一種阿立哌唑片劑及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種阿立哌唑片劑及其制備方法。所述阿立哌唑片劑由活性成分I晶型的阿立哌唑、膠態(tài)二氧化硅、聚乙二醇、選自玉米淀粉、微晶纖維素、甘露醇、乳糖的填充劑，選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮的崩解劑，選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酰富馬酸鈉的潤滑劑組成。本發(fā)明的阿立哌唑片劑穩(wěn)定性提高，在制備過程和儲存過程中不會發(fā)生晶型轉(zhuǎn)變，可以提高制劑溶出度和生物利用度。
【專利說明】
一種阿立哌唑片劑及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體涉及一種阿立哌唑片劑及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 精神分裂癥是一種常見的精神類疾病，據(jù)世界衛(wèi)生組織估計，全球精神分裂癥的 終身患病率大概為3.8%~8.4%。精神分裂癥病因復(fù)雜，尚末完全闡明。多起病于青壯年， 表現(xiàn)為感知、思維、情感、意志行為等多方面障礙，精神活動與周圍環(huán)境和內(nèi)心體驗不協(xié)調(diào)， 脫離現(xiàn)實。治療原則為早發(fā)現(xiàn)、早治療，抗精神病藥物治療應(yīng)作為首選的治療措施，也是治 療的重要組成部分。
[0003] 阿立哌唑(Aripiprazole)是由日本大?；瘜W(xué)工業(yè)株式會社研制并推出的一種具 有全新作用機制的二氫喹啉酮類非典型抗精神病藥，為多巴胺系統(tǒng)穩(wěn)定劑?；瘜W(xué)名為7-[4_ [4-(2,3-二氯苯基)-1-哌嗪基]-丁氧基]-3,4-二氫喹啉酮。美國FDA和歐盟分別于2002年、 2004年批準日本大冢化學(xué)工業(yè)株式會社阿立哌唑片上市，商品名"ABILIFY"，用于精神分裂 癥的治療。美國FDA于2004年批準其用于治療急性雙相性躁狂癥，包括雙相情感障礙相關(guān)躁 狂和混合性發(fā)作。
[0004] 阿立哌唑?qū)儆陔y溶性藥物，其普通片劑的溶出度受原料晶型和粒徑的影響，制劑 中必須將合適晶型的原料微粉化，才可以達到較好的溶出，進而提高生物利用度。阿立哌唑 有多種晶型，例如WO 2003026659公開了水合阿立哌唑A晶型、無水形式阿立哌唑的B、C、D、 E、F、G等晶型；WO 2005058835公開了晶型I、II、IV、VIII、X、XI、XII、XIV、XIX、XX;EP 2082735公開了無定型的阿立哌唑。原研公司大冢制藥采用的是I晶型，其粉末X-衍射圖譜 (cuKa 源，a = 1.54056A)在以下值左右有特征峰：11.1、14.4、16.6、19.5、20.4和22.1，其差 示熱量掃描約在140.2 °C處有吸熱峰(升溫速率:10 °C /min)。
[0005] 眾所周知，藥物的不同結(jié)晶形態(tài)對其質(zhì)量有較大影響，特別是會影響藥物的溶解 度和熔點，還可能影響藥物穩(wěn)定性。而晶型改變導(dǎo)致的溶解度變化通常會導(dǎo)致藥物體外溶 出和體內(nèi)生物利用度的改變，特別是對于阿立哌唑這類溶解度較差的藥物，這種改變導(dǎo)致 的溶出和生物利用度變化會更加明顯。因此，產(chǎn)品在生產(chǎn)和儲存過程中保持晶型穩(wěn)定是至 關(guān)重要的。
[0006] 阿立哌唑I晶型為亞穩(wěn)態(tài)晶型，相對于穩(wěn)定型晶型，I晶型具備較高的溶解度和生 物利用度，所以原研廠家采用I晶型作為原料藥的晶型，但I晶型容易在貯存過程中向穩(wěn)定 型晶型轉(zhuǎn)變。日本PMDA審評文件公開信息中指出，大冢制藥的阿立哌唑片未包裝裸片在濕 熱條件下（如溫度40°C ±2°C，相對濕度75% ±5% )，溶出度會發(fā)生顯著下降。推測是與高溫 高濕條件下主藥晶型的轉(zhuǎn)變有關(guān)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明要解決的技術(shù)問題是克服現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種穩(wěn)定的、溶出度高的 阿立哌唑片劑。
[0008] 本發(fā)明的阿立哌唑片劑由阿立哌唑、膠態(tài)二氧化硅以及聚乙二醇，以及藥學(xué)上可 接受的添加劑組成；
[0009] 其中阿立哌唑為阿立哌唑I晶型；聚乙二醇選自聚乙二醇6000、聚乙二醇8000;膠 態(tài)二氧化硅與聚乙二醇的重量比為1:5~10。膠態(tài)二氧化硅與聚乙二醇的總量與阿立哌唑 的比為1:0.5~3。
[0010] 其中藥學(xué)上可接受的添加劑為填充劑、崩解劑、粘合劑以及潤滑劑。所述填充劑選 自玉米淀粉、微晶纖維素、甘露醇、乳糖的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇;崩解劑選自羧甲基淀粉 鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉;粘合劑選 自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維素、聚維酮，優(yōu)選羥丙基纖維素;潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石 粉、硬脂酰富馬酸鈉，優(yōu)選硬脂酰富馬酸鈉。
[0011] 其中活性成分阿立哌唑占所述片劑的5~15%，膠態(tài)二氧化硅、聚乙二醇的總量占 所述片劑重量的5~10%。所述填充劑為所述片劑重量的55~80%，崩解劑為2~10%，粘合 劑為2~13%，潤滑劑為1~2%。
[0012] 本發(fā)明還提供了所述阿立哌唑片劑的制備方法，將處方量的阿立哌唑、膠態(tài)二氧 化硅、聚乙二醇混合均勻后，再加入填充劑、崩解劑混合，再以粘合劑的水溶液進行制粒;然 后與處方量的潤滑劑總混，壓片即得。
[0013] 具體地說，該制備方法包括以下步驟:將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備 用；稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙二醇與主藥一并加入制粒鍋混合均勻；再加入填充 劑、崩解劑混勻；加入粘合劑的水溶液制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，20目篩整粒;稱 取處方量的潤滑劑總混，壓片即得。
[0014] 所述粘合劑的水溶液其濃度為5~13%，優(yōu)選10%。
[0015] 本發(fā)明人在研發(fā)過程中發(fā)現(xiàn)，I晶型的原料藥在儲存過程中存在晶型轉(zhuǎn)變的現(xiàn)象。 將阿立哌唑I晶型原料藥放置在藥品穩(wěn)定性試驗箱(溫度40°C ±2°C，相對濕度75% ±5% ) 內(nèi)3個月后，測定其X射線粉末衍射數(shù)據(jù)，結(jié)果見圖2,說明在高溫高濕條件下存在少部分轉(zhuǎn) 晶現(xiàn)象。
[0016] 本發(fā)明人在對制劑處方進行優(yōu)化的過程中，驚訝地發(fā)現(xiàn)加入特定比例的二氧化硅 及聚乙二醇可以避免阿立哌唑片在高溫高濕儲存條件下發(fā)生溶出度顯著下降的現(xiàn)象。根據(jù) 下表1的處方制備阿立哌唑片。
[0017] 表1處方篩選
[0019]將未包裝原研片劑以及根據(jù)上述處方1-6制得的阿立哌唑片劑置于敞口西林瓶 中，放于藥品穩(wěn)定性試驗箱(溫度40°C ±2°C，相對濕度75% ±5% )內(nèi)3個月，測定在60rpm、 鹽酸-氯化鉀緩沖液中30min的溶出度，結(jié)果如下：
[0021] 上述實驗結(jié)果表明：原研片劑、處方1在高溫高濕條件下放置3個月溶出度均顯著 下降，處方2、處方3分別加入了一定量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙二醇，溶出度有所提高，處方4 加入了重量比為1:7的膠態(tài)二氧化硅和聚乙二醇，高溫高濕條件對其溶出度無影響，處方5、 處方6中膠態(tài)二氧化硅與聚乙二醇的重量比分別為1:1、7 :1，溶出度較原研片和處方1有所 提高，但與0天時的溶出度比較仍有顯著下降。說明特定比例的膠態(tài)二氧化硅與聚乙二醇能 增加藥物的穩(wěn)定性，避免高溫高濕條件造成的溶出度下降。
[0022] 本發(fā)明人還考察了濕熱條件對制劑中原料藥晶型的影響。因制劑中主藥X射線粉 末衍射峰(XPRD)易被輔料衍射峰掩蓋，本研究采用以下處理方式，基于處方4,在主藥、膠態(tài) 二氧化硅、聚乙二醇用量不變的情況下，將其它輔料的用量分別降低至原用量的百分之十， 模擬制劑過程制備阿立哌唑片劑。X射線粉末衍射圖譜見圖3,原料藥的晶型未發(fā)生變化。表 明，加入重量比為1:7的膠態(tài)二氧化硅和聚乙二醇可對制劑中主藥的晶型產(chǎn)生良好的保護 作用。
[0023] 本發(fā)明的有益效果:根據(jù)本發(fā)明制備的阿立哌唑片劑穩(wěn)定性高，在制備和儲存過 程中不會因為濕度和高溫的影響而導(dǎo)致溶出度下降。
【附圖說明】
[0024] 圖1為阿立哌唑I晶型原料藥的X射線粉末衍射圖譜
[0025] 圖2為阿立哌唑I晶型原料藥在高溫高濕條件下放置3個月后的X射線粉末衍射圖 譜
[0026] 圖3為基于處方4制備的除膠態(tài)二氧化硅、聚乙二醇外其它輔料用量降低至原用量 百分之十的片劑在高溫高濕條件下放置3個月后的X射線粉末衍射圖譜
【具體實施方式】
[0027]下面結(jié)合具體實施例進一步說明本發(fā)明的技術(shù)方案，但并不限定本發(fā)明。
[0028]阿立哌唑I晶型：公司自制，其X射線粉末衍射圖譜見圖1。
[0029]溶出度測定方法：照溶出度測定法（中國藥典2015版第四部0931溶出度與釋放度 測定法）以鹽酸-氯化鉀緩沖液（取氯化鉀14.91g，加水溶解并稀釋至1000ml，搖勻，量取 250ml，加0.2mol/L鹽酸425ml，用水稀釋至1000 ml)為溶出介質(zhì)，轉(zhuǎn)速為60prm，依法操作，經(jīng) 30min后，用紫外分光光度法在255nm處測定溶出度。
[0030] 含量及有關(guān)物質(zhì)測定方法：照高效液相色譜法（中國藥典2015版四部0512高效液 相色譜法)測定，以十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，以60:40的甲醇-乙酸溶液(加 ImL三乙 胺至1000 mL水，用乙酸調(diào)節(jié)pH至4.0)為流動相;檢測波長255nm;取樣品適量，用流動相溶解 制成供試品溶液，并配制對照溶液。含量的測定按照外標法，有關(guān)物質(zhì)的測定按照主成分自 身對照法。
[0031] 實施例1
[0032] 處方： 阿立哌唑 IOg 微晶纖維素 70g 梭甲基淀粉鈉 .Sg 膠態(tài)二氧化硅 Ig
[0033] 聚乙二醇8000 7g 羥丙基纖維素 6g 硬脂酸鎂 Ig 制成 1000 jii
[0034] 制備工藝：
[0035]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于上述混合物中繼續(xù)干混5min;緩慢加入13%羥丙基纖維素水溶 液制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酸鎂總混，壓片 即得。
[0036] 實施例2
[0037] 處方： 阿立哌唑 5g 甘露醇 80g 交聯(lián)聚維酮 2g 膠態(tài)二氧化硅 l,7g
[0038] 聚乙：醉6000 8 3g 羥丙甲基纖維素 ％ 硬脂酰富馬酸鈉 Ig 制成 loooJV
[0039] 制備工藝：
[0040]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入甘 露醇、交聯(lián)聚維酮于上述混合物中繼續(xù)干混5min;緩慢加入10%羥丙甲基纖維素水溶液制 軟材；20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酰富馬酸鈉總混，壓 片即得。
[0041 ] 實施例3
[0042] 處方： 阿立哌唑 15g 玉米淀粉 55g
[0043] 低取代羥丙基纖維素 IOg 膠態(tài)二氧化硅 （).5g 聚乙二醇6000 4.5g 聚維酮 13g:
[0044] 滑石粉 2g 制成 1000 Ji
[0045] 制備工藝：
[0046] 將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入玉 米淀粉、低取代羥丙基纖維素于上述混合物中繼續(xù)干混5min;緩慢加入5%聚維酮水溶液制 軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的滑石粉總混，壓片即得。 [0047]對比例1采用聚乙二醇4000制備的片劑
[0048] 處方： 阿立哌唑 1% 微晶纖維素 70g 羧甲基淀粉鈉 5g 膠態(tài)二氧化硅 Ig
[0049] 聚乙二醇4000 7g 羥丙基纖維素 6g 硬脂酸鎂. Ig 制成 1000片
[0050] 制備工藝：
[0051]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于上述混合物中繼續(xù)干混5min;緩慢加入8%羥丙基纖維素水溶液 制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酸鎂總混，壓片即 得。
[0052] 對比例2采用聚乙二醇10000制備的片劑
[0053] 處方： 阿立哌唑 IOg
[0054] 微晶纖維素 70g 羧甲基淀粉鈉 5g 膠態(tài)二氧化硅 Ig 聚乙：酎10000 Ig
[0055] 羥丙基纖維素 6g 硬脂酸鎂 Ig 制成 1000片
[0056] 制備工藝：
[0057]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于上述混合物中繼續(xù)干混5min;緩慢加入8%羥丙基纖維素水溶液 制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酸鎂總混，壓片即 得。
[0058]對比例3膠態(tài)二氧化硅與聚乙二醇總量與阿立哌唑的用量比不在發(fā)明的范圍內(nèi)
[0059] 處方： 阿立哌唑 IOg 微晶纖維素 76g 羧甲基淀粉鈉 5g 膠態(tài)二氧化硅 0.3g
[0060] 聚乙二醇8000 ! 7g 羥丙基纖維素 6g 硬脂酸鎂 Ig 制成 1000片
[0061] 制備工藝：
[0062]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙 二醇與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min;加入微 晶纖維素、羧甲基淀粉鈉于上述混合物中繼續(xù)干混5min;緩慢加入8%羥丙基纖維素水溶液 制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取處方量的硬脂酸鎂總混，壓片即 得。
[0063]對比例4采用不同的制備方法
[0064]處方： 阿立哌唑 5g 甘露醇 80g 交聯(lián)聚維酮 2g 膠態(tài)二氧化硅 1.7g
[0065] 聚乙：酑6000 8.3g 羥丙甲基纖維素 2g 硬脂酰富馬酸鈉 Ig 制成 1000 J1i
[0066] 制備工藝：
[0067]將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙 二醇、甘露醇、聚維酮與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下 干混5min;加入5%羥丙甲基纖維素水溶液制軟材；20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩 整粒;稱取處方量的硬脂酰富馬酸鈉總混，壓片即得。
[0068]對比例5采用不同的制備方法
[0069] 處方： 阿立哌唑 5g 甘露醇 8% 交聯(lián)聚維酮 2g 膠態(tài)二氧化硫 1.7f
[0070] 識乙：?? 6000 8 Jg 羥丙甲基纖維素 2g 硬脂酰富馬酸鈉 Ig 制成 1000 J1i
[0071] 制備工藝：
[0072] 將阿立哌唑和所有輔料先分別過80目篩，備用；稱取處方量的聚乙二醇、甘露醇、 交聯(lián)聚維酮與主藥一并加入制粒鍋，在攪拌速度300r/min、制粒速度800r/min下干混5min; 加入5%羥丙甲基纖維素水溶液制軟材;20目篩制粒，65°C干燥1小時，過20目篩整粒;稱取 處方量的膠態(tài)二氧化硅、硬脂酰富馬酸鈉總混，壓片即得。
[0073]實施例4溶出度試驗
[0074]將實施例1 -3、對比例1 -4的片劑，以不包裝裸片形式，置于敞口西林瓶中，于藥品 穩(wěn)定性試驗箱(溫度40°C ±2°C，相對濕度75% ±5% )內(nèi)放置3個月，測定在60prm、鹽酸-氯 化鉀緩沖液中30min的溶出度，結(jié)果如下表：

[0076]上述實驗結(jié)果表明：在高溫高濕條件下放置3個月，實施例1-3的片劑溶出度無變 化，而對比例1-5的片劑溶出度均有不同程度的下降。說明根據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案制備的片 劑溶出度優(yōu)良，不受高溫高濕條件的影響。
[0077]實施例5穩(wěn)定性試驗
[0078] 將實施例1-3、對比例1-4的片劑在40°C ± 2°C，相對濕度75% ± 5 %的條件下放置6 個月，分別于1、2、3、6月取樣測定有效成分的含量以及有關(guān)物質(zhì)的含量，結(jié)果如下表所示：
[0080]上述實驗結(jié)果表明：在高溫高濕條件下放置6個月，實施例1-3的片劑其含量和有 關(guān)物質(zhì)仍符合規(guī)定，具有非常高的化學(xué)穩(wěn)定性，而對比例1-4的片劑其含量和有關(guān)物質(zhì)均劣 于實施例1~3制備得到的片劑。
【主權(quán)項】
1. 一種阿立哌唑片劑，其特征在于由阿立哌唑和膠態(tài)二氧化硅、聚乙二醇以及藥學(xué)上 可接受的添加劑組成，其中阿立哌唑為阿立哌唑I晶型；聚乙二醇選自聚乙二醇6000、聚乙 二醇8000;膠態(tài)二氧化硅與聚乙二醇的重量比為1:5~10。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述片劑，其特征在于膠態(tài)二氧化硅與聚乙二醇的總量與阿立哌唑 的比為1:0.5~3。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的片劑，其特征在于添加劑為填充劑、崩解劑、粘合劑以及潤滑 劑。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的片劑，其特征在于填充劑選自玉米淀粉、微晶纖維素、甘露醇、 乳糖的一種或幾種，優(yōu)選甘露醇；崩解劑選自羧甲基淀粉鈉、交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、低取代 羥丙基纖維素、交聯(lián)聚維酮，優(yōu)選羧甲基淀粉鈉;粘合劑選自羥丙甲基纖維素、羥丙基纖維 素、聚維酮，優(yōu)選羥丙基纖維素;潤滑劑選自硬脂酸鎂、滑石粉、硬脂酰富馬酸鈉，優(yōu)選硬脂 酰富馬酸鈉。5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的片劑，其特征在于阿立哌唑占所述片劑重量的5~15 %，膠態(tài) 二氧化硅、聚乙二醇的總量占所述片劑重量的5~10%，填充劑為所述片劑重量的55~ 80%，崩解劑為2~10%，粘合劑為2~13%，潤滑劑為1~2%。6. 制備權(quán)利要求1-5任一項所述片劑的方法，其特征在于將處方量的阿立哌唑、膠態(tài)二 氧化硅、聚乙二醇混合均勻后，再加入填充劑、崩解劑混合，再以粘合劑的水溶液進行制粒； 然后與處方量的潤滑劑總混，壓片即得。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于它是通過以下方法制備的：將阿立哌唑和所 有輔料先分別過80目篩，備用;稱取處方量的膠態(tài)二氧化硅、聚乙二醇與主藥一并加入制粒 鍋混合均勻;再加入填充劑、崩解劑混勻;加入粘合劑的水溶液制軟材;20目篩制粒，65°C干 燥1小時，20目篩整粒;稱取處方量的潤滑劑總混，壓片即得。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于所述粘合劑水溶液的濃度為5~13 %。9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于所述粘合劑水溶液的濃度為10 %。
【文檔編號】A61K47/10GK106074415SQ201610583953
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2016年7月22日 公開號201610583953.4, CN 106074415 A, CN 106074415A, CN 201610583953, CN-A-106074415, CN106074415 A, CN106074415A, CN201610583953, CN201610583953.4
【發(fā)明人】石勇平, 劉娜娜, 章曉驊, 宋潔梅, 徐丹
【申請人】南京正大天晴制藥有限公司