無定形藥物透皮系統(tǒng)、制備方法和穩(wěn)定化的制作方法【專利摘要】本發(fā)明涉及包括背襯層、粘合劑基質(zhì)層、和釋放襯層的透皮遞送裝置，所述粘合劑基質(zhì)層包含基本上以無定形形式存在于粘合劑基質(zhì)中的過飽和濃度的活性成分。本發(fā)明還涉及制備包含基本上為無定形形式的至少一種過飽和的活性成分的粘合劑基質(zhì)的方法。此外，本發(fā)明還涉及在制備、儲存、運(yùn)送和處理過程期間使亞穩(wěn)定的無定形藥物透皮體系穩(wěn)定和重新建立亞穩(wěn)定的無定形藥物透皮體系的方法?！緦＠f明】無定形藥物透皮系統(tǒng)、制備方法和穩(wěn)定化[0001]本申請是2008年3月11日提交的發(fā)明名稱為"無定形藥物透皮系統(tǒng)、制備方法和穩(wěn)定化"的第200880014519.8號中國專利申請的分案申請。[0002]相關(guān)申請的交叉參考[0003]本申請要求2007年3月16日提交的名稱為"無定形藥物透皮系統(tǒng)、制備方法和穩(wěn)定化"序列號為11/725,159的申請的優(yōu)先權(quán)，其公開的內(nèi)容通過引用并入本文。
技術(shù)領(lǐng)域：
[0004]本申請涉及透皮藥物遞送系統(tǒng)?！?br>背景技術(shù)：
】[0005]通過皮膚的藥物遞送具有很多優(yōu)點(diǎn)。首先，其是舒適的、方便的和非侵入性的給藥方式。此外，此種遞送方法提供了不間斷的治療和對血液中藥物濃度的更高程度的控制。[0006]美國專利5，164，190公開了經(jīng)由擴(kuò)散機(jī)制的疏水藥物的透皮給藥，其中藥物以飽和濃度的20%和80%之間的濃度溶于載體。然而，此專利未能揭示其中藥物是過飽和的，且其中藥物的過飽和部分以含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)的形式存在的無定形透皮藥物遞送系統(tǒng)。[0007]美國專利第4,409,206號公開了包含其中嵌有無定形活性藥物成分的聚丙烯酸酯膜形式的制劑。然而，此專利未公開在粘合劑基質(zhì)內(nèi)包含過飽和濃度的無定形藥物的透皮遞送裝置或系統(tǒng)。[0008]美國公開第2005/0064022號描述了包含無定形特拉唑嗪的裝置。更具體地，此公布公開了用于向皮膚給藥無定形特拉唑嗪的透皮治療系統(tǒng)，其包括背襯層、壓敏粘合劑儲層和/或基質(zhì)層、和任選地可去除的保護(hù)層。[0009]美國公開第2005/0175678Al號涉及適用于羅替戈汀的透皮給藥的聚合物基質(zhì)和其制備方法。所述聚合物基質(zhì)包含過飽和量的羅替戈汀堿，使得未溶于基質(zhì)聚合物中的部分羅替戈汀以無定形顆粒的形式分散在基質(zhì)中。此公布進(jìn)一步公開了基質(zhì)可以是羅替戈汀的透皮給藥系統(tǒng)的組分，其中所述系統(tǒng)可以具有如保護(hù)層、背襯層、其它聚合物層、和/或控制羅替戈汀釋放的膜的組分。[0010]美國專利第6,902,741號涉及包含含有性激素的粘合劑基質(zhì)的透皮系統(tǒng)，包含性激素在親水性非交聯(lián)聚合物中的包含物。優(yōu)選地，包含物中所含的活性物質(zhì)的無定形物的量大于活性物質(zhì)的50重量％。包含活性物質(zhì)的層壓制品的特征在于活性物質(zhì)包含物以溶解或分散的形式包含在粘合劑基質(zhì)中。[0011]已知各種制備其中藥物過飽和的透皮系統(tǒng)的方法。美國專利第4,409,206、4,490，322、4,797,284、4,880,633、5,352,457、5,869,089、5,906,830、6，153,216、6，156,335和6，623,763號描述了制備透皮系統(tǒng)的方法。美國專利第4,490,332公開了通過在溶劑中形成藥物和凍干乳膠聚丙烯酸酯共聚物的溶液來制備用于長期透皮給藥的聚丙烯酸酯膜的方法。美國專利第5,906,830號公開了制備過飽和透皮系統(tǒng)的方法，包括將未溶解藥物和儲層基質(zhì)物質(zhì)的混合物加熱至預(yù)定的溫度，隨后冷卻。然而，這些文獻(xiàn)未能公開制備包含無定形形式的活性成分的穩(wěn)定透皮裝置的方法。[0012]最終，包含過飽和溶液的藥物遞送裝置所遇到的一個問題是由于結(jié)晶過程而導(dǎo)致的儲存穩(wěn)定性不足。此結(jié)晶過程導(dǎo)致溶解的藥物量減少，并導(dǎo)致以結(jié)晶態(tài)存在的藥物的量增加，因此降低此過飽和裝置的功效。為了防止透皮遞送裝置中的結(jié)晶過程并能夠以治療上所需的劑量連續(xù)地給藥，通常向任意遞送裝置中加入結(jié)晶抑制劑。美國專利第6，465，005、5,676,968、6,440,454和6,537,576號中描述了利用這種結(jié)晶抑制劑的方法。然而，非粘合劑結(jié)晶抑制劑(non-adhesivecrystallizationinhibitors)的加入通過降低粘合劑的粘合性或通過使系統(tǒng)變軟來改變粘合劑的粘合性質(zhì)。同樣地，現(xiàn)有技術(shù)未能提示穩(wěn)定含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)遞送裝置的方法。此外，現(xiàn)有技術(shù)未能提示重新建立(reestablish)含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)遞送裝置的方法。【
發(fā)明內(nèi)容】[0013]根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了包括背襯層、粘合劑基質(zhì)層、和釋放襯層的透皮遞送裝置，所述粘合劑基質(zhì)層包含基本上以無定形形式存在于粘合劑基質(zhì)中的過飽和濃度的至少一種活性成分。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分可以是能夠在透皮遞送裝置中以無定形形式提供的任何活性藥物成分。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分以粘合劑基質(zhì)層的約0.1重量％至約50重量％的量存在，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)層的約1重量％至約20重量％的量存在。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分的濃度比粘合劑基質(zhì)中活性成分的溶解度高出約0.1%至約1000%。[0014]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，背襯層和釋放襯層基本上是非結(jié)晶誘導(dǎo)的且不含結(jié)晶核或結(jié)晶晶種顆粒。背襯層選自由以下組成的組：聚酯膜、聚乙烯膜(polyethelenefilm)、金屬膜、金屬化的聚酯膜、尼龍膜、層疊到聚酯上的乙烯-乙酸乙烯酯膜、層疊到金屬化的聚酯上的乙稀-乙酸乙稀酯膜、聚偏二氟乙稀膜、娃酮（siIicone)涂覆的聚酯膜、娃酮涂覆的聚烯烴膜、和硅酮涂覆的乙烯-乙酸乙烯酯膜。釋放襯層選自由以下組成的組：聚酯襯層、聚氨酯襯層、具有硅酮涂層的聚酯襯層、具有硅酮涂層的聚氨酯襯層、具有氟硅酮涂層的聚酯襯層、具有氟硅酮涂層的聚氨酯襯層、硅涂覆的聚酯襯層、硅涂覆的聚氨酯襯層、具有氟聚合物涂層的聚酯襯層、和具有氟聚合物涂層的聚氨酯襯層。[0015]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，背襯層和/或釋放襯層中的至少一個大于粘合劑基質(zhì)層。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，背襯層和/或釋放襯層中的至少一個與粘合劑基質(zhì)層的大小相同。[0016]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層包含選自由以下組成的組的粘合劑物質(zhì)：聚異丁烯、聚硅氧烷、丙烯酸粘合劑、天然和合成橡膠粘合劑、和其混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑物質(zhì)以粘合劑基質(zhì)的約50重量％至約99重量％的量存在，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)層的約60重量％至約90重量％的量存在。[0017]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層還包含一種或多種增粘劑(tackifier)。一種或多種增粘劑選自由以下組成的組:聚丁稀、礦物油和聚硅氧烷。[0018]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層還包含一種或多種粘結(jié)增強(qiáng)劑(cohesiveenhancer)。所述一種或多種粘結(jié)增強(qiáng)劑選自由以下組成的組：膠體二氧化娃(siliconedioxide)、氧化鋅、聚乙稀吡略燒酮、丙稀酸酯共聚物、交聯(lián)聚維酮、膨潤土、粘土和其混合物。[0019]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層還包含一種或多種流動增強(qiáng)劑(fluxenhancer)。所述一種或多種流動增強(qiáng)劑選自由以下組成的組:丙二醇、丁二醇、二丙二醇、二乙二醇、棕櫚酸丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸丙酯、甘油單酯、十五烷醇、環(huán)十五內(nèi)酯(pendadecalactone)、十八燒醇、油醇、丙二醇單酯、聚乙二醇單酯、油酸。[0020]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，透皮遞送裝置還包括藥物釋放調(diào)節(jié)膜層和儲層。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，藥物釋放調(diào)節(jié)膜層和/或儲層中的至少一個包含一種或多種活性成分。[0021]根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了包括背襯層、粘合劑基質(zhì)層、和釋放襯層的透皮遞送裝置，所述粘合劑基質(zhì)層包含基本上以無定形形式存在于粘合劑基質(zhì)中的過飽和濃度的奧昔布寧。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，奧昔布寧以粘合劑基質(zhì)的約0.1重量％至約50重量％的量存在，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)的約1重量％至約20重量％的量存在。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，奧昔布寧的濃度比奧昔布寧在粘合劑基質(zhì)中的溶解度高出約〇.1%至約10000%，優(yōu)選地，奧昔布寧的濃度比奧昔布寧在粘合劑基質(zhì)中的溶解度高出約5%至約5000%，最優(yōu)選地，奧昔布寧的濃度比奧昔布寧在粘合劑基質(zhì)中的溶解度高出約10%至約1000%。[0022]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，背襯層和釋放襯層基本上是非結(jié)晶誘導(dǎo)的且不含結(jié)晶核或結(jié)晶晶種顆粒。背襯層選自由以下組成的組:聚酯膜、聚乙烯膜、金屬膜、金屬化的聚酯膜、尼龍膜、層疊到聚酯上的乙烯-乙酸乙烯酯膜、層疊到金屬化的聚酯上的乙烯-乙酸乙烯酯膜、聚偏二氟乙烯膜、硅酮涂覆的聚酯膜、硅酮涂覆的聚烯烴膜、和硅酮涂覆的乙烯-乙酸乙烯酯膜。釋放襯層選自由以下組成的組：聚酯襯層、聚氨酯襯層、具有硅酮涂層的聚酯襯層、具有硅酮涂層的聚氨酯襯層、具有氟硅酮涂層的聚酯襯層、具有氟硅酮涂層的聚氨酯襯層、硅涂覆的聚酯襯層、硅涂覆的聚氨酯襯層、具有氟聚合物涂層的聚酯襯層、和具有氟聚合物涂層的聚氨酯襯層。[0023]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，背襯層和釋放襯層中的至少一個大于粘合劑基質(zhì)層。[0024]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)包含選自由以下組成的組的粘合劑物質(zhì)：聚異丁烯、聚硅氧烷、丙烯酸粘合劑、天然和合成橡膠粘合劑、和其混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑物質(zhì)以粘合劑基質(zhì)的約50重量％至約99重量％的量存在，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)層的約60重量％至約90重量％的量存在。[0025]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層還包含一種或多種增粘劑。[0026]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層還包含一種或多種粘結(jié)增強(qiáng)劑。[0027]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層還包含一種或多種流動增強(qiáng)劑。[0028]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，透皮裝置還包括藥物釋放調(diào)節(jié)膜層和/或儲層。[0029]根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了包括背襯層、粘合劑基質(zhì)層、和釋放襯層的透皮遞送裝置，所述粘合劑基質(zhì)層包含基本上以無定形形式存在于粘合劑基質(zhì)中的過飽和濃度的至少一種活性成分，其中活性成分選自由以下組成的組:吡羅昔康、芬太尼、納屈酮、東莨菪堿和類固醇。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，類固醇選自由以下組成的組:雌激素、孕激素、睪酮、炔諾孕酮(noregestrel)、乙酸炔諾酮、乙酸甲輕孕酮、左炔諾孕酮和諾孕曲明。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分以粘合劑基質(zhì)的約0.1重量％至約50重量％的量存在。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分的濃度比活性成分在粘合劑基質(zhì)中的溶解度高出約〇.1%至約10000%。[0030]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，背襯層和釋放襯層基本上是非結(jié)晶誘導(dǎo)的且不含結(jié)晶核或結(jié)晶晶種顆粒。背襯層選自由以下組成的組:聚酯膜、聚乙烯膜、金屬膜、金屬化的聚酯膜、尼龍膜、層疊到聚酯上的乙烯-乙酸乙烯酯膜、層疊到金屬化的聚酯上的乙烯-乙酸乙烯酯膜、聚偏二氟乙烯膜、硅酮涂覆的聚酯膜、硅酮涂覆的聚烯烴膜、和硅酮涂覆的乙烯_乙酸乙烯酯膜。釋放襯層選自由以下組成的組：聚酯襯層、聚氨酯襯層、具有硅酮涂層的聚酯襯層、具有硅酮涂層的聚氨酯襯層、具有氟硅酮涂層的聚酯襯層、具有氟硅酮涂層的聚氨酯襯層、硅涂覆的聚酯襯層、硅涂覆的聚氨酯襯層、具有氟聚合物涂層的聚酯襯層、和具有氟聚合物涂層的聚氨酯襯層。[0031]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，背襯層和釋放襯層中的至少一個大于粘合劑基質(zhì)層。[0032]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)包含選自由以下組成的組的粘合劑物質(zhì)：聚異丁烯、聚硅氧烷、丙烯酸粘合劑、天然和合成橡膠粘合劑、和其混合物。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑物質(zhì)以粘合劑基質(zhì)的約50重量％至約99重量％的量存在，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)層的約60重量％至約90重量％的量存在。[0033]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層還包含一種或多種增粘劑。[0034]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層還包含一種或多種粘結(jié)增強(qiáng)劑。[0035]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)層還包含一種或多種流動增強(qiáng)劑。[0036]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，透皮裝置還包括藥物釋放調(diào)節(jié)膜層和/或儲層。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了制備包含至少一種過飽和的且以無定形形式存在的活性成分的粘合劑基質(zhì)的方法，其包括以下步驟:a)以在粘合劑基質(zhì)溶液中提供不完全飽和濃度的活性成分的量將活性成分和粘合劑聚合物溶解在溶劑中，b)將粘合劑基質(zhì)溶液中的不完全飽和的活性成分澆鑄(cast)到釋放襯層和背襯層中的一個上，c)在等于、低于或高于活性成分的熔點(diǎn)的溫度下去除溶劑以形成其中活性成分為過飽和濃度的干粘合劑基質(zhì)，和d)將釋放襯層和背襯膜中的另一個層疊到干粘合劑基質(zhì)中的過飽和的活性成分上，使得干粘合劑基質(zhì)中的過飽和的活性成分處于釋放襯層和背襯層之間。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分可以選自能夠以無定形形式包含在透皮遞送裝置中的任何活性藥物成分，條件是活性成分不是特拉唑嗪或羅替戈汀。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分選自由以下組成的組：奧昔布寧、吡羅昔康、芬太尼、納屈酮、東莨菪堿或類固醇。[0037]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，釋放襯層和背襯層是非結(jié)晶誘導(dǎo)的且不含結(jié)晶核或結(jié)晶晶種顆粒。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)中的過飽和的活性成分還包含溶解在干粘合劑基質(zhì)中或未溶解但以液體或固體顆粒的形式分散在干粘合劑基質(zhì)中的一種或多種添加劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，所述一種或多種添加劑選自由以下組成的組:滲透增強(qiáng)劑、晶體生長抑制劑、增粘劑、粘結(jié)增強(qiáng)劑、增塑劑和抗氧化劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，所述一種或多種添加劑以粘合劑基質(zhì)的約1重量％至約50重量％的量存在。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，所述一種或多種添加劑以粘合劑基質(zhì)的約2重量％至約25重量％的量存在。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，溶劑以比溶解活性成分和粘合劑所需的量高出約I%至約200%的量存在。[0038]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，溶劑選自由以下組成的組:庚烷、乙酸乙酯、甲苯、二甲苯、異丙醇和乙醇。[0039]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分以粘合劑基質(zhì)層的約0.1重量％至約50重量％的量存在，優(yōu)選地，活性成分以粘合劑基質(zhì)層的約1重量％至約20重量％的量存在。[0040]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)物質(zhì)以粘合劑基質(zhì)層的約50重量％至約99重量％的量存在，優(yōu)選地，粘合劑基質(zhì)物質(zhì)以粘合劑基質(zhì)層的約60重量％至約90重量％的量存在。[0041]根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)了制備包含至少一種過飽和的且以無定形形式存在的活性成分的粘合劑基質(zhì)的方法，其包括以下步驟:a)將過飽和濃度的活性成分與粘合劑基質(zhì)混合，b)將粘合劑基質(zhì)中過飽和濃度的活性成分加熱至一定的溫度，使得活性成分完全溶解并均勻分散在粘合劑基質(zhì)中以獲得熱熔體，c)在預(yù)定的溫度下，將熱熔體澆鑄到釋放襯層和背襯層中的一個上，和d)將釋放襯層和背襯層中的另一個層疊到熱熔體上，使得熱熔體處于釋放襯層和背襯層之間。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分可以選自能夠以無定形形式包含在透皮遞送裝置中的任何活性藥物成分，條件是活性成分不是特拉唑嗪或羅替戈汀。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分選自由以下組成的組:奧昔布寧、吡羅昔康、芬太尼、納屈酮、東莨菪堿或類固醇。[0042]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，釋放襯層和背襯層是非結(jié)晶誘導(dǎo)的且不含結(jié)晶核或結(jié)晶晶種顆粒。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，熱熔體還包含溶解在粘合劑基質(zhì)中或未溶解但分散在粘合劑基質(zhì)中的一種或多種添加劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，所述一種或多種添加劑選自由以下組成的組:滲透增強(qiáng)劑、晶體生長抑制劑、增粘劑、粘結(jié)增強(qiáng)劑、增塑劑和抗氧化劑。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，所述一種或多種添加劑以粘合劑基質(zhì)的約1重量％至約50重量％的量存在。[0043]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，所述一種或多種添加劑以粘合劑基質(zhì)的約2重量％至約25重量％的量存在。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分以粘合劑基質(zhì)的約0.1重量％至約50重量％的量存在，優(yōu)選地，活性成分以粘合劑基質(zhì)的約1重量％至約20重量％的量存在。[0044]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，粘合劑基質(zhì)以粘合劑基質(zhì)層的約50重量％至約99重量％的量存在，優(yōu)選地，粘合劑基質(zhì)以粘合劑基質(zhì)層的約60重量％至約90重量％的量存在。[0045]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，發(fā)現(xiàn)了重新建立透皮藥物遞送裝置的有利的內(nèi)部粘合劑基質(zhì)環(huán)境的方法，所述透皮藥物遞送裝置具有背襯層、粘合劑基質(zhì)層和釋放襯層，所述粘合劑基質(zhì)層具有基本上以無定形形式存在于粘合劑基質(zhì)層中的過飽和濃度的活性成分，所述方法包括使透皮遞送裝置固化。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分可以選自能夠以無定形形式包含在透皮遞送裝置中的任何活性藥物成分。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，活性成分選自由以下組成的組:奧昔布寧、吡羅昔康、芬太尼、納屈酮、東莨菪堿或類固醇。[0046]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，加熱固化包括將透皮遞送裝置加熱至藥物完全溶解的溫度或加熱至比活性成分的熔點(diǎn)高出約20°C的溫度。[0047]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，固化包括使裝置經(jīng)受烘箱紅外光束。根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案，固化進(jìn)行的持續(xù)時間為約1秒至約10分鐘，優(yōu)選為約3秒至約5分鐘，最優(yōu)選為約5秒至約60秒。[0048]根據(jù)本發(fā)明的另一個實(shí)施方案是儲存和保護(hù)透皮遞送裝置的方法，所述透皮遞送裝置具有背襯層、粘合劑基質(zhì)層和釋放襯層，所述粘合劑基質(zhì)層包含基本上以無定形形式存在于粘合劑基質(zhì)中的過飽和濃度的至少一種活性成分，其中所述方法包括將透皮遞送裝置裝入袋中。袋的大小可以與釋放襯層相同或大于釋放襯層。袋可以由紙、聚合物膜、金屬箱或其任意組合構(gòu)成。[0049]無定形形式的活性成分在存儲溫度下的穩(wěn)定性取決于活性成分的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)和玻璃化轉(zhuǎn)變溫度和存儲溫度之間的差異。【申請人】已經(jīng)發(fā)現(xiàn)具有較高Tg的活性成分的無定形形式比具有較低Tg的活性成分的無定形形式更穩(wěn)定。[0050]具體地，【申請人】已經(jīng)發(fā)現(xiàn)奧昔布寧、芬太尼和東莨菪堿的無定形形式的Tg很低(低于20°C至25°C的正常存儲溫度）。例如，【申請人】已經(jīng)發(fā)現(xiàn)奧昔布寧的無定形形式的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度為約_20°C，其比室溫低約40°C至45°C。另一方面，特拉唑嗪和羅替戈汀的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度高于正常存儲溫度。因此，奧昔布寧、芬太尼和東莨菪堿的無定形形式比特拉唑嗪或羅替戈汀的無定形形式更難以穩(wěn)定化。[0051]此外，【申請人】已經(jīng)發(fā)現(xiàn)相對于包含在不完全飽和的溶液中的晶體形式的一種或多種活性成分的透皮遞送裝置，含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)提供更高的皮膚流動。此外，申請人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)通常非常難以以無定形形式穩(wěn)定化的無定形形式的活性成分加入透皮遞送裝置而形成透皮遞送裝置的方法?！揪唧w實(shí)施方式】[0052]本發(fā)明的一個實(shí)施方案是包括背襯層、粘合劑基質(zhì)層、和釋放襯層的透皮遞送裝置，所述粘合劑基質(zhì)層包含基本上以無定形形式存在于粘合劑基質(zhì)中的過飽和濃度的至少一種活性成分。[0053]本文中使用的"透皮"是指通過進(jìn)入和穿過皮膚或粘膜組織的藥物遞送。因此除非另有說明，否則術(shù)語"透皮"和"透粘膜"可以互換使用。同樣地，除非另有說明，否則術(shù)語"皮膚"、"真皮"、"表皮"、"粘膜"等也可以互換使用。[0054]背襯層是柔軟的基底，其為活性藥物向遠(yuǎn)離預(yù)期的藥物遞送方向的迀移設(shè)置了屏障。滿足此目的的任何公知的背襯層都可以用于本發(fā)明。[0055]優(yōu)選地，背襯層包含基本上是非結(jié)晶促進(jìn)的且不含結(jié)晶核的物質(zhì)。此類背襯層通過防止晶體形成而有助于含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)的保存?？梢詷?gòu)成背襯層的物質(zhì)的實(shí)例包括聚對苯二甲酸乙二醇酯、各種尼龍、聚丙烯、聚酯、聚酯/乙烯-乙酸乙烯酯、金屬化的聚酯膜、聚偏二氯乙烯、金屬膜如鋁箱、聚偏二氟乙烯膜、或其混合物或共聚物。[0056]其它背襯層包括層疊到聚酯上的乙烯-乙酸乙烯酯膜、層疊到金屬化的聚酯上的乙稀-乙酸乙稀酯膜、可購自MyIanTechnologies，Inc·的1200、可購自MyIanTechnologiesInc·的IVIediil.ex?.1501、可購自MyIanTechnologies，Inc·的Mediflex?:1201、可購自MyIanTechnologies，Inc·的Mediflex?1502、可購自Dupont的DupontS型聚酯、可購自TheDowChemicalCompany的DowHLF?2050、可購自3M的3M?Sc〇tchpak?1109、可購自3M的3M?Scotchpak?9723、可購自3M的3M?Scc?tchpak?9733、可購自3M的3M?Scotclipak?9735和可購自3M的3M?Scotchpak?973〇。[0057]硅酮涂覆的聚乙烯背襯如涂覆有硅酮層的Mediflex?l〇〇〇、涂覆有硅酮層的3M?C〇tran?9722和涂覆有硅酮層的3MTMC〇tran?9720可保持粘合劑基質(zhì)中的藥物的無定形形式。類似地，硅酮涂覆的聚酯背襯如涂覆有硅酮層的Mediflex?1200可保持粘合劑中藥物的無定形形式。[0058]在一些實(shí)施方案中，背襯層的大小可以與粘合劑基質(zhì)層相同，和/或可以與釋放襯層相同。在其它實(shí)施方案中，與粘合劑層相比，背襯層可以為超尺寸的(oversized)，即背襯層可以大于粘合劑層。在其它實(shí)施方案中，背襯層可以比粘合劑基質(zhì)層大約0.01mm至至少10mm，優(yōu)選地，比粘合劑基質(zhì)層大約0.05mm至約5mm，最優(yōu)選地，比粘合劑基質(zhì)層大約0·Imm至約3mm。使用超尺寸的背襯層有助于防止粘合劑基質(zhì)在處理和運(yùn)送過程期間變得變形或松弛。特別是在將裝置長時間儲存時或當(dāng)裝置暴露在溫度波動下時，這種超尺寸的背襯層可以有助于防止晶體生長，。[0059]與背襯層相鄰的是粘合劑基質(zhì)層，其包含溶解和/或分散在粘合劑物質(zhì)中的過飽和濃度的至少一種活性成分。[0060]"粘合劑物質(zhì)"或"粘合劑基質(zhì)"（可互換使用）可以是本領(lǐng)域已知的任何生物相容性聚合物或聚合物物質(zhì)。粘合劑基質(zhì)物質(zhì)可以選自：硅酮、天然和合成橡膠、聚異丁烯("PIB"）、氯丁橡膠、聚丁二烯、聚異戊二烯、聚硅氧烷、包括交聯(lián)和未交聯(lián)丙烯酸共聚物的丙烯酸粘合劑、乙酸乙烯酯粘合劑、聚丙烯酸酯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、苯乙烯-異戊二稀共聚物、聚氨酯、增塑的重量聚醚嵌段酰胺共聚物（plasticizedweightpolyetherblockamidecopolymer)、增塑的苯乙稀-橡膠嵌段共聚物、和其混合物。[0061]粘合劑基質(zhì)物質(zhì)也可以選自由NationalStarchandChemicalCorporation,Bridgewater，Ν·J·，USA以商標(biāo)Duro-Tak80-1194、80-1196、80-1197、2287、2516、2852、387-2051、387-2052、387-2054、387-2287、387-2353、387-2510、387-2516、387-2620、387-2825、387-2070、87-2074、87-2097、87-2100、87-2154、87-2194、87-2196、87-2852和87-2979出售的丙烯酸粘合劑和聚丙烯酸酯粘合劑。其它適合的丙烯酸粘合劑包括由Monsanto，StLouis,Mo.USA以商標(biāo)Gelva-MultipolymerSolutionGMS737、788、263、1151、1159、1430、1753、2450、2465、2480、2495、2497和2539出售的那些。[0062]包含壓敏硅酮的粘合劑可以自DowCorning以商標(biāo)BlO-PSA?7-4101、7-4201、7-4301、7-4102、7-4202、7-4302、7-4103、7-4203和7-4303獲得，且可以用作粘合劑基質(zhì)物質(zhì)。[0063]粘合劑基質(zhì)物質(zhì)通常以粘合劑基質(zhì)層的約50重量％至約99重量％的量存在于粘合劑基質(zhì)層中，優(yōu)選地，以粘合劑基質(zhì)層的約60重量％至約90重量％的量存在于粘合劑基質(zhì)層中。[0064]活性成分溶解或分散在粘合劑基質(zhì)中，并基本上以無定形形式存在。本文中使用的術(shù)語"活性成分"或"藥物"（可以互換使用）用于描述透皮遞送裝置的主要活性藥物成分，其是對裝置的受試者具有治療、預(yù)防和/或生理學(xué)作用的生物學(xué)活性化合物或化合物的混合物。本文中使用的術(shù)語"基本上"是指在本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)理解的程度上符合以下標(biāo)準(zhǔn)：達(dá)到待獲得的益處或符合期望的條件或性質(zhì)值。[0065]活性成分可以是能夠以無定形形式包含在透皮遞送裝置中的任何活性藥物成分，條件是活性成分不是特拉唑嗪或羅替戈汀。[0066]活性成分的非限定性實(shí)例包括抗炎物質(zhì)、阿片受體拮抗劑、抗膽堿能藥、冠狀動脈擴(kuò)張藥(dilator)、腦擴(kuò)張藥、外周血管擴(kuò)張藥、α-腎上腺素能阻滯劑、抗感染藥、精神藥物、抗躁狂藥、興奮藥、抗組胺藥、解充血藥、胃腸鎮(zhèn)靜藥、抗心絞痛藥、血管擴(kuò)張藥、抗心律失常藥、抗高血壓藥、血管收縮藥、偏頭痛治療藥、抗凝血藥和抗血栓形成藥、鎮(zhèn)痛藥、退燒藥、催眠藥、鎮(zhèn)靜藥、止吐藥、防暈藥、抗驚厥藥、神經(jīng)肌肉藥、高血糖癥藥和低血糖癥藥、甲狀腺和抗甲狀腺制劑、利尿藥、抗痙攣藥、止吐藥、子宮松弛藥、抗肥胖藥、合成代謝藥、紅血球生成藥、平喘藥、支氣管擴(kuò)張藥、祛痰藥、黏液溶解藥、抗尿酸血癥藥、麻醉藥、抗抑郁藥、用于治療酒精濫用或酒精依賴的活性成分等。[0067]在本發(fā)明的一些實(shí)施方案中，活性成分是奧昔布寧。本文中使用的術(shù)語"奧昔布寧"是指奧昔布寧、奧昔布寧的鹽、溶劑合物和水合物，和其相關(guān)的化合物。在一個優(yōu)選的實(shí)施方案中，活性成分是游離堿形式的奧昔布寧。[0068]在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，活性成分是東莨菪堿。本文中使用的術(shù)語"東莨菪堿"是指東莨菪堿、東莨菪堿的鹽、溶劑合物和水合物，和其衍生化合物(包括但不限于丁基東莨菪堿）。[0069]在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，活性成分是納屈酮。本文中使用的術(shù)語"納屈酮"是納屈酮、納屈酮的鹽、溶劑合物和水合物，和其相關(guān)的化合物。[0070]在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，活性成分是類固醇。可用于本文的類固醇的實(shí)例包括孕激素如烯丙雌醇、阿那孕酮、乙酸氯地孕酮、乙酸地馬孕酮、地美孕酮、去氧孕烯、3-酮去氧孕烯、地美炔酮、屈螺酮、去氫孕酮、炔孕酮、炔諾醇、乙酸氟孕酮、孕二烯酮、己酸孕諾酮、17-羥基-16-亞甲基-δ-孕酮、17α-輕孕酮、輕孕酮、乙酸輕孕酮、己酸輕孕酮、左炔諾孕酮、利奈孕酮、美屈孕酮、甲輕孕酮、乙酸甲輕孕酮、乙酸甲地孕酮、美侖孕酮、炔諾酮(norethindrone)、乙酸炔諾酮、異炔諾酮、諾孕酮、諾孕酯、炔諾孕酮、諾孕烯酮、炔諾酮(norethisterone)、異炔諾酮、諾乙稀酮、噴他孕酮、孕酮、普美孕酮、群孕酮。[0071]類固醇的其它實(shí)例包括:雌激素如非類固醇雌激素，如苯雌酚、溴帕雌烯、氯烯雌醚、雙烯雌酚、己烯雌酚、二丙酸己烯雌酚、甲基己烯雌酚、磷雌酚、己雌酚、美沙雌酸和美雌酚、和留體雌激素如雙醋羥雌酮、共輒的（conjugated)雌激素、馬萘雌酮、馬烯雌酮、雌二醇和其酯（如苯甲酸雌二醇、戊酸雌二醇、環(huán)戊丙酸雌二醇、癸酸雌二醇和乙酸雌二醇）、雌三醇、雌酮、乙炔雌二醇、苯甲酸雌二醇、美雌醇、莫克雌醇、雙甲雌三醇(mytatrienediol)、環(huán)戊雌三醇(quinestradiol)、炔雌醚。[0072]類固醇的其它實(shí)例包括皮質(zhì)類固醇如倍他米松、乙酸倍他米松、可的松、氫化可的松、乙酸氫化可的松、皮質(zhì)留酮、乙酸氟輕松、潑尼松龍、潑尼松和曲安西龍;和雄激素和合成代謝藥如醛留酮、雄酮、睪酮和甲基睪酮。[0073]雄激素如勃地酮、氯索睪酮、氟甲睪酮、美他諾龍、mesteronolone、17-甲基睪酮、17α-甲基睪酮、3-環(huán)戊基烯醇醚、諾乙雄龍、甲基諾龍、氧雄龍、羥甲睪酮、羥甲烯龍、普拉睪酮、雄諾龍、stanolozol、睪酮、硫甲睪酮。[0074]糖皮質(zhì)激素如21-乙酰氧基孕烯醇酮、阿氯米松、阿爾孕酮、安西奈德、倍氯米松、倍他米松(bethamethasone)、布地奈德、氯潑尼松、氯倍他索、氯倍他松、氯可托龍、氯潑尼醇、皮質(zhì)留酮、可的松、可的伐唑、地夫可特、地索奈德、去羥米松、地塞米松、雙氟拉松、雙氟可龍、二氟潑尼酯、甘草次酸、氟扎可特、氟氯奈德、氟美松、氟尼縮松、乙酸氟輕松、醋酸氟輕松(fluocinonide)、氟可丁、氟可龍、氟米龍、乙酸氟培龍、醋酸氟潑尼定(fluprednineneacetate)、氟潑尼龍、氟氫縮松、丙酸氟替卡松、福莫可他、哈西奈德、鹵貝他索丙酸酯、鹵米松、乙酸鹵潑尼松、氫可他酯、氫化可的松、依碳氯替潑諾、馬潑尼酮、甲羥松、甲潑尼松、甲基潑尼松龍、糠酸莫美他松、帕拉米松、潑尼卡酯、潑尼松龍、潑尼松龍25-二乙氨基乙酸酯、潑尼松龍磷酸鈉、潑尼松、潑尼松龍戊酸酯(prednival)、潑尼立定、利美索龍、替可的松、曲安西龍、曲安奈德、苯曲安奈德、己曲安奈德。[0075]其它類固醇包括炔諾孕酮、左炔諾孕酮、諾孕曲敏(norelgestromin)和其衍生物。[0076]在優(yōu)選的類固醇實(shí)施方案中，類固醇選自雌二醇、norelgestramine和睪酮。[0077]在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，活性成分是吡羅昔康。本文中使用的術(shù)語"吡羅昔康"是指吡羅昔康、吡羅昔康的鹽和水合物，和其相關(guān)的化合物。[0078]在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，活性成分是芬太尼。本文中使用的術(shù)語"芬太尼"是指芬太尼、芬太尼的鹽和水合物，和其相關(guān)的化合物。[0079]活性成分通常以粘合劑基質(zhì)層的約0.1重量％至約50重量％的量存在，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)層的約1重量％至約20重量％的量存在。[0080]活性成分以過飽和濃度存在于粘合劑基質(zhì)中。在一個實(shí)施方案中，活性成分的濃度比活性成分在粘合劑基質(zhì)中的溶解度高出約0.1%至約10000%。在另一個實(shí)施方案中，活性成分的濃度比活性成分在粘合劑基質(zhì)中的溶解度高出約5%至約5000%。在另一個實(shí)施方案中，活性成分的濃度比活性成分在粘合劑基質(zhì)中的溶解度高出約10%至約1000%。[0081]在裝置中以無定形形式存在的活性成分的量通常是活性成分總量的約1重量％至約100重量％，優(yōu)選是活性成分總量的約20重量％至約80重量％，最優(yōu)選是活性成分總量的約40重量％至約60重量％。[0082]粘合劑基質(zhì)層可以包含一種或多種選自以下的添加劑:增粘劑、粘結(jié)增強(qiáng)劑、滲透增強(qiáng)劑、晶體生長抑制劑、增塑劑、抗氧化劑、流動增強(qiáng)劑、穿透增強(qiáng)劑、和/或其它藥學(xué)上可接受的添加劑或賦形劑。添加劑通常以粘合劑基質(zhì)層的約1重量％至約50重量％的量存在于組合物中，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)層的約2重量％至約25重量％的量存在于組合物中。[0083]在一些實(shí)施方案中，粘合劑基質(zhì)層包含一種或多種增粘劑。本文中使用的術(shù)語"增粘劑"是指除PIB之外的被添加到粘合劑中以增加其粘性或粘著性的物質(zhì)。如果包含增粘劑，其通常以粘合劑基質(zhì)層的約0.1重量％至約50重量％的量存在，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)層的約5重量％至約40重量％的量存在。增粘劑通常包含如天然存在的樹脂性、松脂性物質(zhì)或完全合成的聚合物物質(zhì)的物質(zhì)。增粘劑的實(shí)例包括松香的氫化的或部分氫化的甘油酯、多萜、聚丁烯或聚硅氧烷。[0084]在一些實(shí)施方案中，粘合劑基質(zhì)層包含一種或多種粘結(jié)增強(qiáng)劑。向粘合劑基質(zhì)中加入粘結(jié)增強(qiáng)劑增強(qiáng)了粘合劑基質(zhì)的存儲模量(storagemodulus)。粘結(jié)增強(qiáng)劑通常以粘合劑基質(zhì)層的約0.1重量％至約25重量％的量存在，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)層的約1重量％至約15重量％的量存在。粘結(jié)增強(qiáng)劑的實(shí)例包括膠體二氧化硅、氧化鋅、粘土、膨潤土、聚乙烯吡咯烷酮（"PVP"）、聚乙烯吡咯烷酮-共-乙酸乙烯酯、Eudragit咚共聚物、乙基纖維素或交聯(lián)聚維酮。[0085]在一些實(shí)施方案中，粘合劑基質(zhì)層包含一種或多種流動增強(qiáng)劑作為藥物制劑的一部分。本文中使用的術(shù)語"流動增強(qiáng)劑"用于描述有助于增強(qiáng)藥物穿過皮膚進(jìn)入血流的滲透性的化合物。如果包含流動增強(qiáng)劑，則其通常以粘合劑基質(zhì)層的約0.1重量％至約40重量％的量存在，優(yōu)選以粘合劑基質(zhì)層的約1重量％至約20重量％的量存在。[0086]適合的流動增強(qiáng)劑包括二甲亞砜(DMSO)、二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMA)、癸基甲基亞砜(CiqMS0)、聚乙二醇單月桂酸酯(PEGML)、丙二醇(PG)、丙二醇單月桂酸酯(PGML)、丁二醇、二丙二醇、二甘醇、棕櫚酸丙酯、棕櫚酸異丙酯、肉豆蔻酸丙酯、甘油單酯、甘油單月桂酸酯(GML)、丙二醇單酯、聚乙二醇單酯、月桂酸甲酯(ML)、乳酸月桂酯(LL)、肉豆蔻酸異丙酯（IPM)、萜類如薄荷酮X2-C6二醇，特別是1，2_丁二醇、卵磷脂、1-取代的氮雜環(huán)庚-2-酮、1-n-十二烷基環(huán)氮雜環(huán)庚-2-酮、C2至C18醇、三乙酰甘油酯等。也可以使用如美國專利第5,229,130號中所述的植物油滲透增強(qiáng)劑。此類油包括紅花油、棉籽油和玉米油。[0087]與粘合劑基質(zhì)層相鄰的是釋放襯層。在本發(fā)明中可以使用本領(lǐng)域公知的釋放襯層?？梢詷?gòu)成釋放襯層的物質(zhì)的實(shí)例包括聚對苯二甲酸乙二醇酯/硅酮（即聚二甲基硅氧烷）（"PET/SI"）、聚對苯二甲酸乙二醇酯/涂覆有硅酮（即聚二甲基硅氧烷）的鋁化聚酯("PET/MET/SI"）、具有硅酮涂層的聚酯或聚氨酯襯層、具有氟硅酮涂層的聚酯或聚氨酯襯層、或具有硅涂層的聚酯或聚氨酯襯層。[0088]優(yōu)選地，釋放襯層包含基本上是非結(jié)晶促進(jìn)的且不含結(jié)晶核的物質(zhì)。這類釋放襯層有助于含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)的保存。具體的釋放襯層包括Medirelease?2249、Medirelease?2226、Medirelease?25()()、Scotchpak?I()2()、:)>VlScotchpack⑧1022、3MTMS_telipak?9741、3M?Sc〇tchpak?9742、NScotchpak?9744、CPFiImsInc·Clearsil?UV5A和CPFilmsInc.、Clearsil?UV510、CPFilmsInc.Sil?UV5A和CPFilmsInc.Sll'^LJV510〇[0089]在一些實(shí)施方案中，釋放襯層的大小可以與粘合劑基質(zhì)層相同，和/或可以與背襯層相同。在一些實(shí)施方案中，釋放襯層可以大于粘合劑基質(zhì)層，和/或可以大于背襯層。在其它實(shí)施方案中，釋放襯層可以比圓形背襯層或圓形粘合劑基質(zhì)層的直徑大約0.1mm至至少約20mm，優(yōu)選比背襯層或粘合劑基質(zhì)層大約0.5mm至約10mm，最優(yōu)選比背襯層或粘合劑基質(zhì)層大約Imm至約5_。釋放襯層也可以比矩形或正方形背襯層或粘合劑基質(zhì)層的每個邊大約0.1mm至至少約20mm，優(yōu)選比背襯層或粘合劑基質(zhì)層大約0.5mm至約10mm，最優(yōu)選比背襯層或粘合劑基質(zhì)層大約Imm至約5_。[0090]使用超尺寸的釋放襯層有助于防止粘合劑基質(zhì)在處理和運(yùn)送過程期間變得變形或松弛。特別是在將透皮遞送裝置長時間儲存時、當(dāng)裝置暴露在溫度波動下時、或當(dāng)裝置暴露在運(yùn)送和/或移動壓力（stress)下時，這種超尺寸的釋放襯層可以有助于防止晶體生長。例如，當(dāng)將粘合劑基質(zhì)層疊在背襯層和與粘合劑基質(zhì)大小相同的釋放襯層之間并同時進(jìn)行加熱固化時，觀察到晶體生長從貼劑的邊緣開始并向中心發(fā)展。然而，當(dāng)將相同的粘合劑基質(zhì)層疊在背襯層和超尺寸的釋放襯層之間同時進(jìn)行加熱固化時，即使在將貼劑儲存2個月后，進(jìn)行10個循環(huán)的凍融穩(wěn)定性測試，或進(jìn)行反復(fù)的顯微鏡觀察，仍未觀察到晶體生長。[0091]在一個實(shí)施方案中，將粘合劑基質(zhì)層層疊在超尺寸的釋放襯層和超尺寸的背襯層之間。在另一個實(shí)施方案中，將粘合劑基質(zhì)層層疊在超尺寸的釋放襯層和與粘合劑層大小相同的背襯層之間。在另一個實(shí)施方案中，將粘合劑基質(zhì)層層疊在超尺寸的釋放襯層和與粘合劑層大小相同且其上具有覆蓋膜的背襯層之間。如果使用覆蓋膜，覆蓋膜可以是與釋放襯層相同或不同的物質(zhì)。[0092]覆蓋膜的大小通常與超尺寸的釋放襯層相同，但大于背襯層。覆蓋層可以比圓形背襯層的直徑或比矩形或正方形背襯層的每個維度大約0.01mm至至少約20mm。此外，覆蓋層通常覆蓋背襯層的邊緣。覆蓋膜的實(shí)例包括3M?Scotchpak?1022、Medire丨ease_?2249和Medirelease?2226。[0093]透皮遞送裝置可以包括一種或多種其它層。一種這種其它層是儲層。優(yōu)選地，儲層包含不含結(jié)晶晶種顆粒的物質(zhì)。儲層可以包含一種或多種活性成分和一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑。[0094]通常，儲層是置于背襯膜和藥物釋放調(diào)節(jié)膜層之間的層。在此實(shí)施例中，儲層包含的活性成分的量大于存在于粘合劑基質(zhì)層(其位于膜層和釋放襯層之間）中的活性成分的量?；钚猿煞挚梢栽谡澈蟿┗|(zhì)中為無定形形式或在儲層中為凝膠。皮膚接觸層可以不包含活性成分或可以包含基本上為無定形形式的至少一種活性成分。[0095]透皮遞送系統(tǒng)也可以包括藥物釋放調(diào)節(jié)膜層。這種膜層可以存在于透皮遞送裝置之下，且通常緊鄰藥物儲層，且通常位于藥物儲層本身和用于將裝置粘貼到皮膚的粘合劑基質(zhì)層之間。[0096]用于形成速率控制膜層的代表性物質(zhì)包括聚烯烴如聚乙烯和聚丙烯、聚酰胺、聚酯、乙稀-ethacrylate共聚物、乙稀-乙酸乙稀酯共聚物、乙稀-甲基乙酸乙稀酯共聚物、乙烯-乙基乙酸乙烯酯共聚物、乙烯-丙基乙酸乙烯酯共聚物、聚異戊二烯、聚丙烯腈、乙烯-丙烯共聚物、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物等。優(yōu)選地，藥物釋放調(diào)節(jié)膜層包含非結(jié)晶促進(jìn)的且不含結(jié)晶核的物質(zhì)。[0097]藥物釋放調(diào)節(jié)膜層可以包含一種或多種活性成分和一種或多種藥學(xué)上可接受的添加劑。[0098]在透皮治療中施用之前，可以將透皮遞送裝置單位劑量形式置于用于儲存和保護(hù)的適當(dāng)?shù)陌b如紙、聚合物膜和/或金屬箱袋中。在一個維度或全部維度上，包裝和袋的大小可以與覆蓋物或釋放襯層相同或大于覆蓋物或釋放襯層。包裝和袋可以比覆蓋物和/或釋放襯層大約0.1mm至約20_，優(yōu)選比覆蓋物和/或釋放襯層大約0.2mm至約10_，最優(yōu)選比覆蓋物和/或釋放襯層大約〇.5mm至約2mm。貼劑和袋之間的緊密配合可防止貼劑在袋內(nèi)部的運(yùn)動，并因此防止貼劑的粘合劑邊緣在運(yùn)送和處理過程期間遭到損壞。[0099]提供了兩種制備包含至少一種過飽和的且以無定形形式存在的活性成分的粘合劑基質(zhì)的方法。第一種方法包括以下步驟:第一步，將活性成分和粘合劑聚合物溶解在溶劑體系中，以在粘合劑基質(zhì)溶液中提供不完全飽和濃度的活性成分(但是一旦將溶劑去除，活性成分將以過飽和濃度存在于干粘合劑基質(zhì)中）；第二步，將粘合劑基質(zhì)溶液中的不完全飽和活性成分澆鑄到釋放襯層或背襯層中的至少一個上;第三步，在等于、低于或高于活性成分的熔點(diǎn)的溫度下從粘合劑基質(zhì)溶液中去除溶劑，以自發(fā)地形成過飽和濃度的含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)；第四步，將釋放襯層或背襯膜中的另一個層疊到粘合劑基質(zhì)中的過飽和的活性成分上，使得粘合劑基質(zhì)中的過飽和的活性成分處于釋放襯層和背襯層之間?；钚猿煞挚梢允悄軌蛞詿o定形形式包含在透皮遞送裝置中的任何活性藥物成分，條件是活性成分不是特拉唑嗪或羅替戈汀。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物選自奧昔布寧、吡羅昔康、芬太尼、納屈酮、東莨菪堿或類固醇。[0100]在此第一種方法的一個實(shí)施方案中，釋放襯層和/或背襯層是非結(jié)晶誘導(dǎo)的且不含結(jié)晶核。在此第一種方法的另一個實(shí)施方案中，含過飽和藥物的粘合劑基質(zhì)包含溶解在粘合劑基質(zhì)中或未溶解但以液體或固體顆粒的形式分散在粘合劑基質(zhì)中的一種或多種添加劑或賦形劑。此方法所需的溶劑的量比溶解藥物和粘合劑所需的溶劑的量多約1%至約200%。溶劑可以選自有機(jī)溶劑，包括戊烷、己烷、庚烷、辛烷、乙酸乙酯、乙醇、異丙醇、甲苯、二甲苯和其混合物。對于粘合劑體系，如果粘合劑基質(zhì)溶液中存在的溶劑的類型對藥物的溶解度低于對粘合劑的溶解度，可以加入第二溶劑以溶解藥物和粘合劑兩者。第一溶劑與第二溶劑的比例是可以完全溶解粘合劑和藥物兩者以形成單一相的比例。形成粘合劑和藥物的單一相溶液所需的兩種溶劑的最佳比例和其中每一種溶劑的量根據(jù)不同的藥物和所用藥物的量而變化。[0101]制備包含至少一種過飽和的且以無定形形式存在的活性成分的粘合劑基質(zhì)的第二種方法包括以下步驟:將過飽和濃度的活性成分與粘合劑基質(zhì)混合;將粘合劑基質(zhì)加熱至一定的溫度，使得活性成分完全溶解在粘合劑熔體中，或熔化并很好地分散在粘合劑基質(zhì)中，以獲得熱熔體;將熱熔體澆鑄到釋放襯層或背襯層中的至少一個上;和將釋放襯層或背襯層中的另一個層疊到熱熔體上，使得熱熔體處于釋放襯層和背襯層之間。當(dāng)熱熔體冷卻至環(huán)境溫度時，含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)自發(fā)地形成，由此，固體無定形藥物很好地分散在粘合劑基質(zhì)中?；钚猿煞挚梢允悄軌蛞詿o定形形式包含在透皮遞送裝置中的任何活性藥物成分。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，藥物選自奧昔布寧、吡羅昔康、芬太尼、納屈酮、東莨菪堿或類固醇。[0102]在此第一種方法的一個實(shí)施方案中，熱熔體包含溶解在粘合劑基質(zhì)中或未溶解但分散在粘合劑基質(zhì)中的一種或多種添加劑或賦形劑。[0103]在此方法的另一個實(shí)施方案中，釋放襯層和背襯層是非結(jié)晶促進(jìn)的且不含結(jié)晶核。[0104]藥物的晶體形式是熱力學(xué)上最穩(wěn)定的形式。因此，藥物分子將以結(jié)構(gòu)上有序的方式自組織以形成具有最低的可能能量的晶體。在熱力學(xué)有利的條件下，藥物的無定形形式或次有利的晶體形式將最終轉(zhuǎn)變?yōu)樽罘€(wěn)定的晶體形式。結(jié)晶或轉(zhuǎn)變可能發(fā)生的一種方式是通過粘合劑基質(zhì)中存在的有助于晶體生長形成的先前存在的藥物晶體或其它固體顆粒(核)進(jìn)行。此方法被稱為晶種法。因此，為避免晶體生長形成，使用非結(jié)晶促進(jìn)的且不含結(jié)晶核的背襯層和/或釋放襯層。這種非結(jié)晶促進(jìn)的背襯層和/或非結(jié)晶釋放襯層已經(jīng)顯示出能防止含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)中的晶體形成和生長。此外，在貼劑中使用超尺寸的背襯層或超尺寸的釋放襯層可以進(jìn)一步避免無定形形式的結(jié)晶。實(shí)際上，在處理和運(yùn)送過程期間，或當(dāng)裝置長時間儲存或暴露在溫度波動下時，使用這種超尺寸的釋放襯層或超尺寸的背襯層有助于防止粘合劑基質(zhì)的邊緣變得變形或松弛。[0105]固體藥物可以以一種或多種晶體形式或無定形形式存在。結(jié)構(gòu)上有序的分子形成晶體。在全部可能的晶體形式中，一種晶體形式是所有晶體形式中熱力學(xué)上最穩(wěn)定的。然而，藥物的無定形形式是亞穩(wěn)定的(metastable)，意味著其是熱力學(xué)上不穩(wěn)定的。與晶體形式不同，無定形藥物分子結(jié)構(gòu)上是以隨機(jī)順序組織的。在熱力學(xué)有利的條件下，亞穩(wěn)定的晶體形式和無定形形式將最終轉(zhuǎn)變?yōu)樽罘€(wěn)定的晶體形式。在結(jié)晶開始前藥物具體可保持的亞穩(wěn)定的無定形形式多長時間取決于內(nèi)部和外部環(huán)境。有利的外部環(huán)境條件包括在低溫下儲存無定形藥物產(chǎn)物例如在不超過比其Tg高50°C的溫度下儲存無定形形式的藥物，和不破壞包含無定形藥物的基質(zhì)?？梢匝娱L無定形形式的壽命的有利的內(nèi)部條件包括可以通過在基質(zhì)分子和藥物分子間形成疏水締合和/或氫鍵而減少無定形藥物分子的運(yùn)動的那些類型的粘合劑基質(zhì)。[0106]對于應(yīng)該開始結(jié)晶的無定形形式藥物，希望能夠?qū)⒔Y(jié)晶核熔化或再溶解且重新建立內(nèi)部粘合劑基質(zhì)。因此，重新建立用于無定形形式的內(nèi)部粘合劑基質(zhì)環(huán)境的方法包括在特定的溫度下將模切貼劑加熱固化充分的一段時間。優(yōu)選地，加熱固化在活性成分的熔點(diǎn)溫度至比活性成分的熔點(diǎn)高出約20°C的溫度下進(jìn)行。優(yōu)選地，加熱固化在模切后和包裝后進(jìn)行，或在模切后和包裝前進(jìn)行。優(yōu)選地，加熱固化在任何晶體形成前進(jìn)行或在大量晶體形成前進(jìn)行。加熱固化源包括烘箱電加熱和紅外光束。[0107]以下的實(shí)施例進(jìn)一步說明了本發(fā)明和其區(qū)別特征。這些實(shí)施例不以任何方式限制本發(fā)明。[0108]實(shí)施例[0109]在實(shí)施例1至9中，活性成分是游離堿形式的奧昔布寧。在pH7.4下其在水中的溶解度為約lSμg/ml。在這些實(shí)施例中，奧昔布寧堿在干粘合劑Bio-PSA7-4302以及干粘合劑Bio-PSA7-4302和膠體二氧化硅(CSD)的混合物中的溶解度小于3重量％。如果粘合劑基質(zhì)包含2.5%棕櫚酸異丙酯作為穿透增強(qiáng)劑，則奧昔布寧堿的溶解度保持在約3%。[0110]表1.聚硅氧烷基干粘合劑基質(zhì)的組成[0112]IPP:棕櫚酸異丙酯。CSD:膠體二氧化硅。[0113]實(shí)施例1.通過溶劑法制備含晶體藥物的聚硅氧烷粘合劑基質(zhì)[0114]在此實(shí)施例中，向玻璃瓶中加入42.84克Bio-PSA7-4302(溶解在乙酸乙酯中的60%聚硅氧烷粘合劑固體）、7.00克微粉化的奧昔布寧堿、1.00克棕櫚酸異丙酯和1.20克膠體二氧化硅(CSD)。在將容納物超聲處理1分鐘后，將固體與木刮刀混合。將容納物進(jìn)一步超聲處理9分鐘以使CSD溶劑化并使用機(jī)械混合器攪拌3分鐘。在將玻璃瓶轉(zhuǎn)動過夜以除去空氣后，獲得包含分散的CSD和一些未溶解的奧昔布寧堿晶體的液體混合物。將混合物涂覆在氟聚合物涂覆的釋放襯層Scotchpak?1022上，在室溫下干燥5分鐘，并在50°C下干燥90分鐘。將聚酯背襯膜(Mediflex1200,光滑聚酯面)層疊到干粘合劑上。剛制備的層壓制品是不透明的，但其會變得透明，包含致密的微小透明晶體。通過肉眼和顯微鏡觀察晶體。通過將層壓制品模切制備三層貼劑。含藥物的粘合劑基質(zhì)夾在背襯膜和釋放襯層之間。表1中描述了干粘合劑基質(zhì)的組成。由于粘合劑基質(zhì)中的藥物濃度高于其溶解度(約3重量％)，因此藥物在粘合劑基質(zhì)中是飽和的。因此，粘合劑基質(zhì)既包含溶解的奧昔布寧堿又包含未溶解的奧昔布寧堿。在此實(shí)施例中，未溶解的奧昔布寧堿以分散在粘合劑基質(zhì)中的晶體形式存在。因此，貼劑是含晶體藥物的粘合劑基質(zhì)貼劑。在實(shí)施例1中，奧昔布寧喊晶體未完全溶解在混合物中。因此，混合物包含溶解的奧昔布寧堿和未溶解的奧昔布寧堿晶體，即混合物是奧昔布寧堿的飽和溶液。這可以通過控制奧昔布寧堿與乙酸乙酯的比例來完成。在溶劑除去后，作為結(jié)晶核的未溶解的奧昔布寧堿晶體促進(jìn)溶解的奧昔布寧堿的快速重結(jié)晶。由于干燥溫度(50°C)低于奧昔布寧堿晶體的熔點(diǎn)，因此混合物中的晶體和在干燥過程中形成的晶體不會被熔化。[0115]實(shí)施例2.通過溶劑法制備含晶體藥物的聚硅氧烷粘合劑基質(zhì)[0116]表1中描述了此實(shí)施例中粘合劑基質(zhì)的組成。實(shí)施例2的層壓制品和貼劑的制備類似于實(shí)施例1。實(shí)施例2的貼劑是含晶體藥物的粘合劑基質(zhì)貼劑。[0117]實(shí)施例3.通過溶劑法制備含晶體藥物的聚硅氧烷粘合劑基質(zhì)[0118]除了將Bio-PSA7-4302替換為Bio-PSA7-4301以外，此實(shí)施例中粘合劑基質(zhì)的制備類似于實(shí)施例UBio-PSA7-4301是聚硅氧烷粘合劑的庚烷溶液。Bio-PSA-7-4301中的聚硅氧烷與Bi〇-PSA7-4302中的聚硅氧烷粘合劑完全相同。由于庚烷是奧昔布寧堿的不良溶劑，因此大部分奧昔布寧堿晶體并未溶解在混合物中。未溶解的奧昔布寧堿晶體作為預(yù)先溶解的奧昔布寧堿的快速重結(jié)晶的晶種。所獲得的貼劑是含晶體藥物的粘合劑基質(zhì)層壓制品。[0119]實(shí)施例4.通過溶劑法制備含無定形藥物的聚硅氧烷粘合劑基質(zhì)[0120]在此實(shí)施例中，向玻璃瓶中加入89.53克Bio-PSA7-4302(溶解在乙酸乙酯中的60.2%聚硅氧烷粘合劑固體）、12.25克微粉化的奧昔布寧堿、1.75克棕櫚酸異丙酯、2.IOg膠體二氧化硅(CSD)和10.73克額外的乙酸乙酯。在將容納物超聲處理1分鐘后，將容納物與木刮刀混合。將容納物進(jìn)一步超聲處理9分鐘以使CSD溶劑化并使用機(jī)械混合器攪拌3分鐘以溶解全部奧昔布寧堿。在將玻璃瓶搖晃過夜以除去空氣后，獲得包含分散的CSD但不含未溶解的奧昔布寧堿晶體的液體混合物。將混合物涂覆在氟聚合物涂覆的釋放襯層Sc〇tc:hpak?1022上，在室溫下干燥4分鐘并在50°C下干燥90分鐘，或在室溫下干燥4分鐘，在40°C下干燥4分鐘并在85°C下干燥15分鐘。將聚酯背襯膜(Mediflex1200,光滑聚酯面）層疊到干粘合劑上。剛制備的層壓制品是不透明的且不含奧昔布寧晶體，并保持不透明且保持不含奧昔布寧晶體。由于混合物不包含未溶解的奧昔布寧堿晶體，并且由于背襯膜的粘合劑接觸面是非結(jié)晶促進(jìn)的聚酯面，而且由于釋放襯層的硅酮涂覆的面(光滑氟聚合物涂覆面)是位于聚酯上的非結(jié)晶促進(jìn)的硅酮涂層，因此獲得的層壓制品不含奧昔布寧堿晶體。由于粘合劑基質(zhì)中的藥物濃度高于其溶解度(3重量％)，因此藥物在粘合劑基質(zhì)中是過飽和的。因此，粘合劑基質(zhì)既包含溶解的奧昔布寧堿又包含未溶解的奧昔布寧堿。在此實(shí)施例中，未溶解的奧昔布寧堿以分散在粘合劑基質(zhì)中的無定形形式存在。層壓制品是含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)層壓制品。顯微鏡觀察表明粘合劑基質(zhì)中不存在晶體。[0121]實(shí)施例5-9.通過溶劑法制備含無定形藥物的聚硅氧烷粘合劑基質(zhì)[0122]實(shí)施例5-9中的層壓制品的制備類似于實(shí)施例4。粘合劑基質(zhì)夾在背襯Mediilex?的光滑聚酯面和釋放襯層Scotchpak?1022之間。實(shí)施例4-實(shí)施例9的層壓制品是不透明的且不含晶體。[0123]表2.PIB基干粘合劑基質(zhì)的組成[0125]1在實(shí)施例8-10中所述的干燥條件下對干層壓制品的GC分析表明損失了40%至50%的1，3-丁烯、40%至50%的二丙二醇和40%至50%的丙二醇。2在實(shí)施例11中所述的干燥條件下對干層壓制品的GC分析表明損失了50%至60%的1，3-丁烯和50%至60%的二丙二醇。3干層壓制品中存在的1，3_丁烯和二丙二醇的量是GC所獲得的實(shí)際量。[0126]實(shí)施例10:通過溶劑法制備含晶體藥物的PIB粘合劑基質(zhì)[0127]在此實(shí)施例中，向瓶中加入49.95克聚異丁烯溶液(溶解在庚烷中的25.3%聚異丁烯，平均分子量為1，200,000的高分子量（"HMW"）聚異丁烯與平均分子量為350，000的低分子量（"LMW"）聚異丁烯的比例為55/45)和15.16克聚丁烯、1.20克1，3-丁二醇和2.00克二丙二醇。在攪拌下加入2.00克膠體二氧化硅。加入7.00克微粉化的奧昔布寧堿和額外的36.98克庚烷。在將混合物混合后，將瓶轉(zhuǎn)動過夜以除去其中的空氣。獲得包含分散的CSD和未溶解的奧昔布寧堿晶體的液體混合物。將混合物涂覆在硅酮涂覆的釋放襯層上，在室溫下干燥5分鐘，并在500°C下干燥90分鐘。將聚酯背襯膜(Mediflex?i200,光滑聚酯面)層疊到干粘合劑上。剛制備的層壓制品是透明的，但會變得不透明，包含致密的微小晶體。通過肉眼和顯微鏡觀察晶體。通過將層壓制品模切制備三層貼劑。含藥物的粘合劑基質(zhì)夾在背襯膜和釋放襯層之間。表2中描述了干粘合劑基質(zhì)的組成。由于粘合劑基質(zhì)中的藥物濃度高于其溶解度(3重量％)，因此藥物在粘合劑基質(zhì)中是過飽和的。因此，PIB粘合劑基質(zhì)既包含溶解的奧昔布寧堿又包含未溶解的奧昔布寧堿。在此實(shí)施例中，未溶解的奧昔布寧堿以晶體形式存在于PIB基質(zhì)中。貼劑是含晶體藥物的粘合劑基質(zhì)貼劑。在實(shí)施例8中，奧昔布寧喊晶體未完全溶解在包含庚烷(奧昔布寧堿在其中具有低溶解度）的混合物中。因此，混合物包含溶解的奧昔布寧堿和未溶解的奧昔布寧堿晶體，即混合物是奧昔布寧堿的飽和溶液。在除去溶劑后，構(gòu)成結(jié)晶晶種的未溶解的奧昔布寧堿晶體促進(jìn)溶解的奧昔布寧堿的快速重結(jié)晶。由于干燥溫度(500°C)低于奧昔布寧堿晶體的熔點(diǎn)，因此混合物中的晶體和在干燥過程中形成的晶體不會被熔化。[0128]實(shí)施例11和12:通過溶劑法制備含晶體藥物的PIB粘合劑基質(zhì)。[0129]實(shí)施例11和12中的粘合劑基質(zhì)的制備類似于實(shí)施例10。表2中描述了實(shí)施例11和12中基質(zhì)的組成。[0130]實(shí)施例13:通過加熱使溶解的含藥物的粘合劑基質(zhì)結(jié)晶[0131]此實(shí)施例中層壓制品的制備類似于實(shí)施例10的層壓制品。在將粘合劑涂覆在釋放襯層N/tedirelease_?2249上之后，將包含未溶解的奧昔布寧堿晶體的粘合劑基質(zhì)在室溫下干燥5分鐘并在85°C下干燥12分鐘。將光滑背襯膜Mediilex?l2〇〇聚酯面層疊到粘合劑上。起初層壓制品是透明的且不含晶體，但在其制備一個月后形成致密的晶體。這表明如果藥物未完全溶解在濕粘合劑混合物中，即使在高于藥物熔點(diǎn)的溫度下加熱也不能均勻地將藥物分子以微小顆粒的形式分散在粘合劑基質(zhì)中，或形成穩(wěn)定的含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)。[0132]實(shí)施例14:通過溶劑法制備含無定形藥物的聚異丁稀粘合劑基質(zhì)[0133]在此實(shí)施例中，向瓶中加入119.02克聚異丁烯(溶解在庚烷中的25%聚異丁烯，平均分子量（"MW"）為1，200，000的高分子量聚異丁烯與平均MW為350，000的低分子量聚異丁烯的比例為55/45)、34.77克聚丁烯、6.00克1，3_丁二醇和4.00克二丙二醇。在攪拌下加入7.50克膠體二氧化硅。加入17.50克微粉化的奧昔布寧堿、96.59克乙酸乙酯和27.12克額外的庚烷。在將混合物混合并將瓶轉(zhuǎn)動過夜以除去其中的空氣后，獲得包含分散的CSD但不含未溶解的奧昔布寧堿晶體的液體混合物。將混合物涂覆在硅酮涂覆的Medirelease⑩2249釋放襯層上，在室溫下干燥4分鐘并在50°C下干燥90分鐘;或在室溫下干燥4分鐘，在85°C下干燥15分鐘并在400°C下干燥4分鐘。將聚酯背襯膜(Medifle:x?1200,光滑聚酯面)層疊到干粘合劑上。制備后的層壓制品是透明的且不含奧昔布寧晶體，且其保持透明且不含奧昔布寧晶體。由于在除去溶劑后混合物不包含作為引起重結(jié)晶的晶種的未溶解的奧昔布寧堿晶體，并且由于背襯膜的粘合劑接觸面(光滑聚酯面)和釋放襯層的粘合劑接觸面(光滑硅酮涂覆面)是非結(jié)晶促進(jìn)的，因此獲得的層壓制品不含奧昔布寧堿晶體。由于粘合劑基質(zhì)中的藥物濃度高于其溶解度(3重量％)，因此藥物在粘合劑基質(zhì)中是過飽和的。因此，PIB粘合劑基質(zhì)既包含溶解的奧昔布寧堿又包含未溶解的奧昔布寧堿。在此實(shí)施例中，未溶解的奧昔布寧堿以無定形形式存在于PIB基質(zhì)中。層壓制品是含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)層壓制品。顯微鏡觀察表明粘合劑基質(zhì)中不存在晶體。[0134]實(shí)施例15和17的制備類似于實(shí)施例14。在這些實(shí)施例中，層壓制品是含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)。[0135]實(shí)施例16:通過熱熔擠出法制備含無定形藥物的PIB粘合劑[0136]在此實(shí)施例中，通過熱熔擠出法制備粘合劑基質(zhì)。擠出溫度是IlOOcC，在此溫度下將PIB、聚丁烯和奧昔布寧堿熔化。將CSD和二醇分散在粘合劑中。在擠出溫度下將全部的奧昔布寧堿溶解或以分子水平分散在粘合劑基質(zhì)中。將基質(zhì)的薄膜擠出到光滑釋放襯層上并與光滑釋放襯層層疊。[0137]實(shí)施例16中獲得的層壓制品是透明的且不含奧昔布寧堿晶體，并保持透明且不含奧昔布寧堿晶體。由于粘合劑基質(zhì)中的藥物濃度高于其溶解度(3重量％)，因此藥物在粘合劑基質(zhì)中是過飽和的。因此，PIB粘合劑基質(zhì)既包含溶解的奧昔布寧堿又包含未溶解的奧昔布寧堿。在此實(shí)施例中，未溶解的奧昔布寧堿以無定形形式分散存在于PIB基質(zhì)中。層壓制品是含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)層壓制品。顯微鏡觀察表明粘合劑基質(zhì)中不存在晶體。[0138]體外流動數(shù)據(jù)[0139]在32°C下，在保溫箱中使用Franz細(xì)胞和人尸體表皮進(jìn)行體外流動研究。奧昔布寧堿在長至96小時的若干不同時間點(diǎn)透過皮膚進(jìn)入接受者相。用HPLC進(jìn)行分析。每個研究由不同的皮膚供者組成，每個供者重復(fù)4次。[0140]表3中描述了96小時穿過人尸體表皮的累積流動的結(jié)果。含無定形奧昔布寧堿粘合劑基質(zhì)的流動比含晶體奧昔布寧堿粘合劑基質(zhì)高約250%至約600%倍。[0141]衷3.96小時的累和的皮肽（人尸休衷皮）流動[0143]表4.Gurley4340自動密度計(jì)測得的光滑度[0145]表4包括使用Gurley4340密度計(jì)測得的背襯膜表面光滑度的數(shù)據(jù)。表4還指出了各種背襯膜表面的不同化學(xué)組成。本申請的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)如果將基質(zhì)夾在較光滑的Mediflex_?1200聚酯面和Scotchpak?1022之間，則含無定形奧昔布寧堿的娃酮粘合劑基質(zhì)不會結(jié)晶。然而，如果將相同的含無定形奧昔布寧堿粘合劑基質(zhì)夾在較粗糙的Mediflex?1000聚稀經(jīng)/EVA共聚物面和Scotchpak?1022之間，則形成晶體。[0146]表5:背襯膜表面對含無定形奧昔布寧堿粘合劑基質(zhì)的結(jié)晶的作用[0149]表5包括的數(shù)據(jù)說明襯層或膜的表面化學(xué)組成影響結(jié)晶的數(shù)據(jù)。無論聚酯背襯膜（Mediflex?1200和Mediflex?1201)多么粗糙，在夾在聚酯背襯膜和Scotchpak?1022釋放襯層之間的含無定形藥物的粘合劑基質(zhì)上都不會發(fā)生結(jié)晶。然而，無論聚烯烴膜或聚乙烯背襯膜（Mediflex?1000和3MCotran?9722)多么光滑，在夾在聚烯烴背襯膜和Scotchpak?1022釋放襯層之間的含無定形奧昔布寧堿粘合劑基質(zhì)中都會形成晶體。因此，測試結(jié)果表明聚酯背襯膜沒有能引起奧昔布寧堿的結(jié)晶的適合的核或晶種顆粒。然而，聚烯烴和烯烴/低水平EVA共聚物背襯膜沒有能引起奧昔布寧的結(jié)晶的適合的核。[0150]此外，當(dāng)將相同的含無定形奧昔布寧堿的硅酮粘合劑基質(zhì)層疊在氟聚合物涂覆的釋放襯層(如Scotchpak?1022)和非聚烯烴背襯膜(如Dupont聚酯S型膜）、硅酮涂覆的聚烯烴背襯膜或Bio-PSA7-4302/膠體二氧化硅安慰劑層之間時，不發(fā)生結(jié)晶。[0151]類似地，當(dāng)將含無定形奧昔布寧堿的PIB粘合劑基質(zhì)層疊在硅釋放襯層和聚烯烴背襯膜如Mediflex?1000和Mediflex1200的烯烴/EVA面之間時，發(fā)生奧昔布寧堿的結(jié)晶。但是，當(dāng)將相同的含無定形奧昔布寧堿的PIB粘合劑基質(zhì)層疊在硅酮涂覆的釋放襯層和聚酯背襯膜如Mediflex?l2〇〇的聚酯面之間時，不發(fā)生結(jié)晶。[0152]表6.加熱固化模切貼劑對聚娃氧烷基質(zhì)中無定形形式的奧昔布寧堿的穩(wěn)定性的作用(全部貼劑都使用背襯Mediflex?l2〇〇光滑聚酯面和Scotchpak?i〇22釋放襯層）[0155]1一個月后，將貼劑模切、裝袋并在22°C和40°C下儲存。2三個月后，將貼劑模切、裝袋并在22°C和40°C下儲存。[0156]如表6和7中所示，發(fā)現(xiàn)模切使粘合劑基質(zhì)中無定形形式的奧昔布寧堿不穩(wěn)定。因此，在貼劑的邊緣發(fā)生結(jié)晶并向中心發(fā)展。還發(fā)現(xiàn)層離(delamination)(剝離釋放襯層，并用相同的釋放襯層或新的釋放襯層片替代)使粘合劑基質(zhì)中無定形形式的奧昔布寧堿不穩(wěn)定。因此，晶體在三周內(nèi)在貼劑面積的約5%中形成。此外，晶體在層離的貼劑中隨機(jī)地形成。晶體的量和結(jié)晶的速率取決于剝離力。[0157]還發(fā)現(xiàn)加熱固化的模切貼劑(有或沒有背部裂縫和有或沒有層離)使粘合劑基質(zhì)中無定形形式的奧昔布寧堿再穩(wěn)定，并防止無定形藥物的結(jié)晶。[0158]在表6和7中，將加熱固化貼劑的穩(wěn)定性與包含超尺寸的釋放襯層的未熱固化的貼劑的穩(wěn)定性進(jìn)行比較。發(fā)現(xiàn)在高于奧昔布寧堿的熔點(diǎn)的溫度(約56°C)下進(jìn)行15分鐘的熱固化使得粘合劑基質(zhì)中無定形形式的奧昔布寧堿再穩(wěn)定。因此，對于聚硅氧烷基粘合劑基質(zhì)，即使在室溫下或40°C下將加熱固化的貼劑老化3個月后也未觀察到晶體生長。[0159]當(dāng)比較其中釋放襯層與粘合劑層大小相同的加熱固化貼劑的穩(wěn)定性時，發(fā)現(xiàn)在各個時間點(diǎn)（1、2、3、6、8個月）處用顯微鏡未在從袋中新移出的貼劑中觀察到晶體。然而，由于粘合劑邊緣與袋接觸且從袋中移出貼劑的過程會損壞粘合劑邊緣，因此在較早時間點(diǎn)從袋中移出的貼劑上觀察到晶體。因此，損壞粘合劑的邊緣使結(jié)晶開始進(jìn)行。然而，使用與粘合劑層接觸的超尺寸釋放襯層可防止粘合劑邊緣與袋接觸。此外，當(dāng)將超尺寸釋放襯層與加熱固化組合使用時，可在處理過程中避免結(jié)晶。此外，在10個循環(huán)的凍融后，加熱固化貼劑未發(fā)生晶體形成。這些結(jié)果表明在未模切層壓制品的粘合劑基質(zhì)中的無定形形式的奧昔布寧堿會在充分長的時間內(nèi)穩(wěn)定。這些結(jié)果還表明在加熱固化的模切貼劑的粘合劑基質(zhì)中的無定形形式的奧昔布寧堿(有或沒有背部裂縫和有或沒有層離)會在充分長的時間內(nèi)穩(wěn)定。[0160]表7.加熱固化的模切貼劑對PIB基質(zhì)（背襯Mediflex?1200和釋放襯層Medirelease?2249)中無定形形式的奧昔布寧堿的穩(wěn)定性的作用[0162]使用OlympusBX51進(jìn)行偏振光顯微鏡分析。使用TAQ-1000DSC儀器進(jìn)行差示掃描量熱法（"DSC"）和調(diào)整的DSC，其用來表征含無定形奧昔布寧堿粘合劑基質(zhì)并用來確定層壓制品和貼劑中是否存在晶體。[0163]晶體奧昔布寧堿粉末的DSC顯示在約56°C處有強(qiáng)烈的吸熱熔融峰且在_90°C至80°C之間沒有玻璃化轉(zhuǎn)變溫度。將從第一次運(yùn)行獲得的DSC圖中的熔體迅速冷卻至-90°C，并隨后將溫度從_90°C梯度升溫至約80°C。此熔體顯示出在約-20°C處的玻璃化轉(zhuǎn)變溫度，但沒有吸熱熔融峰，表明熔體是無定形形式。含晶體奧昔布寧堿的硅酮粘合劑的DSC顯示出在約-120°C處吸熱熔融峰和Tg，其被認(rèn)為是包含一些溶解的奧昔布寧堿的硅酮粘合劑的Tg。含無定形奧昔布寧堿的硅酮粘合劑的DSC顯示出在約-120Γ處的Tg，其被認(rèn)為是包含溶解的奧昔布寧堿的娃酮粘合劑的Tg，和在約-20°C處的Tg，其被認(rèn)為是分散的無定形奧昔布寧堿的Tg。對于未經(jīng)加熱固化的貼劑，通過肉眼和顯微鏡都觀察到貼劑邊緣上的晶體。部分結(jié)晶的貼劑的DSC顯示出兩個玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(分別在-120Γ和-20°C區(qū)域)和吸熱熔融峰。這與在部分結(jié)晶的貼劑中既存在結(jié)晶奧昔布寧堿又存在無定形奧昔布寧堿相一致。[0164]實(shí)施例59(包含東莨菪堿作為活性成分的透皮遞送裝置）：向4克東莨菪堿游離堿中加入23.83克乙酸乙酯。攪拌溶液直到東莨菪堿晶體完全溶解。向此溶液中加入92.31克PIB的庚烷溶液(25%聚合物固體）。將混合物和推進(jìn)劑高速混合3分鐘以形成均勻的溶液。然而，在將溶液轉(zhuǎn)動1小時后形成許多晶體。因此，加入再加入27.11克乙酸乙酯以完全溶解東莨菪堿晶體并形成均勻的溶液。將溶液轉(zhuǎn)動過夜以除去其中空氣后，溶液保持透明。將該粘性溶液涂覆在釋放襯層Medii*dease?2249上，在烘箱中干燥以去除溶劑，層疊到背襯膜Mediflex?1200聚酯面上。形成不含晶體的層壓制品。[0165]實(shí)施例60(包含納屈酮作為活性成分的透皮遞送裝置）：向包含3.15克納屈酮和〇.63克膠體二氧化硅的瓶中加入24.5克乙醇。在超聲器中將混合物混合并加熱至44°C以形成褐色的混濁溶液。納屈酮晶體全部被溶解，但膠體二氧化硅被分散。在將該混濁溶液冷卻至約30°C后，加入38.16克Duro-Tak87-2979(45.12%聚合物固體）。將混合物和推進(jìn)劑高速混合3分鐘以形成均勻的混濁溶液。同樣，納屈酮晶體全部被溶解，但膠體二氧化硅被分散。將溶液轉(zhuǎn)動過夜以除去其中空氣后，將溶液涂覆到釋放襯層Mediflex?2249上并在烘箱中干燥。將釋放襯層的粘合劑面層疊到背襯膜Mediflex?l2〇〇上。所得到的層壓制品不含納屈酮晶體。[0166]實(shí)施例61(包含納屈酮作為活性成分的透皮遞送裝置）：向包含3.55克納屈酮和〇.71克膠體二氧化硅的玻璃瓶中加入8.33克乙醇。在水浴超聲器中將混合物混合并加熱至約50°C。在形成混濁溶液后（同樣，全部納屈酮晶體被溶解，但膠體二氧化硅被分散。），將溶液冷卻至約30°C。加入34gBi〇-PSA7-4302。將混合物和推進(jìn)劑高速混合2分鐘以形成均勻的混濁溶液（只有膠體二氧化硅被分散，而全部其它成分被溶解）。將溶液轉(zhuǎn)動過夜以除去其中空氣后，將其涂覆到釋放襯層Scotchpak?1022上并在烘箱中干燥。將背襯膜Mediflex?層疊到粘合劑面上。形成的層壓制品不含納屈酮晶體。[0167]雖然已經(jīng)通過參照具體實(shí)施方案對本發(fā)明進(jìn)行描述，但是應(yīng)該理解這些實(shí)施方案僅僅是對本發(fā)明原理和應(yīng)用的說明。因此應(yīng)理解可以對說明性實(shí)施方案進(jìn)行多種修改，且在不脫離如所附權(quán)利要求書所限定的本發(fā)明的精神和范圍下可以設(shè)計(jì)出其它排列。【主權(quán)項(xiàng)】1.透皮遞送裝置，其包括：a)背襯層，b)粘合劑基質(zhì)層，其包含基本上以無定形形式存在于所述粘合劑基質(zhì)中的過飽和濃度的至少一種活性成分，和c)釋放襯層。2.如權(quán)利要求1所述的透皮遞送裝置，其中所述活性成分以所述粘合劑基質(zhì)的約0.1重量％至約50重量％的量存在。3.如權(quán)利要求2所述的透皮遞送裝置，其中所述活性成分以所述粘合劑基質(zhì)的約1重量％至約20重量％的量存在。4.如權(quán)利要求1所述的透皮遞送裝置，其中所述活性成分的濃度比所述活性成分在所述粘合劑基質(zhì)中的溶解度高出約〇.1%至約10000%。5.如權(quán)利要求4所述的透皮遞送裝置，其中所述活性成分的濃度比所述活性成分在所述粘合劑基質(zhì)中的溶解度高出約5%至約5000%?！疚臋n編號】A61K9/70GK106074455SQ201610517116【公開日】2016年11月9日【申請日】2008年3月11日【發(fā)明人】J·唐,J·M·德芙里馳,K·J·米勒二世,R·D·貝斯特【申請人】邁蘭技術(shù)公司