微型針薄片的制作方法
【專利摘要】一實(shí)施方式的微型針薄片，具備大致沿著薄片的主面而形成于該薄片的多個微型針。微型針的材料，選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、及聚乙烯醇與聚乙二醇的接枝共聚物。通過彎折薄片，使微型針從主面立起，且立起后的該微型針刺入皮膚。
【專利說明】
微型針薄片
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明的一方面涉及關(guān)于用以輔助由微型針?biāo)M(jìn)行的活性成分的施用而使用的 微型針薄片。
【背景技術(shù)】
[0002] 以往，為人所知者有經(jīng)由皮膚來施用活性成分的微型針，以及具備該微型針的裝 置。例如下述專利文獻(xiàn)1所記載的可旋轉(zhuǎn)的細(xì)微構(gòu)造裝置，其具備：曲線狀的基材、以及包含 貼合于該基材的第1表面上的多個細(xì)微要素的卷筒構(gòu)造。多個細(xì)微要素具有指定的大小及 形狀，使得當(dāng)細(xì)微構(gòu)造裝置被放置在皮膚上并往指定方向轉(zhuǎn)動時(shí)貫通皮膚的角質(zhì)層。
[0003] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0004] 專利文獻(xiàn)
[0005] 專利文獻(xiàn)1:日本特表2005-503210號公報(bào)

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 發(fā)明所要解決的課題
[0007] 然而，上述專利文獻(xiàn)1所記載的細(xì)微構(gòu)造裝置中，于卷筒上細(xì)微要素產(chǎn)生剝落，因 此，在想要經(jīng)由微型針將活性成分應(yīng)用于皮膚前，該微型針可能會碰到或勾住其他物品（例 如使用者的皮膚或衣物等）。因此，要求確保微型針于處理時(shí)的安全性。
[0008] 用以解決課題的手段
[0009] 本發(fā)明的一方面涉及的微型針薄片，具備大致沿著薄片的主面而形成于該薄片的 多個微型針;微型針的材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、及聚乙烯醇 與聚乙二醇的接枝共聚物;通過彎折薄片，使微型針從主面立起，且立起后的該微型針刺入 皮膚。
[0010] 在這樣的方面中，在薄片被彎折之前，以溶解性材料所制作的微型針呈大致沿著 薄片的主面的狀態(tài)。這意味著在微型針被適用在皮膚之前，微型針的前端不會從該主面上 突出。因此，只要未將微型針薄片應(yīng)用于皮膚，就不須擔(dān)心微型針碰到或勾住其他物品。其 結(jié)果可確保微型針于處理時(shí)的安全性。此外，與非溶解性材料的微型針薄片相比，上述溶解 性材料的微型針薄片，相對于皮膚的物理性刺激降低等，其安全性高。
[0011] 發(fā)明的效果
[0012] 根據(jù)本發(fā)明的一方面，可確保微型針于處理時(shí)的安全性。
【附圖說明】
[0013] 圖1為實(shí)施方式的微型針薄片的俯視圖。
[0014] 圖2為顯示將微型針薄片固定在襯片的狀態(tài)的圖。
[0015] 圖3為例示的施作器的立體圖。
[0016] 圖4為顯示圖3所示的施作器的使用方法的圖。
[0017]圖5為示意顯示微型針薄片的應(yīng)用的圖。
[0018]圖6為示意顯示微型針薄片的應(yīng)用的圖。
[0019]圖7為示意顯示微型針薄片的應(yīng)用的圖。
[0020]圖8為不意顯不穿刺的樣態(tài)的圖。
[0021]圖9為顯不實(shí)施例的結(jié)果的表。
[0022]圖10為顯示其他實(shí)施例的皮膚穿透試驗(yàn)的結(jié)果的坐標(biāo)圖。
[0023]圖11為顯示上述皮膚穿透試驗(yàn)的結(jié)果的坐標(biāo)圖。
【具體實(shí)施方式】
[0024]以下，參考附圖來詳細(xì)說明本發(fā)明的實(shí)施方式。附圖的說明中，對于同一或同等的 要素，附加同一符號并省略重復(fù)的說明。
[0025] 使用圖1及圖2,說明實(shí)施方式的微型針薄片10的結(jié)構(gòu)。微型針薄片10,為用以將任 意活性成分(例如藥劑)施用于生物體內(nèi)的器具，具有刺入于皮膚的多個微型針。
[0026] 如圖1所示，微型針薄片10為帶狀，并具有大致沿著薄片的主面11而形成于該薄片 的多個微型針12。這樣的微型針12,于薄片的長度方向及寬度方向的各方向上整齊排列地 配置，全部微型針12的前端，無例外地朝向薄片的一端(圖1中為左方向）。
[0027] 微型針薄片10及微型針12的材料并無特別限定。例如可通過不銹鋼、聚對苯二甲 酸乙二酯(PET )、其他金屬、其他樹脂、生物分解性材料、陶瓷、或溶解性材料中任一種來制 作微型針薄片10及微型針12。或者，可以組合這些材料來制作微型針薄片10及微型針12。
[0028] 溶解性材料可為醣類，也可為非醣類。作為醣類溶解性材料的例子，可列舉出羥丙 基甲基纖維素（HPMC:Hydroxypropyl Methyl Cellulose)及輕丙基纖維素（HPC: Hydroxypropyl Cellulose)。作為非醣類溶解性材料的例子，可列舉出聚乙稀醇（PVA: Polyvinyl Alcohol)、及聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物(聚乙烯醇與聚乙二醇的接枝共聚 物）。微型針薄片10及微型針12的材料，可選自即1?：、即(：、？￥4、或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共 聚物中，例如可從這樣的4種當(dāng)中選擇一種。
[0029] 在此，本說明書中所謂的「微型針薄片及微型針的材料」，意指制作者為了制作微 型針薄片及微型針而特意使用的物質(zhì)。微型針薄片及微型針的制造過程中，可能會不經(jīng)意 地混入未被選擇作為材料的物質(zhì)（例如微量的雜質(zhì)），或是無法完全去除這種非特意的物 質(zhì)。本發(fā)明的微型針薄片及微型針，除了制作者特意使用的材料的外，也包括最終含有制作 者所非特意的物質(zhì)的微型針薄片及微型針。
[0030] 微型針12可通過蝕刻或激光等來形成。若薄片為金屬，則可通過藥液溶解該薄片 而形成微型針12,若薄片為非金屬，則可通過激光使該薄片散逸而形成微型針12。這些情形 時(shí)，于微型針12的周圍產(chǎn)生空隙。當(dāng)然也可通過蝕刻或激光以外的方法來形成微型針12。如 圖1所示，本實(shí)施方式中，微型針12為三角形狀，但微型針的形狀并不受限。不論為何，由于 不須使微型針12預(yù)先從薄片的主面11立起，所以可容易且便宜地制造微型針薄片10。
[0031] 微型針薄片10的尺寸并無限定。具體而言，厚度的下限可為5μπι，也可為20μπι，厚度 的上限可為ΙΟΟΟμπι，也可為300μπι。當(dāng)以溶解性材料來制作微型針薄片10時(shí)，通過選擇HPMC、 HPC、PVA、或聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物中的任一種作為材料，可制作出厚度為10~300 μπι的微型針薄片10,但此時(shí)的厚度的下限及上限并不限定于此。以這樣的4種溶解性材料中 的任一種作為材料的微型針薄片10的厚度的下限，可為2(^111、3(^1]1、4(^1]1、或5(^1]1，厚度的上 限可為 200μL?、150μL?、1 ΟΟμL?、90μL?、80μL?、70μL?、60μL?、或50μπι。微型針薄片 10 的厚度的下限可 考慮穿刺皮膚的微型針12的強(qiáng)度來決定，厚度的上限可考慮薄片的折曲性或微型針12的穿 刺特性等來決定。微型針薄片10的長度的下限可為0.1cm，也可為lcm，長度的上限可為 50cm，也可為20cm。微型針薄片10的寬度的下限可為0. lcm，也可為lcm，寬度的上限可為 60cm，也可為30cm。微型針薄片10的長度及寬度的下限可考慮活性成分的施用量來決定，長 度及寬度的上限可考慮生物體的大小來決定。
[0032]關(guān)于微型針12的參數(shù)也不受限。具體而言，微型針12的長度的下限可為ΙΟμπι，也可 為100μπι，其長度的上限可為ΙΟΟΟΟμηι，也可為ΙΟΟΟμηι。在此，所謂微型針12的長度，意指從微 型針12的底邊(從主面11立起的根部的部分)至頂部為止的距離。針的密度的下限可為0.05 根/cm 2，也可為1根/cm2，其密度的上限可為10000根/cm2，也可為5000根/cm 2。密度的下限， 為從可施用lmg的活性成分的針的根數(shù)及面積所換算的值，密度的上限，為考慮到針的形狀 后的臨限值。
[0033]作為應(yīng)用于皮膚的活性成分的制備方法，于溶解性材料的微型針薄片的情況下， 可考慮：于微型針薄片10本身預(yù)先內(nèi)含活性成分的方法;將活性成分預(yù)先涂布于微型針薄 片10本身的方法;在將微型針12刺穿于皮膚前先將活性成分涂布于該皮膚上的方法;在將 微型針12刺穿于皮膚后將活性成分涂布于該皮膚上的方法。在將活性成分預(yù)先涂布于微型 針薄片10時(shí)，優(yōu)選盡可能以均一的厚度將指定粘度的涂布液涂布于薄片整體，由于微型針 12沿著主面11，故可容易地實(shí)施這種涂布。涂布可使用網(wǎng)版印刷的原理來實(shí)施，或是通過其 他方法來實(shí)施。使用生物分解性的薄片時(shí)，該薄片本身也可內(nèi)含活性成分。
[0034]本實(shí)施方式中，為了將微型針薄片10設(shè)置在后述施作器30而施用襯片20。如圖2所 示，該襯片20為長度及寬度均大于微型針薄片10的帶狀薄片。襯片20的材料的例子，可列舉 出丙烯酸類等的塑料，但該材料并不受限，例如可使用金屬或其他種類的樹脂等來制作襯 片20。相關(guān)的附圖中，以透明或半透明的物品來表示襯片20,但襯片20也可為不透明。微型 針薄片10,通過膠帶或粘合劑等固定在該襯片20的一端側(cè)。
[0035]接著使用圖3來說明施作器30的結(jié)構(gòu)。本實(shí)施方式的施作器30,為將微型針薄片10 應(yīng)用在皮膚時(shí)所使用的矩形的片狀器具。本實(shí)施方式中，將設(shè)置有后述粘合劑34的一側(cè)定 義為施作器30的下側(cè)，將該相反側(cè)定義為施作器30的上側(cè)。
[0036]于施作器30的本體31，沿著與長度方向正交的方向（以下稱為「寬度方向」）形成有 兩個狹縫狀的貫通孔。一方的貫通孔，為用以將襯片20及微型針薄片10從本體31的上側(cè)導(dǎo) 引至下側(cè)的孔，以下將此稱為第1貫通孔32。另一方的貫通孔，為用以將從微型針薄片10所 剝離的襯片20從本體31的下側(cè)導(dǎo)引至上側(cè)的孔，以下將此稱為第2貫通孔33。兩個貫通孔 32、33間的距離，可考慮微型針薄片10對皮膚的應(yīng)用范圍來決定，也可考慮其他基準(zhǔn)來決 定。
[0037] 于本體31的底面，設(shè)置為粘合劑(粘合層)34以包圍兩個貫通孔32、33的方式的矩 形狀。此粘合劑34,具有將施作器30固定在皮膚上的功用。予以說明，粘合劑34的范圍并不 受此限制。例如，粘合劑34可僅沿著在本體31的長度方向上所沿續(xù)的兩緣部而設(shè)置，也可僅 沿著在本體31的寬度方向上所沿續(xù)的兩緣部而設(shè)置。
[0038] 作為本體31的材料的例子，可列舉出丙烯酸類等的塑料，但該材料并不受任何限 制，例如可使用金屬或其他種類的樹脂等來制作本體31。相關(guān)的附圖中，以透明或半透明的 物品來表示本體31，但本體31也可為不透明。
[0039]施作器30的尺寸，可配合微型針薄片10或襯片20的尺寸來決定。例如，施作器30的 寬度可根據(jù)襯片20的寬度來決定。此外，施作器30的全長(沿著長度方向的長度），可考慮微 型針薄片10的長度、或微型針薄片10對皮膚的應(yīng)用范圍來決定。
[0040] 接著使用圖4~圖8來說明微型針薄片10及施作器30的使用方法。首先，使用者將 安裝有微型針薄片10的襯片20設(shè)置在施作器30。具體而言，使用者將未固定有微型針薄片 10者的襯片20的一端，于第1貫通孔32從上往下插通，并將另一端于第2貫通孔33從下往上 插通。通過該準(zhǔn)備，如圖4所示，襯片20于兩個貫通孔32、33的間位于施作器30的底面?zhèn)取?br>[0041] 接著，使用者將微型針薄片10的一端從第1貫通孔32拉入施作器30的底面?zhèn)炔?折，由此使該一端位于粘合劑34的下方，并在維持該狀態(tài)下，將施作器30貼在活性成分的應(yīng) 用部位。通過該一連串動作，如圖5所示，施作器30被固定在皮膚S上。
[0042]接著，使用者將襯片20的一端拉往圖6的箭頭所示的方向。通過該操作，微型針薄 片10被該襯片20導(dǎo)引并通過第1貫通孔32,而進(jìn)入于皮膚S與施作器30的底面之間的空間。 [0043]微型針薄片10于該空間內(nèi)被彎折180度。如此，如圖6所示(或如圖8所擴(kuò)大顯示）， 位于彎折部分的微型針12從主面11立起，且立起后的微型針12刺入皮膚S。當(dāng)使用者拉出襯 片20直到將襯片20整體從施作器30拉出為止時(shí)，如圖7所示，微型針薄片10的整體被應(yīng)用在 皮膚。從圖4~圖7中，可得知微型針薄片10(薄片)往微型針12的前端方向前進(jìn)而彎折。微型 針12,通過使該薄片彎折而從主面11立起，然后刺入皮膚。
[0044] 使用者之后可從皮膚將施作器30剝離。使用者可立刻剝離微型針薄片10,也可在 指定時(shí)間中將該微型針薄片10持續(xù)應(yīng)用在皮膚S。當(dāng)以溶解性材料來制作微型針薄片10時(shí)， 由于不須特意從皮膚中拔離微型針12,所以可容易地進(jìn)行該微型針薄片10的處理。本實(shí)施 方式中，通過膠帶或粘合劑將微型針薄片10固定在襯片20,該膠帶或粘合劑也可用于預(yù)先 將該微型針薄片10固定在皮膚上。
[0045] 于施作器30與皮膚S之間一次立起的微型針12,為沿著微型針薄片10的寬度方向 的一行份。立起后的微型針12與主面11所形成的角度，當(dāng)然會大于0度且未達(dá)180度。
[0046] 如圖8所示，從主面11立起的微型針12,刺入皮膚時(shí)的穿刺角度θ(微型針12與皮膚 S所形成的角度)也是大于0度且未達(dá)180度。穿刺角度的下限可為20度、34度、或40度，該角 度的上限可為160度、140度、或100度。
[0047] 圖8中的值r表示彎折后的微型針薄片10的曲率半徑。通過將微型針薄片10回折而 從主面11立起的微型針12,與從曲率中心C至該微型針的根部為止的假想線V所形成的最大 角度Φ，大于90度。例如該最大角度可為95~130度的范圍，也可是95~120度的范圍。
[0048] 通過使針長h相對于曲率半徑r的比（h/r)大于0.20,可確實(shí)地將微型針12刺入皮 膚S。
[0049] 如以上所說明，本發(fā)明的一方面涉及的微型針薄片，具備大致沿著薄片的主面而 形成于該薄片的多個微型針;微型針的材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯 醇、及聚乙烯醇與聚乙二醇的接枝共聚物;通過彎折薄片，使微型針從主面立起，且立起后 的該微型針刺入皮膚。
[0050] 在這樣的方面中，在薄片被彎折為止前，微型針呈大致沿著薄片的主面的狀態(tài)。這 意味著至微型針被應(yīng)用在皮膚為止前，微型針的前端不會從該主面上突出。因此，只要未將 微型針薄片應(yīng)用于皮膚，就不須擔(dān)心微型針碰到或勾住其他物品。其結(jié)果可確保微型針于 處理時(shí)的安全性。例如，使用者可安全地進(jìn)行微型針薄片的保管或運(yùn)送、即將使用前的準(zhǔn)備 等。
[0051] 此外，由于微型針的材料為溶解性材料，所以不須特意從皮膚中拔離微型針。再 者，與非溶解性材料的微型針薄片相比，上述溶解性材料的微型針薄片，相對于皮膚的物理 性刺激降低等，其安全性高。除此之外，也可期待緩釋性藥物的吸收效果。因此可提升微型 針薄片的便利性。
[0052] 其他方面的微型針薄片中，薄片的厚度可為10~300μηι。通過如此地設(shè)定厚度，由 于微型針薄片較薄且柔軟，所以可配合生物體的形狀將該薄片貼附于皮膚，其結(jié)果可有效 率地施用活性成分。通過使用上述4種溶解性材料中的任一種，可制作出相對于生物體具有 溶解性，且具有以往所未曾有的薄度的微型針薄片。
[0053]其他方面的微型針薄片中，立起后的微型針相對于皮膚的穿刺角度可為34度以上 且未達(dá)180度。此時(shí)可更確實(shí)地將微型針刺入皮膚。
[0054] 其他方面的微型針薄片中，從主面立起的微型針與從薄片的曲率中心至該微型針 的根部為止的假想線所形成的最大角度，可大于90度。此時(shí)，由于刺入皮膚的微型針的部分 的長度增長，所以活性成分的皮膚穿透性提高。
[0055] 其他方面的微型針薄片中，最大角度可為95~130度。此時(shí)，由于刺入皮膚的微型 針的部分的長度增長，所以活性成分的皮膚穿透性提高。
[0056] 實(shí)施例
[0057]以下，根據(jù)實(shí)施例來具體說明本發(fā)明，但本發(fā)明并不限定于這些實(shí)施例。
[0058][微型針薄片的制作]
[0059]使用各種材料來制作微型針薄片。具體而言，量秤各材料及水，于容器中混合及攪 拌以完全溶解材料后，以2000rpm的轉(zhuǎn)速對該材料進(jìn)行離心而脫泡，由此制作涂布溶液。以 使干燥后的厚度成為50μπι的方式將該溶液涂布于襯片(模具)上，于50°C干燥1小時(shí)。對如此 制作的聚合物薄膜施以激光加工而制作出微型針薄片。各微型針的長度構(gòu)成為500μπι，微型 針的密度構(gòu)成為204根/cm 2。
[0000] 所使用的材料，為海藻糖（Trehalose )、麥芽糖(Maltose )、玻尿酸（Hyaluronic acid)、軟骨素硫酸鈉、糊精(Dextrin)、普魯蘭多糖(Pullulan)、羥丙基甲基纖維素(HPMC)、 羥丙基纖維素（HPC)、明膠（Gelatine)、聚丙烯酸、聚乙烯醇-聚乙二醇接枝共聚物 (Kollicoat IR)、聚乙烯醇（PVA)、及2種聚乙烯吡咯烷酮(PVP(K30)、PVP(K90))。
[00611其結(jié)果為，如圖9的「薄膜化」及「性狀」的欄所示，當(dāng)使用HPMC、HPC、Ko 11 icoat IR、 或PVA作為材料時(shí)，可良好地制作微型針薄片。在此，「薄膜化」欄中的圓形標(biāo)記表示可制作 出實(shí)用的微型針薄片（更具體而言，為平坦的微型針薄片）。此外，三角形標(biāo)記表示：雖可制 作出薄片，但由于彎曲等理由，而判定為不具實(shí)用性。此外，叉號標(biāo)記表示:溶液從模具中被 排出而成為塊狀等，無法制作薄片。
[0062][心軸試驗(yàn)(耐折曲性試驗(yàn)）]
[0063]接著，在可良好地制作的4種微型針薄片中，對于以HPMC及PVA為材料的2種微型針 薄片實(shí)施心軸試驗(yàn)，并評估耐折曲性。折曲試驗(yàn)機(jī)采用株式會社井元制作所制的頂C-A0F0 型。具體而言，將折曲試驗(yàn)機(jī)的心軸(直徑1mm)設(shè)置在微型針薄片的中心，連同試驗(yàn)機(jī)將微 型針薄片彎折。然后，以顯微鏡來觀察彎折后的微型針薄片，由此評估是否有破裂、龜裂、或 斷裂。
[0064]其結(jié)果如圖9的「耐折曲性」的欄所示，對于以HPMC及PVA制作的微型針薄片兩者， 可確認(rèn)到均未產(chǎn)生破裂、龜裂、及斷裂。
[0065][立起角度的測定、及使用凝膠薄片的穿刺試驗(yàn)]
[0066] 對于以HPMC及PVA為材料的2種微型針薄片進(jìn)行穿刺試驗(yàn)。使用凝膠薄片作為皮膚 的模型。具體而言，沿著微型針薄片的寬度方向配置圓柱狀的棒(直徑0.8~1.2mm。以下稱 為「圓柱棒」），通過該圓柱棒將微型針薄片回折使微型針立起，并使該圓柱棒沿著凝膠薄片 的上面移動，由此將微型針刺入凝膠薄片。該試驗(yàn)中，觀察立起角度及穿刺長度。在此，所謂 立起角度是指圖8所示的角度Φ的最大值。
[0067] 本實(shí)施例中，立起角度的測定，使用直徑1.2mm的圓柱棒，穿刺長度的測定，使用直 徑1.0mm及0.8mm的圓柱棒。在此，所謂穿刺長度是指進(jìn)入于凝膠薄片內(nèi)的微型針的長度的 平均值。各個微型針的穿刺長度，可從微型針的整體長度中減去暴露出的部分的長度而得。 [0068] 其結(jié)果如圖9所示，于HPMC及PVA的微型針薄片兩者中，可確認(rèn)到微型針以超過90° 的角度立起。此外，此時(shí)也可確認(rèn)到對于凝膠薄片可僅以約170~210μπι的長度穿刺。再者， 于該立起及穿刺中，未觀察到微型針薄片的破損。
[0069][體外（In vitro)皮膚穿刺試驗(yàn)]
[0070] 對于以HPMC及PVA為材料的2種微型針薄片，使用人體皮膚來評估微型針的溶解性 能。首先使用直徑1mm的圓柱棒，將微型針薄片往人體皮膚穿刺，然后以鐵氟龍(Teflon)薄 膜覆蓋微型針薄片，于32°C的條件下將微型針薄片應(yīng)用于人體皮膚1小時(shí)。然后以顯微鏡來 觀察從人體皮膚所剝離的微型針薄片。
[0071] 其結(jié)果為與穿刺前相比，可觀察到微型針的一部分及基板的一部分溶解。即，可確 認(rèn)到上述2種微型針薄片也具有溶解性能。
[0072][體外（In vitro)皮膚穿透試驗(yàn)]
[0073]使用含有鹽酸利多卡因（Lidocaine)的HPMC制或PVA制的微型針薄片，對人體皮膚 進(jìn)行鹽酸利多卡因的穿透試驗(yàn)，并評估施用該藥物的量。
[0074]為了該試驗(yàn)，分別制作以HPMC為材料的微型針薄片與以PVA為材料的微型針薄片 各兩個。具體而言，量秤鹽酸利多卡因、材料(HPMC或PVA)、及水，于容器中混合及攪拌以完 全溶解該藥物及材料后，對該水溶液進(jìn)行離心分離而脫泡，由此制作涂布溶液。以使干燥后 的厚度成為50μπι的方式將該溶液涂布于襯片(模具)上，并進(jìn)行加熱干燥。對如此制作的聚 合物薄膜施以激光加工而制作出微型針薄片。以HPMC為材料的兩個微型針薄片，于該完成 后均包含約25.8質(zhì)量％的鹽酸利多卡因。以PVA為材料的兩個微型針薄片，于該完成后均包 含約8.6質(zhì)量％的鹽酸利多卡因。各微型針薄片的面積均構(gòu)成為1.5cm 2。各微型針的長度構(gòu) 成為500μπι，微型針的密度構(gòu)成為約200根/cm2。
[0075]對制作出的4個微型針薄片的各個，使用Franz型擴(kuò)散單元進(jìn)行皮膚穿透試驗(yàn)。具 體而言，將微型針薄片應(yīng)用在面積5cm2的人體皮膚的角質(zhì)層側(cè)后，以使真皮側(cè)朝向接收槽 的方式，將該皮膚片安裝于Franz型擴(kuò)散單元，并將該槽保溫于32°C。
[0076]在此，該試驗(yàn)中的「微型針薄片(對皮膚片）的應(yīng)用」意味著包含2種應(yīng)用方法。一種 為不將各微型針穿刺于皮膚片，而將微型針薄片放置在該皮膚片的方法，另一種為將各微 型針穿刺于皮膚片的方法。對HPMC制的2個微型針薄片中的一方，不將微型針穿刺于皮膚 片，對另一方則將微型針穿刺于皮膚片。關(guān)于PVA制的2個微型針薄片也同樣地，對一方不將 微型針穿刺于皮膚片，僅對另一方將微型針穿刺于皮膚片。
[0077]將皮膚片安裝于擴(kuò)散單元后，于該擴(kuò)散單元的接收槽內(nèi)，以一定的速度來置換磷 酸緩沖生理食鹽水，每隔指定時(shí)間采集接收槽內(nèi)的溶液，并通過高速液相層析法來測定所 采集的各溶液中的鹽酸利多卡因的濃度。測定在從開始至經(jīng)過24小時(shí)為止的期間內(nèi)實(shí)施。 根據(jù)所得的測定值，求取各時(shí)間的藥物穿透量，并進(jìn)一步求取各時(shí)間中的皮膚穿透速度(μ g/cm2/h)及累積穿透量(yg/cm2)。除此之外，求出2種利用率（％ )。第1利用率（％ )為經(jīng)過24 小時(shí)時(shí)的累積穿透量相對于微型針薄片原先所含有的藥物（鹽酸利多卡因）的量（以下稱 為「原先量」）的比率。另一方面，第2利用率（％)為使用殘存率的值并通過下述式組所求得。 [0078] 第2利用率（％ ) = 100-殘存率
[0079]殘存率（％ ) = {(經(jīng)過24小時(shí)后殘存于微型針薄片的藥物量)+ (附著于皮膚片的表 面的藥物量)}/(原先量）X100
[0080] 第2利用率中，由于未到達(dá)接收槽而殘留于皮膚片內(nèi)的藥物也被算入于利用率，所 以第2利用率有高于第1利用率的傾向。2種利用率，僅在將微型針穿刺于皮膚片的情形下求 出。
[0081] 試驗(yàn)結(jié)果如下述第1表所示。予以說明，「材料」欄表示用作微型針薄片的材料的物 質(zhì)。「應(yīng)用」欄表示是否將微型針穿刺于皮膚片。最大皮膚穿透速度(Jmax)為各微型針薄片 中的多個皮膚穿透速度中的最大值。
[0082] 表 1
[0083]
[0084] HPMC制的微型針薄片的累積穿透量的坐標(biāo)圖（a)及皮膚穿透速度的坐標(biāo)圖（b)如 圖10所示。此外，PVA制的微型針薄片的累積穿透量的坐標(biāo)圖（a)及皮膚穿透速度的坐標(biāo)圖 (b)如圖11所示。在這2圖中，坐標(biāo)圖（a)的縱軸及橫軸分別為累積穿透量以及從測定開始的 經(jīng)過時(shí)間(h)。此外，坐標(biāo)圖（b)的縱軸及橫軸分別為皮膚穿透速度以及從測定開始的經(jīng)過 時(shí)間(h)。
[0085]這些表及坐標(biāo)圖說明當(dāng)將微型針穿刺于皮膚片時(shí)，可將藥物有效率地施用于體 內(nèi)，且也可得到緩釋性藥物的吸收效果。
[0086][使用兔子的皮膚一次刺激性試驗(yàn)]
[0087]根據(jù)上述項(xiàng)目〃[微型針薄片的制作]〃中所說明的方法，制備HPMC制的微型針薄片 及PVA制的微型針薄片。此外，并制備微型針的長度及密度與HPMC制及PVA制的微型針薄片 相同的不銹鋼(SUS)制的微型針薄片作為比較例。
[0088]對這3種微型針薄片，分別基于Draize的方法來評估皮膚反應(yīng)。具體而言，將微型 針薄片應(yīng)用在兔子的剃毛后的背部，使用粘合膠帶將該微型針薄片固定在皮膚。予以說明， 此時(shí)，使各個微型針穿刺于皮膚。距該應(yīng)用的24小時(shí)后，去除微型針薄片，并于去除后的第2 小時(shí)、第24小時(shí)、及第48小時(shí)，以肉眼來觀察紅斑及浮腫的形成，并依據(jù)Drai ze (表2)的評估 基準(zhǔn)來評分。在這些一連串觀察中，對各種微型針薄片采用6只兔子。此外，算出一次刺激指 數(shù)(Primary Irritation Index;P. I · I ·)并使用下述Draize(表3)的評估基準(zhǔn)，由此判定皮 膚一次刺激性。一次刺激指數(shù)的算出方法如下所述。首先對去除微型針薄片后的第2小時(shí)、 第24小時(shí)、及第48小時(shí)中的紅斑及浮腫形成的各項(xiàng)，求取6個樣本的平均分?jǐn)?shù)。接著于3個組 (去除微型針薄片后的第2小時(shí)、第24小時(shí)、及第48小時(shí)）中，求取該平均分?jǐn)?shù)的合計(jì)，以該合 計(jì)值的平均作為一次刺激指數(shù)來求出。
[0089] [表 2]
[0090]
[0091] [表 3]
[0092]
[0093] 評估結(jié)果如下述表4所示。予以說明，「材料」欄表示用作微型針薄片的材料的物 質(zhì)。另外，表中的記號「#」表示觀察到點(diǎn)狀出血或點(diǎn)狀出血痕跡，記號「+」表示觀察到邊緣部 的紅斑或藍(lán)斑，記號「幻顯示觀察到鱗肩。分?jǐn)?shù)欄的下段為各組的平均分?jǐn)?shù)的合計(jì)。
[0094] 表 4
[0095]
[0096] 如表4所示，可知:HPMC制的微型針薄片及PVA制的微型針薄片與金屬(SUS)制的微 型針薄片相比，刺激顯著地降低。此外，在HPMC制的微型針薄片及PVA制的微型針薄片的情 況下，可確認(rèn)到微型針于皮膚內(nèi)溶解。根據(jù)這些實(shí)驗(yàn)，也可以說以溶解性材料作為材料的微 型針薄片，對皮膚的刺激低，且安全性高。
[0097] 以上，根據(jù)該實(shí)施方式及實(shí)施例詳細(xì)說明了本發(fā)明。然而，本發(fā)明并不限定于上述 實(shí)施方式及實(shí)施例。本發(fā)明在不脫離該主旨的范圍內(nèi)，可進(jìn)行各種變形。
[0098] 只要是可彎折微型針薄片10并使微型針12立起者，施作器的形狀及結(jié)構(gòu)就不受任 何限制。例如，施作器可形成為直線的單棒這樣的形狀?；蛘?，施作器可具備任意的機(jī)械、 電、或電子結(jié)構(gòu)或控制機(jī)構(gòu)。與施作器的樣態(tài)不受限定者相關(guān)聯(lián)，可任意地決定是否使用襯 片20。
[0099] 微型針薄片的形狀并不限定于帶狀，例如可為長度及寬度大致相同的矩形，也可 以是圓或橢圓。根據(jù)微型針薄片形狀，也可不使用施作器。
[0100]本發(fā)明的微型針薄片，可與電（離子電滲療法（iontophoresis ))、壓力、磁場、超聲 波(超聲波導(dǎo)入療法(sonophoresis))等的其他經(jīng)皮膚吸收促進(jìn)技術(shù)并用。通過并用微型針 薄片與如這些的其他技術(shù)，可進(jìn)一步增加藥物吸收量。
[0101] 符號說明
[0102] 10:微型針薄片
[0103] 11:主面
[0104] 12:微型針
[0105] 20:襯片
[0106] 30:施作器
[0107] 31:本體
[0108] 32:第1貫通孔
[0109] 33:第2貫通孔
[0110] 34:粘合劑
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種微型針薄片，其具備大致沿著薄片的主面而形成于該薄片的多個微型針； 所述微型針的材料選自羥丙基甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚乙烯醇、及聚乙烯醇與聚 乙二醇的接枝共聚物； 通過彎折所述薄片，使所述微型針從所述主面立起，且立起后的該微型針刺入皮膚。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的微型針薄片，其中所述薄片的厚度為10~300μπι。3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的微型針薄片，其中所述立起后的微型針相對于所述皮膚的 穿刺角度為34度以上且未達(dá)180度。4. 根據(jù)權(quán)利要求1~3中任一項(xiàng)所述的微型針薄片，其中從所述主面立起的所述微型針 與從所述薄片的曲率中心至該微型針的根部為止的假想線所形成的最大角度大于90度。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的微型針薄片，其中所述最大角度為95~130度。
【文檔編號】A61M37/00GK106061544SQ201580010336
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2015年2月19日
【發(fā)明人】山本直樹, 小倉誠
【申請人】久光制藥株式會社