主要功效，但是傾向于引起運(yùn)動(dòng)病癥，所述運(yùn)動(dòng)病癥包括帕金森癥(震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng) 遲緩和步態(tài)不穩(wěn)）以及肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙(例如，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)和靜坐不能。開(kāi)發(fā)了 第二代或者"非典型的"抗精神病藥，并且這些藥物在長(zhǎng)期施用的情況下具有引起TD以及相 關(guān)運(yùn)動(dòng)病癥的較低的風(fēng)險(xiǎn)。這些藥物包括阿立哌唑（a r i p i p r a ζ ο 1 e )、阿塞那平 (asenapine)、氯氮平(clozapine)、伊潘立酮（iloperidone)、奧氮平(olanzapine)、帕利哌 酮（paliperidone)、喹硫平（quetiapine)、利培酮（risperidone)和齊拉西酮 (ziprasidone)。這些非典型抗精神病藥全部都通過(guò)D2多巴胺受體詰抗作用以及對(duì)其它神 經(jīng)遞質(zhì)的受體的其它作用發(fā)揮它們的主要功效。這些非典型抗精神病藥與足以影響預(yù)期壽 命的代謝副作用有關(guān)。這些副作用包括傾向于誘導(dǎo)體重增加以及相關(guān)的代謝紊亂(例如高 甘油二酯血癥和尚血糖癥）。氯氣平治療重度精神疾病時(shí)似乎是最有效的，但是其具有其它 嚴(yán)重的藥物副作用，包括粒細(xì)胞缺乏癥的顯著發(fā)病率，這需要頻繁監(jiān)測(cè)患者的白細(xì)胞數(shù)作 為使用所述藥物的要求。
[0007] 除了治療精神分裂癥和分裂情感性障礙以外，某些抗精神病藥物已經(jīng)批準(zhǔn)作為對(duì) 雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)和孤獨(dú)癥譜系障礙的治療。藥品核準(zhǔn)標(biāo)示外使用是普遍的，特 別是被用于治療各種病況的非典型藥物，所述病況包括焦慮、注意力缺陷多動(dòng)癥(ADHD)、癡 呆、抑郁癥、失眠癥、強(qiáng)迫癥(0CD)、創(chuàng)傷后壓力癥、藥物濫用和圖雷特氏綜合征(Tourette's syndrome)〇
[0008] 因?yàn)榕c施用抗精神病藥物有關(guān)的副作用可以顯著影響患者的健康和幸福，所以需 要對(duì)目前治療方法的替代選擇。
[0009] 發(fā)明概述
[0010] 簡(jiǎn)而言之，本公開(kāi)內(nèi)容涉及以下發(fā)現(xiàn):抗精神病藥和VMAT2抑制劑的組合在治療神 經(jīng)精神病癥，例如精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相疾病、重度抑郁癥和常用抗精神病藥 物治療的其它病況中顯示出治療協(xié)同作用并且改善了抗精神病藥的治療指數(shù)。本文提供了 治療目前接受抗精神病藥的患者中的疾病的新方法，以及用于治療諸如精神分裂癥的神經(jīng) 精神病癥的藥物組合物。更具體地，本文所述的方法涉及組合施用抗精神病藥和VMAT2抑制 劑。本公開(kāi)內(nèi)容提供了以下實(shí)施方案。
[0011] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供了治療對(duì)象中的神經(jīng)精神病癥的方法，其包括向?qū)ο笫?用(a)抗精神病藥物和(b)VMAT2抑制劑，其中施用于對(duì)象的抗精神病藥物的治療有效量低 于不存在VMAT2抑制劑時(shí)施用的抗精神病藥物的治療有效量。在某些實(shí)施方案中，神經(jīng)精神 病癥為精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)或者孤獨(dú)癥。在特定實(shí)施 方案中，將抗精神病藥物和VMAT2抑制劑同時(shí)施用。在其它某些實(shí)施方案中，抗精神病藥物 和VMAT2抑制劑被配制在同一藥物組合物中。在另一具體實(shí)施方案中，抗精神病藥物被配制 在第一藥物組合物中并且VMAT2抑制劑被配制在第二藥物組合物中。在某些實(shí)施方案中，抗 精神病藥物為典型抗精神病藥物。在更具體的實(shí)施方案中，典型抗精神病藥物為氟非那嗪、 氟哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。在另一實(shí)施 方案中，抗精神病藥物為非典型抗精神病藥物。在具體實(shí)施方案中，非典型抗精神病藥物為 阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。 在特定實(shí)施方案中，抗精神病藥物的治療有效量比不存在VMAT2抑制劑時(shí)施用的抗精神病 藥物的治療有效量低10%至90%。在實(shí)施方案中，抗精神病藥物的治療有效量比不存在 VMAT2抑制劑時(shí)施用的抗精神病藥物的治療有效量低至少25%。在實(shí)施方案中，抗精神病藥 物的治療有效量比不存在VMAT2抑制劑時(shí)施用的抗精神病藥物的治療有效量低至少50%。 在特定實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為丁苯那嗪(3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-酮）。在另一具體實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為（2R，3R， 1 lbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-醇 (R，R，R DHTBZ)及其前體。在另一具體實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為（S)-2-氨基-3-甲基-丁 酸(2R，3R，1 lbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹 啉-2-基酯。在另一實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為氘化丁苯那嗪，特別地為3-異丁基-9,10-d 6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮(d6-TBZ)。在另一實(shí)施 方案中，VMAT2 抑制劑為[(21?，33，11匕10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1!1，2!1，3!1，4!1， 6H，7H，llbH-吡啶并[2, Ι-a]異喹啉-2-基]甲醇或其前體。
[0012] 在一個(gè)實(shí)施方案中，提供用于治療神經(jīng)精神病癥的藥物制劑，制劑包含抗精神病 藥物和VMAT2抑制劑，其中所述制劑包含一定量的抗精神病藥物，所述一定量如果在不存在 VMAT2抑制劑下使用時(shí)為亞治療量。在特定實(shí)施方案中，神經(jīng)精神病癥為精神分裂癥、分裂 情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)或者孤獨(dú)癥。在某些實(shí)施方案中，抗精神病藥物為 典型抗精神病藥物。在某些特定實(shí)施方案中，典型抗精神病藥物為氟非那嗪、氟哌啶醇、洛 沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。在另一特定實(shí)施方案中， 抗精神病藥物為非典型抗精神病藥物。在更具體的實(shí)施方案中，非典型抗精神病藥物為阿 立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。在 另一實(shí)施方案中，抗精神病藥物被配制在第一藥物組合物中并且VMAT2抑制劑被配制在第 二藥物組合物中。在特定實(shí)施方案中，抗精神病藥物的治療有效量比不存在VMAT2抑制劑時(shí) 施用的抗精神病藥物的治療有效量低10%至90%。在另一具體實(shí)施方案中，抗精神病藥物 的治療有效量比不存在VMAT2抑制劑時(shí)施用的抗精神病藥物的治療有效量低至少25%。在 另一具體實(shí)施方案中，抗精神病藥物的治療有效量比不存在VMAT2抑制劑時(shí)施用的抗精神 病藥物的治療有效量低至少50%。在一個(gè)特定實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為丁苯那嗪(3-異 丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮）。在另一特定 實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為(2R，3R，llbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六 氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-醇(R，R，R DHTBZ)或其前體。在另一實(shí)施方案中，VMAT2抑 制劑為（S)-2-氨基-3-甲基-丁酸（2R，3R，llbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7， lib-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基酯。在另一實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為氘化丁苯 那嗪，特別地為3-異丁基-9，10-d 6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異 喹啉-2-酮(d6-TBZ)。在另一實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為[(2R，3S，llbR)-9，10-二甲氧基- 3-(2-甲基丙基)-1H，2H，3H，4H，6H，7H，llbH-吡啶并[2，卜a]異喹啉-2-基]甲醇或其前體。
[0013]在另一實(shí)施方案中，本文還提供了增強(qiáng)抗精神病藥物的功效的方法，其包括向?qū)?象施用(a)抗精神病藥物和(b)VMAT2抑制劑的組合。在一個(gè)實(shí)施方案中，增強(qiáng)抗精神病藥物 的功效包括降低治療有效的抗精神病藥物的量。在特定實(shí)施方案中，抗精神病藥物的治療 有效量比不存在VMAT2抑制劑時(shí)施用的抗精神病藥物的治療有效量低10%至90%。在具體 實(shí)施方案中，抗精神病藥物的治療有效量比在不存在VMAT2抑制劑施用抗精神病藥物時(shí)抗 精神病藥物的治療有效量低至少25%。在另一具體實(shí)施方案中，抗精神病藥物的治療有效 量比在不存在VMAT2抑制劑施用抗精神病藥物時(shí)抗精神病藥物的治療有效量低至少50%。 在一個(gè)實(shí)施方案中，抗精神病藥物為典型抗精神病藥物。在具體實(shí)施方案中，典型抗精神病 藥物為氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟 拉嗪。在另一實(shí)施方案中，抗精神病藥物為非典型抗精神病藥物。在更具體的實(shí)施方案中， 非典型抗精神病藥物為阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、 利培酮或者齊拉西酮。在另一特定實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為丁苯那嗪(3-異丁基-9,10-二甲氧基_1，3,4,6,7，1113-六氫-2!1-吡啶并[2，1- &]異喹啉-2-酮）。在另一具體實(shí)施方案 中，VMAT2 抑制劑為(2R，3R，1 IbR) -3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡 啶并[2，l-a]異喹啉-2-醇(R，R，R DHTBZ)或其前體。在另一特定實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑 為(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，llbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六 氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基酯。在另一實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為氘化丁苯那嗪， 特別地為3-異丁基-9，10-d 6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉- 2-酮(d6-TBZ)。在另一實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為[(2R，3S，llbR)-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-lH，2H，3H，4H，6H，7H，llbH-吡啶并[2，卜a]異喹啉-2-基]甲醇或其前體。
[0014] 在另一實(shí)施方案中，提供了包含抗精神病藥物和VMAT2抑制劑的藥物制劑，其中所 述制劑對(duì)治療神經(jīng)精神病癥是有效的，并且其中與不存在VMAT2抑制劑單獨(dú)用于治療神經(jīng) 精神病癥時(shí)的抗精神病藥物的治療量相比，抗精神病藥物的量是亞治療的。在另一實(shí)施方 案中，提供了包含協(xié)同有效量的抗精神病藥物和VMAT2抑制劑的藥物制劑。在制劑的特定實(shí) 施方案中，抗精神病藥物為典型抗精神病藥物。在具體實(shí)施方案中，典型抗精神病藥物為氟 非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。在 其它特定實(shí)施方案中，抗精神病藥物為非典型抗精神病藥物。在更具體的實(shí)施方案中，非典 型抗精神病藥物為阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培 酮或者齊拉西酮。在更具體的實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為丁苯那嗪(3-異丁基-9,10-二甲 氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮）。在另一特定實(shí)施方案中， VMAT2 抑制劑為(2R，3R，1 IbR) -3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并 [2，l-a]異喹啉-2-醇(R，R，R DHTBZ)或其前體。在其它特定實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為 (S)_2_氛基_3_甲基-丁酸(2R,3R, llbR)_3_異丁基_9，10-二甲氧基_1，3，4，6，7，lib-六氛-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基酯。在另一實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑為氘化丁苯那嗪，特別 地為3-異丁基-9，10-d 6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮 ((16182)。在另一實(shí)施方案中，￥1^2抑制劑為[(21?，33，^10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基 丙基)-1!1，2!1，3!1，紐，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，1- &]異喹啉-2-基]甲醇或其前體。在制劑的其 它某些實(shí)施方案中，抗精神病藥物和VMAT2抑制劑被配制在具有至少一種藥物可接受的賦 形劑的同一藥物組合物中。在其它特定實(shí)施方案中，抗精神病藥物被配制在具有至少一種 藥物可接受的賦形劑的第一藥物組合物中并且VMAT2抑制劑被配制在具有至少一種藥物可 接受的賦形劑的第二藥物組合物中。在某些實(shí)施方案中，神經(jīng)精神病癥為精神分裂癥、分裂 情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)或者孤獨(dú)癥。
[0015] 參照以下詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的這些以及其它方面是顯而易見(jiàn)的。為此，本文列出了 各種參考文獻(xiàn)，其更詳細(xì)地描述了某些背景信息、程序、化合物和/或組合物，并且將每一篇 在此通過(guò)引用整體并入。
[0016] 本文未明確定義的術(shù)語(yǔ)應(yīng)具有由本領(lǐng)域技術(shù)人員根據(jù)本公開(kāi)內(nèi)容和上下文所給 出的含義。然而，除非作出相反說(shuō)明，如說(shuō)明書(shū)中所用，術(shù)語(yǔ)具有所指定的含義。
[0017] 在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中提及的"一個(gè)實(shí)施方案"或者"實(shí)施方案"，意指結(jié)合該實(shí)施方案描 述的具體特征、結(jié)構(gòu)或者特點(diǎn)包括在至少一個(gè)實(shí)施方案中。因此，在整個(gè)說(shuō)明書(shū)的不同地方 出現(xiàn)的短語(yǔ)"在一個(gè)實(shí)施方案中"或者"在實(shí)施方案中"不必全部指同一實(shí)施方案。而且，具 體的特征、結(jié)構(gòu)或者特點(diǎn)可以以任何適合的方式組合在一個(gè)或者多個(gè)實(shí)施方案中。
[0018] 此外，如在本說(shuō)明書(shū)和所附權(quán)利要求中所用，單數(shù)形式"一個(gè)/一種(a)"、"一個(gè)/一 種(a)"和"所述"包括復(fù)數(shù)指示物，除非上下文另外明確規(guī)定。因此，例如，關(guān)于"非人動(dòng)物" 可以指一種或者多種非人動(dòng)物或者多個(gè)此類(lèi)動(dòng)物，并且關(guān)于"細(xì)胞"或者"所述細(xì)胞"包括提 及的一個(gè)或者多個(gè)細(xì)胞以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其等同物(例如，多個(gè)細(xì)胞)等。當(dāng)描述 或者要求保護(hù)方法的步驟，并且所述步驟被描述為以特定順序發(fā)生時(shí)，第一步驟"優(yōu)先于" (即，先于)第二步驟發(fā)生(或者進(jìn)行）的描述如果被改寫(xiě)為第二步驟"隨后于"第一步驟發(fā)生 (或者進(jìn)行)的陳述，那么它們具有相同的含義。當(dāng)提及數(shù)字或者數(shù)值范圍時(shí)，術(shù)語(yǔ)"約"意指 提及的數(shù)字或者數(shù)值范圍為實(shí)驗(yàn)變異內(nèi)的近似值(或者在統(tǒng)計(jì)實(shí)驗(yàn)誤差內(nèi)），因此，數(shù)字或 者數(shù)值范圍可以在所述數(shù)字或者數(shù)值范圍的1%至15%變化。還應(yīng)當(dāng)注意的是，術(shù)語(yǔ)"或者" 通常采用包括"和/或"的含義，除非上下文另外明確規(guī)定。例如，當(dāng)提及至少一種化合物或 者至少一種組合物時(shí)，術(shù)語(yǔ)"至少一種"具有與術(shù)語(yǔ)"一種或者多種"相同的含義和理解。
[0019] 附圖簡(jiǎn)述
[0020] 圖1示出了作為抗精神病活性的指標(biāo)的條件性回避反應(yīng)(CAR)模型中的逃避次數(shù)。 單獨(dú)施用媒介物、利培酮（〇.lmg/kg)、R，R，R DHTBZ(0.15mg/kg)以及施用利培酮（O.lmg/ kg)和R，R，R DHTBZ(0 · 15mg/kg)的組合，并且測(cè)量逃避次數(shù)。
[0021]圖2示出了抗精神病的利培酮與VMAT2抑制劑R，R，R DHTBZ(0.15mg/kg)在大鼠模 型中組合施用時(shí)的m)5Q (逃避反應(yīng))的下降。
[0022]圖3示出了作為抗精神病活性的指標(biāo)的條件性回避反應(yīng)(CAR)模型中的回避反應(yīng)。 單獨(dú)施用媒介物、奧氮平（0.611^/1^)、1?，1?，1?0冊(cè)82以及施用奧氮平（0.611^/1^)和1?，1?，1? DHTBZ (0 · 15mg/kg)的組合，并且測(cè)量逃避次數(shù)。
[0023]圖4示出了抗精神病的奧氮平與VMAT2抑制劑R，R，R DHTBZ(0.15mg/kg)在大鼠模 型中組合施用時(shí)的m)5Q (逃避反應(yīng))的下降。
[0024] 圖5示出了作為抗精神病活性的指標(biāo)的條件性回避反應(yīng)(CAR)模型中的逃避次數(shù)。 單獨(dú)施用媒介物、利培酮(0. lmg/kg)、化合物5-1 (0.3mg/kg)以及施用利培酮(0. lmg/kg)和 化合物5-1 (0.3mg/kg)的組合，并且測(cè)量逃避次數(shù)。
[0025] 圖6示出了抗精神病的利培酮與VMAT2化合物5-1 (0.3mg/kg)在大鼠模型中組合施 用時(shí)的ED5Q(逃避反應(yīng))的下降。
[0026] 圖7示出了作為抗精神病活性的指標(biāo)的條件性回避反應(yīng)(CAR)模型中的回避反應(yīng)。 單獨(dú)施用媒介物、奧氮平（〇.6mg/kg)、化合物5-l(0.3mg/kg)(Cmpd 5-1)以及施用奧氮平 (0.6mg/kg)和化合物5-1 (0.3mg/kg)的組合，并且測(cè)量逃避次數(shù)。
[0027]圖8示例了抗精神病的奧氮平與VMAT2抑制劑化合物5-l(0.3mg/kg)在大鼠模型中 組合施用時(shí)的m)5Q (逃避反應(yīng))的下降。
[0028] 發(fā)明詳述
[0029] 治療精神分裂癥和通常用抗精神病藥(也稱為神精抑制藥)治療的其它病況的主 要缺點(diǎn)為由施用抗精神病藥治療引起的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)的發(fā)病率。典型抗精神病藥物 (也稱為第一代抗精神病藥)具有高的錐體外系副作用(包括遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD))的發(fā)病 率。第二代抗精神病藥物(也稱為非典型抗精神病藥)減少了引起TD的可能性，但是具有其 它不良作用，例如體重增加和代謝紊亂。將典型抗精神病藥相對(duì)非典型抗精神病藥的效果 進(jìn)行比較的最近研究顯示有效治療精神病的差別很小，雖然第二代非典型抗精神病藥的使 用極大地超過(guò)目前典型抗精神病藥的使用。
[0030] 如本文所公開(kāi)，出乎意料地，當(dāng)VMAT2抑制劑與抗精神病藥物一起施用時(shí)，由于抗 精神病藥和VMAT2抑制劑的協(xié)同組合，所施用的抗精神病藥的量可以從通常施用于對(duì)象的 抗精神病藥的量減低。該組合的施用導(dǎo)致比以相同劑量單獨(dú)施用抗精神病藥物時(shí)所觀察到 的抗精神病活性更有效。這種劑量的下降可以降低發(fā)生與抗精神病藥物有關(guān)的遲發(fā)性運(yùn)動(dòng) 障礙癥的風(fēng)險(xiǎn)，尤其是在施用典型抗精神病藥的情況下。通過(guò)將非典型試劑與VMAT2抑制劑 組合來(lái)降低非典型抗精神病試劑的施用劑量可以減少或者降低常見(jiàn)于這些試劑的代謝副 作用（例如，體重增加）的發(fā)生的可能性、發(fā)作時(shí)間和/或嚴(yán)重度。因此，在已經(jīng)患有TD的患者 中，降低劑量的抗精神病藥物以及存在有效的VMAT2抑制劑可以用于治療TD，并同時(shí)維持與 單獨(dú)施用高劑量抗精神病藥時(shí)所觀察到的抗精神病功效相當(dāng)?shù)目咕癫」πА?br>[0031]本文所述的方法、用途和組合物可以在大范圍的治療應(yīng)用內(nèi)具有效用，并且可以 用于治療對(duì)象（即，患者、個(gè)體）中的各種神經(jīng)精神病況。例如，此類(lèi)病況包括神經(jīng)精神病況 (例如，精神分裂癥、分裂感情性障礙、雙相疾病、重度抑郁癥(MDD)、躁狂抑郁癥、具有精神 病特征的抑郁、妄想癥和其它精神病病況、幻覺(jué)和妄想的癥狀)和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。在特定 實(shí)施方案中，本文提供了用于治療神經(jīng)精神病況(例如，精神分裂癥或者分裂情感性障礙） 的方法。本文還提供了可用于治療上述神經(jīng)精神病況的藥物組合物，所述神經(jīng)精神病況包 括精神分裂癥或者分裂情感性障礙。在其它某些實(shí)施方案中，藥物組合物可用于治療神經(jīng) 精神病況和遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙。
[0032] 抗精神病藥物和VMAT2抑制劑
[0033]首先市售的抗精神病藥是1952年的氯丙嗪。緊隨該典型抗精神病藥的是其它典型 抗精神病藥的使用，包括氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、 硫利達(dá)嗪和三氟拉嗪。這些典型的抗精神病藥都通過(guò)D2多巴胺受體拮抗作用獲得它們的主 要功效，但是傾向于引起運(yùn)動(dòng)病癥，所述運(yùn)動(dòng)病癥包括帕金森癥(震顫、僵硬、運(yùn)動(dòng)遲緩和步 態(tài)不穩(wěn)）以及肌張力障礙、運(yùn)動(dòng)障礙和靜坐不能。
[0034] 在大規(guī)模群組研究中，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙(TD)已經(jīng)顯示出影響至少五分之一以及可 能多達(dá)三分之一的用第一代抗精神病藥進(jìn)行長(zhǎng)期治療的患者。TD的新發(fā)作(發(fā)病率)約為每 年治療量的3%至5%，并且這些比率在老年患者中增加了多達(dá)五倍（參見(jiàn)，例如，Lencz等 人，Dialogues Clin Neurosci.2009年 12月；11(4):405)〇
[0035] 遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙是神經(jīng)系統(tǒng)的慢性病癥，其特征在于最常見(jiàn)涉及口、舌、面部肌肉 以及較小程度的軀干和四肢的不自主運(yùn)動(dòng)。大多數(shù)的TD病例都是由長(zhǎng)期使用抗精神病藥物 引起的。病況可以持續(xù)數(shù)月、數(shù)年或者甚至永久。除了身體不適和社會(huì)恥辱以外，TD的存在 已經(jīng)與生活質(zhì)量的降低、精神病理學(xué)的增加以及死亡率的增加相關(guān)。TD的病因是未知的，但 是猜測(cè)抗精神病藥物通過(guò)它們的多巴胺拮抗作用引起TD。
[0036] 開(kāi)發(fā)了第二代或者"非典型的"抗精神病藥，并且認(rèn)為這些藥物在長(zhǎng)期施用時(shí)具有 引起TD和相關(guān)運(yùn)動(dòng)病癥的較低的風(fēng)險(xiǎn)。由這些藥物引起的TD發(fā)病率比由典型神經(jīng)松弛劑引 起的TD發(fā)病率低幾乎80%。然而，非典型抗精神病藥引起包括體重增加和諸如高甘油三酯 血癥和高血糖癥的相關(guān)代謝紊亂的副作用。非典型抗精神病藥物的實(shí)例包括阿立哌唑、阿 塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齊拉西酮。這些非典型抗精 神病藥全部都通過(guò)D2多巴胺受體拮抗作用以及對(duì)其它神經(jīng)遞質(zhì)的受體的其它作用發(fā)揮它 們的主要功效。
[0037] 表1列出了典型抗精神病藥的實(shí)例以及對(duì)患有精神分裂癥的中度癥狀的成年男性 的參考例所推薦的起始日劑量、目標(biāo)日劑量和最大日劑量的范圍。表2列出了非典型抗精神 病藥的實(shí)例以及對(duì)患有精神分裂癥的中度癥狀的成年男性的參考例所推薦的起始日劑量、 目標(biāo)日劑量和最大日劑量的范圍（參見(jiàn)，例如，Gardner等人，Am. J.Psychiatry2010:167 : 686-693)〇
[0038] 表1:典型抗精神病藥的推薦口服給藥(mg)
[0039]
[0040] 表2:非典型抗精神病藥的推薦口服給藥(mg)
[0041]
'[0042] *如在藥方包裝說(shuō)^書(shū)中所給出的進(jìn)行纟^藥 ' '
[0043] 為了用于本文所述的方法和組合物中，抗精神病藥物(或其生理上可接受的鹽)可 以是典型抗精神病藥物（即，第一代抗精神病藥物）。典型抗精神病藥物可以是以下中的任 何一種:氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三 氟拉嗪。在其它實(shí)施方案中，抗精神病藥物(或其生理上可接受的鹽)可以是非典型抗精神 病藥物（即，第二代抗精神病藥物）。非典型抗精神病藥物可以是以下中的任何一種:阿立哌 唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。
[0044] 預(yù)防TD的唯一選擇是避免使用抗精神病藥物。當(dāng)必須使用抗精神病藥物時(shí)，如精 神分裂癥的治療，在可能最短的時(shí)間段內(nèi)使用最小可能劑量的抗精神病藥是理想的選擇。 然而，兩種選擇目前都不可用于患有TD并且必須持續(xù)接受抗精神病治療的許多精神分裂癥 患者。這些TD患者的治療涉及改變或者限制目前的抗精神病治療。例如，可以用具有較低的 引起TD風(fēng)險(xiǎn)的第二代藥物代替第一代藥物。切換至較低劑量的引起TD的試劑也可以有助于 減輕癥狀。然而，在對(duì)象的潛在精神分裂癥不惡化的情況下，必須改變藥物或者降低第一代 抗精神病藥的劑量。
[0045] 如本文所述，抗精神病藥物與VMAT2抑制劑的組合施用具有協(xié)同效應(yīng)，使得需要施 用比單獨(dú)施用藥物時(shí)更少的抗精神病藥物以觀察相同或者類(lèi)似的功效。VMAT2抑制劑(及其 生理上可接受的鹽)可以通過(guò)抑制囊泡單胺轉(zhuǎn)運(yùn)體亞型2(VMAT2)來(lái)減少中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的 單胺的供給?？梢杂糜诒疚乃龅姆椒ㄖ械腣MAT2抑制劑和單胺耗竭劑的實(shí)例包括，例如， 丁苯那嗪(3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮，TBZhTBZ被批準(zhǔn)用于治療與亨廷頓氏病有關(guān)的舞蹈病。也已經(jīng)描述了將丁苯那嗪用于 治療TD和各種運(yùn)動(dòng)機(jī)能亢進(jìn)性運(yùn)動(dòng)病癥的用途。在施用時(shí)，丁苯那嗪易于代謝成二氫丁苯 那嗪（3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-醇， DHTBZ)，其中DHTBZ的R，R，R立體異構(gòu)體被認(rèn)為是最具活性代謝物。在某些實(shí)施方案中，用于 治療神經(jīng)精神病癥的本文所述的方法包括施用抗精神病藥物和(21?，31?，11&1〇-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-醇(在本文中也稱為R， R，R-DHTBZ)或其前體?？梢杂糜诒疚乃龅姆椒ê徒M合物中的其它VMAT2抑制劑包括TBZ類(lèi) 似物和代謝物、利血平(reserpine)、洛貝林（lobeline)和類(lèi)似物以及在美國(guó)專利號(hào)8,039， 627、8,357,697和8,524,733中所述的化合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，￥獻(xiàn)了2抑制劑為(3)-2-氨 基_3_甲基-丁酸(2R,3R, 1 lbR)_3_異丁基_9，10-二甲氧基_1，3，4，6，7，1 lb_六氛-2H-P比啶 并[2，l-a]異喹啉-2-基酯（參見(jiàn)美國(guó)專利號(hào)8,039,627)。在另一實(shí)施方案中，￥1^了2抑制劑 為(2R，3R，llbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-2!1-吡啶并[2，1- &]異喹 啉-2-醇(R，R，R DHTBZ)。在另一實(shí)施方案中，VMAT抑制劑為[(21?，35，^10-9，10-二甲氧 基-3-(2-甲基丙基)-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，卜 &]異喹啉-2-基]甲醇(在本文 中也稱為化合物5-1)或其前體(例如，化合物5-1的前藥）。在另一實(shí)施方案中，VMAT2抑制劑 為丁苯那嗪或者氘化丁苯那嗪。氘化丁苯那嗪包括3-異丁基-9，10-d 6-二甲氧基-1，3，4，6， 7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮(d6-TBZ)。如本文所述，任何一種VMAT2抑制劑 可以與藥物可接受的賦形劑、載體和/或稀釋劑組合以形成藥物組合物。
[0046] 可以使用本領(lǐng)域和本文所述的體外方法和動(dòng)物模型容易地確定表征VMAT2抑制劑 的活性（參見(jiàn)，例如，Teng 等人，J.Neurochem. 71,258-65,1998 ;Near，（1986), Near ,(1986)， Mol. Pharmacol. 30:252-57)?？梢允褂皿w內(nèi)動(dòng)物模型（例如，本文所述的那些模型）來(lái)測(cè)定 抗精神病藥物具有所需治療效果的能力，所述模型為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉。條件性回避 反應(yīng)（CAR)測(cè)試已經(jīng)顯示出是用于評(píng)估化合物的抗精神病活性的有效且可靠的臨床前模 型。大量研究已經(jīng)表明，典型抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物選擇性地抑制CAR，因此 使其成為篩選和表征抗精神病化合物的理想測(cè)定（參見(jiàn)，例如，W a d e n b e r g等人， Biobehav. Rev.1999,23:851-62)。本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)容易地理解，使用適當(dāng)?shù)年幮詫?duì)照(例 如，僅媒介物、僅稀釋劑等)和適當(dāng)?shù)年?yáng)性對(duì)照進(jìn)行此類(lèi)測(cè)定和技術(shù)。特定的體內(nèi)測(cè)定的條 件包括溫度、緩沖液(包括鹽、陽(yáng)離子、介質(zhì)）以及維持所述測(cè)定中所用的受測(cè)藥劑和試劑的 完整性以及為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟悉和/或可以易于測(cè)定的其它組分。通常使用技術(shù)人員 所熟悉的一種或者多種統(tǒng)計(jì)分析在動(dòng)物模型中進(jìn)行抗精神病藥物的效果的測(cè)定。例如，諸 如雙因素方差分析(AN0VA)、費(fèi)舍爾氏精確檢驗(yàn)(Fisher's exact test)和/或Bonferroni 檢驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)分析可以用于測(cè)定動(dòng)物組之間差異的統(tǒng)計(jì)顯著性。
[0047] 本文所述的化合物包括它們的全部多晶型物、前藥、異構(gòu)體(包括光學(xué)異構(gòu)體、幾 何異構(gòu)體和互變異構(gòu)體）、鹽、溶劑化物和同位素。關(guān)于立體異構(gòu)體，抗精神病藥和VMAT2抑 制劑可以具有手性中心并且可以作為外消旋物和外消旋混合物以及作為單獨(dú)的對(duì)映體或 者非對(duì)映體出現(xiàn)。包括所有此類(lèi)異構(gòu)形式(包括它們的混合物）。除非明確指出，在整個(gè)說(shuō)明 書(shū)和所附權(quán)利要求中，所給出的化學(xué)式或者名稱應(yīng)涵蓋它們的互變異構(gòu)體和所有的立體異 構(gòu)體、光學(xué)異構(gòu)體和幾何異構(gòu)體(例如，對(duì)映體、非對(duì)映體、E/Z異構(gòu)體等)和外消旋物，以及 不同比例的單獨(dú)對(duì)映體的混合物、非對(duì)映體的混合物或者當(dāng)存在此類(lèi)異構(gòu)體和對(duì)映體時(shí)的 任一前述形式的混合物以及它們的鹽，包括它們的藥物可接受的鹽和它們的溶劑化物（例 如包括游離化合物的溶劑化物或者所述化合物的鹽的溶劑化物的水合物）。
[0048]如本文所用，藥物（或者生理上）可接受的鹽是指所述化合物的衍生物，其中母體 化合物通過(guò)制備其酸式鹽或者堿式鹽進(jìn)行修飾。藥物可接受的鹽的實(shí)例包括但不限于諸如 胺類(lèi)的堿性殘基的礦物酸鹽或有機(jī)酸鹽;諸如羧酸的酸性殘基的堿金屬的鹽或有機(jī)鹽等。 例如，此類(lèi)鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、苯磺酸鹽<^6]1261168111；1；'〇1^〖68)、苯甲酸鹽、苯磺酸 鹽(besylate)、碳酸氫鹽、酒石酸氫鹽、溴化物/氫溴酸鹽、乙二胺四乙酸鈣/乙二胺四乙酸 鹽、右旋樟腦磺酸鹽(camsy late )、碳酸鹽、氯化物/鹽酸鹽、檸檬酸鹽、乙二磺酸鹽、乙烷二 磺酸鹽、依托酸鹽(estolate)、乙磺酸鹽(estolate)、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷 氨酸鹽、乙醇酸鹽、乙內(nèi)酰胺苯胂酸鹽（glycollylarsnilate)、己基間苯二酸鹽、海巴明 (hydrabamine)、羥基馬來(lái)酸鹽、羥基萘甲酸鹽、碘化物、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、 蘋(píng)果酸鹽、馬來(lái)酸鹽、扁桃酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、甲基硫酸 鹽、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、磷酸鹽/磷酸氫鹽、 聚半乳糖醛酸鹽、丙酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、磺酰胺、硫酸鹽、單寧 酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽（teoclate)、甲苯磺酸鹽、三乙基碘、銨、芐星青霉素、氯普魯卡 因、膽堿、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺和普魯卡因。其它藥物可接受的鹽可以用來(lái)自金屬（如 錯(cuò)、1丐、鋰、鎂、鉀、鈉、鋅等）的陽(yáng)離子來(lái)形成。（也參見(jiàn)，例如，Pharmaceutical Salts， Birge，S.M.等人，J.Pharm.Sci. ,(1977) ,66,1-19)〇
[0049 ]此外，對(duì)于本文所述的化合物，還包括前藥。前藥是當(dāng)所述前藥施用于患者時(shí)在體 內(nèi)釋放化合物的任何共價(jià)鍵合的載體。前藥一般通過(guò)以下方式修飾官能團(tuán)來(lái)制備:通過(guò)常 規(guī)操作或在體內(nèi)裂解所述修飾，獲得母體化合物。前藥包括，例如，其中羥基、胺基或酸基與 任何基團(tuán)鍵合的如本文所述的化合物，當(dāng)施用于對(duì)象時(shí)，所述基團(tuán)裂解形成羥基、胺基或酸 基。因此，前藥的代表性實(shí)例包括(但不限于)化合物的醇和胺官能團(tuán)的醋酸酯(鹽）、甲酸酯 (鹽)和苯甲酸酯（鹽)衍生物。此外，在羧酸(-C00H)的情況下，可以采用酯，例如甲酯、乙酯 等。
[0050] 本文所述的化合物可以以完全非晶形的至完全結(jié)晶的連續(xù)的固態(tài)存在。此外，化 合物的一些晶形可以作為多晶型物存在。此外，一些化合物還可以與水或者其它有機(jī)溶劑 形成溶劑化物。術(shù)語(yǔ)溶劑化物在本文中用于描述包含化合物和一種或者多種藥物可接受的 溶劑分子的分子復(fù)合物。
[0051] 在某些實(shí)施方案中，本文所述的化合物為藥物可接受的同位素標(biāo)記的化合物，其 中一個(gè)或者多個(gè)原子被具有相同原子序數(shù)而不同原子質(zhì)量的原子所替代。實(shí)例包括氫的 2h (氘)和3H(氚）、碳的nC、13C和14C，氯的 36C1，氟的18F，碘的1231和1251，氮的 13N和15N以及硫的 35S。實(shí)例還包括氘對(duì)1Η的取代，其中將氘選擇性地添加至分子以改變藥物的代謝，從而產(chǎn)生 一些增強(qiáng)的性質(zhì)，例如增加的半衰期。
[0052]治療方法以及藥物制劑和組合物
[0053]本文提供了治療目前用抗精神病藥治療的任何病癥的方法，所述病癥包括以下非 限制性實(shí)例:精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)和孤獨(dú)癥、躁狂抑 郁癥、具有精神病特征的抑郁、妄想癥和其它精神病病況以及幻覺(jué)和妄想的癥狀。本文提供 了通過(guò)向有需要的對(duì)象施用第一代（即，典型的）或者第二代（即，非典型的）抗精神病藥物 (例如，化合物)與VMAT2抑制劑的組合來(lái)治療這些病癥的方法。在某些實(shí)施方案中，當(dāng)對(duì)象 已經(jīng)患有運(yùn)動(dòng)障礙(例如，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙)或者具有運(yùn)動(dòng)障礙的至少一種癥狀時(shí)，包括將 VMAT2抑制劑與抗精神病藥組合施用的方法可用于治療運(yùn)動(dòng)障礙(例如，遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障礙）。 VMAT2抑制劑可以預(yù)防病況或者病癥（即，減少病況或者病癥發(fā)生的可能性）、減慢病況或者 病癥的進(jìn)展、延遲病況或者病癥、或者治療病況或者病癥，所述病況或者病癥例如運(yùn)動(dòng)障 礙。
[0054]如本文所公開(kāi)，令人驚奇且出乎意料地，當(dāng)抗精神病藥物與VMAT2抑制劑組合施用 于治療神經(jīng)精神病癥(例如，精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)和 孤獨(dú)癥、躁狂抑郁癥、具有精神病特征的抑郁、妄想癥和其它精神病病況以及幻覺(jué)和妄想的 癥狀)時(shí)，用于這些方法的抗精神病藥的劑量低于（即，減少、降低、少于)單獨(dú)用于有效治療 這些病癥的藥物的前述給藥范圍。在某些實(shí)施方案中，如果單獨(dú)施用（即，如果在不存在 VMAT2抑制劑時(shí)進(jìn)行施用），與VMAT2抑制劑組合時(shí)施用的抗精神病藥物的劑量不能有效地 治療精神病癥。換而言之，VMAT2抑制劑與抗精神病藥物的組合在病癥的治療中協(xié)同地起作 用。當(dāng)與VMAT2抑制劑組合使用時(shí)，抗精神病藥物可以以如果單獨(dú)施用時(shí)將在治療神經(jīng)精神 病癥中幾乎沒(méi)有或者沒(méi)有功效的劑量進(jìn)行使用，即，抗精神病藥物的劑量是亞治療的。即， 通過(guò)將VMAT2抑制劑與亞治療劑量的抗精神病藥物進(jìn)行組合，增強(qiáng)了抗精神病藥物的功效。 例如，當(dāng)焦慮和激動(dòng)是病癥的癥狀時(shí)，神經(jīng)精神病癥或其癥狀的治療可以對(duì)焦慮和激動(dòng)提 供較大的減輕。
[0055]降低抗精神病藥物的劑量具有降低抗精神病藥物的一種或者多種副作用的強(qiáng)度 或者預(yù)防（即，降低發(fā)生的可能性或者風(fēng)險(xiǎn))抗精神病藥物的一種或者多種副作用的有益效 果。在一個(gè)實(shí)施方案中，例如當(dāng)?shù)湫涂咕癫∷幬镉糜谥委煵“Y時(shí)，可以減少遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)障 礙和其它遲發(fā)性運(yùn)動(dòng)病癥發(fā)生的可能性;可以降低或者減輕運(yùn)動(dòng)病癥的嚴(yán)重度或者強(qiáng)度； 或者可以降低（g卩，減少、減輕)運(yùn)動(dòng)病癥(或其癥狀)發(fā)生的頻率。在另一實(shí)施方案中，例如 當(dāng)將非典型藥物與VMAT2抑制劑組合使用用于治療神經(jīng)精神病癥或其癥狀時(shí)，可以降低代 謝紊亂發(fā)生的可能性或者嚴(yán)重度，所述代謝紊亂例如體重增加、葡萄糖耐受不良和動(dòng)脈粥 樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)。在其它實(shí)施方案中，可以通過(guò)向有需要的對(duì)象施用抗精神病 藥(非典型抗精神病藥或者典型抗精神病藥)與VMAT抑制劑的組合來(lái)降低的副作用包括鎮(zhèn) 靜、口干、性功能障礙和心律失常中的一種或者多種。
[0056]如醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人員所理解，術(shù)語(yǔ)"治療(treat)"和"治療(treatment)"是指對(duì) 象（即，患者）的疾病、病癥或者病況的醫(yī)學(xué)管理（參見(jiàn)，例如，Stedman's Medical Dictionary)。術(shù)語(yǔ)"治療(treatment)"和"治療(treating)"涵蓋預(yù)防性（即預(yù)防的）治療或 者治療性（即治愈的和/或緩解的）治療。因此，術(shù)語(yǔ)"治療（treatment)"和"治療 (treating)"包含治療性治療已經(jīng)患有病況，特別是在表現(xiàn)形式上患有病況的患者。治療性 治療可以是對(duì)癥治療以便減輕具體適應(yīng)癥的癥狀，或者可以是病因治療以便逆轉(zhuǎn)或者部分 逆轉(zhuǎn)所述適應(yīng)癥的病況或者以停止或者減緩疾病的進(jìn)展。因此，可以將本文所述的組合物 和方法用作例如一段時(shí)間內(nèi)的治療性治療以及用于慢性治療。此外，術(shù)語(yǔ)"治療 (treatment)"和"治療(treating)"包含預(yù)防性治療，即對(duì)處于患有上文提及病況的風(fēng)險(xiǎn)的 患者的治療，從而降低風(fēng)險(xiǎn)。
[0057] 需要本文所述的組合物和方法的對(duì)象包括被醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和精神病學(xué)領(lǐng)域的技術(shù)人 員診斷患有神經(jīng)精神病癥（例如，精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥 (MDD)或者孤獨(dú)癥）的對(duì)象。將要治療的對(duì)象（或者患者)可以是哺乳動(dòng)物，包括人或者非人 靈長(zhǎng)類(lèi)。哺乳動(dòng)物可以是家養(yǎng)動(dòng)物，例如貓或者狗。
[0058] 治療和/或預(yù)防益處包括，例如治療性治療和預(yù)防性或防止性措施的改善的臨床 結(jié)果，其中目標(biāo)是預(yù)防或減緩或延遲(減少)不期望的生理學(xué)變化或病癥，或者是預(yù)防或減 緩或延遲(減少)這類(lèi)病癥的擴(kuò)展或嚴(yán)重性。如本文所討論，來(lái)自治療對(duì)象的有益的或期望 的臨床結(jié)果包括但不限于減輕、減少或緩解由待治療的疾病、病況或病癥導(dǎo)致的癥狀或者 與待治療的疾病、病況或病癥有關(guān)的癥狀;降低癥狀的發(fā)生率;改善生活質(zhì)量;較長(zhǎng)的無(wú)病 狀態(tài)（即，根據(jù)癥狀，進(jìn)行疾病診斷，降低對(duì)象呈現(xiàn)所述癥狀的可能性或傾向性）；疾病范圍 的減小;穩(wěn)定的（即，不惡化)疾病狀態(tài);疾病進(jìn)展的延遲或減緩;疾病狀態(tài)的改善或減輕；以 及緩解（無(wú)論部分還是全部），無(wú)論是可檢測(cè)的或不可檢測(cè)的；和/或總存活期。"治療 (treatment)"還可以意指當(dāng)與如果不接受治療的對(duì)象的期望生存相比時(shí)，延長(zhǎng)生存。需要 治療的對(duì)象包括已經(jīng)患有病況或病癥的那些以及易患疾病、病況或病癥(例如，本文所述的 精神分裂癥或者分裂情感性障礙、TD或者其它病況或者病癥)或處于患有疾病、病況或病癥 的風(fēng)險(xiǎn)中的對(duì)象，以及將預(yù)防疾病、病況或病癥（即，降低疾病、病癥或病況發(fā)生的可能性） 的那些。
[0059] "治療有效量"通常是指(i)治療或者預(yù)防特定疾病或者病況，（ii)減弱、減輕或者 消除特定疾病或者病況中的一種或者多種癥狀，或者（iii)預(yù)防或者延遲本文所述的特定 疾病或者病況中的一種或者多種癥狀發(fā)作的治療量(例如，抗精神病藥和VMAT2抑制劑）。通 常可以使用實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ秃?或臨床試驗(yàn)確定最佳劑量。最佳劑量可以取決于對(duì)象的身體質(zhì)量、 體重或血容量。通常，每天可應(yīng)用的為VMAT2抑制劑的化合物的劑量范圍通常為5. Omg/天至 150mg/天，并且在某些實(shí)施方案中，為10mg/天至lOOmg/天。包括在還包含抗精神病藥的組 合物或者制劑中的VMAT2抑制劑的劑量足以治療諸如TD的運(yùn)動(dòng)病癥（即，所述劑量是用于治 療運(yùn)動(dòng)病癥、預(yù)防運(yùn)動(dòng)病癥（即降低運(yùn)動(dòng)病癥發(fā)生的可能性）、減緩運(yùn)動(dòng)病癥的進(jìn)展、延遲運(yùn) 動(dòng)病癥的治療有效劑量）。
[0060] 抗精神病藥和VMAT2抑制劑中的每一種都以適于治療神經(jīng)精神病癥的時(shí)間和頻率 進(jìn)行施用，并且VMAT2抑制劑在適于治療或者預(yù)防運(yùn)動(dòng)病癥的時(shí)間和頻率下以適當(dāng)方式進(jìn) 行施用。VMAT2抑制劑可以每天施用1次、2次或者3次?？咕癫∷幬锟梢元?dú)立地或者與 VMAT2抑制劑一起每天施用1次、2次或者3次。在其它實(shí)施方案中，每周、每?jī)芍埽吭录s2 次）、每三周、每四周(每月約一次）、每6周或者每8周施用抗精神病藥。
[0061 ]當(dāng)單獨(dú)（即，在不存在VMAT2抑制劑時(shí))施用于成年男性精神分裂癥對(duì)象時(shí)，每天可 應(yīng)用的典型抗精神病藥和非典型抗精神病藥的口服劑量范圍可見(jiàn)于表1和表2、產(chǎn)品說(shuō)明書(shū) 或者本領(lǐng)域中。這些推薦劑量對(duì)于不同的患者人群，例如對(duì)于女性、老年人、兒童和青少年 以及對(duì)于除精神分裂癥以外的疾病的治療有時(shí)是增加的或者降低的。因此，醫(yī)學(xué)/精神病學(xué) 領(lǐng)域中的技術(shù)人員應(yīng)理解，相對(duì)于表1和表2所示的量，向?qū)ο筇峁┲委熞嫣幍牡湫涂咕?病藥或者非典型抗精神病藥的劑量可以需要根據(jù)性別、健康狀態(tài)、年齡、存在的其它醫(yī)學(xué)或 者精神病學(xué)病況或者疾病、施用途徑和所施用的藥物的配制劑以及對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯 而易見(jiàn)的其它因素進(jìn)行調(diào)整。如本文所述，相對(duì)于表1和表2所示的量以及如本領(lǐng)域中所述 的量，當(dāng)抗精神病藥物與VMAT2抑制劑組合施用時(shí)，施用于對(duì)象的抗精神病藥物的劑量可以 顯著降低。當(dāng)藥物與VMAT2抑制劑組合施用時(shí)，要求具有抗精神病治療益處的抗精神病藥物 的劑量的降低（即，抗精神病藥物的亞治療劑量)可以針對(duì)特定對(duì)象(例如，性別、健康狀態(tài)、 年齡、存在的其它醫(yī)學(xué)或者精神病學(xué)病況或者疾病、施用途徑和所施用的藥物的配制劑以 及對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其它因素)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整。在特定實(shí)施方案中，與VMAT2 抑制劑組合使用的抗精神病藥物的劑量可以比單獨(dú)使用時(shí)低至少約10%、低至少約20%、 低至少約25%、低至少約30%、低至少約35%、低至少約40%、低至少約45%、低至少約 50%、低至少約55%、低至少約60%、低至少約65%、低至少約70%、低至少約75%、低至少 約80%、低至少約85%、或者低至少約90%。在其它某些實(shí)施方案中，當(dāng)與VMAT2抑制劑組合 使用時(shí)，抗精神病藥物的劑量可以比單獨(dú)使用抗精神病藥物時(shí)低10%_90%、低10-20%、低 10%-25%、低20%-30%、低25%-30%、低25%-40%、低25%-50%、低25%-60%、低25%-75%、低25%-80%、低30%-40%、低30%-60%、低40%-50%、低40%-60%、低50%-60%、 低50%-75%、低60%-70%、低60%-75%、低70%-80%或者低80-90%。如本文所述，典型 (BP，第一代)抗精神病藥物的實(shí)例包括氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌 咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪和三氟拉嗪。非典型（即，第二代)抗精神病藥物的實(shí)例包括阿立哌 唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮和齊拉西酮。
[0062] 通常優(yōu)選足以提供有效治療和使毒性最小化的最小劑量。通?？梢杂膳R床評(píng)價(jià)和 精神性評(píng)價(jià)以及使用適于治療或預(yù)防病況的測(cè)定來(lái)監(jiān)測(cè)對(duì)象的治療效果，所述測(cè)定是本領(lǐng) 域普通技術(shù)人員所熟悉的，并且在本文中進(jìn)行了描述?？梢酝ㄟ^(guò)測(cè)定來(lái)自對(duì)象的生物流體， 例如血液、血液部分(例如血清)和/或尿液和/或其它生物樣品中的化合物水平來(lái)監(jiān)測(cè)施用 于對(duì)象的化合物水平?？梢允褂帽绢I(lǐng)域?qū)嵺`的檢測(cè)化合物的任何方法來(lái)測(cè)量治療方案過(guò)程 中的化合物水平。
[0063] 包括用于治療本文所述的精神分裂癥或者分裂情感性障礙或者相關(guān)疾病或者病 癥、TD或者其它病況或者病癥的本文所述的抗精神病藥和VMAT2抑制劑的組合物的劑量可 以取決于對(duì)象的狀況，即，疾病的階段、由疾病引起的癥狀的嚴(yán)重度、總體健康狀態(tài)以及年 齡、性別和體重以及對(duì)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域和精神病學(xué)領(lǐng)域中的技術(shù)人員顯而易見(jiàn)的其它因素。類(lèi)似 地，各化合物的劑量可以根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員所理解的參數(shù)以及如本文所述來(lái)確定。
[0064] 可以通過(guò)有效遞送有效量的各化合物的若干途徑中的任一種，將包含至少一種抗 精神病化合物的本文所述的藥物組合物和包含至少一種本文所述的VMAT2抑制劑化合物的 本文所述的藥物組合物施用于需要的對(duì)象。此類(lèi)施用途徑包括，例如，口服途徑、腸胃外途 徑、腸內(nèi)途徑、直腸途徑、鼻內(nèi)途徑、頰部途徑、舌下途徑、肌肉內(nèi)途徑和經(jīng)皮途徑。本文更詳 細(xì)地描述了通過(guò)這些施用途徑和其它施用途徑施用的組合物。當(dāng)未配制在同一組合物中 時(shí)，抗精神病藥和VMAT2抑制劑可以通過(guò)相同或者不同的途徑進(jìn)行施用。
[0065] 在某些實(shí)施方案中，將VMAT2抑制劑(或其生理或者藥物可接受的鹽)和抗精神病 藥物(或其生理或者藥物可接受的鹽)配制在一起以形成單一組合物。在其它實(shí)施方案中， 本文提及的藥物制劑包括包含抗精神病藥物的藥物組合物和包含VMAT2抑制劑的藥物組合 物，并且為了方便起見(jiàn)，它們?cè)诒疚闹锌梢员环Q為第一藥物組合物和第二藥物組合物。所述 制劑的藥物組合物可以同時(shí)或者以任一次序順序地施用于對(duì)象，以提供所需的療效。應(yīng)當(dāng) 注意到，關(guān)于"第一藥物組合物"和"第二藥物組合物"僅為了方便起見(jiàn)，并不旨在描述施用 的順序。
[0066]各藥物制劑和藥物組合物還可以包含至少一種生理上（或者藥物）可接受或者適 合的賦形劑。本領(lǐng)域普通技術(shù)人員已知的用于藥物組合物中的任何生理上或者藥物適合的 賦形劑或者載體(即，不會(huì)干擾活性成分的活性的無(wú)毒材料)都可以用于本文所述的組合物 和制劑中。示例性賦形劑包括維持各化合物的穩(wěn)定性和完整性的稀釋劑和載體。
[0067]藥物可接受的賦形劑在藥物領(lǐng)域中是眾所周知的并且在例如Rowe等人，Handbook of Pharmaceutical Excipients : A Comprehensive Guide to Uses properties,and Safety，第5版，2006,以及在 Remington:The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro,第21版，Mack Pub.Co.，Easton，PA(2005))中進(jìn)行了描述。示例性的藥物可接受 的賦形劑包括無(wú)菌鹽水以及處于生理學(xué)pH的磷酸鹽緩沖鹽水。可以將防腐劑、穩(wěn)定劑、染 料、緩沖液等提供在藥物組合物中。此外，還可以使用抗氧化劑和懸浮劑。
[0068] 藥物組合物可以是溶液的形式。溶液可以包含鹽水或者無(wú)菌水，并且可以任選地 包括抗氧化劑、緩沖液、抑菌劑和其它常見(jiàn)添加劑。可選地，它們可以是固體的形式，例如粉 末、片劑、丸劑等。包含本文所述的任一化合物的組合物可以配制用于持續(xù)釋放或者緩慢釋 放。此類(lèi)組合物通?？梢允褂帽娝苤募夹g(shù)來(lái)制備以及通過(guò)例如口服、直腸或者皮下植 入或者通過(guò)在所期望的靶位點(diǎn)植入來(lái)施用。持續(xù)釋放配制劑可以包含分散在載體基質(zhì)中 和/或包含在由速率控制膜包圍的儲(chǔ)庫(kù)內(nèi)的化合物。用于此類(lèi)配制劑中的賦形劑是生物相 容的，并且還可以是生物可降解的；優(yōu)選地，配制劑提供相對(duì)恒定水平的活性組分釋放。包 含在持續(xù)釋放配制劑中的活性化合物的量取決于植入位點(diǎn)、釋放速率和預(yù)期釋放持續(xù)時(shí)間 以及待治療或者預(yù)防的病況的性質(zhì)。
[0069] 對(duì)于口服配制劑，至少一種本文所述的化合物可以單獨(dú)使用或者與以下組合使用 以制備片劑、粉末、顆粒或者膠囊:適當(dāng)?shù)奶砑觿?，例如分散劑和表面活性?常規(guī)添加劑， 例如乳糖、甘露醇、玉米淀粉或者馬鈴薯淀粉;粘合劑;崩解劑;潤(rùn)滑劑;并且如果需要，稀釋 劑、緩沖劑、濕潤(rùn)劑、防腐劑、著色劑和調(diào)味劑?；衔锟梢耘c緩沖劑配制來(lái)為所述化合物提 供免受胃部環(huán)境和/或腸溶衣的低pH的保護(hù)。包含在組合物中的化合物可以與調(diào)味劑(例如 在液體、固體或者半固體配制劑中）和/或腸溶衣配制用于口服遞送?？诜渲苿┛梢砸悦?膠膠囊提供，所述明膠膠囊可以包含活性化合物以及粉末狀載體，例如乳糖、淀粉、纖維素 衍生物、硬脂酸鎂、硬脂酸等。類(lèi)似的載體和稀釋劑可以用于制備壓縮片劑。
[0070] 抗精神病藥通常作為每天施用一次或者兩次的口服組合物進(jìn)行施用。快速崩解的 口含片劑和單劑量的注射劑也已經(jīng)推向市場(chǎng)。長(zhǎng)效藥物比日常藥物在改善依從性方面具有 潛在的優(yōu)勢(shì)，因此降低住院治療和復(fù)發(fā)率。通常提供2周或者4周的持續(xù)功效的肌肉內(nèi)積存 注射對(duì)于阿立哌唑、氟非那嗪、氟哌啶醇、奧氮平、帕利哌酮和利培酮是可用的。通過(guò)非限制 性實(shí)例，抗精神病藥物可以根據(jù)本文所述的方法以每天一次或者每天兩次的方案(如果需 要，或者更多)進(jìn)行施用，通常每次給定單個(gè)藥丸。在某些具體實(shí)施方案中，將抗精神病藥物 和VMAT2抑制劑配制在同一片劑或者丸劑中用于口服施用。在其它實(shí)施方案中，將VMAT2抑 制劑和抗精神病藥物各自分別配制成不同的丸劑或者片劑。
[0071] 本文還提供了包含一種或者多種單位劑量的VMAT2抑制劑和抗精神病藥物中的每 一種的試劑盒。此類(lèi)試劑盒的非限制性實(shí)例包括泡罩包裝。在另一實(shí)施方案中，抗精神病藥 可以以長(zhǎng)效肌肉內(nèi)注射進(jìn)行施用，并且VMAT2抑制劑可以以單獨(dú)的每日方案進(jìn)行施用。
[0072] 在其它實(shí)施方案中，包含抗精神病藥物和VMAT2抑制劑的制劑或者組合物還包含 一種或者多種其它的治療劑，特別是適于治療和/或預(yù)防本文所述的神經(jīng)精神病況和疾病 的治療劑?；加猩窠?jīng)精神病癥(例如抑郁癥或者雙相障礙)的對(duì)象用多種治療藥物進(jìn)行治療 以控制疾病的癥狀?？梢赃m于與抗精神病藥物和VMAT2抑制劑組合的其它治療劑包括，例 如，可用于治療抑郁癥、雙相障礙或者其它病癥的一種或者多種藥物。因此，在某些實(shí)施方 案中，提供了包含抗精神病藥物或其生理上可接受的鹽和VMAT2抑制劑或其生理上可接受 的鹽以及一種或者多種其它治療劑，任選地連同一種或者多種藥物可接受的賦形劑、載體 和/或稀釋劑的藥物制劑。
[0073] 提供以下實(shí)例是為了示例目的，并非進(jìn)行限制。 實(shí)施例
[0074] 實(shí)施例1
[0075]對(duì)于利培酮、R，R，R-DHTBZ及其組合的抗精神病活性的條件性回避反應(yīng)測(cè)定 [0076]條件性回避反應(yīng)(CAR)測(cè)試已經(jīng)顯示是用于評(píng)估化合物的抗精神病活性的有效且 可靠的臨床前模型。在CAR范例中，將大鼠在兩室穿梭箱中進(jìn)行訓(xùn)練以通過(guò)負(fù)強(qiáng)化響應(yīng)于條 件刺激(聽(tīng)覺(jué)）。如果動(dòng)物在聽(tīng)覺(jué)刺激呈現(xiàn)時(shí)未能移動(dòng)至另一個(gè)室，向大鼠所處側(cè)施加輕微 的足部電擊。大鼠學(xué)會(huì)在啟動(dòng)聽(tīng)覺(jué)信號(hào)時(shí)通過(guò)移動(dòng)至另一室而避免輕微的足部電擊，這被 稱為條件性回避反應(yīng)。在施加電擊期間橫越至另一室則被稱為逃避反應(yīng)。如果大鼠即使在 施加足部電擊時(shí)也未能移動(dòng)至另一室，則大鼠被認(rèn)為是逃避失敗。大量研究已經(jīng)表明，典型 抗精神病藥物和非典型抗精神病藥物選擇性地抑制CAR，因此使其成為篩選可能的抗精神 病化合物的理想測(cè)定（參見(jiàn)，例如，Wadenberg等人，Biobehav. Rev. 1999，23:851-62)。
[0077] 將大鼠每天進(jìn)行訓(xùn)練持續(xù)3周至4周。在訓(xùn)練期間，將大鼠置于CAR雙向穿梭箱中并 且隨即進(jìn)行20次試驗(yàn)的訓(xùn)練周期。試驗(yàn)由呈現(xiàn)10秒80dB白噪聲然后進(jìn)行雜亂的0.6mA足部 電擊持續(xù)長(zhǎng)達(dá)20秒組成。試驗(yàn)間的間隔為20秒-60秒。當(dāng)條件刺激呈現(xiàn)時(shí)，大鼠通過(guò)從一個(gè) 隔室移動(dòng)至另一個(gè)隔室學(xué)會(huì)避免電擊(條件性回避反應(yīng)）。如果大鼠避免了在條件刺激時(shí)所 呈現(xiàn)的20次試驗(yàn)中的至少19次電擊，則認(rèn)為大鼠已充分受訓(xùn)。不使用未通過(guò)這些標(biāo)準(zhǔn)的大 ￡3
[0078] 在測(cè)試當(dāng)天，使受訓(xùn)動(dòng)物在測(cè)試前在測(cè)試室中適應(yīng)30分鐘。然后給它們服用化合 物并且置于CAR雙向穿梭箱中。在測(cè)試中，對(duì)每只大鼠進(jìn)行20次試驗(yàn)。在每次試驗(yàn)中，施加條 件刺激(呈現(xiàn)10秒80dB白噪聲），然后施加足部電擊（不規(guī)則的0.6mA足部電擊持續(xù)長(zhǎng)達(dá)20 秒）。如果動(dòng)物在條件刺激呈現(xiàn)時(shí)移動(dòng)至另一室，則評(píng)定為條件性回避反應(yīng)。如果動(dòng)物在足 部電擊呈現(xiàn)時(shí)移動(dòng)至另一室，則評(píng)定為逃避。如果動(dòng)物在足部電擊呈現(xiàn)時(shí)未能移動(dòng)至另一 室，則評(píng)定為逃避失敗。通過(guò)逃避次數(shù)的增加，抗精神病藥的功效是明顯的。通過(guò)方差分析 (AN0VA)分析數(shù)據(jù)，隨后在適當(dāng)時(shí)用Bonferroni檢驗(yàn)進(jìn)行事后比較。如果p〈0.05,則認(rèn)為效 果是顯著的。檢測(cè)定義為高于或低于平均值的兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差的異常值并且從所有分析中去 除。結(jié)果記錄為逃避次數(shù)的平均值土 SEM。
[0079] 動(dòng)物：將來(lái)自Harlan(Indianapolis，IN)的雄性Wistar大鼠用于本研究中。一旦收 到，給大鼠分配唯一的識(shí)別編號(hào)并且以3只大鼠/籠分組飼養(yǎng)在具有微隔離器過(guò)濾頂部的聚 碳酸酯籠中。在開(kāi)始研究之前，將所有的大鼠進(jìn)行檢查、處理以及稱重，以確保足夠的健康 和適用性。將大鼠維持在12/12光照/黑暗循環(huán)下，在早上6:00開(kāi)始光照。將室溫維持在20°C 至23°C，相對(duì)濕度維持在約50%。在研究期間任意提供食物和水。對(duì)于各測(cè)試，將動(dòng)物在治 療組之間隨機(jī)分配。各治療組在測(cè)試時(shí)包含10只動(dòng)物。
[0080] 測(cè)試化合物:將利培酮(0.03、0.1、0.3和111^/1^)溶于10%0130中并且在測(cè)試前 3〇11^11以11111/1^的劑量體積進(jìn)行腹腔內(nèi)（1.?.)施用。將(21?，31?，1比1〇-3-異丁基-9，1〇-二甲 氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-醇(在本文中稱為R，R，R-DHTBZ) (0.15mg/kg)溶于無(wú)菌水中并且在測(cè)試前30min以lml/kg的劑量體積進(jìn)行口服(p.o.)施用， 然后立即施用利培酮或其媒介物。媒介物對(duì)照組接受10%DMS0(腹腔內(nèi)，30min預(yù)處理，lml/ kg)，隨后立即施用無(wú)菌水（口服，lml/kg)。
[0081 ] 結(jié)果：相對(duì)于媒介物，單獨(dú)施用的利培酮(o.lmg/kg)或者R，R，R-DHTBZ(0.15mg/ kg)未增加逃避次數(shù)。相對(duì)于媒介物，在單獨(dú)施用時(shí)顯示無(wú)功效的劑量的利培酮(0.1mg/kg) 和R，R，R-DHTBZ(0.15mg/kg)的組合顯著增加了逃避次數(shù)。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明施用利培酮 和R，R，R-DHTBZ的組合時(shí)對(duì)抗精神病活性產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
[0082]此外，將R，R，R_DHTBZ(0.15mg/kg)添加至利培酮，降低產(chǎn)生抗精神病效果所需的 利培酮的量。單獨(dú)施用時(shí)，〇. 3mg/kg劑量的利培酮對(duì)于在CAR范例中顯示抗精神病功效是必 需的。將R，R，R_DHTBZ(0.15mg/kg)添加至利培酮導(dǎo)致在低得多的利培酮?jiǎng)┝浚?.03和 0.1mg/kg)下就會(huì)產(chǎn)生抗精神病活性。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了組合對(duì)抗精神病活性的協(xié)同 效應(yīng)。
[0083] 圖1示出了表示抗精神病的利培酮（0 . lmg/kg)與VMAT2抑制劑R，R，R-DHTBZ (0.15mg/kg)的組合對(duì)條件性回避測(cè)試中的逃避在統(tǒng)計(jì)上顯著的明顯增加的圖。以與組合 中使用的相同劑量單獨(dú)施用的利培酮(〇.lmg/kg)和R，R，R-DHTBZ(0.15mg/kg)未產(chǎn)生與媒 介物結(jié)果不同的變化。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合的協(xié)同作用而產(chǎn)生了抗精神病活 性。
[0084] 圖2示出了在大鼠中與R，R，R-DHTBZ(0.15mg/kg)組合給藥的利培酮(0.03、0.1、 0.3和1.0mg/kg)相對(duì)于單獨(dú)施用的利培酮(0.03、0.1、0.3和1.0mg/kg)在ED5Q值上的變化。 由擬合曲線計(jì)算的利培酮的ED5Q值(作為產(chǎn)生對(duì)化合物的50 %最大反應(yīng)所需的化合物的劑 量)降低了約6倍，從單獨(dú)施用利培酮時(shí)的0.14mg/kg的值下降至利培酮與VMAT2抑制劑R，R， R-DHTBZ(0.15mg/kg)組合施用時(shí)的0.024mg/kg-。這種6倍的下降相當(dāng)于利培酮?jiǎng)┝肯陆?83 %。單獨(dú)施用時(shí)，R，R，R DHTBZ(0.15mg/kg)與媒介物相似并且顯示無(wú)抗精神病活性。這些 發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合的協(xié)同作用而產(chǎn)生了抗精神病活性。
[0085] 實(shí)施例2
[0086]對(duì)于奧氮平、R，R，R_DHTBZ及其組合的抗精神病活性的條件性回避反應(yīng)測(cè)定 [0087]實(shí)施例1的方案用非典型抗精神病藥奧氮平和R，R，R_DHTBZ進(jìn)行。
[0088] 測(cè)試化合物:將奧氮平(0.3、0.6、1和311^/1^)溶于10%0130中并且在測(cè)試前301^11 以lml/kg的劑量體積進(jìn)行腹腔內(nèi)（i . p.)施用。
[0089] 將1?，1?，1?)肌82(0.1511^/1^)溶于無(wú)菌水中并且在測(cè)試前3〇1^11以11111/1^的劑量體 積進(jìn)行口服(P.O.)施用，然后立即施用奧氮平或其媒介物。10%DMS0(腹腔內(nèi)，30min預(yù)處 理，lml/kg)，隨后立即施用無(wú)菌水（口服，lml/kg)被用作媒介物對(duì)照組。
[0090] 結(jié)果：相對(duì)于媒介物，單獨(dú)施用的奧氮平(0 · 6mg/kg)或者R，R，R-DHTBZ(0 · 15mg/ kg)未增加逃避次數(shù)。相對(duì)于媒介物，在單獨(dú)施用時(shí)顯示無(wú)功效的劑量的奧氮平(〇.6mg/kg) 和R，R，R-DHTBZ (0.15mg/kg)的組合顯著增加了逃避次數(shù)。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合 而產(chǎn)生了對(duì)抗精神病活性的協(xié)同效應(yīng)。
[0091] 此外，將R，R，R-DHTBZ(0.15mg/kg)添加至奧氮平降低了產(chǎn)生抗精神病效果所需的 奧氮平的量。單獨(dú)施用時(shí)，lmg/kg劑量的奧氮平對(duì)于在CAR范例中顯示抗精神病功效是必需 的。將R，R，R-DHTBZ(0.15mg/kg)添加至奧氮平導(dǎo)致在較低劑量的奧氮平(0.6d mg/kg)下就 會(huì)產(chǎn)生抗精神病活性。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合而產(chǎn)生了對(duì)抗精神病活性的協(xié)同效 應(yīng)。
[0092]圖3示出了表示抗精神病的奧氮平（0.6mg/kg)與VMAT2抑制劑R，R，R-DHTBZ (0.15mg/kg)的組合對(duì)條件性回避測(cè)試中的逃避在統(tǒng)計(jì)上顯著的明顯增加的圖。以與組合 中使用的相同劑量單獨(dú)施用的奧氮平(〇.6mg/kg)和R，R，R-DHTBZ(0.15mg/kg)未產(chǎn)生與媒 介物結(jié)果不同的變化。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合的協(xié)同作用而產(chǎn)生了抗精神病活 性。
[0093] 圖4示出了在大鼠中與1?，1?，1?)肌82(0.1511^/1^)組合給藥的奧氮平(0.3、0.6、1.0 和3.0mg/kg)相對(duì)于單獨(dú)施用的奧氮平(0·3、0·6、：L0和3·0mg/kg)在ED5()值上的變化。由擬 合曲線計(jì)算的奧氮平的ED5Q值(作為產(chǎn)生對(duì)化合物的50 %最大反應(yīng)所需的化合物的劑量)下 降了約2倍，從單獨(dú)施用奧氮平時(shí)的1.2mg/kg的值下降至奧氮平與VMAT2抑制劑R，R，R-DHTBZ(0.15mg/kg)組合施用時(shí)的0.51mg/kg。這種2倍的下降相當(dāng)于奧氮平劑量下降50%。 這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合的協(xié)同作用而產(chǎn)生了抗精神病活性。
[0094] 實(shí)施例3
[0095] 對(duì)于利培酮、化合物5-1及其組合的抗精神病活性的條件性回避反應(yīng)測(cè)定
[0096] 實(shí)施例1的方案用非典型抗精神病藥利培酮和化合物5-1 (對(duì)于化合物5-1的合成， 參見(jiàn)實(shí)施例5)進(jìn)行。
[0097] 測(cè)試化合物:將利培酮(0.1、0.3和lmg/kg)溶于10%DMS0中并且在測(cè)試前30min以 lml/kg的劑量體積進(jìn)行腹腔內(nèi)（i .p.)施用。將化合物5-1(0.3mg/kg)溶于無(wú)菌水中并且在 測(cè)試前60min(即，在施用利培酮或其媒介物前30min)以lml/kg的劑量體積進(jìn)行口服施用。 媒介物對(duì)照組接受無(wú)菌水（口服，lml/kg)，隨后30min后施用10%DMS0(腹腔內(nèi)，30min預(yù)處 理，lml/kg)。結(jié)果：相對(duì)于媒介物，單獨(dú)施用的利培酮(0 . lmg/kg)或者化合物5-1 (0.3mg/ kg)未增加逃避次數(shù)。相對(duì)于媒介物，在單獨(dú)施用時(shí)顯示無(wú)功效的劑量的利培酮(0. lmg/kg) 和化合物5-1(0.3mg/kg)的組合顯著增加了逃避次數(shù)。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明施用利培酮和 化合物5-1的組合時(shí)對(duì)抗精神病活性產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
[0098]此外，將化合物5-1(0.3mg/kg)添加至利培酮降低了產(chǎn)生抗精神病效果所需的利 培酮的量。單獨(dú)施用時(shí)，〇.3mg/kg劑量的利培酮對(duì)于在CAR范例中顯示抗精神病功效是必需 的。將化合物5-1 (0.3mg/kg)添加至利培酮導(dǎo)致在低得多的利培酮?jiǎng)┝?0 . lmg/kg)下就會(huì) 產(chǎn)生抗精神病活性。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了組合對(duì)抗精神病活性的協(xié)同效應(yīng)。
[0099]圖5示出了表示抗精神病的利培酮(0. lmg/kg)與VMAT2抑制劑化合物5-1(0.3mg/ kg)的組合對(duì)條件性回避測(cè)試中的逃避在統(tǒng)計(jì)上顯著的明顯增加的圖。以與組合中使用的 相同劑量單獨(dú)施用的利培酮(0. lmg/kg)和化合物5-1 (0.3mg/kg)未產(chǎn)生與媒介物結(jié)果不同 的變化。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合的協(xié)同作用而產(chǎn)生的抗精神病活性。
[0100] 圖6示出了在大鼠中與化合物5-1 (0 · 3mg/kg)組合給藥的利培酮(0 · lmg/kg)的劑 量相對(duì)于單獨(dú)施用的利培酮(〇.1、〇.3和1.〇!^/1^)的變化。由擬合線計(jì)算的利培酮的劑量 (作為產(chǎn)生8次逃避所需的化合物劑量)下降了約7倍，從單獨(dú)施用利培酮時(shí)的0.26mg/kg的 值下降至利培酮與VMAT2抑制劑化合物5-1 (0.3mg/kg)組合施用時(shí)的0.038mg/kg。這種7倍 的下降相當(dāng)于利培酮?jiǎng)┝肯陆?6%。單獨(dú)施用時(shí)，化合物5-1(0.3mg/kg)與媒介物相似并且 顯示無(wú)抗精神病活性。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合的協(xié)同作用而產(chǎn)生的抗精神病活 性。
[0101] 實(shí)施例4
[0102] 對(duì)于奧氮平、化合物5-1及其組合的抗精神病活性的條件性回避反應(yīng)測(cè)定
[0103] 在實(shí)施例1和實(shí)施例2中所述的方案用非典型抗精神病藥奧氮平和化合物5_1(參 見(jiàn)實(shí)施例5)進(jìn)行。
[0104] 測(cè)試化合物：將奧氮平（0.6、1和3mg/kg)溶于10%DMS0中并且在測(cè)試前30min以 lml/kg的劑量體積進(jìn)行腹腔內(nèi)施用。將化合物5-l(0.3mg/kg)溶于無(wú)菌水中并且在測(cè)試前 60min( 即，在施用奧氮平或其媒介物前30min)以lml/kg的劑量體積進(jìn)行口服施用。媒介物 對(duì)照組接受無(wú)菌水（口服，lml/kg)，30min后施用10%DMS0(腹腔內(nèi)，30min預(yù)處理，lml/kg)。 [0? 05]結(jié)果:相對(duì)于媒介物，單獨(dú)施用的奧氮平(0.6mg/kg)或者化合物5-1 (0.3mg/kg)未 增加逃避次數(shù)。相對(duì)于媒介物，在單獨(dú)施用時(shí)顯示無(wú)功效的劑量的奧氮平(〇.6mg/kg)和化 合物5-1(0.3mg/kg)的組合顯著增加了逃避次數(shù)。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明施用奧氮平和化合 物5-1的組合時(shí)對(duì)抗精神病活性產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
[0106] 此外，將化合物5-1(0.3mg/kg)與奧氮平組合降低了產(chǎn)生抗精神病效果所需的奧 氮平的量。單獨(dú)施用時(shí)，lmg/kg劑量的奧氮平對(duì)于在CAR范例中顯示抗精神病功效是必需 的。將化合物5-1 (0.3mg/kg)添加至奧氮平導(dǎo)致在較低劑量的奧氮平(0.6mg/kg)下產(chǎn)生抗 精神病活性。該發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了組合對(duì)抗精神病活性的協(xié)同效應(yīng)。
[0107] 圖7示出了表示抗精神病的奧氮平(0.6mg/kg)與VMAT2抑制劑化合物5-l(0.3mg/ kg)的組合對(duì)條件性回避測(cè)試中的逃避在統(tǒng)計(jì)上顯著的明顯增加的圖。以與組合中使用的 相同劑量單獨(dú)施用的奧氮平(〇.6mg/kg)和化合物5-l(0.3mg/kg)未產(chǎn)生與媒介物結(jié)果不同 的變化。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合的協(xié)同作用而產(chǎn)生的抗精神病活性。
[0108]圖8示出了在大鼠中與化合物5-1(0.3mg/kg)組合給藥的奧氮平(0.6mg/kg)的劑 量相對(duì)于單獨(dú)施用的奧氮平(〇.6、1和3mg/kg)的變化。由擬合線計(jì)算的奧氮平的劑量(作為 產(chǎn)生5次逃避所需的化合物的劑量)下降了約7倍，從單獨(dú)施用奧氮平時(shí)的0.93mg/kg的值下 降至奧氮平與VMAT2抑制劑化合物5-l(0.3mg/kg)組合施用時(shí)的0.18mg/kg。這種5倍的下降 相當(dāng)于奧氮平劑量下降80%。單獨(dú)施用時(shí)，化合物5-1(0.3mg/kg)與媒介物相似并且顯示無(wú) 抗精神病活性。這些發(fā)現(xiàn)強(qiáng)有力地表明了由于組合的協(xié)同作用而產(chǎn)生了抗精神病活性。
[0109] 實(shí)施例5
[0110] [(21?，35，1訃10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11詘-吡 啶并[2,1-a]異喹啉-2-基]甲醇
[0111]
[0112] 步驟 5A:(3S，llbR)-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-lH，2H，3H，4H，6H，7H，llbH-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-甲腈
[0113] 向 3L 的3 頸圓底燒瓶中裝入 DMSO(l.lL)和 1'03]\00(1048,532.5111111〇1，1.3當(dāng)量）。將 K〇-t-Bu( 119.5g，1.065mol)在環(huán)境溫度(22°C)下立刻裝入該混合物中。觀察到了放熱并且 混合物的溫度升高至39°C。然后將丁苯那嗪（13(^，4101111]1〇1)在0130(500111〇中的懸浮液在 25min內(nèi)緩慢添加至反應(yīng)混合物中（觀察到輕微放熱）。將Et0H(10.5mL)添加至該混合物中， 并且將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3h。所述混合物的LC-MS分析揭示存在5a與原料的~4:1的 比率。將混合物傾入冷水(9L)中。然后將混合物用EtA0c(4L)萃取。將水層用Et0Ac(2L)萃 取。將合并的有機(jī)物用鹽水(2L)洗滌，經(jīng)Na 2S04干燥并且濃縮。將殘余物溶于丙酮(200ml)中 并且裝載于硅膠柱（2Kg硅膠，用己烷填充)上。將所述柱首先用己烷(2.5L)洗脫，然后用含 5-20%丙酮的己烷洗脫。將包含5a和其它雜質(zhì)的部分進(jìn)行合并以及濃縮以得到橙色油狀物 (72g)，將所述橙色油狀物溶于丙酮（100ml)并且裝載于硅膠柱（lKg硅膠，用己烷填充)上。 將所述柱首先用己烷（1L)洗脫，然后用含5%丙酮的己烷(2L)、含10%丙酮的己烷(2L)、含 15%丙酮的己烷(2L)以及含20%丙酮的己烷(2L)洗脫。將含有>90%純度的部分進(jìn)行合并 以及濃縮以得到呈橙色固體狀的（3S，llbR)-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1Η，2Η，3Η， 紐，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，1-3]異喹啉-2-甲腈53(618，111/2 329.2[]\^+])。將含有53與原料 的混合物的部分進(jìn)行收集并且濃縮以得到48g材料，將所述材料溶于DMS0(50ml)并且添加 至T0SMIC(25g)和ΚΟ-t-Bu(28.7g)在DMS0( 250ml)的混合物中，如以上所示。將殘余物溶于 丙酮（l〇ml)并且裝載于硅膠柱(600g硅膠，用己烷填充)上。將所述柱首先用己烷(800ml)洗 脫，然后用含5-20%丙酮的己烷洗脫。將包含產(chǎn)物的部分進(jìn)行合并以及濃縮以得到橙色固 體狀的5a(33g)。
[0114] 步驟 5B:(3S，llbR)-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-lH，2H，3H，4H，6H，7H，llbH-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-甲酸
[0115] 將1加侖壓力反應(yīng)器裝載5a(94g，286mmol)在甲醇（940ml)中的懸浮液和NaOH (343g，8.6mo 1)水溶液(940ml)。將該混合物在120 °C (內(nèi)部溫度）下攪拌67h。將混合物冷卻 至室溫并且轉(zhuǎn)移至圓底燒瓶中。將混合物在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀中濃縮至~1L。然后將混合物在冷 卻下使用6N HC1水溶液調(diào)節(jié)pH至7。將混合物用DCM(2x 3L和lx 2L)萃取。將合并的有機(jī)物 經(jīng)Na2S04干燥并且濃縮以得到黑色殘余物(88g)。將黑色殘余物置于乙腈(500ml)中并且攪 拌30min。將混合物過(guò)濾并且將固體用乙腈(50ml)洗滌。將固體在真空下干燥2小時(shí)以得到 淺棕色固體(42g，49%)。將所述固體與濾液合并以及濃縮成殘余物。將所述殘余物溶于DCM (150ml)中并且裝載于用DCM填充的硅膠柱上。將所述柱用含0-25%甲醇的DCM洗脫。將包含 產(chǎn)物的部分進(jìn)行合并以及濃縮以得到呈淺棕色固體狀的（3S，llbR)-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-1扎2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，1- &]異喹啉-2-甲酸513(718,71%收率， 92%純度，m/z 348·2[ΜΗ+])。
[0116] 步驟 5(：:[(21?，35，1訃10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1， 1 lbH-吡啶并[2，卜a]異喹啉-2-基]甲醇
[0117] 將3L的圓底燒瓶裝載513(73.58,211.5111111〇1)和1'冊(cè)（1.48〇。將該混合物進(jìn)行攪拌 并且冷卻至l〇°C (內(nèi)部溫度）。將含1M LAH的THF(423ml，423mmol)在20min內(nèi)于保持溫度低 于20°C時(shí)緩慢添加至該混合物中。移除冷卻浴，并且將混合物升溫至室溫。將混合物加熱至 55°C并且攪拌30min。將混合物冷卻至室溫，然后冷卻至10°C。緩慢添加 Et0Ac(30ml)以淬滅 未反應(yīng)的LAH，然后添加乙醇(30ml)。然后將水（150ml)添加至該混合物中。然后將混合物進(jìn) 行濃縮以去除大部分有機(jī)溶劑。然后將混合物用水(700ml)和DCM(IL)稀釋。將懸浮液經(jīng)過(guò) 硅藻土墊過(guò)濾。將濾餅用DCM(2x500ml)洗滌。將合并的濾液置于分液漏斗中并且分離各層。 將水層用DCM(IL)萃取。將合并的有機(jī)物經(jīng)Na 2S04干燥并且濃縮以得到黑色殘余物。使用甲 醇在DCM中的0-10%溶液作為洗脫液將殘余物在硅膠柱上進(jìn)行色譜分離。將包含產(chǎn)物的部 分進(jìn)行合并以及濃縮以得到泡沫狀橙色殘余物。向該殘余物添加己烷（100ml)并且在減壓 下于45°C濃縮2h以得到呈淺棕色固體狀的[(21?，35，11匕10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙 基)-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，1- &]異喹啉-2-基]甲醇（5-1)(在本文中也稱為 化合物5-1) (5lg，72%，在220nm處，95%HPLC純度，m/z 334.2[MH+])。該材料可以通過(guò)硅膠 柱色譜法使用甲醇在DCM或者乙酸乙酯中的0-10 %溶液作為洗脫液進(jìn)一步純化。
[0118] 步驟 50:[(21?，35，1訃10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1， llbH-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基]甲醇HC1鹽
[0119] 將2L圓底燒瓶裝載5-l(43g，129mmol)和乙醚(860mL)。將該混合物進(jìn)行攪拌并且 冷卻至15°C (內(nèi)部溫度）。將含2M HC1的乙醚(97ml，193mmol)在15min內(nèi)緩慢添加至該混合 物中。形成白色沉淀物。移除冷卻浴，并且將混合物升溫至室溫。然后將混合物攪拌45min。 將混合物進(jìn)行過(guò)濾并且將過(guò)濾的固體用乙醚（l〇〇ml)、MTBE( 100ml)洗滌，然后用己烷 (100ml)洗滌。然后將固體在真空烘箱中于40°C下干燥18h。分離呈灰白色固體狀的[(2R， 35，1比10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，1-&]異 喹啉-2-基]甲醇抝1鹽（5-1!1(：1)(44.7 8,94%收率，111/2 334.2[]\^+])。
[0120] 實(shí)施例6
[0121 ]測(cè)定化合物的VMAT2抑制活性的方法
[0122] 以下提供了測(cè)定化合物抑制VMAT2的能力的技術(shù)的實(shí)施例。
[0123] 該程序修改自先前所述的程序（參見(jiàn)，例如，Near，（ 1986 )，Mol. Pharmacol. 30 : 252-57 ;Teng等人，J.Neurochem. 71,258-65,1998)。如先前所述（參見(jiàn)，例如Hoare等人， (2003)PeptideS 24:1881-97)，通過(guò)均質(zhì)化，然后通過(guò)離心洗滌來(lái)制備來(lái)自人血小板或者 Sprague-Dawley大鼠前腦的勾衆(zhòng)。在總體積為0.2mL的低結(jié)合的96孔板(Corning#3605)中， 十二種濃度的化合物5-1以及R，R，R_DHTBZ與VMAT2結(jié)合緩沖液(Dulbecco氏磷酸鹽緩沖鹽 水，ImM EDTA，pH7.4)中的大鼠前腦勻漿(每孔lOOyg膜蛋白）或者人血小板均漿(每孔50yg 膜蛋白）上的6ηΜ Μ-二氛丁苯那嘆(American Radiolabeled Chemicals，Kd 2·6ηΜ)競(jìng)爭(zhēng)。 在25°C下孵育兩小時(shí)后，通過(guò)使用Unifilter-96收集器(PerkinElmer)快速過(guò)濾到GF/B玻 璃纖維過(guò)濾器上來(lái)收集結(jié)合的放射性配體。將過(guò)濾板用0.1%聚乙烯亞胺預(yù)處理10分鐘，并 且在收集后，用800μ1 VMAT2結(jié)合緩沖液洗滌過(guò)濾板。使用Topcount NXT(PerkinElmer)通 過(guò)閃爍計(jì)數(shù)來(lái)定量結(jié)合的放射性配體。競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合研究的結(jié)果呈現(xiàn)在以下表3和表4中。
[0124] 表3來(lái)自競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合研究的大鼠前腦VMAT2親和力
[0125]
[0126] 表4.來(lái)自競(jìng)爭(zhēng)結(jié)合研究的人血小板VMAT2親和力
[0127]
[0128] 以下提供了可以常規(guī)進(jìn)行以測(cè)定化合物抑制VMAT2的能力的另一技術(shù)。以下程序 修改自先前所述的方法（參見(jiàn)Teng等人，J · Neurochem · 71，258-65，1998) 〇
[0129]大鼠紋狀體囊泡的制備:合并來(lái)自三只大鼠的大鼠紋狀體并在0.32M蔗糖中均質(zhì) 化。然后將勾衆(zhòng)在4°C、2000xg下離心10min并將所得上清液在4°C、10000xg下離心30min。通 過(guò)添加7mL蒸餾水對(duì)所得的含有富集突觸小體部分的沉淀(2mL)進(jìn)行滲透沖擊，隨后將懸浮 液均質(zhì)化。通過(guò)添加〇.9mL 0.25M HEPES和0.9mL 1.0M中性L-( + )_酒石酸二鉀鹽緩沖液(pH 7.5)恢復(fù)滲透性，然后離心2011^11(在4°(：下，20000祕(mì)）。然后將上清液離心601^11(在4°(：下， 55000xg)并將所得上清液離心45min(在4°C下，100000xg)。將所得沉淀重懸浮于25mM HEPES、100mML-( + )-酒石酸二鉀鹽、5mMMgCl2、10mMNaCl、0·05mMEGTA、pH7·5中直至蛋 白濃度為l_2mg/mL，并且在-80°C下儲(chǔ)存長(zhǎng)達(dá)3周而結(jié)合活性沒(méi)有明顯的損失。使用前，立即 將最終沉淀重懸浮于結(jié)合緩沖液（25mM HEPES、100mM L-( + )_酒石酸二鉀鹽、5mM MgCl2、 10mM NaCl、0.05mM EGTA、0.1mM EDTA、1.7mM抗壞血酸、pH 7.4)中。
[0130] [3H]-二氫丁苯那嗪(DHTBZ)結(jié)合:將等份的囊泡懸浮液(0.16mL，15yg蛋白/mL)與 競(jìng)爭(zhēng)化合物（10- 6M至 10-12M)和2nM[3H]_二氫丁苯那嗪(HTBZ;比活性：20Ci/mmol，American Radiolabeled Chemicals，Inc ·)在室溫下孵育lh，總體積為0 · 5mL。通過(guò)使用Brandel細(xì)胞 收集器將樣品快速過(guò)濾到Whatman GF/F過(guò)濾器上來(lái)終止反應(yīng)。使用20μΜ丁苯那嗪（TBZ)測(cè) 定非特異性結(jié)合。預(yù)先用冰冷的聚乙烯亞胺(0.5%)將過(guò)濾器浸泡2h。在用冰冷的緩沖液將 過(guò)濾器洗滌三次以后，將它們置于具有10mL閃爍混合液的閃爍管中。通過(guò)閃爍光譜法測(cè)定 結(jié)合放射性。
[0131] 可以將本文所述的各種實(shí)施方案進(jìn)行組合以提供其它實(shí)施方案。本文描述了以下 示例性實(shí)施方案。
[0132] 實(shí)施方案1.治療對(duì)象中的神經(jīng)精神病癥的方法，其包括向所述對(duì)象施用(a)抗精 神病藥物和(b)VMAT2抑制劑，其中施用于所述對(duì)象的所述抗精神病藥物的治療有效量低于 不存在所述VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量。
[0133] 實(shí)施方案2.如實(shí)施方案1所述的方法，其中所述神經(jīng)精神病癥為精神分裂癥、分裂 情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)或者孤獨(dú)癥。
[0134] 實(shí)施方案3.如實(shí)施方案1或者實(shí)施方案2所述的方法，其中將所述抗精神病藥物和 所述VMAT2抑制劑同時(shí)施用。
[0135] 實(shí)施方案4.如實(shí)施方案1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病藥物和所述 VMAT2抑制劑被配制在同一藥物組合物中。
[0136] 實(shí)施方案5.如實(shí)施方案1-3中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病藥物被配制 在第一藥物組合物中并且所述VMAT2抑制劑被配制在第二藥物組合物中。
[0137] 實(shí)施方案6.如實(shí)施方案1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病藥物為典型 抗精神病藥物。
[0138] 實(shí)施方案7.如實(shí)施方案6所述的方法，其中所述典型抗精神病藥物為氟非那嗪、氟 哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。
[0139] 實(shí)施方案8.如實(shí)施方案1-5中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病藥物為非典 型抗精神病藥物。
[0140] 實(shí)施方案9.如實(shí)施方案8所述的方法，其中所述非典型抗精神病藥物為阿立哌唑、 阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。
[0141] 實(shí)施方案10.如實(shí)施方案1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療 有效量比不存在VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低10%至90%。
[0142] 實(shí)施方案11.如實(shí)施方案1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療 有效量比不存在VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低至少25%。
[0143] 實(shí)施方案12.如實(shí)施方案1-9中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療 有效量比不存在VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低至少50%。
[0144] 實(shí)施方案13.如實(shí)施方案1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為丁苯 那嗪(3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮）。
[0145] 實(shí)施方案14.如實(shí)施方案1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為(2R， 3R, 1 lbR)-3-異丁基-9，10-一甲氧基 _1，3，4，6，7，1 lb-八氛-2H-P比陡并[2，l-a]異陸琳 醇(R，R，R DHTBZ)或其前體。
[0146] 實(shí)施方案15.如實(shí)施方案1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為(S)-2-氛基-3-甲基-丁酸（2R，3R, llbR)_3_異丁基_9,10-二甲氧基_1,3,4,6,7, lib-六氛-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯。
[0147] 實(shí)施方案16.如實(shí)施方案1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為 [(21?，35，1比10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，1- a]異喹啉-2-基]甲醇或其前體。
[0148] 實(shí)施方案17.如實(shí)施方案1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為3-異 丁基-9，10-d6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮(d6-TBZ)。
[0149] 實(shí)施方案18.用于治療神經(jīng)精神病癥的藥物制劑，所述制劑包含抗精神病藥物和 VMAT2抑制劑，其中所述制劑包含一定量的抗精神病藥物，所述一定量如果在不存在所述 VMAT2抑制劑下使用時(shí)為亞治療量。
[0150]實(shí)施方案19.如實(shí)施方案18所述的藥物制劑，其中所述神經(jīng)精神病癥為精神分裂 癥、分裂情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)或者孤獨(dú)癥。
[0151]實(shí)施方案20.如實(shí)施方案18或者實(shí)施方案19所述的藥物制劑，其中所述抗精神病 藥物為典型抗精神病藥物。
[0152] 實(shí)施方案21.如實(shí)施方案20所述的藥物制劑，其中所述典型抗精神病藥物為氟非 那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。
[0153] 實(shí)施方案22.如實(shí)施方案18或者實(shí)施方案19所述的藥物制劑，其中所述抗精神病 藥物為非典型抗精神病藥物。
[0154] 實(shí)施方案23.如實(shí)施方案22所述的藥物制劑，其中所述非典型抗精神病藥物為阿 立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。
[0155] 實(shí)施方案24.如實(shí)施方案18-23中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物 被配制在第一藥物組合物中并且所述VMAT2抑制劑被配制在第二藥物組合物中。
[0156] 實(shí)施方案25.如實(shí)施方案18-24中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物 的治療有效量比不存在所述VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低10% 至 90 %。
[0157] 實(shí)施方案26.如實(shí)施方案18-24中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物 的治療有效量比不存在所述VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低至少 25% 〇
[0158] 實(shí)施方案27.如實(shí)施方案18-24中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物 的治療有效量比不存在所述VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低至少 50% 〇
[0159] 實(shí)施方案28.如實(shí)施方案18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為丁苯那嗪（3-異丁基_9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-2!1-吡啶并[2，1- &]異喹啉-2-酮)。
[0160] 實(shí)施方案29.如實(shí)施方案18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為(2R，3R，llbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-2!1-吡啶并[2，1- &]異喹 啉-2-醇(R，R，R DHTBZ)或其前體。
[0161] 實(shí)施方案30.如實(shí)施方案18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，llbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六 氛-2H-吡啶并[2,1-a]異卩奎琳_2_基酯。
[0162] 實(shí)施方案31.如實(shí)施方案18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為[(21?，33，1比10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2， Ι-a]異喹啉-2-基]甲醇或其前體。
[0163] 實(shí)施方案32.如實(shí)施方案18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為3-異丁基-9，10-d6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮(d6-TBZ)。
[0164] 實(shí)施方案33.增強(qiáng)抗精神病藥物的功效的方法，其包括向?qū)ο笫┯?a)所述抗精神 病藥物和(b) VMAT2抑制劑的組合。
[0165] 實(shí)施方案34.如實(shí)施方案33所述的方法，其中增強(qiáng)所述抗精神病藥物的功效包括 降低所述抗精神病藥物的治療有效量。
[0166] 實(shí)施方案35.如實(shí)施方案33所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比 在不存在所述VMAT2抑制劑施用所述抗精神病藥物時(shí)所述抗精神病藥物的治療有效量低 10%至 90%。
[0167] 實(shí)施方案36.如實(shí)施方案33所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比 在不存在所述VMAT2抑制劑施用所述抗精神病藥物時(shí)所述抗精神病藥物的治療有效量低至 少 25 %。
[0168] 實(shí)施方案37.如實(shí)施方案33所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比 在不存在所述VMAT2抑制劑施用所述抗精神病藥物時(shí)所述抗精神病藥物的治療有效量低至 少 50 %。
[0169] 實(shí)施方案38.如實(shí)施方案33-37中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病藥物為典 型抗精神病藥物。
[0170]實(shí)施方案39.如實(shí)施方案38所述的方法，其中所述典型抗精神病藥物為氟非那嗪、 氟哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。
[0171]實(shí)施方案40.如實(shí)施方案33-37中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述抗精神病藥物為非 典型抗精神病藥物。
[0172]實(shí)施方案41.如實(shí)施方案40所述的方法，其中所述非典型抗精神病藥物為阿立哌 唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。
[0173] 實(shí)施方案42.如實(shí)施方案33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為丁 苯那嗪（3-異丁基-9，10-二甲氧基-l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-酮) 。
[0174] 實(shí)施方案43.如實(shí)施方案33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為 (2尺，31?，11&1〇-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-2!1-吡啶并[2，1- &]異喹 啉-2-醇(R，R，R DHTBZ)或其前體。
[0175] 實(shí)施方案44.如實(shí)施方案33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為 (S)_2_氛基_3_甲基-丁酸(2R,3R, llbR)_3_異丁基_9，10-二甲氧基_1，3，4，6，7，lib-六氛-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-基酯。
[0176] 實(shí)施方案45.如實(shí)施方案33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為 [(21?，35，1比10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-基]甲醇或其前體。
[0177] 實(shí)施方案46.如實(shí)施方案33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為3-異丁基-9，10-d6-二甲氧基-l，3,4,6,7，llb-六氫-2H-吡啶并[2，l-a]異喹啉-2-酮（d 6-TBZ)。
[0178] 實(shí)施方案47.藥物制劑，其包含抗精神病藥物和VMAT2抑制劑，其中所述制劑對(duì)治 療神經(jīng)精神病癥是有效的，并且其中與不存在所述VMAT2抑制劑單獨(dú)用于治療所述神經(jīng)精 神病癥時(shí)的所述抗精神病藥物的治療量相比，所述抗精神病藥物的量是亞治療的。
[0179] 實(shí)施方案48.藥物制劑，其包含協(xié)同有效量的抗精神病藥物和VMAT2抑制劑。
[0180] 實(shí)施方案49.如實(shí)施方案47或者實(shí)施方案48所述的藥物制劑，其中所述抗精神病 藥物為典型抗精神病藥物。
[0181] 實(shí)施方案50.如實(shí)施方案49所述的藥物組合物，其中所述典型抗精神病藥物為氟 非那嗪、氟哌啶醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。
[0182] 實(shí)施方案51.如實(shí)施方案47或者實(shí)施方案48所述的藥物制劑，其中所述抗精神病 藥物為非典型抗精神病藥物。
[0183] 實(shí)施方案52.如實(shí)施方案51所述的藥物組合物，其中所述非典型抗精神病藥物為 阿立哌唑、阿塞那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。
[0184] 實(shí)施方案53.如實(shí)施方案47-52中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為丁苯那嗪（3-異丁基_9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-2!1-吡啶并[2，1- &]異喹啉-2-酮)。
[0185] 實(shí)施方案54.如實(shí)施方案47-52中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為(2R，3R，llbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六氫-2!1-吡啶并[2，1- &]異喹 啉-2-醇(R，R，R DHTBZ)或其前體。
[0186] 實(shí)施方案55.如實(shí)施方案47-52中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸(2R，3R，llbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3,4,6,7，1113-六 氛-2H-吡啶并[2,1-a]異卩奎琳_2_基酯。
[0187] 實(shí)施方案56.如實(shí)施方案47-52中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為[(21?，33，1比10-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2， Ι-a]異喹啉-2-基]甲醇或其前體。
[0188] 實(shí)施方案57.如實(shí)施方案47-52中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑 為3-異丁基-9，10-d6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮(d6-TBZ)。
[0189] 實(shí)施方案58.如實(shí)施方案47-57中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物 和所述VMAT2抑制劑被配制在具有至少一種藥物可接受的賦形劑的同一藥物組合物中。
[0190] 實(shí)施方案59.如實(shí)施方案47-58中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物 被配制在具有至少一種藥物可接受的賦形劑的第一藥物組合物中并且所述VMAT2抑制劑被 配制在具有至少一種藥物可接受的賦形劑的第二藥物組合物中。
[0191 ]實(shí)施方案60.如實(shí)施方案47-59中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，其中所述神經(jīng)精神病 癥為精神分裂癥、分裂情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)或者孤獨(dú)癥。
[0192] 本說(shuō)明書(shū)所提及的和/或申請(qǐng)數(shù)據(jù)表中所列的所有美國(guó)專利、美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)、 美國(guó)專利申請(qǐng)、外國(guó)專利、外國(guó)專利申請(qǐng)和非專利公開(kāi)通過(guò)引用整體并入本文。2014年2月7 日提交的第61/937,223號(hào)美國(guó)專利申請(qǐng)以其整體并入本文。如果需要采用各種專利、申請(qǐng) 和出版物中的理念以提供其它實(shí)施方案，可對(duì)實(shí)施方案的方面進(jìn)行修改。
[0193] 可以根據(jù)以上詳細(xì)描述對(duì)實(shí)施方案作出這些和其它改變。盡管本文出于示例目的 已經(jīng)描述了具體實(shí)施方案，但是在不背離本發(fā)明的精神和范圍的情況下，可以作出各種修 改。通常，在所附的權(quán)利要求書(shū)中，所使用的術(shù)語(yǔ)不應(yīng)被解釋為將權(quán)利要求書(shū)限制于本說(shuō)明 書(shū)和權(quán)利要求書(shū)中所公開(kāi)的具體實(shí)施方案，而是應(yīng)解釋為包括所有可能的實(shí)施方案以及該 權(quán)利要求書(shū)所享有的等同物的全部范圍。因此，權(quán)利要求不受公開(kāi)內(nèi)容的限制。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 治療對(duì)象中的神經(jīng)精神病癥的方法，其包括向所述對(duì)象施用(a)抗精神病藥物和(b) VMAT2抑制劑，其中施用于所述對(duì)象的所述抗精神病藥物的治療有效量低于不存在所述 VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量。2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述神經(jīng)精神病癥為精神分裂癥、分裂情感性障礙、 雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)或者孤獨(dú)癥。3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中將所述抗精神病藥物和所述VMAT2抑制劑同時(shí)施用。4. 如權(quán)利要求3所述的方法，其中所述抗精神病藥物和所述VMAT2抑制劑被配制在同一 藥物組合物中。5. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗精神病藥物被配制在第一藥物組合物中并且 所述VMAT2抑制劑被配制在第二藥物組合物中。6. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗精神病藥物為典型抗精神病藥物。7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其中所述典型抗精神病藥物為氟非那嗪、氟哌啶醇、洛沙 平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。8. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗精神病藥物為非典型抗精神病藥物。9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其中所述非典型抗精神病藥物為阿立哌唑、阿塞那平、氯 氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。10. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比不存在VMAT2抑 制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低10 %至90 %。11. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比不存在VMAT2抑 制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低至少25%。12. 如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比不存在VMAT2抑 制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低至少50%。13. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為丁苯那嗪（3-異丁 基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮）。14. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為（2R，3R，1 IbR) -3-異丁基-9，10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1 lb_六氛-2H-吡啶并[2，l_a]異卩奎琳_2_醇（R，R，R DHTBZ)或其前體。15. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為（S)-2-氨基-3-甲 基-丁酸(2R，3R, llbR)_3_異丁基_9,10-二甲氧基_1,3,4,6,7, lib-六氛-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯。16. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為[(2R，3S，llbR)-9， 10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，卜 &]異喹啉-2-基]甲 醇或其前體。17. 如權(quán)利要求1-12中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為3-異丁基-9，10-d6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，1-a]異喹啉-2-酮(d6-TBZ)。18. 用于治療神經(jīng)精神病癥的藥物制劑，所述制劑包含抗精神病藥物和VMAT2抑制劑， 其中所述制劑包含一定量的抗精神病藥物，所述一定量如果在不存在所述VMAT2抑制劑下 使用時(shí)為亞治療量。19. 如權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述神經(jīng)精神病癥為精神分裂癥、分裂情感性 障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)或者孤獨(dú)癥。20. 如權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物為典型抗精神病藥物。21. 如權(quán)利要求20所述的藥物制劑，其中所述典型抗精神病藥物為氟非那嗪、氟哌啶 醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。22. 如權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物為非典型抗精神病藥物。23. 如權(quán)利要求22所述的藥物制劑，其中所述非典型抗精神病藥物為阿立哌唑、阿塞那 平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。24. 如權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物被配制在第一藥物組合物 中并且所述VMAT2抑制劑被配制在第二藥物組合物中。25. 如權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比不存在所 述VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低10 %至90 %。26. 如權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比不存在所 述VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低至少25 %。27. 如權(quán)利要求18所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比不存在所 述VMAT2抑制劑時(shí)施用的所述抗精神病藥物的治療有效量低至少50 %。28. 如權(quán)利要求18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為丁苯那嗪(3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮）。29. 如權(quán)利要求18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為（2R，3R， 1 lbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-醇 (R，R，R DHTBZ)或其前體。30. 如權(quán)利要求18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為(S)-2-氨基-3-甲基-丁酸（2R, 3R, 1 lbR)_3_異丁基_9，10-二甲氧基_1，3，4，6，7，1 lb_六氛-2H-P比啶并 [2, l_a]異喹啉_2_基酯。31. 如權(quán)利要求18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為[(2R，3S， 1訃1〇-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11?1-吡啶并[2，11]異喹 啉 -2_基]甲醇或其前體。32. 如權(quán)利要求18-27中任一項(xiàng)所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為3-異丁基-9， 10-d6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮(d6-TBZ)。33. 增強(qiáng)抗精神病藥物的功效的方法，其包括向?qū)ο笫┯?a)所述抗精神病藥物和(b) VMAT2抑制劑的組合。34. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中增強(qiáng)所述抗精神病藥物的功效包括降低所述抗精 神病藥物的治療有效量。35. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比在不存在所述 VMAT2抑制劑施用所述抗精神病藥物時(shí)所述抗精神病藥物的治療有效量低10%至90%。36. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比在不存在所述 VMAT2抑制劑施用所述抗精神病藥物時(shí)所述抗精神病藥物的治療有效量低至少25 %。37. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述抗精神病藥物的治療有效量比在不存在所述 VMAT2抑制劑施用所述抗精神病藥物時(shí)所述抗精神病藥物的治療有效量低至少50 %。38. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述抗精神病藥物為典型抗精神病藥物。39. 如權(quán)利要求38所述的方法，其中所述典型抗精神病藥物為氟非那嗪、氟哌啶醇、洛 沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。40. 如權(quán)利要求33所述的方法，其中所述抗精神病藥物為非典型抗精神病藥物。41. 如權(quán)利要求40所述的方法，其中所述非典型抗精神病藥物為阿立哌唑、阿塞那平、 氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。42. 如權(quán)利要求33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為丁苯那嗪(3-異丁 基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮）。43. 如權(quán)利要求33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為(2R，3R，11 bR) -3-異丁基-9，10-二甲氧基-1,3,4,6,7,1 lb_六氛-2H-吡啶并[2，l_a]異卩奎琳_2_醇（R，R，R DHTBZ)或其前體。44. 如權(quán)利要求33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為(S)-2-氨基-3-甲 基-丁酸(2R，3R, llbR)_3_異丁基_9,10-二甲氧基_1,3,4,6,7, lib-六氛-2H-吡啶并[2,1-a]異喹啉-2-基酯。45. 如權(quán)利要求33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為[(2R，3S，1 lbR)_ 9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基)-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11紐-吡啶并[2，1- &]異喹啉-2-基] 甲醇或其前體。46. 如權(quán)利要求33-41中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述VMAT2抑制劑為3-異丁基-HO-cb-二 甲氧基-1 ， 3 ， 4 ， 6 ， 7 ， 1 lb-六氫-2H-吡啶并 [ 2 ， Ι-a] 異喹啉-2-酮 (d6-TBZ) 。47. 藥物制劑，其包含抗精神病藥物和VMAT2抑制劑，其中所述制劑對(duì)治療神經(jīng)精神病 癥是有效的，并且其中與不存在所述VMAT2抑制劑單獨(dú)用于治療所述神經(jīng)精神病癥時(shí)的所 述抗精神病藥物的治療量相比，所述抗精神病藥物的量是亞治療的。48. 藥物制劑，其包含協(xié)同有效量的抗精神病藥物和VMAT2抑制劑。49. 如權(quán)利要求47或者權(quán)利要求48所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物為典型抗 精神病藥物。50. 如權(quán)利要求49所述的藥物組合物，其中所述典型抗精神病藥物為氟非那嗪、氟哌啶 醇、洛沙平、嗎啉吲酮、奮乃靜、哌咪清、舒必利、硫利達(dá)嗪或者三氟拉嗪。51. 如權(quán)利要求47或者權(quán)利要求48所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物為非典型 抗精神病藥物。52. 如權(quán)利要求51所述的藥物組合物，其中所述非典型抗精神病藥物為阿立哌唑、阿塞 那平、氯氮平、伊潘立酮、奧氮平、帕利哌酮、喹硫平、利培酮或者齊拉西酮。53. 如權(quán)利要求47或者權(quán)利要求48所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為丁苯那嗪 (3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮）。54. 如權(quán)利要求47或者權(quán)利要求48所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為（2R，3R， 1 lbR)-3-異丁基-9，10-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-醇 (R，R，R DHTBZ)或其前體。55. 如權(quán)利要47或者權(quán)利要求48所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為（S)-2-氨 基_3_甲基-丁酸(2R,3R, 1 lbR)_3_異丁基_9，10-二甲氧基_1，3，4，6，7，1 lb_六氛-2H-P比啶 并[2, l_a]異喹啉_2_基酯。56. 如權(quán)利要求47或者權(quán)利要求48所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為[(2R，3S， 1訃1〇-9，10-二甲氧基-3-(2-甲基丙基）-1!1，2!1，3!1，4!1，6!1，7!1，11?1-吡啶并[2，11]異喹 啉-2_基]甲醇或其前體。57. 如權(quán)利要求47或者權(quán)利要求48所述的藥物制劑，其中所述VMAT2抑制劑為3-異丁 基-9，10-d6-二甲氧基-1，3，4，6，7，1 lb-六氫-2H-吡啶并[2，Ι-a]異喹啉-2-酮(d6-TBZ)。58. 如權(quán)利要求47或者權(quán)利要求48所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物和所述 VMAT2抑制劑被配制在具有至少一種藥物可接受的賦形劑的同一藥物組合物中。59. 如權(quán)利要求47或者權(quán)利要求48所述的藥物制劑，其中所述抗精神病藥物被配制在 具有至少一種藥物可接受的賦形劑的第一藥物組合物中，并且所述VMAT2抑制劑被配制在 具有至少一種藥物可接受的賦形劑的第二藥物組合物中。60. 如權(quán)利要求47或者權(quán)利要求48所述的藥物組合物，其中所述神經(jīng)精神病癥為精神 分裂癥、分裂情感性障礙、雙相障礙、重度抑郁癥(MDD)或者孤獨(dú)癥。
【文檔編號(hào)】A61K31/519GK106061506SQ201580009498
【公開(kāi)日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2015年2月6日
【發(fā)明人】塞繆爾·羅杰·杰西·霍爾
【申請(qǐng)人】紐羅克里生物科學(xué)有限公司