一種大麻提取物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種大麻提取物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。發(fā)明人首次發(fā)現(xiàn)四氫大麻酚和大麻二酚按特定比例混合后具有顯著降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸的作用，防治高尿酸血癥發(fā)生。同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀，對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有治療和預(yù)防作用。本發(fā)明還提供了所述大麻提取物治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物制劑及其相應(yīng)的藥物劑型，以常規(guī)的制備方法，即可制成在臨床上使用的各種不同劑型的藥物，使用方便。
【專利說(shuō)明】
一種大麻提取物在制備治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及大麻在醫(yī)學(xué)中的新用途，具體地說(shuō)是涉及一種大麻提取物在制備治療 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是體內(nèi)嘌呤代謝紊亂引起的一類疾病。嘌呤經(jīng)過(guò)一系列代謝變化， 最終形成的產(chǎn)物叫尿酸。尿酸在人體里沒(méi)有什么生理功能，在正常情況下，體內(nèi)產(chǎn)生的尿酸 2/3由腎臟排出，1/3由大腸排出。體內(nèi)的尿酸是在不斷地生成和排泄，因此它在血液中維持 一定的濃度。在嘌呤的合成與分解過(guò)程中，有多種酶的參與，由于酶的先天性異常代謝發(fā)生 紊亂，使尿酸的合成增加或排出減少，均可引起高尿酸血癥。當(dāng)血尿酸濃度過(guò)高時(shí)，尿酸即 以鈉鹽的形式沉積在關(guān)節(jié)、軟組織、軟骨和腎臟中。尿酸鹽晶體在關(guān)節(jié)腔內(nèi)會(huì)被單核細(xì)胞吞 噬，激活NALP3復(fù)合體，隨之NALP3與ASC蛋白結(jié)合激活capasel，capasel是一種IL-Ιβ轉(zhuǎn)化 酶，可以剪切IL-Ιβ前體使之形成有活性的IL-Ιβ，然后IL-Ιβ與IL-I受體復(fù)合物結(jié)合，通過(guò) MyD88啟動(dòng)NFkB觸發(fā)繼發(fā)性的炎性細(xì)胞因子轉(zhuǎn)錄，最終導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，形成痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。 如治療不徹底可致關(guān)節(jié)腫大、畸形、僵硬、關(guān)節(jié)周圍瘀斑、結(jié)節(jié)。
[0003] 目前臨床上治療急性痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的特效藥物秋水仙堿其副作用較大，易出現(xiàn)胃 腸道癥狀、骨髓抑制等不良反應(yīng)，因此，亟需開發(fā)一種特效且副作用相對(duì)較小的藥物。
[0004] 四氫大麻酚(THC)是大麻中的主要精神活性物質(zhì)。2013年，美國(guó)科學(xué)家研究發(fā)現(xiàn)， 四氫大麻酚或可抗艾滋感染。四氫大麻酚還具有緩解疼痛，刺激食欲，降低惡心感的作用。
[0005] 大麻二酚(CBD)是從大麻花葉中萃取的一種無(wú)毒的可用于藥品、化妝品、保健食品 的高附加值的酚類物質(zhì)。目前，以色列、美國(guó)、英國(guó)等發(fā)達(dá)國(guó)家已用其做原料并開發(fā)出多種 特效藥品和化妝品。CBD是大麻中的非成癮性成分，能阻礙THC對(duì)人體神經(jīng)系統(tǒng)影響，并具有 抗痙攣、抗焦慮等藥理活性，已知可以用作治療癲癇、糖尿病、新生兒缺氧缺血性腦病等疾 病的藥物的活性組分。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 本發(fā)明的目的在于提供大麻的新用途，即在制藥中的新應(yīng)用。
[0007] 實(shí)際上，本發(fā)明涉及一種大麻提取物在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的 應(yīng)用;所述的大麻提取物為四氫大麻酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4的混合物。
[0008] 本發(fā)明還涉及所述大麻提取物在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明還涉及所述大麻提取物在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用。
[0010] 為了更好地理解本發(fā)明的實(shí)質(zhì)，下面用所述大麻提取物的藥理實(shí)驗(yàn)及結(jié)果來(lái)說(shuō)明 其在制藥領(lǐng)域中的新用途。
[0011] 1、制備大麻提取物，但所用的四氫大麻酚和大麻二酚并不局限于下述制備方法得 到。
[0012]取大麻花、葉、麻糠或三者混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后甲 醇再溶解，溶解液經(jīng)層析柱分離后己烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得四 氫大麻酚。取大麻花、葉、麻糠或三者混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后乙 醇再溶解，溶解液經(jīng)層析分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻 二酚。
[0013] 取四氫大麻酚和大麻二酚混勻，得到A號(hào)大麻提取物（四氫大麻酚和大麻二酚的重 量比為4:1)，B號(hào)大麻提取物（四氫大麻酚和大麻二酚的重量比為1:1)，C號(hào)大麻提取物（四 氫大麻酚和大麻二酚的重量比為1:4)。
[0014] 2、取大麻提取物，加入注射用水溶解，加入2.0%。活性炭，攪拌，過(guò)濾，繼以用0.45μ πι、0.22μπι微孔濾膜分級(jí)過(guò)濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林瓶中，冷凍干燥，回充高純度氮?dú)猓?加塞，壓蓋，包裝，即得大麻提取物注射液。
[0015] 3、用常規(guī)藥理試驗(yàn)觀察大麻提取物對(duì)誘導(dǎo)大鼠痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的影響。
[0016] 選取體重180~220gWistar雄性大鼠50只，隨機(jī)分為5組，每組10只，即正常對(duì)照 組、模型組、大麻提取物A、B、C組（20mg/kg)。取250mg尿酸鈉結(jié)晶加0.9 %氯化鈉注射溶液 45ml，再加5ml吐溫80,加熱攪拌，配制成50尿酸鈉注射懸液。除正常組外，其余各組大鼠均 用戊巴比妥鈉麻醉，仰臥位固定，大鼠右踝關(guān)節(jié)外側(cè)后方穿刺，向關(guān)節(jié)腔內(nèi)注入0.2ml尿酸 鈉混懸液，誘導(dǎo)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎模型，正常組關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射等體積生理鹽水。于造模當(dāng)天開始 給藥大麻提取物注射液，連續(xù)給藥6天。第7天停止給藥，早晨?jī)?nèi)毗取血，離心取血清，檢測(cè)血 清中肌酐、尿酸含量。用〇. 9 %氯化鈉注射液0.5ml沖洗，獲得動(dòng)物患膝的關(guān)節(jié)沖洗液，測(cè)定 炎癥因子含量。
[0017] (1)取血清，檢測(cè)血清中肌酐、尿酸含量。
[0018]表1大麻提取物對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠血清中肌酐、尿酸含量和黃嘌呤氧化酶活性 的影響（i±s>
[0020] 注：與模型組相比，**Ρ<0·01。
[0021] (2)取沖洗液，檢測(cè)沖洗液IL-li3、IL-6、PGE2含量。
[0022]表2大麻提取物對(duì)痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎大鼠關(guān)節(jié)沖洗液IL-li3、IL-6、PGE2含量的影響 (X.士s)
[0024] 注：與模型組相比，*Ρ<0·05。
[0025] 實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示:本發(fā)明的大麻提取物可以降低高尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸 水平，防治高尿酸血癥發(fā)生。同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀。對(duì) 痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎具有防治作用。
[0026] 本發(fā)明提供了以所述大麻提取物為活性成分，用于治療痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物制 劑。該藥物制劑以所述大麻提取物為有效活性成分，并包括了藥劑學(xué)上可接受的其他輔料 組分。所述的藥物制劑包括口服劑和針劑，其中口服劑包括膠囊劑、口服液、片劑、滴丸、顆 粒劑等，注射劑型包括注射液劑型及注射用凍干粉針劑型等。在制備口服制劑時(shí)可選用的 輔型劑可以是淀粉、糊精或環(huán)糊精、蔗糖、硬脂酸鹽等常規(guī)充填劑。凍干粉針劑可以通過(guò)無(wú) 菌噴霧干燥、低溫真空干燥、冷凍干燥等方法制備。各制劑的后期制備工藝及設(shè)備均屬制藥 領(lǐng)域的常規(guī)技術(shù)，本發(fā)明對(duì)此不作限定，故在此不予詳述。
[0027] 從以上結(jié)果可以知曉，本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于：
[0028] 1、本發(fā)明對(duì)已知化合物四氫大麻酚和大麻二酚發(fā)掘了新的醫(yī)療用途，開拓了一個(gè) 新的應(yīng)用領(lǐng)域。
[0029] 2、通過(guò)系列實(shí)驗(yàn)證明四氫大麻酚和大麻二酚按特定比例混合后可以顯著降低高 尿酸血癥小鼠血清中肌酐、尿酸水平，防治高尿酸血癥發(fā)生。同時(shí)調(diào)節(jié)機(jī)體細(xì)胞因子，有效 抗炎，緩解痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎癥狀。本發(fā)明的大麻提取物具有明顯的治療和預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎 的作用。
[0030] 3、本發(fā)明的大麻提取物安全無(wú)毒，藥理作用強(qiáng)，預(yù)示著很好的藥用前景。
[0031] 4、本發(fā)明的產(chǎn)品原料來(lái)源豐富、價(jià)廉、未見毒副作用，制備工藝簡(jiǎn)單，并可做成口 服劑型、注射劑型、片劑等，使用方便，注射液能作肌肉注射和靜脈注射。
【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但實(shí)施例并不是對(duì)本發(fā)明技術(shù)方 案的限定。
[0033] 實(shí)施例1
[0034] 取大麻花、葉和麻糠的混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后甲醇再 溶解，溶解液經(jīng)層析柱分離后己烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得四氫大 麻酚。取大麻花、葉，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后乙醇再溶解，溶解液經(jīng)層析 分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。
[0035]將四氫大麻酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4混勻制成所需大麻提取物。
[0036]取大麻提取物100克(過(guò)80目篩），加入60克微晶纖維素，過(guò)80目篩三遍，混合均勻， 噴入95%乙醇溶液，制軟材，過(guò)40目篩制粒，60°C干燥半小時(shí)，分裝于3#膠囊中，鋁塑復(fù)合包 裝，制成膠囊劑。
[0037] 實(shí)施例2
[0038] 取大麻花、葉，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后甲醇再溶解，溶解液經(jīng) 層析柱分離后己烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得四氫大麻酚。取大麻花、 葉、麻糠的混合物，經(jīng)除雜、烘干、粉碎后，C02超臨萃取，除雜后乙醇再溶解，溶解液經(jīng)層析 分離后戊烷洗脫，收集洗脫液，減壓濃縮，真空干燥，粉碎，得大麻二酚。
[0039] 將四氫大麻酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4混勻制成所需大麻提取物。
[0040] 取大麻提取物粉末，加入物料量5~20%的干淀粉及1~5%的硬脂酸鎂，經(jīng)混合， 制粒，干燥，壓片，制得片劑。
[0041 ] 實(shí)施例3
[0042] 重復(fù)實(shí)施例2,有以下不同點(diǎn):取大麻提取物粉末，加入蔗糖水及常規(guī)量的防腐劑， 穩(wěn)定劑等輔料。過(guò)濾、滅菌，分裝入IOmL瓶中，制成口服液。
[0043] 實(shí)施例4
[0044]重復(fù)實(shí)施例2，有以下不同點(diǎn)：取大麻提取物粉末，加入注射用水溶解，加入2.0%。 活性炭，攪拌，過(guò)濾，繼以用〇.45μπι、0.22μπι微孔濾膜分級(jí)過(guò)濾，補(bǔ)充注射用水，分裝于西林 瓶中，冷凍干燥，回充高純度氮?dú)?，加塞，壓蓋，包裝，制成注射液。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 大麻提取物在制備治療或預(yù)防痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的藥物中的應(yīng)用，所述的大麻提取物為 四氫大麻酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4的混合物。2. 大麻提取物在制備降血尿酸藥物中的應(yīng)用，所述的大麻提取物為四氫大麻酚和大麻 二酚按照重量比4:1~1:4的混合物。3. 大麻提取物在制備治療或預(yù)防高尿酸血癥藥物中的應(yīng)用，所述的大麻提取物為四氫 大麻酚和大麻二酚按照重量比4:1~1:4的混合物。
【文檔編號(hào)】A61P19/02GK106074493SQ201610421303
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月14日 公開號(hào)201610421303.X, CN 106074493 A, CN 106074493A, CN 201610421303, CN-A-106074493, CN106074493 A, CN106074493A, CN201610421303, CN201610421303.X
【發(fā)明人】陳天睿, 胡瀞月
【申請(qǐng)人】云南瑞酚生物科技有限公司