高烏甲素凝膠貼膏及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種高烏甲素凝膠貼膏及其制備方法，所述凝膠貼膏依次包括無紡布層、貼膏基質(zhì)層和保護(hù)層；其中，貼膏基質(zhì)層含有如下重量份數(shù)的組分：高烏甲素1.0～2.5，交聯(lián)型基質(zhì)5～12，交聯(lián)劑0.2～0.4，交聯(lián)調(diào)節(jié)劑0.2～0.4，親水性基質(zhì)0.5～3，填充劑0.5～3，保濕劑20～35，透皮促進(jìn)劑0.5～3，增溶劑8～25，水25～55。本發(fā)明所制備的凝膠貼膏載藥量大，含水量高、保濕性強(qiáng)，透皮速率高，長效、緩釋作用好，降低毒副作用，可疏通經(jīng)絡(luò)臟腑，發(fā)揮全身作用；無致敏性、刺激性，使用方便、不污染衣物、不拔汗毛，可反復(fù)揭貼，生產(chǎn)成本低廉。
【專利說明】
高烏甲素凝膠貼膏及其制備方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物制劑及其制備方法，具體涉及一種高烏甲素凝膠貼膏。
【背景技術(shù)】
[0002] 高烏甲素是從毛茛科烏頭屬植物高烏頭根中提取的生物堿，又稱刺烏頭堿，拉巴 烏頭堿（Iappaconitine，LA)，屬于二砲類生物堿。本品為我國首創(chuàng)的非成癮性鎮(zhèn)痛藥，用于 治療中度以上疼痛、手術(shù)后疼痛及頑固性疼痛，特別是癌癥疼痛，總有效率可達(dá)90.82%，是 衛(wèi)生部《癌癥病人三階梯止痛療法指導(dǎo)原則》中規(guī)定的非成癮性中樞神經(jīng)系統(tǒng)鎮(zhèn)痛藥。本品 鎮(zhèn)痛作用與嗎啡或哌替啶(杜冷丁)相當(dāng)，是解熱鎮(zhèn)痛藥氨基比林的7倍，且作用時(shí)間長，不 成癮，長期使用不會(huì)產(chǎn)生身體依賴，無曲馬多樣不良反應(yīng)(如鎮(zhèn)靜、口干舌燥、大量出汗、惡 心、嘔吐、頭痛等中樞神經(jīng)系統(tǒng)的特異性癥狀和眩暈等非特異性癥狀），也沒有非留體藥物 的胃腸道等不良反應(yīng)。本品還具有局部麻醉、降溫、解熱、抗炎消腫和抗心律失常作用。
[0003] 目前臨床上應(yīng)用的高烏甲素劑型主要為氫溴酸高烏甲素片劑、粉針劑和注射劑 等。但由于高烏甲素的母核為四環(huán)二萜，致使其在水中的溶解度極低，其氫溴酸鹽在水中也 是微溶，這就導(dǎo)致普通片劑口服后藥物溶出慢或不能完全溶出，生物利用度較低，且存在藥 物首過效應(yīng)。注射劑型多為靜脈滴注或肌肉注射，雖然無生物利用度問題，但在體內(nèi)消除半 衰期短，且注射時(shí)疼痛，質(zhì)量要求嚴(yán)格，使用不當(dāng)易發(fā)生危險(xiǎn)。
[0004] 氫溴酸高烏甲素分子量為683.64，熔點(diǎn)為217~22rc，溶于甲醇，微溶于乙醇，難 溶于水。由于氫溴酸高烏甲素脂溶性差，水溶解度小，氫溴酸高烏甲素標(biāo)準(zhǔn)安全范圍很窄， 治療指數(shù)不大，制成經(jīng)皮給藥制劑可以避免口服給藥可能產(chǎn)生的肝臟首過效應(yīng)，避免胃腸 道的破壞、降低藥物毒性和不良反應(yīng)，減少給藥次數(shù)，使用方便。高烏甲素的化學(xué)結(jié)構(gòu)也顯 示其具有較適宜的油水分配系數(shù)，具備一定的經(jīng)皮滲透性，因此可將其制成透皮制劑。高烏 甲素貼片在體動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，高烏甲素經(jīng)皮吸收后，在較長時(shí)間（72h)內(nèi)相對(duì)穩(wěn)定維持 較高血藥濃度，從而達(dá)到穩(wěn)定持久的治療作用。但是由于經(jīng)皮吸收量的不足，限制了其對(duì)重 度疼痛等方面的治療。
[0005]目前已經(jīng)公開的文獻(xiàn)報(bào)道的有高烏甲素貼劑、凝膠劑、微乳等，但還沒有其凝膠貼 膏的相關(guān)報(bào)道。已報(bào)道的貼劑均采用藥物與壓敏膠，再加入適量促滲劑制成，但壓敏膠吸水 性差，導(dǎo)致貼片存在皮膚順應(yīng)性差，透氣、透水和透氧等滲透性能不佳，長時(shí)間貼附會(huì)對(duì)皮 膚造成傷害等問題，而高烏甲素凝膠貼膏可克服上述的缺陷。
[0006] 授權(quán)公告號(hào)CN 101062019B公開了一種氫溴酸高烏甲素透皮貼片及其制備方法， 采用丙烯酸壓敏膠樹脂獲得透皮速率為〇.34yg/cm 2h的貼劑。
[0007] 公開號(hào)CN1074117A公開了高烏甲素貼片的配方制法，采用聚異丁烯壓敏膠制備。
[0008] 公開號(hào)CN 101574331A公開了一種高烏甲素透皮貼片及其制備方法，采用壓敏膠 制備。
[0009] 凝膠貼膏，按照中國藥典2015版的定義，凝膠貼膏（原巴布膏劑或凝膠膏劑）系指 原料藥物與適宜的親水性基質(zhì)混勻后涂布于背襯材料上制成的貼膏劑。凝膠貼膏劑具有以 下優(yōu)點(diǎn)：1載藥量大;2含水量高、保濕性強(qiáng)，促進(jìn)皮膚的水合作用強(qiáng)，有利于藥物透皮吸收;3 一次用藥可使藥物長時(shí)間以恒定速率進(jìn)入體內(nèi)，起到長效、緩釋作用;4控制藥物進(jìn)入體內(nèi) 的速率，維持平穩(wěn)的血藥濃度，避免血藥濃度"峰谷"現(xiàn)象，降低毒副作用；5穴位經(jīng)絡(luò)吸收， 可疏通經(jīng)絡(luò)臟腑，發(fā)揮全身作用;6與皮膚的生物相容性好，透氣性好，無致敏性、刺激性;7 使用方便、不污染衣物、不拔汗毛，可反復(fù)揭貼;8生產(chǎn)過程無污染、無需防爆措施，生產(chǎn)成本 低廉。
[0010] 本發(fā)明的高烏甲素凝膠貼膏克服了高烏甲素口服制劑、注射劑和壓敏膠貼劑的上 述缺陷，從而具備更優(yōu)越的使用效果。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0011] 鑒于以上問題，本發(fā)明的目的是提供一種高烏甲素凝膠貼膏及其制備方法。該凝 膠貼膏采用新型高分子材料制備而成，透皮效果好、載藥量大、藥物溶解性及穩(wěn)定性良好； 同時(shí)降低了血藥濃度的波動(dòng)，減少了藥物引起的不良反應(yīng)。根據(jù)需要可以隨時(shí)揭貼，三天一 貝占，提高了患者的順應(yīng)性。
[0012] 本發(fā)明的高烏甲素凝膠貼膏包括無紡布層、貼膏基質(zhì)層和保護(hù)層，其中，貼膏基質(zhì) 層含有如下重量份數(shù)的組分： 高烏甲素 1,0~2.5 交聯(lián)型輔料 5~12 交聯(lián)劑 0. 2~0.4 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑 0:，2~0.4 親水性輔料 0.5~3
[0013] 填充劑 0.5~3 保濕劑 20~3:5 透皮促進(jìn)劑 0.5~3 增溶劑 8~25 水 25~55
[0014] 本發(fā)明選用的交聯(lián)型輔料為聚丙烯酸部分中和物，包括聚丙烯酸鈉中和百分比即 中和度為70%的NP-600(商品名：Viscomate?)、聚丙烯酸鈉中和百分比即中和度為50%的 NP-700(商品名:Viscomate?)、聚丙烯酸鈉中和百分比即中和度為35%的NP-800(商品名： Vi scomate?)中的一種或幾種。優(yōu)選NP-800。所述交聯(lián)劑包括甘羥鋁、氫氧化鋁、氯化鋁、硫 酸鋁、明礬中的一種或幾種。優(yōu)選甘羥鋁。
[0015] 所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為pH調(diào)節(jié)劑，是酒石酸、枸緣酸、乳酸、EDTA或EDTA-2Na中的一種 或幾種。在pH調(diào)節(jié)劑提供的酸性環(huán)境下，交聯(lián)劑的鋁離子逐漸釋放，與交聯(lián)型輔料即部分中 和的聚丙烯酸鈉的羧基交聯(lián)形成骨架。有時(shí)為了延緩交聯(lián)的速度，基質(zhì)配方中會(huì)加入EDTA 即乙二胺四乙酸二鈉與鋁離子螯合，從而有利于貼膏基質(zhì)的攪拌和涂布。
[0016] 所述親水性輔料為非交聯(lián)型的，通常為卡波姆、羧甲基纖維素鈉 CMC-Na、甲基纖維 素、聚乙烯醇PVA、聚乙烯吡咯烷酮PVP、明膠、阿拉伯膠中的一種或幾種。它們承擔(dān)增加基質(zhì) 黏性(也稱為增粘劑）、稠度或者硬度的功能;增粘劑可以防止藥物結(jié)晶析出，增強(qiáng)藥物的穩(wěn) 定性。
[0017] 所述的增溶劑包括乙醇、二乙二醇單乙基醚(商品名可以是TranscutL P)、聚乙二 醇-8-甘油辛酸/癸酸酯（商品名可以是Labrasol )、N-甲基-2-吡咯烷酮（商品名可以是 Pharmasolve)中的一種或幾種。
[0018] 所述的填充劑包括高嶺土、微粉硅膠、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮PVPP、二氧化鈦、硅膠、 皂土、碳酸鈣、氧化鋅、白陶土中的一種或幾種。目的是：1是為了增加基質(zhì)的粘性;2是為了 改變基質(zhì)的彈性而增加涂展性;3是作為填充劑使用改變基質(zhì)的結(jié)構(gòu)而呈蜂窩狀，有利于提 尚基質(zhì)的整體性能。
[0019] 所述保濕劑可保持巴布劑膏體的水分，促進(jìn)皮膚水化，從而增強(qiáng)藥物的滲透，增加 藥物生物利用度。本發(fā)明所用的保濕劑為丙二醇、甘油、1，3丁二醇、聚乙二醇中的一種或幾 種。
[0020] 所述透皮促進(jìn)劑包括氮酮、丙二醇、油酸、月桂醇、肉豆蔻酸異丙酯、桉葉油、薄荷 醇中的一種或幾種。優(yōu)選氮酮或桉葉油。
[0021] 本發(fā)明凝膠貼膏包含以上所述成分，但不僅限于以上成分。根據(jù)產(chǎn)品需要，還可以 加入所述防腐劑、表面活性劑中的一種或幾種;其中，防腐劑為苯甲酸、尼泊金甲酯、尼泊金 乙酯、尼泊金丙酯、尼泊金丁酯中的一種或幾種;表面活性劑為聚山梨酯、聚氧乙烯蓖麻油、 OP乳化劑、平平加0中的一種或幾種。
[0022] 本發(fā)明高烏甲素凝膠貼膏基質(zhì)中可保留25~55%的水分，這也是區(qū)別于傳統(tǒng)橡膠 膏或壓敏膠貼劑的最大優(yōu)勢，水含量高既可以增加有效成分的溶解度及有利于藥物的透皮 吸收;其次高含水量的凝膠有利于增加皮膚的相容性，避免對(duì)皮膚的過敏和刺激。
[0023]本發(fā)明高烏甲素凝膠貼膏使用的背襯材料為無紡布，不但對(duì)膏體起支撐作用，而 且柔韌性強(qiáng)，延伸性好，能夠適應(yīng)關(guān)節(jié)等身體表面的彎曲處，同時(shí)由于其透氣性好，能夠在 一定程度上降低皮膚過敏刺激性以及水化作用。
[0024] 本發(fā)明高烏甲素凝膠貼膏使用的保護(hù)膜采用通常的聚乙烯、聚丙烯等材料，對(duì)膏 體表面起保護(hù)作用，使用時(shí)撕去即可。
[0025] 上述高烏甲素凝膠貼膏的制備方法，包括如下步驟：
[0026] (1)將高烏甲素加入增溶劑中攪拌，超聲均勻，制成高烏甲素混懸液；
[0027] (2)將交聯(lián)劑加入保濕劑中，攪拌均勻后加入交聯(lián)型輔料，攪勻，再加入步驟（1)得 到的高烏甲素混懸液，攪拌均勻后加入填充劑，攪拌均勻，得A相；
[0028] (3)將親水性輔料、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑加入蒸餾水中溶解，再加入透皮促進(jìn)劑及表面活性 劑，攪拌均勻得B相；
[0029] (4)將步驟(3)得到的B相加入到步驟(2)得到的A相中，快速攪拌至適當(dāng)粘稠度，用 涂布機(jī)涂布，再切割成合適的尺寸，用鋁箱袋包裝，即得高烏甲素凝膠貼膏。
[0030] 本發(fā)明的技術(shù)效果如下：
[0031] 1、增加高烏甲素在貼膏基質(zhì)中的溶解度，有利于透皮吸收；
[0032] 2、本申請(qǐng)選用的基質(zhì)材料特性使得該凝膠貼膏能夠容納高含量的增溶劑和透皮 促進(jìn)劑，增溶劑和透皮促進(jìn)劑直接加進(jìn)去等待交聯(lián)成型即可，有利于大大促進(jìn)透皮吸收;而 壓敏膠基質(zhì)需要烘干，承載增溶劑和透皮促進(jìn)劑的容量是有限的；
[0033] 3、與皮膚生物相容性好，無刺激性、過敏性，患者使用順應(yīng)性好。
【附圖說明】
[0034]圖1是實(shí)施例的單位面積累積滲透量Qn-時(shí)間曲線。
【具體實(shí)施方式】
[0035]下面對(duì)本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】做進(jìn)一步詳細(xì)的說明，但不應(yīng)以此限制本發(fā)明的保 護(hù)范圍。凡基于本發(fā)明的內(nèi)容所實(shí)現(xiàn)的技術(shù)均屬于本發(fā)明的范圍。顯然，根據(jù)本發(fā)明的內(nèi) 容，按照本領(lǐng)域的普通技術(shù)知識(shí)和慣用手段，在不脫離本發(fā)明的基本技術(shù)思想的前提下，還 可以做出其他多種形式的修改、替換和變更。
[0036] 實(shí)施例1~3的配方

[0039] 實(shí)施例1
[0040] 制備方法：
[0041] 稱取處方量的高烏甲素原料藥，加至Transcutol P中，攪拌并超聲30min，制成高 烏甲素混懸液，備用;取甘羥鋁加入甘油中，攪拌均勻后再加入Viscomate NP-800，攪勻，再 加入高烏甲素混懸液，攪拌均勻后再加入PVPP，攪拌均勻，作為A相。另取卡波姆、酒石酸加 入蒸餾水中溶解，再加入氮酮和吐溫80,攪拌均勻，作為B相。將B相加入到A相中，快速攪拌 至適當(dāng)粘稠度，用涂布機(jī)涂布，再切割成合適的尺寸，用鋁箱袋包裝，即得高烏甲素凝膠貼 膏。
[0042] 實(shí)施例2 [0043]制備方法：
[0044]稱取處方量的高烏甲素原料藥，加至聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸酯、乙醇中，攪拌 并超聲30min，制成高烏甲素混懸液，備用；取甘羥鋁加入甘油中，攪拌均勻后再加入 Viscomate NP-800和NP-700，攪勻，再加入高烏甲素混懸液，攪拌均勻后再加入微粉硅膠， 攪拌均勻，作為A相。另取PVA、酒石酸加入蒸餾水中溶解，再加入油酸、氮酮和聚氧乙烯蓖麻 油，攪拌均勻，作為B相。將B相加入到A相中，快速攪拌至適當(dāng)粘稠度，用涂布機(jī)涂布，再切割 成合適的尺寸，用鋁箱袋包裝，即得高烏甲素凝膠貼膏。
[0045] 實(shí)施例3
[0046] 制備方法：
[0047] 稱取處方量的高烏甲素原料藥，加至Pharmasolve、乙醇中，攪拌并超聲30min，制 成高烏甲素混懸液，備用；取甘輕錯(cuò)加入甘油中，攪拌均勾后再加入Viscomate NP-800,攪 勻，再加入高烏甲素混懸液，攪拌均勻后再加入高嶺土，攪拌均勻，作為A相。另取PVP K-90、 酒石酸加入蒸餾水中溶解，再加入桉葉油和吐溫80,攪拌均勻，作為B相。將B相加入到A相 中，快速攪拌至適當(dāng)粘稠度，用涂布機(jī)涂布，再切割成合適的尺寸，用鋁箱袋包裝，即得高烏 甲素凝膠貼膏。
[0048]實(shí)施例4高烏甲素凝膠貼膏初黏力試驗(yàn)
[0049]根據(jù)《中國藥典》(2015年版）四部通則0952黏附力測定法第一法(初黏力的測定）。 初黏力采用滾球斜坡停止法測定。取供試品3片，除去保護(hù)層，置于傾斜角為15°的傾斜板中 央，膏面向上，斜面上部IOcm及下部15cm用0.025mm厚的滌纟侖薄膜覆蓋，中間留出5cm膏面。 取不同直徑的鋼球，自斜面頂端自由滾下，根據(jù)黏性面能粘住的最大鋼球的球號(hào)，評(píng)價(jià)其初 黏性的大小。結(jié)果顯示實(shí)施例1、2、3中高烏甲素凝膠貼膏分別黏住32、32、31號(hào)的鋼球，表明 初黏力性能良好。
[0050]實(shí)施例5高烏甲素凝膠貼膏黏著力試驗(yàn)
[0051]根據(jù)《中國藥典》(2015年版）四部通則0952黏附力測定法第四法(黏著力的測定）。 黏著力采用BLD-200N電子剝離試驗(yàn)機(jī)進(jìn)行。取凝膠貼膏（70cmX5〇Cm)3片，黏性面向上，置 于上樣模塊上，對(duì)準(zhǔn)刻度線。將兩邊的蓋襯分別撕開少許，用壓條分別壓住兩邊露出的黏性 面，小心除去蓋襯，居中自然放置在夾具底板上，使供試品平整地貼合在底板上。將壓板水 平壓下，用兩側(cè)螺栓固定底板和壓板，使矩形條上的供試品黏性面均勻繃緊，放于儀器上， 固定后設(shè)定壓輯前行速度為600mm · min-1，后退速度為21mm · min-1進(jìn)行測定。黏著力測定 結(jié)果為1820±156mN，符合2015年版中國藥典規(guī)定的凝膠貼膏黏著力應(yīng)為1000~2000mN的 標(biāo)準(zhǔn)。
[0052]實(shí)施例6高烏甲素凝膠貼膏含膏量測定
[0053]取批號(hào)為20160426的高烏甲素凝膠劑10片，除去蓋襯，精密稱定，置燒杯中，加適 量水，加熱煮沸至背襯與膏體分離后，將背襯取出，用水洗滌至背襯無殘留膏體，晾干，在 105°C:干燥30分鐘，移至干燥器中，冷卻30分鐘，精密稱定，減失重量即為膏重，按標(biāo)示面積 換算成IOOcm 2的含膏量。結(jié)果顯示:本品含膏量均值為11.82g/100cm2,差異限度在+5%以 內(nèi)，符合2015版中國藥典規(guī)定。
[0054]實(shí)施例7高烏甲素凝膠貼膏賦形性實(shí)驗(yàn)
[0055] 取凝膠貼膏供試品，置37°C、相對(duì)濕度64%的恒溫恒濕箱中30分鐘，取出，用夾子 將供試品固定在一平整鋼板上，鋼板與水平面的傾斜角為60°，放置2 4小時(shí)，膏面應(yīng)無流淌 現(xiàn)象。
[0056] 取每批樣品各10片進(jìn)行試驗(yàn)，結(jié)果顯示三批樣品最后均無流淌現(xiàn)象，符合藥典賦 形性檢查要求。
[0057]實(shí)施例8高烏甲素凝膠貼膏穩(wěn)定性考察 [0058] 1、影響因素試驗(yàn)
[0059] 1.1高溫試驗(yàn)
[0060] 取高烏甲素凝膠膏劑一批，密封，置于60°C恒溫箱中，分別于0、5、10天取樣，測定 其有關(guān)項(xiàng)目包括性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、黏附性均無太大改變。
[0061] 1.2高濕試驗(yàn)
[0062] 取高烏甲素凝膠膏劑一批，密封，在25°C，相對(duì)濕度75 %和90 %的條件下放置10 天。于0、5、10天取樣，測定其有關(guān)項(xiàng)目包括性狀、含量、有關(guān)物質(zhì)、黏附性均無太大改變。 [0063] 1.3光照試驗(yàn)
[0064]取高烏甲素凝膠膏劑一批，密封，置于裝有日光燈的光照箱里，于強(qiáng)光為4500LX 土 500Lx的條件下進(jìn)行光照試驗(yàn)，分別于0、5、10天取樣，測定其有關(guān)項(xiàng)目包括性狀、含量、有關(guān) 物質(zhì)、黏附性均無太大改變。
[0065] 2、加速試驗(yàn)
[0066] 取高烏甲素凝膠膏劑三批，密封，在加速試驗(yàn)箱內(nèi)40°C和相對(duì)濕度75 % ± 5%條件 下放置，分別于〇、1、2、3、6個(gè)月的月末各取樣一次，測定其相關(guān)項(xiàng)目包括性狀、含量、有關(guān)物 質(zhì)、黏附性均無太大改變。
[0067] 3、長期試驗(yàn)
[0068] 取高烏甲素凝膠膏劑三批，密封，放入試驗(yàn)箱內(nèi)于25°C，相對(duì)濕度60 % ± 10%的條 件下放置，于0、3、6、9、12、18、24、36月的月末各取樣一次，測定其相關(guān)項(xiàng)目包括性狀、含量、 有關(guān)物質(zhì)、黏附性均無太大改變。
[0069]實(shí)施例9體外透皮試驗(yàn)
[0070]采用改良的立式Franz擴(kuò)散池，將離體小鼠皮膚固定于直徑2cm的擴(kuò)散池上，角質(zhì) 層面向供給室。將實(shí)施例1-3高烏甲素凝膠貼膏或市售高烏甲素貼片貼敷于角質(zhì)層面，接收 池內(nèi)置一攪拌子，加入接收液50 %乙醇溶液約7ml，排盡氣泡。將擴(kuò)散池置于透皮擴(kuò)散試驗(yàn) 儀（TK-20A型，上海鍇凱科技貿(mào)易有限公司）中，溫度控制在（37 ± 0.5) °C，啟動(dòng)恒速攪拌 (200轉(zhuǎn)/分），分別于6、12、24、30、36、48、54、60、72h取樣ImL，并補(bǔ)充等溫等體積接收液。每 組樣品至少平行做3份。接收液用0.45μπι濾膜過濾，取續(xù)濾液HPLC法測定高烏甲素濃度，計(jì) 算單位面積累積滲透量Qn(yg/cm 2) 〇
[0071] 單位面積累積滲透量Qn-時(shí)間曲線如圖1所示。由上述結(jié)果可知，與比較例（市售 貼劑)相比，本發(fā)明實(shí)施例中主藥溶解性和穩(wěn)定性較好，2、4、6、8、10、12、16、24小時(shí)的累計(jì) 透皮量顯著高于比較例，本發(fā)明制劑的透皮速率優(yōu)于比較例。
[0072] 實(shí)施例10高烏甲素凝膠貼膏皮膚刺激性試驗(yàn)
[0073]方法：取試驗(yàn)用家兔6只，實(shí)驗(yàn)前24h將家兔脊柱兩側(cè)毛剪凈，去毛范圍左、右各 IlcmX 15cm，檢查皮膚有無受損。脫毛后將動(dòng)物分為兩組，即完整皮膚組和破損皮膚組，破 損皮膚組于給藥前用消毒的16號(hào)針頭將脫毛區(qū)皮膚劃破，劃成井字形破口，深度以滲血為 準(zhǔn)，左右兩側(cè)皮膚破損程度保持一致。給藥方法:貼藥試驗(yàn)采用同體左右側(cè)自身對(duì)比，左側(cè) 脫毛區(qū)給予實(shí)施例1凝膠貼膏，右側(cè)脫毛區(qū)給予空白基質(zhì)凝膠貼膏，先用2層紗布覆蓋，再用 醫(yī)用膠帶固定。每只動(dòng)物分籠飼養(yǎng)，給藥24h后，除去覆蓋物，用溫水擦洗干凈給藥區(qū)，分別 于lh、24h、48h和72h后觀察給藥部位有無紅斑和水腫現(xiàn)象，以及上述變化的恢復(fù)情況和時(shí) 間。
[0074] 結(jié)果家兔完整皮膚、破損皮膚組接觸凝膠貼膏后，均未見局部有紅斑和水腫現(xiàn)象， 同體左右側(cè)比較未見異常反應(yīng)。表明高烏甲素凝膠貼膏對(duì)皮膚無刺激。
[0075] 實(shí)施例11高烏甲素凝膠貼膏皮膚過敏性試驗(yàn)
[0076]按照國家食品藥品監(jiān)督管理局《化學(xué)藥物刺激性、過敏性和溶血性研究技術(shù)指導(dǎo) 原則》進(jìn)行。
[0077]方法:取試驗(yàn)用豚鼠30只，雌雄各半，實(shí)驗(yàn)前24h背部脊柱兩側(cè)毛剪凈，去毛面積每 側(cè)各為3X3cm2，隨機(jī)分為3組，每組10只，雌雄各半，分別為高烏甲素凝膠貼膏組(藥物組）、 空白基質(zhì)凝膠貼膏組（陰性對(duì)照組)和陽性對(duì)照組（陽性致敏物2,4_二硝基氯代苯）。
[0078] 致敏接觸:各組動(dòng)物左側(cè)脫毛區(qū)分別給予實(shí)施例1高烏甲素凝膠貼膏組、空白基質(zhì) 凝膠貼膏組和1%的2,4_二硝基氯代苯0.2ml，給藥后用兩層紗布覆蓋，再用醫(yī)用膠帶固定。 持續(xù)6h后，去掉覆蓋物，用溫水擦洗干凈。第7和14天，以同樣方法重復(fù)一次。觀察皮膚有無 紅斑和水腫情況。
[0079] 激發(fā)接觸:于末次致敏接觸后14天，分別于動(dòng)物右側(cè)脫毛區(qū)給予實(shí)施例1高烏甲素 凝膠貼膏組、空白基質(zhì)凝膠貼膏組和0.5%的2,4_二硝基氯代苯0.2ml，給藥后用兩層紗布 覆蓋，再用醫(yī)用膠帶固定。持續(xù)6h后，去掉覆蓋物，用溫水擦洗干凈。即刻觀察，并于24h、48h 和72h再次觀察皮膚過敏反應(yīng)情況。
[0080] 結(jié)果：陽性對(duì)照組去除受試物后即可觀察到皮膚均出現(xiàn)不同程度的紅斑，未出現(xiàn) 水腫，此后逐漸減輕，至72小時(shí)皮膚多數(shù)恢復(fù)正常。陰性對(duì)照組的空白基質(zhì)凝膠貼膏組、藥 物組的高烏甲素凝膠貼膏組在觀察期內(nèi)均未出現(xiàn)紅斑或水腫。結(jié)果表明散結(jié)止痛巴布膏對(duì) 受試動(dòng)物皮膚無過敏性。表明高烏甲素凝膠貼膏對(duì)皮膚無過敏性。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種高烏甲素凝膠貼膏，其特征在于，所述凝膠貼膏依次包括無紡布層、貼膏基質(zhì)層 和保護(hù)層； 其中，貼膏基質(zhì)層含有如下重量份數(shù)的組分： 高烏甲素 1.0~2.5 交聯(lián)型輔料 5~口 交聯(lián)劑 0. 2~0.4 交聯(lián)調(diào)節(jié)劑 0. 2~0.4 親水性輔料· 化5~3 填充劑 0.5~3 保濕劑 20~35 透皮促進(jìn)劑 化5^-3 增溶劑 8~巧 水 25-55 c2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠貼膏，其特征在于，所述交聯(lián)型輔料是聚丙締酸部分中和 物，包括聚丙締酸鋼中和百分比即中和度為70%的NP-600、聚丙締酸鋼中和百分比即中和 度為50 %的NP-700、聚丙締酸鋼中和百分比即中和度為35 %的NP-800中的一種或幾種； 所述NP-600的商品名是Vi scomate?; 所述NP-700的商品名是Vi scomat e?; 所述NP-800的商品名是Viscomate?。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠貼膏，其特征在于，所述交聯(lián)劑包括甘徑侶、氨氧化侶、氯 化侶、硫酸侶、明抓中的一種或幾種； 所述交聯(lián)調(diào)節(jié)劑為抑調(diào)節(jié)劑，是酒石酸、構(gòu)緣酸、乳酸、EDTA或抓TA-2化中的一種或幾 種。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠貼膏，其特征在于，所述親水性輔料為非交聯(lián)型，選自卡 波姆、簇甲基纖維素鋼、甲基纖維素、聚乙締醇、聚乙締化咯燒酬、明膠、阿拉伯膠中的一種 或幾種。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠貼膏，其特征在于，所述增溶劑為乙醇、二乙二醇單乙基 酸、聚乙二醇-8-甘油辛酸/癸酸醋、N-甲基-2-化咯燒酬中的一種或幾種。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠貼膏，其特征在于，所述填充劑包括高嶺±、微粉硅膠、交 聯(lián)聚乙締化咯燒酬、二氧化鐵、硅膠、皂±、碳酸巧、氧化鋒、白陶±中的一種或幾種。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠貼膏，其特征在于，所述保濕劑為丙二醇、甘油、1,3-下二 醇、聚乙二醇中的一種或幾種。8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠貼膏，其特征在于，所述透皮促進(jìn)劑包括氮酬、丙二醇、油 酸、月桂醇、肉豆違酸異丙醋、按葉油、薄荷醇中的一種或幾種。9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的凝膠貼膏，其特征在于，所述貼膏基質(zhì)層還包括防腐劑和/或 表面活性劑;其中，防腐劑為苯甲酸、尼泊金甲醋、尼泊金乙醋、尼泊金丙醋、尼泊金下醋中 的一種或幾種;表面活性劑為聚山梨醋、聚氧乙締藍(lán)麻油、OP乳化劑、平平加 ο中的一種或幾 種。10.權(quán)利要求1至9任一所述的高烏甲素凝膠貼膏的制備方法，其特征在于，包括如下步 驟： (1) 將高烏甲素加入增溶劑中攬拌，并超聲均勻，制成高烏甲素混懸液； (2) 將交聯(lián)劑加入保濕劑中，攬拌均勻后加入交聯(lián)型輔料，攬勻，再加入步驟（1)得到的 高烏甲素混懸液，攬拌均勻后加入填充劑，攬拌均勻，得A相； (3) 將親水性輔料、交聯(lián)調(diào)節(jié)劑加入蒸饋水中溶解，再加入透皮促進(jìn)劑及表面活性劑， 攬拌均勻得B相； (4) 將步驟(3)得到的B相加入到步驟(2)得到的A相中，快速攬拌至適當(dāng)粘稠度，用涂布 機(jī)涂布，再切割成合適的尺寸，用侶錐袋包裝，即得高烏甲素凝膠貼膏。
【文檔編號(hào)】A61K47/04GK106074453SQ201610415530
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開號(hào)201610415530.1, CN 106074453 A, CN 106074453A, CN 201610415530, CN-A-106074453, CN106074453 A, CN106074453A, CN201610415530, CN201610415530.1
【發(fā)明人】樓煒, 俞婷婷, 沈騰, 方劍喬, 林咸明, 岳素榮, 李悅, 蘆曉彤, 梁宜, 周杰
【申請(qǐng)人】浙江中醫(yī)藥大學(xué)