包含苯海拉明的穩(wěn)定的液體藥物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了包含鹽酸苯海拉明的化學(xué)穩(wěn)定的液體藥物，并且其具有大于約4.5的pH。根據(jù)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法，75℃下14天后，所述液體藥物包含基于母體DPH計(jì)小于約1.5％的BZH。所述液體藥物適于成人和12歲及以上的兒童服用。
【專利說明】
包含苯海拉明的穩(wěn)定的液體藥物
技術(shù)領(lǐng)域
[0001 ]本發(fā)明涉及藥物，更具體地，涉及包含苯海拉明的液體藥物。
【背景技術(shù)】
[0002] 鹽酸苯海拉明（DPH)是用于治療過敏癥狀的非處方藥物中的常見活性物質(zhì)，所述 過敏癥狀包括瘙癢、失眠、暈車和錐體外系癥狀。DPH可為固體和液體藥物。然而，配制其中 顏色和DPH均在一段時(shí)間內(nèi)穩(wěn)定的穩(wěn)定液體DPH藥物可能是困難的。
[0003] 將液體藥物裝瓶并且保存相當(dāng)長的時(shí)間段。然而，如果溶液不具有適當(dāng)?shù)奶匦?，則 DPH可能降解，縮短產(chǎn)品的儲(chǔ)存壽命。
[0004] 此外，DPH和著色劑可能在接觸熱如運(yùn)輸、使用和存儲(chǔ)期間可能遇到的暖溫時(shí)降 解。還原糖如高果糖玉米糖漿(HFCS)中存在的那些可經(jīng)由美拉德反應(yīng)，在加熱下"呈褐色"， 從而改變產(chǎn)品的顏色。
[0005] 而且，當(dāng)DPH和著色劑混合于液體藥物中時(shí)，許多著色劑在暴露于紫外(UV)光時(shí)可 能降解。現(xiàn)行條令如美國藥典(USP)要求，液體DPH產(chǎn)品在硬紙板箱、深色或不透明瓶、和/或 具有限制穿過的紫外光量的UV抑制劑的瓶中出售。這些包裝要求可能增加包裝成本和包裝 量，降低產(chǎn)品的外觀美感，并且可能使得消費(fèi)者難以判斷使用期間瓶中剩余多少藥物。
[0006] 由此，仍需要包含DPH和任選的著色劑的穩(wěn)定的液體藥物。此外，需要在紫外光和 加熱下化學(xué)穩(wěn)定并且顏色穩(wěn)定，而且可包裝于無 UV抑制劑的半透明無色瓶中的液體藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 化學(xué)穩(wěn)定的液體藥物包含鹽酸苯海拉明，并且pH大于約4.5,并且其中根據(jù)穩(wěn)定性 預(yù)測(cè)方法，在75°C下14天后，所述液體藥物包含基于母體DPH計(jì)小于約1.5%的BZH，并且其 中所述液體藥物適于被成人和12歲及以上的兒童服用。
[0008] 顏色穩(wěn)定的液體藥物包含苯海拉明，并且pH大于約4.0,其中顏色變化不能夠視覺 感知，并且其中所述藥物基本上不含高果糖玉米糖漿。
[0009] 化學(xué)穩(wěn)定的液體藥物包含鹽酸苯海拉明，并且pH大于約4.5,并且其中所述液體藥 物容納于半透明容器中，并且其中所述容器不具有UV抑制劑，并且無需第二容器以獲得穩(wěn) 定性。
【附圖說明】
[0010]專利或?qū)＠暾?qǐng)文件包含至少一個(gè)彩色繪制的照片。帶有一張或多張彩色照片的 本專利或?qū)＠暾?qǐng)出版物的副本將在提出請(qǐng)求和支付必要費(fèi)用之后由專利局提供。
[0011] 雖然本說明書通過特別指出并清楚地要求保護(hù)本發(fā)明主題的權(quán)利要求書作出結(jié) 論，但據(jù)信由以下與附圖有關(guān)的說明可更容易理解本發(fā)明，其中：
[0012] 圖1示出實(shí)施例1-5和兩種當(dāng)前可得產(chǎn)品在14天時(shí)二苯基甲醇(BZH)形成作為溫度 函數(shù)的依賴度；
[0013] 圖2示出實(shí)施例1、2、4、5和7和兩種當(dāng)前可得產(chǎn)品在24個(gè)月周期后的預(yù)測(cè)降解百分 比模型；
[0014] 圖3示出實(shí)施例3、6和8的色移；
[0015]圖4A示出實(shí)施例3的色移度；
[0016]圖4B示出實(shí)施例6的色移度；
[0017]圖4C示出實(shí)施例2的色移度；
[0018]圖4D示出實(shí)施例7的色移度;并且
[0019 ]圖5示出與熱接觸后包含0 %至100 % HFCS的溶液的色移。
【具體實(shí)施方式】
[0020] 液體DPH藥物可包含風(fēng)味劑、甜味劑、和任選的著色劑，以使得它美觀。例如，由 Procter&Gamb 丨eCRl 經(jīng)銷
[0021] 的液體ZzzQuiP'(包含DPH的藥物)包含著色劑和包含HFCS的調(diào)味劑體系，所述著 色劑包含F(xiàn)D&C藍(lán)1號(hào)和ro&C紅40號(hào)，賦予藥物令人愉悅的紫色。當(dāng)前，液體ZzzQuif°包裝于 具有UV抑制劑的半透明瓶中，以避免著色劑和DPH降解。美國藥典(USP)要求，包含DPH的液 體藥物在緊閉耐光容器中出售。從本質(zhì)上講，這是指為了遵從USP，初級(jí)包裝是提供耐光的， 阻隔介于290-450nm之間的紫外光和波長可見光，并且/或者提供次級(jí)包裝如硬紙板箱。例 如，一些液體藥物在琥珀色或不透明瓶和任選的次級(jí)包裝如硬紙板箱中出售。在一些示例 中，初級(jí)包裝僅阻隔紫外光。
[0022]圖1示出實(shí)施例1-5和兩種可商購獲得的產(chǎn)品在14天時(shí)二苯基甲醇(BZH)形成作為 溫度函數(shù)的依賴度。BZH已知為DPH的降解助劑，并且形成的BZH越多，則已降解的DPH越多。 實(shí)施例1、4和5具有最少的BZH形成，從而是最穩(wěn)定的制劑。實(shí)施例1、4和5具有約5.0的pH，其 中其它制劑具有更低的pH。因此，pH可為溶液中DPH穩(wěn)定性的要素。此外，實(shí)施例2包含HFCS， 其也可有助于降解助劑形成速率增加。包含山梨醇的制劑以低于具有HFCS的制劑的速率降 解。因此，最穩(wěn)定的液體藥物可具有大于約4.5的pH，和/或可基本上不含HFCS。
[0023]圖2示出實(shí)施例1、2、4、5和7和兩種當(dāng)前可得產(chǎn)品在25°C下24個(gè)月周期后的預(yù)測(cè)降 解百分比模型。預(yù)測(cè)兩年后實(shí)施例4和5最穩(wěn)定。
[0024]此外，液體藥物中的著色劑、HFCS和DPH在經(jīng)歷極端條件如受熱下可變得不穩(wěn)定， 所述受熱是液體藥物運(yùn)輸、使用和存儲(chǔ)期間通常遇到的。加熱下HFCS可"呈褐色"，從而改變 液體藥物的顏色。該褐化在任何有色溶液中可能是明顯的，然而在無色液體藥物中是尤其 明顯的。
[0025] 當(dāng)在無色或有色半透明初級(jí)容器中出售和保存時(shí)，甚至在沒有具有UV抑制劑的初 級(jí)容器和/或阻隔紫外光的次級(jí)容器情況下，液體藥物可能是穩(wěn)定的。這可降低包裝成本， 并且可提高貨架上產(chǎn)品的外觀美感。半透明瓶還可使得消費(fèi)者更易于確定已使用了多少藥 物。
[0026] 據(jù)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)保存在標(biāo)準(zhǔn)瓶中時(shí)，包含ro&c藍(lán)1號(hào)或ro&C紅40號(hào)和HFCS的液體藥物在 暴露于紫外光時(shí)具有色移。標(biāo)準(zhǔn)瓶是無 UV抑制劑的無色半透明瓶。最顯著地，藍(lán)1號(hào)被紫外 光光漂白，而紅40號(hào)褪色，如圖3中所示。包含藍(lán)1號(hào)或紅40號(hào)、DPH、和HFCS的液體藥物暴露 于下文所述光穩(wěn)定性測(cè)試中所述的條件下。在這些條件下，DPH降解，并且藍(lán)1號(hào)和紅40號(hào)均 具有顯著的色移。
[0027]令人驚奇的是，據(jù)發(fā)現(xiàn)，不含HFCS并且在約5.0的pH下配制的藥物是化學(xué)穩(wěn)定的， 顏色穩(wěn)定的，并且物理穩(wěn)定的，即使在無 UV抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)瓶中保存時(shí)。此外，在約5的pH下配 制并且基本上不含HFCS的制劑在下文所述的光穩(wěn)定性測(cè)試期間具有更大的顏色穩(wěn)定性，并 且在下文所述的穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法期間具有更少的所形成降解助劑。
[0028] 如本文所用，"劑量"是指根據(jù)可靠的醫(yī)學(xué)經(jīng)驗(yàn)，包含一定量藥物活性成分的適于 在單個(gè)場(chǎng)合給藥的液體藥物體積。劑量可口服，并且通常立即吞咽。在一個(gè)示例中，所述劑 量可為約30mL，在另一個(gè)示例中為約25mL，在另一個(gè)示例中為約20mL，在另一個(gè)示例中為約 15mL，并且在另一個(gè)示例中為約10mL。給定液體劑量大小下，可調(diào)節(jié)活性成分的濃度以提供 適當(dāng)劑量的活性物質(zhì)。
[0029] 如本文所用，"藥物"是指藥物如藥物，包括處方藥物和/或非處方藥物(0TC)。在一 個(gè)示例中，所述藥物為0TC。
[0030] 圖1示出經(jīng)歷如下文所述的穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法14天后，BZH形成作為溫度函數(shù)的依賴 度。測(cè)試了實(shí)施例1-5和兩種商業(yè)產(chǎn)品。
[0031] 實(shí)施例1包含山梨醇并且具有約5.0的pH，實(shí)施例2包含HFCS并且具有約4.0的pH， 實(shí)施例3包含山梨醇并且具有約4.0的pH，并且實(shí)施例4和實(shí)施例5均具有約5.0的pH，并且包 含山梨醇。
[0032] 商業(yè)產(chǎn)品為CVSCK''Dye-Free Children's Allergy(批號(hào)21772,截止：2015年4月） 和Ecjuate'^ Children's Allergy Medicine Allergy Relief(批號(hào) 144984,截止：2015年3 月）<=CVS?·和Equate?產(chǎn)品在為硬紙板箱的次級(jí)包裝中出售。Equate?產(chǎn)品的初級(jí)包裝為 無 UV抑制劑的半透明瓶，而CVS?產(chǎn)品的初級(jí)包裝為深色不透明瓶。CVS?產(chǎn)品包含以下 成分:活性成分(各5mL，l茶匙）：苯海拉明HCI(12.5mg)。非活性成分:羧甲基纖維素鈉、梓檬 酸、風(fēng)味劑、甘油、純化水、糖精鈉、苯甲酸鈉、檸檬酸鈉、和山梨醇溶液。Equate?產(chǎn)品包含 以下成分:活性成分(各5mL，l茶匙）：苯海拉明HCI(12.5mg)。非活性成分:羧甲基纖維素鈉、 檸檬酸、風(fēng)味劑、甘油、純化水、糖精鈉、苯甲酸鈉、和山梨醇。
[0033]與實(shí)施例2和3相比，實(shí)施例1、4和5具有更少的BZH形成。在最高溫度下，與實(shí)施例1 和7相比，實(shí)施例2具有約8倍的BZH增加。通過在Arrhenius曲線圖中繪制降解助劑形成數(shù) 據(jù)，確定Arrhenius參數(shù)(活化能(Ea)和碰撞常數(shù)(A))。使用這些參數(shù)并且經(jīng)由Arrhenius公 式建模，致使25°C實(shí)時(shí)穩(wěn)定條件下，與實(shí)施例1和7相比，實(shí)施例2的形成速率增加約2.4至 3.6倍。因此，從降解助劑形成角度看，DPH在具有約5.0的pH的制劑中顯著更穩(wěn)定，因?yàn)閷?shí)施 例1、4和5均具有約5.0的pH。
[0034] 商業(yè)產(chǎn)品是最不穩(wěn)定的。CVS?和Equate?產(chǎn)品具有小于5 · 0的pH。CVS?產(chǎn)品具 有3 · 67的pH，而Equate?產(chǎn)品具有4 · 79的pH。此外，CVS?:和：Equate?產(chǎn)品均包含羧甲基纖 維素(CMC)。不受理論的束縛，據(jù)信CMC還可造成DPH液體藥物穩(wěn)定性下降。
[0035] 在一個(gè)示例中，所述液體藥物可基本上不含CMC。如本文所用，"基本上不含CMC"是 指小于約0.33%，在另一個(gè)示例中小于約0.1%，在另一個(gè)示例中小于約0.05%，在另一個(gè) 示例中小于約0.01 %，并且在另一個(gè)示例中小于約0.001 %。在另一個(gè)示例中，所述液體藥 物可不含CMC。如上所述，出于穩(wěn)定性原因，并且因?yàn)榉冒珼PH的液體藥物以治療瘙癢、 失眠、暈車和/或錐體外系癥狀的消費(fèi)者可能期望更稀的溶液，其不提供與較稠溶液一樣多 的咽喉涂層，因此制劑可能期望基本上不含CMC。在另一個(gè)示例中，所述液體藥物可基本上 不含或不含黃原膠。
[0036]由下文所述的粘度測(cè)試方法測(cè)定，所述液體藥物在一個(gè)示例中可具有小于約 10cP，在另一個(gè)示例中小于約6cP，在另一個(gè)示例中小于約5.5cP，在另一個(gè)示例中小于約 5cP，在另一個(gè)示例中小于約4.5cP，在另一個(gè)示例中小于約4cP，在另一個(gè)示例中小于約 3.5cP，在另一個(gè)示例中小于約3cP，并且在另一個(gè)示例中小于約2.5cP的粘度。在另一個(gè)示 例中，由下文所述的粘度測(cè)試方法測(cè)定，所述液體藥物可具有約lcP至約10cP，在另一個(gè)示 例中約2cP至約7cP，在另一個(gè)示例中約2.2cP至約5.25cP，在另一個(gè)示例中約2.6cP至約 4.75cP，并且在另一個(gè)示例中約2.75cP至約4.5cP的粘度。
[0037]在一個(gè)示例中，根據(jù)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法，在75°C下14天，所述液體藥物包含基于母體 DPH計(jì)小于約2.3%，在另一個(gè)示例中小于約2.25%，在另一個(gè)示例中小于約2.2%，在另一 個(gè)示例中小于約2.18%，在另一個(gè)示例中小于約1.6%，在另一個(gè)示例中小于約1.5%，在另 一個(gè)示例中小于約1.4%，在另一個(gè)示例中小于約1.2%，在另一個(gè)示例中小于約1 %，在另 一個(gè)示例中小于約0.8%，在另一個(gè)示例中小于約0.5%，在另一個(gè)示例中小于約0.25%，在 另一個(gè)示例中小于約0.2%，在另一個(gè)示例中小于約0.15%，并且在另一個(gè)示例中小于約 0.1%的BZH。在另一個(gè)示例中，根據(jù)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法，在75°C下14天，所述液體藥物包含基 于母體DPH計(jì)約0.05%至約3%，在另一個(gè)示例中約0.1 %至約2.3%，在另一個(gè)示例中約 0.15%至約2%，在另一個(gè)示例中約0.2%至約1.5%，并且在另一個(gè)示例中約0.5%至約1 % 的 BZH。
[0038]在一個(gè)示例中，所述液體藥物具有大于約4.0，在另一個(gè)示例中大于約4.25，在另 一個(gè)示例中大于約4.5，在另一個(gè)示例中大于約4.70，在另一個(gè)示例中大于約4.80，在另一 個(gè)示例中大于約4.85，并且在另一個(gè)示例中大于約4.90的pH。在另一個(gè)示例中，所述液體藥 物具有約4.5至約7.0，在另一個(gè)示例中約4.80至約6.5，并且在另一個(gè)方法中約4.80至約 5.5的pH。采用下文所述的pH測(cè)試方法測(cè)定pH。
[0039] 圖2示出實(shí)施例1、2、4、5和7和兩種當(dāng)前可得產(chǎn)品在25 °C下24個(gè)月周期內(nèi)的預(yù)測(cè)降 解百分比模型。使用Arrhenius公式和由圖1穩(wěn)定性數(shù)據(jù)Arrhenius曲線圖測(cè)得的參數(shù)，計(jì)算 這些值。實(shí)施例7未示于圖1中，然而當(dāng)以如圖1相同的方式繪制實(shí)施例7的穩(wěn)定性預(yù)測(cè)數(shù)據(jù) 時(shí)，它與實(shí)施例1的線大致重疊。計(jì)算25°C的速率，以確定產(chǎn)品的預(yù)測(cè)降解百分比（以母體計(jì) 的BZH%報(bào)導(dǎo)）。實(shí)施例4和5具有最低的預(yù)測(cè)降解，平均降解為0.04 %。實(shí)施例1和7也具有可 接受的預(yù)測(cè)降解，平均預(yù)測(cè)降解分別為0.29%和0.41%。商業(yè)產(chǎn)品具有1.22%和1.18%的 平均預(yù)測(cè)降解，其顯著高于實(shí)施例1、7、4和5。這些低水平的預(yù)測(cè)降解速率表明，DPH更穩(wěn)定， 并且可致使儲(chǔ)存壽命更長。在一個(gè)示例中，儲(chǔ)存壽命長于或等于約18個(gè)月，在另一個(gè)示例中 長于或等于約2年，在另一個(gè)示例中長于或等于2.5年，并且在另一個(gè)示例中長于或等于約3 年。
[0040] 在另一個(gè)示例中，液體藥物在兩年內(nèi)的平均預(yù)測(cè)降解（以母體計(jì)的BZH%報(bào)導(dǎo)）小 于約3%，在另一個(gè)示例中小于約2.5%，在另一個(gè)示例中小于約2%，在另一個(gè)示例中小于 約1.8%，在另一個(gè)示例中小于約1.7%，在另一個(gè)示例中小于約1.5%，在另一個(gè)示例中小 于約1.35%，在另一個(gè)示例中小于約1.25%，在另一個(gè)示例中小于約1.20%，在另一個(gè)示例 中小于約1.18%，在另一個(gè)示例中小于約1.15%，在另一個(gè)示例中小于約1.05%，在另一個(gè) 示例中小于約0.75%，在另一個(gè)示例中小于約0.6%，在另一個(gè)示例中小于約0.5%，在另一 個(gè)示例中小于約0.4%，在另一個(gè)示例中小于約0.3%，在另一個(gè)示例中小于約0.25%，在另 一個(gè)示例中小于約〇. 15%，在另一個(gè)示例中小于約0.1%，在另一個(gè)示例中小于約0.5%，并 且在另一個(gè)示例中小于約0.02%。在一個(gè)示例中，液體藥物的平均預(yù)測(cè)降解（以母體計(jì)的 BZH%報(bào)導(dǎo)）為約0.001 %至約1.22%，在另一個(gè)示例中約0.01 %至約0.7%，在另一個(gè)示例 中約0.02 %至約0.45%，并且在另一個(gè)示例中約0.03 %至約0.30 %。
[00411 也可進(jìn)行測(cè)試以確定包含和不包含HFCS的制劑中藍(lán)1號(hào)和紅40號(hào)的光穩(wěn)定性。根 據(jù)名稱為"Stability Testing:Photostability Testing of New Drug Substances" 的 International Conference on Harmonised(ICH)Tripartite Guideline Q1B(日期為 1996年11月6日）（下文稱為"ICH條件"），完成光穩(wěn)定性測(cè)試。光源為Atlas SUNTEST XLS+ (購自Atlas Material Testing Technology(Chicago,Illinois))。通過依照ICH條件測(cè)試 示例，然而每個(gè)樣品的暴露時(shí)間長五倍(下文稱為"ICH+條件"）。
[0042]從對(duì)應(yīng)于下文所述實(shí)施例3、4或6的每個(gè)制劑中取出三份等分試樣，并且將每份等 分試樣放置于對(duì)照瓶(具有UV抑制劑的瓶或無 UV抑制劑的標(biāo)準(zhǔn)瓶）中。所有瓶為6oz.并且由 聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)制成，并且具有塑料螺旋蓋封閉件。使具有UV抑制劑的瓶和標(biāo) 準(zhǔn)瓶中的等分試樣經(jīng)歷ICH+條件。
[0043]通過如下所述的視覺檢測(cè)和色度計(jì)方法，確定色移。
[0044]圖3示出經(jīng)歷ICH+條件的實(shí)施例3、6和8的色移。就實(shí)施例8而言，不包含HFCS、染料 體系的制劑保持穩(wěn)定。就均包含HFCS的實(shí)施例3和6而言，褪色比沒有HFCS的實(shí)施例更大。具 體地，示出了實(shí)施例6中的色移度。實(shí)施例6在非UV瓶中是完全光不穩(wěn)定的，并且在暴露于 ICH+條件后變澄清。然而，這種掉色在包含UV抑制劑的瓶中未觀察到。包含HFCS和紅40號(hào)著 色劑的實(shí)施例3在長時(shí)間暴露后也經(jīng)歷略微的褪色，從而顯著不同于未暴露的對(duì)照物。 [0045]根據(jù)如下文所述的強(qiáng)制降解穩(wěn)定性測(cè)試，使如下所述的實(shí)施例2、3、6和7的樣品經(jīng) 歷嚴(yán)格的藥物穩(wěn)定性評(píng)估，以理解不同制劑中的DPH穩(wěn)定性。
[0046] 圖4A示出包含HFCS和紅40號(hào)的實(shí)施例3的色移度。受熱造成顏色從紅色移至橙色。 [0047]圖4B示出包含HFCS和ro&C藍(lán)1號(hào)的實(shí)施例6的色移度。受熱造成藍(lán)色液體顏色變至 深碧綠色。
[0048]圖4C示出包含HFCS但不包含著色劑的實(shí)施例2的色移度。受熱造成液體顏色變至 黃色/褐色。
[0049]圖4D示出包含山梨醇甜味劑而不包含HFCS的實(shí)施例7的色移度。包含山梨醇的制 劑沒有顯著的顏色變化。因此，不包含HFCS的制劑在強(qiáng)制降解穩(wěn)定性測(cè)試條件期間比包含 HFCS的制劑更加顏色穩(wěn)定。
[0050]所述液體藥物可為顏色穩(wěn)定的。在一個(gè)示例中，顏色穩(wěn)定是不能夠視覺感知的。如 本文所用，"可視覺感知的"是指相距1米時(shí)在至少等于標(biāo)準(zhǔn)1〇〇瓦特的白熾燈泡照度的照明 下，人類觀察者可用肉眼（不包括適于矯正近視、遠(yuǎn)視或散光的標(biāo)準(zhǔn)矯正鏡片、或其它矯正 視力)在視覺上分辨顏色變化。
[0051]在另一個(gè)示例中，顏色變化可由下文所述的色度計(jì)方法測(cè)定。
[0052]制備具有DPH并且無著色劑的穩(wěn)定的液體藥物可尤其具有挑戰(zhàn)性。不僅某些甜味 劑如HFCS在暴露于光時(shí)變褐色，如圖4C中的實(shí)施例2,而且DPH和其它活性物質(zhì)和/或賦形劑 可從溶液中沉淀出來。在一些示例中，如果液體包含著色劑，尤其是如果著色劑為深色如藍(lán) 色或紫色，則該沉淀可能不為消費(fèi)者所注意，但是在澄清溶液中可能更加明顯。
[0053]在一個(gè)示例中，DPH可與糖精和/或丁磺氨鉀形成共晶體。隨時(shí)間推移，該共晶體析 出物可在瓶中形成。在一個(gè)示例中，所述液體藥物可不包含丁磺氨鉀和/或糖精。在另一個(gè) 示例中，可包含表面活性劑如Polyoxyl 40硬脂酸酯以減少共晶體形成。
[0054]在一個(gè)示例中，所述液體藥物可以是物理穩(wěn)定的。在一個(gè)示例中，沉淀是不能夠視 覺感知的。在另一個(gè)示例中，所述液體藥物可具有小于約10NTU，在另一個(gè)示例中小于約 1NTU，在另一個(gè)示例中小于約0.5NTU，在另一個(gè)示例中小于約0.25NTU，在另一個(gè)示例中小 于0.1NTU，并且在另一個(gè)示例中小于0.05NTU的濁度。
[0055] 液體藥物的劑量可為約5mL至約75mL，在另一個(gè)示例中約15mL至約50mL，在另一個(gè) 示例中約25mL至約40mL，并且在另一個(gè)示例中約28mL至約35mL。在一個(gè)示例中，液體藥物的 劑量為約30mL，在另一個(gè)示例中為約20mL，并且在另一個(gè)示例中為約15mL。在一個(gè)示例中， 所述劑量旨在每24小時(shí)施用。在另一個(gè)示例中，所述劑量旨在每4小時(shí)或每6小時(shí)施用。 [0056]在一個(gè)示例中，所述液體藥物包含約50mg DPH每劑量，并且旨在被成人和12歲及 以上的兒童服用。在另一個(gè)示例中，所述藥物包含25mg DPH每劑量，并且可被6歲及以上的 任何人服用。在另一個(gè)示例中，所述藥物包含25mg DPH每劑量，并且可被成人和12歲及以上 的兒童服用。在另一個(gè)示例中，所述藥物包含12.5mg DPH每劑量，并且可被6至11歲的兒童 服用。
[0057]在一個(gè)示例中，所述液體藥物可以是穩(wěn)定的，并且可在無 UV抑制劑并且無阻止光 通過的次級(jí)容器的半透明初級(jí)容器中出售和/或保存。在另一個(gè)示例中，所述液體藥物可以 是穩(wěn)定的，并且可在可阻隔紫外光，但是不阻隔可見光，并且不包括阻止光通過的次級(jí)容器 的半透明初級(jí)容器中出售和/或保存。在另一個(gè)示例中，所述初級(jí)容器可以是半透明和/或 無色的。所述初級(jí)容器可由任何適宜的材料制成。適于初級(jí)容器的材料的非限制性示例可 包括聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)、乙二醇改性的聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PETG)、定向聚丙 烯(0ΡΡ)、聚氯乙烯(PVC)、聚偏二氯乙烯(PVDC)、尼龍、聚對(duì)苯二甲酸乙二酯聚酯(PETP)、聚 苯、以及它們的組合。在一個(gè)示例中，所述容器可由PET制成。
[0058]所述液體藥物可包含調(diào)味劑體系。所述調(diào)味劑體系可包含甜味劑、感覺劑、調(diào)味劑 成分、流涎劑、以及它們的組合。
[0059]所述藥物可包含甜味劑以提供甜味和DPH的味道掩蔽，以及可能存在的任何其它 活性物質(zhì)。在一個(gè)示例中，所述藥物包含約5%至約45%的甜味劑，在另一個(gè)示例中約10% 至約40 %的甜味劑，在另一個(gè)示例中約15 %至約35 %的甜味劑，并且在另一個(gè)示例中約 20%至約30%的甜味劑。甜味劑的非限制性示例包括營養(yǎng)性甜味劑、糖醇、合成糖、高強(qiáng)度 天然甜味劑、以及它們的組合。
[0060] 營養(yǎng)性甜味劑的非限制性示例可包括果糖、半乳糖、以及它們的組合。
[0061] 在一個(gè)示例中，所述液體藥物基本上不含還原糖。還原糖的非限制性示例可包括 HFCS、葡萄糖，果糖，以及它們的組合。在另一個(gè)示例中，所述液體藥物基本上不含蔗糖，包 括液體蔗糖，因?yàn)檎崽强伤獬善錁?gòu)成糖，即葡萄糖和果糖。
[0062] 圖5示出包含0%至100%HFCS的溶液的色移。HFCS暴露于如下文所述的強(qiáng)制降解 穩(wěn)定性測(cè)試條件，不同的是所述溶液在75°C下保持24小時(shí)。包含掉色的HFCS的溶液是消費(fèi) 者不可接受的。具有25%、50%、和100%HFCS的樣品顯著掉色。然而，具有10%HFCS的樣品 不可被消費(fèi)者接受，因?yàn)轭伾兓赡芸梢曈X感知，尤其是將它放置在具有不掉色的液體 藥物的擱架上。然而，具有1 %和〇. 1 % HFCS的示例的顏色變化（如果有的話)不能夠視覺感 知，甚至在與具有〇%HFCS的樣品相比的情況下。如本文所用，"基本上不含HFCS"是指小于 約10 %的HFCS，在另一個(gè)示例中小于約7 %的HFCS，在另一個(gè)示例中小于約5 %的HFCS，在另 一個(gè)示例中小于約3 %的HFCS，在另一個(gè)示例中小于約1 %的HFCS，在另一個(gè)示例中小于約 0.5 %的HFCS，在另一個(gè)示例中小于約0.25 %的HFCS，在另一個(gè)示例中小于約0.1 %的HFCS， 并且在另一個(gè)示例中小于約0.01 %的HFCS。在另一個(gè)示例中，所述液體藥物可不含HFCS。
[0063] 糖醇的非限制性示例可包括木糖醇、山梨醇、甘露糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、異麥 芽、赤蘚醇、甘油、以及它們的組合。在一個(gè)示例中，所述糖醇可為山梨醇。在一個(gè)示例中，所 述藥物可包含約10 %至約40 %的糖醇，在另一個(gè)示例中約20 %至約35 %的糖醇，并且在另 一個(gè)示例中約25%至約31 %的糖醇。在另一個(gè)示例中，所述藥物可包含約1 %至約30%，在 另一個(gè)示例中5%至約25%，在另一個(gè)示例中約10%至約20%，并且在另一個(gè)示例中約12% 至約16 %的糖醇。
[0064] 在另一個(gè)示例中，所述藥物可包含甘油。甘油是粘滯液體，并且可改善液體藥物的 口感，其可尤其有助于基本上不含HFCS的藥物。在一個(gè)示例中，所述液體藥物包含約1 %至 約20%，在另一個(gè)示例中約3%至約15%，并且在另一個(gè)示例中約5%至約10%的甘油。
[0065] 合成甜味劑的非限制性示例可包括糖精鈉、丁磺氨鉀、三氯半乳蔗糖、天冬甜素、 甘草酸單銨鹽、新橙皮苷二氫查耳酮、奇甜蛋白、紐甜、環(huán)拉酸鹽、以及它們的混合物。在一 個(gè)示例中，所述藥物可包含約〇. 〇 1 %至約〇. 5%，在另一個(gè)示例中約0.1 %至約0.3 %，并且 在另一個(gè)示例中約0.15%至約0.25%的合成甜味劑。
[0066]在一個(gè)示例中，DPH為液體藥物中唯一的藥物活性物質(zhì)。所述液體藥物可用作安眠 藥或用于輔助治療過敏癥狀。
[0067]在另一個(gè)示例中，除了DPH以外，所述液體藥物還可包含藥物活性物質(zhì)。在一個(gè)示 例中，附加藥物活性物質(zhì)可為止痛劑。在一個(gè)示例中，所述液體藥物可在夜間服用。在另一 個(gè)示例中，附加藥物活性物質(zhì)可選自氯雷他定、羥甲唑啉、偽麻黃堿、去氧腎上腺素、偽麻黃 堿、左旋甲基苯丙胺、以及它們的組合。
[0068]止痛劑的非限制性示例可包括對(duì)乙酰氨基酚(APAP)、布洛芬、酮洛芬、雙氯芬酸、 萘普生、阿司匹林、以及它們的組合。在一個(gè)示例中，所述液體藥物可包含約0.5%至約 3.5 %的止痛劑，在另一個(gè)示例中約1 %至約3 %的止痛劑，并且在另一個(gè)示例中約1.5 %至 約2%的止痛劑。在一個(gè)示例中，所述止痛劑可包括APAP、布洛芬、萘普生、或它們的組合。在 一個(gè)示例中，劑量可包含325mg至500mg的APAP，在另一個(gè)示例中包含200mg的布洛芬，并且 在另一個(gè)示例中包含200mg的萘普生。
[0069]本發(fā)明液體組分通常包含溶劑?？墒褂萌軇PH、調(diào)味劑體系、和/或一種或多種 其它活性物質(zhì)溶于溶液中。
[0070] 溶劑的非限制性示例可包括水、丙二醇、聚乙二醇、乙醇、以及它們的混合物。在一 個(gè)示例中，所述藥物包含約40%至約95%的溶劑，在另一個(gè)示例中約50%至約80%的溶劑， 并且在另一個(gè)示例中約55 %至約60 %的溶劑，并且在另一個(gè)示例中約68 %的溶劑至約72 % 的溶劑。
[0071] 在一個(gè)示例中，所述藥物可包含水和丙二醇。在一個(gè)示例中，所述藥物包含約15% 至約80 %的水，在另一個(gè)示例中約25 %至約75%的水，在另一個(gè)示例中約40%至約70%的 水，在另一個(gè)示例中約35 %至約45 %的水，并且在另一個(gè)示例中約57 %至約66 %的水。在另 一個(gè)示例中，所述藥物可包含約1 %至約10%的丙二醇，在另一個(gè)示例中約2%至約8%的丙 二醇，并且在另一個(gè)示例中約3%至約6%的丙二醇。在另一個(gè)示例中，所述藥物可包含約 1 %至約15 %的乙醇，在另一個(gè)示例中約3 %至約12 %的乙醇，并且在另一個(gè)示例中約6 %至 約10 %的乙醇。
[0072] 在一個(gè)示例中，所述藥物可包含緩沖劑。所述緩沖劑可有助于保持所述液體藥物 內(nèi)恒定的pH。在一個(gè)示例中，所述液體藥物可包含約0.05 %至約2 %的緩沖劑，在另一個(gè)示 例中約0.1 %至約1 %的緩沖劑，在另一個(gè)示例中約0.15 %至約1 %的緩沖劑，并且在另一個(gè) 示例中約0.30 %至約0.50 %的緩沖劑。緩沖劑可包括乙酸鹽緩沖劑、檸檬酸鹽緩沖劑、和磷 酸鹽緩沖劑。緩沖劑的非限制性示例可包括乙酸、乙酸鈉、檸檬酸、檸檬酸鈉、磷酸二氫鈉、 磷酸氫二鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、琥珀酸、琥珀酸鈉、磷酸二氫鉀、和磷酸。
[0073] 在一個(gè)示例中，所述藥物可包含防腐劑。在一個(gè)示例中，所述液體藥物可包含約 0.01 %至約1 %的防腐劑，在另一個(gè)示例中約0.05 %至約0.5 %的防腐劑，在另一個(gè)示例中 約0.07 %至約0.3 %的防腐劑，并且在另一個(gè)示例中約0.08 %至約0.15 %的防腐劑。防腐劑 的非限制性示例可包括苯扎氯銨、乙二胺四乙酸(EDTA)、芐醇、山梨酸鉀、對(duì)羥苯甲酸酯、苯 甲酸、苯甲酸鈉、以及它們的混合物。
[0074] 在一個(gè)示例中，所述藥物可包含增稠劑。在一個(gè)示例中，所述液體藥物可包含 0.01 %至3 %的增稠劑，在另一個(gè)示例中0.05%至1.5 %的增稠劑，在另一個(gè)示例中0.1 %至 0.75%的增稠劑，并且在另一個(gè)示例中0.12%至0.3%的增稠劑。增稠劑的非限制性示例可 包括黃原膠、角叉菜膠、聚丙烯酸、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素聚合物(包括CMC、羥乙基纖維 素、羥甲基纖維素、和羥丙基甲基纖維素）、以及它們的組合。在一個(gè)示例中，所述藥物可不 包含增稠劑。
[0075] 所述液體藥物可為任何顏色。顏色的非限制性示例可包括紅色、綠色、琥珀色、橙 色、黃色、藍(lán)色、粉紅色、紫色、紫羅蘭色、碧綠色、以及它們的組合。在一個(gè)示例中，所述藥物 可為紫色。在另一個(gè)示例中，所述藥物可為紅色，并且在另一個(gè)示例中，所述藥物可為藍(lán)色。 在一個(gè)示例中，所述液體藥物可基本上不含染料，并且可為無色。
[0076] 所述藥物還可包含可提供顏色的染料。可用于本發(fā)明中的染料的非限制性示例包 括ro&C藍(lán)色1號(hào)、FD&C藍(lán)色2號(hào)、D&C藍(lán)色4號(hào)、D&C藍(lán)色9號(hào)、FD&C綠色3號(hào)、D&C綠色5號(hào)、D&C綠 色6號(hào)、D&C綠色8號(hào)、D&C橙色4號(hào)、D&C橙色5號(hào)、D&C橙色10號(hào)、D&C橙色11號(hào)、FD&C紅色3號(hào)、 FD&C紅色4號(hào)、D&C紅色6號(hào)、D&C紅色7號(hào)、D&C紅色17號(hào)、D&C紅色21號(hào)、D&C紅色22號(hào)、D&C紅色 27號(hào)、D&C紅色28號(hào)、D&C紅色30號(hào)、D&C紅色31號(hào)、D&C紅色33號(hào)、D&C紅色34號(hào)、D&C紅色36號(hào)、 D&C紅色39號(hào)、ro&C紅色40號(hào)、D&C紫羅蘭色2號(hào)、ro&C黃色5號(hào)、FD&C黃色6號(hào)、D&C黃色7號(hào)、 Ext. D&C黃色#7、D&C黃色8號(hào)、D&C黃色10號(hào)、D&C黃色11號(hào)、以及它們的組合。在一個(gè)示例中， 所述藥物包含約〇. 001 %至約〇. 1 %的染料，在另一個(gè)示例中約〇. 002 %至約0.05 %的染料， 并且在另一個(gè)示例中約0.003%至約0.01 %的染料。
[0077] 在一個(gè)示例中，所述液體藥物可具有顏色，并且所述顏色在ICH條件下，在無 UV抑 制劑的初級(jí)容器中可以是穩(wěn)定的。在一個(gè)示例中，顏色穩(wěn)定的是指顏色變化不能夠視覺感 知。在一個(gè)示例中，當(dāng)制得樣品后，接著將樣品在ICH條件下，在無 UV抑制劑的初級(jí)容器中保 存后不久測(cè)定L尺寸時(shí)，所述L尺寸變化小于約±60%，在另一個(gè)示例中小于約±55%，在另 一個(gè)示例中小于約±50%，在另一個(gè)示例中小于約±45 %，在另一個(gè)示例中小于約±40 %， 并且在另一個(gè)示例中小于約±30%。在一個(gè)示例中，當(dāng)制得樣品后，接著將樣品在ICH條件 下，在無 UV抑制劑的初級(jí)容器中保存后不久測(cè)定a尺寸時(shí)，所述a尺寸變化小于約±40%，在 另一個(gè)示例中小于約±35 %，在另一個(gè)示例中小于約±30 %，在另一個(gè)示例中小于約土 25%，并且在另一個(gè)示例中小于約±20%。在一個(gè)示例中，當(dāng)制得樣品后，接著將樣品在ICH 條件下，在無 UV抑制劑的初級(jí)容器中保存后不久測(cè)定b尺寸時(shí)，所述b尺寸變化小于約± 40%，在另一個(gè)示例中小于約±35%，在另一個(gè)示例中小于約±30%，在另一個(gè)示例中小于 約± 25%，并且在另一個(gè)示例中小于約± 20 %。在另一個(gè)示例中，在ICH條件下，在無 UV抑制 劑的初級(jí)容器中，L尺寸可為約20至約80,在另一個(gè)示例中約25至約70,在另一個(gè)示例中約 30至約60,在另一個(gè)示例中約35至約50,并且在另一個(gè)示例中約42至約48?？筛鶕?jù)下文所述 的色度計(jì)方法，測(cè)定Hunter L-a-b尺寸。
[0078] 在一個(gè)示例中，所述液體藥物可基本上不含或不含醇，包括但不限于乙醇。在另一 個(gè)示例中，所述液體藥物可基本上不含人造染料。在另一個(gè)示例中，所述液體藥物可基本上 不含人造甜味劑。在另一個(gè)示例中，所述液體藥物可基本上不含人造染料。在另一個(gè)示例 中，所述液體藥物可基本上不含人造防腐劑。
[0079] 在一個(gè)示例中，所述液體藥物可為溶液。在一個(gè)示例中，所述溶液可以是均勻的， 并且可溶解賦形劑，包括調(diào)味劑體系和所有活性物質(zhì)。在另一個(gè)示例中，所述液體藥物可為 懸浮液，或它可為膠體。在另一個(gè)示例中，所述液體藥物不為懸浮液。在另一個(gè)示例中，所述 液體藥物可不為膠體。
[0080] 實(shí)施例
[0081]

[0084] 實(shí)施例1-8可如下制得。首先如下制得二醇預(yù)混物:將丙二醇放入容器中，并且開 始攪拌。然后加入DPH、乙醇和調(diào)味劑，并且混合直至所有組分均完全溶解以形成二醇預(yù)混 物。
[0085] 然后如下制得主要混合物:將純化水加入到容器中，并且開始攪拌。然后加入緩沖 劑鹽和表面活性劑，并且攪拌直至溶解，所述緩沖劑鹽包括脫水檸檬酸鈉和檸檬酸，所述表 面活性劑包括polyoxl 40硬脂酸酯。然后加入糖精鈉、三氯蔗糖（當(dāng)存在時(shí)）、著色劑(其包 括FD&C紅色40號(hào)和FD&C藍(lán)色1號(hào))和苯甲酸鈉，并且攪拌直至溶解以制得主要混合物。
[0086] 接著，將所述二醇預(yù)混物加入到預(yù)混物中，并且用約5或6mL純化水清洗二醇預(yù)混 物容器，并且將它加入到主要混合物中。然后將HFCS、山梨醇和/或甘油加入到所述混合物 中，并且將它混合直至溶液完全均勻。最后，用檸檬酸和/或檸檬酸鈉調(diào)節(jié)pH儀達(dá)到目標(biāo)pH。 [0087] 測(cè)試方法
[0088] 色度計(jì)方法
[0089] 使用9000 型 Color-view 分光光度計(jì)（購自 HunterLab( Re ston，Virgin ia))，實(shí)施色 度計(jì)方法。采用標(biāo)準(zhǔn)瓷片，沿循可見于制造商使用手冊(cè)的校正協(xié)議。校正后，將樣品負(fù)載于 培養(yǎng)皿中。
[0090] 校正后，將10mL樣品負(fù)載于培養(yǎng)皿中。將液體緩慢倒入到培養(yǎng)皿中，以避免產(chǎn)生氣 泡。確保培養(yǎng)皿的整個(gè)底表面被樣品覆蓋。
[0091 ]將樣品放置在孔上，使得它被穩(wěn)妥放置，并且覆蓋整個(gè)開口。用白色背景(紙材或 白色標(biāo)準(zhǔn)瓷片)覆蓋封閉的培養(yǎng)皿以防止來自頂燈的干擾。
[0092] 立即測(cè)定樣品。（如果在測(cè)定顏色前允許樣品放置在光照端口上，則它可導(dǎo)致過度 的光降解）。應(yīng)顯示并且記錄Hunter L-a-b讀數(shù)。
[0093] 強(qiáng)制降解穩(wěn)定性測(cè)試
[0094]將每個(gè)實(shí)施例的樣品放入到具有塑料螺旋蓋封閉件的6oz.聚對(duì)苯二甲酸乙二醇 酯（PET)標(biāo)準(zhǔn)瓶中。然后將樣品放入到具有機(jī)械對(duì)流的FP 4000材料測(cè)試室（購自Binder Inc. (Bohemia，New York))中。使樣品在55°C和環(huán)境壓力下，在烘箱中保留14天。然后，取出 樣品進(jìn)行目視檢測(cè)，并且經(jīng)由色度計(jì)進(jìn)行顏色評(píng)定。使對(duì)照樣品保持在環(huán)境溫度和壓力下， 并且保存于暗處。
[0095] HPLC-UV 分析
[0096] 該方法適用于測(cè)定呼吸器液體制劑中的DPH和DPH降解產(chǎn)物。樣品經(jīng)由HPLC分析， 使用具有三氟乙酸(TFA)和乙腈(ACN)移動(dòng)相的C18柱，和用于定量的單點(diǎn)外標(biāo)。經(jīng)由225nm 處的紫外吸收進(jìn)行測(cè)定，并且由峰面積測(cè)定檢測(cè)器響應(yīng)。
[0097] 樣品制劑(結(jié)果以重量/重量％報(bào)導(dǎo))
[0098]將適當(dāng)?shù)娜萘科颗浜?。將液體藥物樣品轉(zhuǎn)移到燒瓶中，并且記錄重量，精確至 0. lmg。在容量瓶中稀釋液體藥物，并且用水適量至體積，并且充分混合。借助一次性注射器 和注射器過濾器，將液體藥物和水過濾至注射器小瓶和瓶蓋，以形成樣品制劑。記錄樣品制 劑的體積(mL)和重量(g)以用于下文計(jì)算。
[0099] 標(biāo)準(zhǔn)原液制劑
[0100] 根據(jù)t = 0處的樣品濃度和樣品制劑重量，將適量DPH參考標(biāo)準(zhǔn)稱重，精確至0. lmg， 并且使用〇 . 1體積/體積％磷酸，定量轉(zhuǎn)移至容量瓶中。將水添加至體積，并且充分混合，確 保所有標(biāo)準(zhǔn)物已溶解，以形成原液標(biāo)準(zhǔn)物。記錄所用的燒瓶體積(mL)和原液標(biāo)準(zhǔn)物的重量 (g)〇
[0101] 工作標(biāo)準(zhǔn)溶液制劑
[0102] 將原液標(biāo)準(zhǔn)物稀釋至存在于所制得樣品中的目標(biāo)DPH濃度。用移液管將10.OmL原 液標(biāo)準(zhǔn)物轉(zhuǎn)移至l〇〇mL容量瓶中。將0.1體積/體積％磷酸添加至體積，并且充分混合。記錄 工作標(biāo)準(zhǔn)制劑所用的燒瓶體積(mL)和稀釋因子。
[0103] 移動(dòng)相制備
[0104] 接著，分別制備含水移動(dòng)相和有機(jī)移動(dòng)相組分:移動(dòng)相A和B。為制備移動(dòng)相A，加入 lmL的TFA每1L純化水。對(duì)于移動(dòng)相B，使用100%ACN。使用移動(dòng)相A和B實(shí)施USP章節(jié)〈621>和 下述色譜分離條件中所述的反相梯度色譜法。
[0105] 色譜分離條件
[0106] Waters XBridge? 反相 HPLC 柱（購自 Waters Corporation(Milford， Massachusetts))配備有包含3·5μηι C18填料的4.6X 150mm柱。柱溫為40°C，流量為1 .OmL/ min，并且檢測(cè)器波長為275nm。樣品注入體積為50yL。可改變或更改某些條件如柱溫、流量 和移動(dòng)相試劑比率，前提條件是根據(jù)USP章節(jié)〈621>，獲得足夠的分辨率和靈敏度，并且滿足 體系適用性標(biāo)準(zhǔn)。
[0107] 體系適用性
[0108] 就體系適用性而言，注射并且色譜分離工作標(biāo)準(zhǔn)物，直至以五次連續(xù)注射達(dá)到體 系適用性。體系適用性為峰面積的RSD%(標(biāo)準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)偏差），并且DPH的保留時(shí)間應(yīng)為2.0%或 更短。DPH的峰拖尾也應(yīng)為2.5或更小。峰保留次序?yàn)??!1，然后是82!1。
[0109]接著，注射1〇此樣品制劑，并且色譜分離，然后注射10yL工作標(biāo)準(zhǔn)物，這是對(duì)照標(biāo) 準(zhǔn)物。
[0110]然后，注射l〇yL樣品制劑并且色譜分離。在注射10yL工作標(biāo)準(zhǔn)物之前，用至多六個(gè) 樣品重復(fù)該步驟。
[0111] 達(dá)宴
[0112] DPH 或 BZH(%w/w) = (Ws/Vfi)*(P/100)*(DF)*(A2/Ai)*(Vf2/WP)*(100)
[0113] 其中Ws為DPH或BZH參考標(biāo)準(zhǔn)物的重量(g)，VF1為用于制備原液標(biāo)準(zhǔn)物的燒瓶的體 積(mL)，P為參考標(biāo)準(zhǔn)物的純度，以％計(jì)，DF為制備工作標(biāo)準(zhǔn)物的稀釋因子，A 2為樣品的色譜 響應(yīng)，Μ為參考標(biāo)準(zhǔn)物的平均色譜響應(yīng)，VF2為用于樣品制備的燒瓶體積，并且WP為產(chǎn)品重量 (g)〇
[0114] BZH(母體DPH%) = ((%w/w BZH)/(%w/w DPH劑量））*(100)
[0115] pH測(cè)試方法
[0116] 首先，校準(zhǔn)Thermo Scientific Orion 320pH計(jì)。這通過啟動(dòng)pH計(jì)并等待30秒來進(jìn) 行。然后將電極從儲(chǔ)存溶液中取出，用蒸餾水沖洗電極，并且用科學(xué)清潔擦拭物如 Kimwip^仔細(xì)擦拭電極。將電極浸入pH 7緩沖液中，并且按下校準(zhǔn)按紐。等待直至pH圖標(biāo) 停止閃爍，并再次按下校準(zhǔn)按鈕。用蒸餾水沖洗電極并用科學(xué)的清潔擦拭物仔細(xì)擦拭電極。 然后，將電極浸入pH 4緩沖液中，并等待直至pH圖標(biāo)停止閃爍，并按下測(cè)量按鈕。用蒸餾水 沖洗電極并用科學(xué)的清潔擦拭物仔細(xì)擦拭?，F(xiàn)在pH計(jì)被校準(zhǔn)并可用于測(cè)試溶液的pH。
[0117] 環(huán)境溫度下使用校準(zhǔn)過的pH計(jì)，測(cè)定液體藥物的pH。
[0118] 穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法
[0119] 通過使包含DPH的等分試樣在35°C、45°C、55°C、60°C、65°C、70°C、和75°C的溫度下 暴露3、7和14天，測(cè)定已知DPH降解助劑BZH的形成。就BZH形成而言，在每個(gè)間隔測(cè)定等分試 樣以及未暴露的對(duì)照物。由HPLC-UV分析確定BZH含量，它們的形成計(jì)算為重量/重量％，并 且報(bào)導(dǎo)為母體DPH%。使用14天后75°C下基于母體DPH的BZH%含量，作為穩(wěn)定性的計(jì)量。 [0 120] 使用Arrhenius關(guān)系，確定25°C下以母體計(jì)的BZH%的預(yù)測(cè)。如本文所述，由HPLC-UV分析測(cè)定BZH重量/重量％。然后，針對(duì)未暴露對(duì)照樣品的BZH重量/重量％值，確定每個(gè)溫 度的形成速率(k)。然后將這些形成量轉(zhuǎn)變成適于Arrhenius曲線圖的單元，其中使用標(biāo)準(zhǔn) 線性回歸，導(dǎo)出Arrhenius參數(shù)。使用加速穩(wěn)定性溫度條件(25°C )下由標(biāo)準(zhǔn)Arrhenius公式 計(jì)算出的速率常數(shù)，達(dá)到每個(gè)樣品的預(yù)測(cè)BZH形成百分比。
[0121]然后使用實(shí)時(shí)溫度，使用由溫度穩(wěn)定性數(shù)據(jù)輸入到Arrhenius公式中獲得的 Arrhenius曲線圖確定的活化能和碰撞常數(shù)(A)，計(jì)算預(yù)測(cè)形成速率。關(guān)于Arrhenius公式對(duì) 藥物穩(wěn)定性的應(yīng)用，另外的信息可見于Yoshioka、Sumie和J · Stella Valentino的 "Stability Drugs and Dosage of Forms"，New York:Kluwer Academic，2000(參見第2 章)。
[0122] 粘度測(cè)試方法
[0123] 可使用具有CPE-41轉(zhuǎn)子的數(shù)字式布氏粘度計(jì)(RVDVII型）和溫度控制，測(cè)定液體藥 物的粘度。首先，在分析前使樣品和標(biāo)準(zhǔn)物在室溫下平衡。如操作員手冊(cè)中所公開的，校準(zhǔn) 粘度計(jì)，并且使用標(biāo)準(zhǔn)物核查粘度。在25°C ±0.5°C下，采用1mm間隙（旋轉(zhuǎn)轉(zhuǎn)子與RVDVII壁 之間的距離），在介于5和10RPM(每分鐘轉(zhuǎn)數(shù))之間的剪切速率下，測(cè)定粘度。每次測(cè)定進(jìn)行 兩分鐘時(shí)間，以能夠收集足夠的數(shù)據(jù)點(diǎn)來測(cè)定產(chǎn)品的平均粘度(即轉(zhuǎn)自以lrpm旋轉(zhuǎn)2分鐘）。
[0124] 本文所公開的作為范圍端值的數(shù)值不應(yīng)被理解為嚴(yán)格限于所引用的精確值。相 反，除非另外指明，每個(gè)數(shù)值范圍均旨在表示所引用的值和所述范圍內(nèi)的任何整數(shù)。例如， 被公開為"1至10"的范圍旨在表示"1，2,3,4,5,6,7,8,9，10"。
[0125] 應(yīng)當(dāng)了解，本文所公開的量綱和值不旨在嚴(yán)格限于所引用的精確數(shù)值。相反，除非 另外指明，否則每個(gè)這樣的量綱旨在表示所述值以及圍繞該值功能上等同的范圍。例如，公 開為"40mm"的量綱旨在表示"約40mm"。
[0126] 除非明確排除或換句話講有所限制，本文中引用的每一篇文獻(xiàn)，包括任何交叉引 用或相關(guān)專利或申請(qǐng)以及本申請(qǐng)對(duì)其要求優(yōu)先權(quán)或其有益效果的任何專利申請(qǐng)或?qū)＠?據(jù)此全文以引用方式并入本文。任何文獻(xiàn)的引用不是對(duì)其作為與本發(fā)明任何公開或本文受 權(quán)利要求書保護(hù)的現(xiàn)有技術(shù)的認(rèn)可，或不是對(duì)其自身或與任何其它參考文獻(xiàn)或多個(gè)參考文 獻(xiàn)的組合提出、建議或公開了此發(fā)明任何方面的認(rèn)可。此外，當(dāng)本發(fā)明中術(shù)語的任何含義或 定義與以引用方式并入的文件中相同術(shù)語的任何含義或定義矛盾時(shí)，應(yīng)當(dāng)服從在本發(fā)明中 賦予該術(shù)語的含義或定義。
[0127] 雖然已經(jīng)舉例說明和描述了本發(fā)明的具體實(shí)施方案，但是對(duì)于本領(lǐng)域的技術(shù)人員 來說顯而易見的是，在不背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍的情況下可做出各種其它改變和修改。 因此，本文旨在所附權(quán)利要求中涵蓋屬于本發(fā)明范圍內(nèi)的所有此類改變和修改。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種化學(xué)穩(wěn)定的液體藥物，所述液體藥物包含鹽酸苯海拉明，并且具有大于4.5的 PH，并且其中根據(jù)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法，在75°C下14天后，所述液體藥物包含基于母體DPH計(jì)小 于1.5%的BZH，并且其中所述液體藥物適于被成人和12歲及以上的兒童服用。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的液體藥物，其中所述pH大于4.70,優(yōu)選大于4.80,并且更優(yōu)選 大于4.90。3. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的液體藥物，其中所述藥物基本上不含高果糖玉米 糖漿。4. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的液體藥物，其中所述藥物基本上不含羧甲基纖維 素。5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的液體藥物，其中所述藥物具有2cP至7cP，優(yōu)選約 2.2cP至5.25cP，并且更優(yōu)選約2.75cP至約4.5cP的粘度。6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的液體藥物，其中根據(jù)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法，在75°C下 14天后，所述藥物包含基于母體DPH計(jì)小于1%的BZH，根據(jù)穩(wěn)定性預(yù)測(cè)方法，在75°C下14天 后，優(yōu)選包含基于母體DPH計(jì)小于0.5 %的BZH。7. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的液體藥物，所述液體藥物還包含甘油。8. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的液體藥物，所述液體藥物還包含山梨醇。9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的液體藥物，其中所述藥物是物理穩(wěn)定的，并且其 中沉淀不能夠視覺感知。10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的液體藥物，其中所述液體藥物容納于無色半透 明容器中，并且其中所述容器不具有UV抑制劑，并且無需次級(jí)容器以獲得穩(wěn)定性。11. 根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)所述的液體藥物，所述液體藥物還包含著色劑。
【文檔編號(hào)】A61K47/26GK106061507SQ201480069784
【公開日】2016年10月26日
【申請(qǐng)日】2014年12月19日
【發(fā)明人】A·M·考夫曼, R·W·庫魯門, A·特拉鮑爾希, T·E·許特
【申請(qǐng)人】寶潔公司