一種通脈養(yǎng)心丸的制備方法及應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種通脈養(yǎng)心丸的制備方法及應(yīng)用，它是由地黃100g、雞血藤100g、麥冬60g、甘草60g、制何首烏60g、阿膠60g、五味子60g、黨參60g、醋龜甲40g、大棗40g、桂枝20g組成，主要將甘草、阿膠、桂枝粉碎，其余藥味粉碎后采用85%乙醇滲濾，收集滲濾液，減壓濃縮，干燥，與其余藥粉混合制丸；或?qū)㈦u血藤、五味子、地黃、麥冬、黨參、制何首烏、大棗、醋龜甲加入70%乙醇提取2次，過濾，濾液減壓濃縮，阿膠、甘草、桂枝粉碎；將上述混合制丸。采用本發(fā)明方法制備的通脈養(yǎng)心丸能明顯延長(zhǎng)小鼠缺氧存活時(shí)間，表明有明顯抗缺氧作用。
【專利說明】
_種通脈養(yǎng)心丸的制備方法及應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及中藥通脈養(yǎng)心丸的制備方法及應(yīng)用，屬于中藥制劑技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病(coronary atherosclerotic heart disease)簡(jiǎn)稱 冠狀動(dòng)脈性心臟病或冠心病(Coronary Heart Disease，CHD)，有時(shí)又被稱為冠狀動(dòng)脈病 (coronary artery disease, CAD)或缺血性心臟?。╥schemic heart disease)。指冠狀動(dòng) 脈粥樣硬化使血管腔狹窄或堵塞，導(dǎo)致心肌缺血、缺氧而引起的心臟病，為動(dòng)脈粥樣硬化導(dǎo) 致心肌缺血病變的最常見類型。目前研究認(rèn)為，由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的破裂導(dǎo)致血 栓形成，引起冠狀動(dòng)脈管腔完全阻塞是引起急性心肌梗死主要病理過程。盡管近年來冠心 病血管介入治療(如PCI，支架植入等)獲得了廣泛的開展，但是冠心病的藥物治療無論在冠 心病一線治療，還是二級(jí)預(yù)防及PCI術(shù)后的應(yīng)用中仍然不可替代。
[0003] 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)防治冠心病取得了長(zhǎng)足進(jìn)步，藥物、介入及外科手術(shù)等方法日趨成熟，但 目前仍存在一些難點(diǎn)與盲區(qū)，如冠狀動(dòng)脈介入(PCI)術(shù)后無復(fù)流及再狹窄、藥物治療的耐受 性及副作用等。中醫(yī)藥治療冠心病已顯示出療效優(yōu)勢(shì)。冠心病心絞痛歸屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)"胸痹 心痛"的范疇。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)經(jīng)歷了上千年的探索和研究認(rèn)為它的發(fā)病原因是:寒邪內(nèi)侵、飲食 失調(diào)、情志失節(jié)、勞倦內(nèi)傷以及年邁體弱等一系列因素所導(dǎo)致的臟腑功能失調(diào)，心脈痹阻。 因此本病屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，本虛在于氣血陰陽(yáng)的虧虛，標(biāo)實(shí)則是痰濁、瘀血阻礙脈絡(luò)，從 而形成不榮則通、不通則痛的病理過程。而痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物，都是在氣陰兩虛基礎(chǔ)上 發(fā)生發(fā)展的。這正符合中醫(yī)"正氣存內(nèi)，邪不可干;邪之所湊，其氣必虛"的致病理論。因此氣 陰兩虛證是冠心病心絞痛重要病機(jī)，并貫穿于病程的全過程。
[0004] 通脈養(yǎng)心丸是中新藥業(yè)天津樂仁堂制藥廠獨(dú)家生產(chǎn)的，具有獨(dú)特的益氣養(yǎng)陰、通 脈止痛功效的經(jīng)典名藥。是由炙甘草湯和生脈飲加減而成的現(xiàn)代中成藥。
[0005] 炙甘草湯出自東漢名醫(yī)張仲景所著《傷寒論》，原名"復(fù)脈湯"，是治療心動(dòng)悸、脈結(jié) 代的名方，主治陰血不足，陽(yáng)氣虛弱證?？捎糜谛穆墒С！⒉《拘孕募⊙?、擴(kuò)張型心肌等疾病 的治療。
[0006] 生脈飲出自金代名醫(yī)張?jiān)厮夺t(yī)學(xué)啟源》，又名"生脈散"，由人參、麥冬、五味 子三味中藥組成?？捎糜诠谛牟?、慢性心力衰竭、病毒性心肌炎等疾病的治療。
[0007] 通脈養(yǎng)心丸的組方正是在綜合兩個(gè)經(jīng)典明方精粹的基礎(chǔ)上，由天津中醫(yī)心血管病 專家董曉初根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)加減而成的。在保留原有益氣養(yǎng)陰功效的基礎(chǔ)上，增強(qiáng)了滋陰補(bǔ) 腎和活血通絡(luò)的作用，對(duì)氣陰兩虛人冠心病、心律失常等疾病的治療效果極佳，達(dá)到了 "1+1 >2"的效果。該藥于1965年1月正式上市，原名651丸。
[0008] 二十世紀(jì)八十年代通脈養(yǎng)心丸迎來了脫胎換骨的歷史時(shí)刻。我國(guó)享受首批國(guó)務(wù)院 政府特殊津貼的著名中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合專家阮士怡教授在651丸的基礎(chǔ)上，經(jīng)過對(duì)藥味加 減，并最早在天津把現(xiàn)代科技手段用于中醫(yī)藥的研究，經(jīng)過長(zhǎng)達(dá)七年的藥理、毒理實(shí)驗(yàn)及臨 床實(shí)驗(yàn)，終于成功開發(fā)了治療冠心病心絞痛、心律失常的現(xiàn)代中成藥"通脈養(yǎng)心丸"。該項(xiàng)目 作為天津市第一個(gè)重要科研成果，獲得了 1981年天津市科技進(jìn)步二等獎(jiǎng)。
[0009]隨后，按照"產(chǎn)學(xué)研相結(jié)合"工作精神的指導(dǎo)，阮士怡教授將通脈養(yǎng)心丸處方及制 法交給樂仁堂制藥廠。樂仁堂制藥廠在原有大蜜丸劑型的基礎(chǔ)上，按照提高療效、方便服用 的原則，將通脈養(yǎng)心丸劑型改為濃縮水丸；制法也由手工改為機(jī)械化生產(chǎn)。自1981年以后， 作為常年生產(chǎn)品種，生產(chǎn)銷售至今。1996年，樂仁堂制藥廠采用新工藝，再次將通脈養(yǎng)心丸 由糖衣丸劑型改為薄膜衣丸劑。改進(jìn)后，不僅去掉了作為包衣材料的滑石和食用色素，最大 限度地減少了非藥用輔料量;而且去除了蔗糖，使糖尿病患者也能服用。
[0010] 2007年天津市科委啟動(dòng)"科技創(chuàng)新專項(xiàng)資金一現(xiàn)代中藥大品種"項(xiàng)目，以張伯禮院 士為首大專家組因?yàn)橥}養(yǎng)心丸具備配伍經(jīng)典、療效確切等特點(diǎn)將其納入項(xiàng)目。
[0011] 2008年，天津醫(yī)藥集團(tuán)制定了企業(yè)發(fā)展大品種戰(zhàn)略。樂仁堂制藥廠科學(xué)篩選定位 后認(rèn)為通脈養(yǎng)心丸具有市場(chǎng)潛力大、療效好、市場(chǎng)認(rèn)知度高等優(yōu)勢(shì)，最終將其確定為企業(yè)發(fā) 展第一大品種。同年，通脈養(yǎng)心丸也被天津醫(yī)藥集團(tuán)確定為集團(tuán)大品種之一。
[0012] 張伯禮院士組織多名專家對(duì)通脈養(yǎng)心丸進(jìn)行全方位學(xué)術(shù)研討后指出：通脈養(yǎng)心丸 作為基于經(jīng)典名方對(duì)中藥制劑，具有處方經(jīng)典、療效獨(dú)特、適用廣泛、適合長(zhǎng)期服用的特點(diǎn)， 是益氣養(yǎng)陰法治療冠心病、心律失常等疾病的代表性藥物。
[0013] 通脈養(yǎng)心丸的發(fā)展成果也得到了天津市領(lǐng)導(dǎo)的高度關(guān)注。2012年，樂仁堂制藥廠 與天津中醫(yī)藥大學(xué)等單位聯(lián)合申報(bào)的"名優(yōu)中成藥二次開發(fā)關(guān)鍵技術(shù)及應(yīng)用"項(xiàng)目被評(píng)為 天津市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)，使得通脈養(yǎng)心丸這一凝聚幾代人心血的經(jīng)典名藥在樂仁堂制藥廠 手中再次煥發(fā)出耀眼的光芒。2013年，通脈養(yǎng)心丸被國(guó)家藥監(jiān)局評(píng)為"國(guó)家二級(jí)中藥保護(hù)品 種"2015年由張伯禮院士牽頭，包括通脈養(yǎng)心丸相關(guān)研究在內(nèi)的《中成藥二次開發(fā)核心技術(shù) 體系創(chuàng)研及產(chǎn)業(yè)化》榮獲國(guó)家科技進(jìn)行一等獎(jiǎng)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0014]本發(fā)明公開了 一種通脈養(yǎng)心丸的制備方法，它是由地黃100g、雞血藤100g、麥冬 6〇g、甘草60g、制何首烏60g、阿膠60g、五味子60g、黨參60g、醋龜甲40g、大率40g、桂枝20g 組成，其特征在于將甘草、阿膠、桂枝粉碎，其余藥味粉碎后采用85%乙醇滲濾，收集滲濾液， 減壓濃縮，干燥，與其余藥粉混合制丸;或?qū)㈦u血藤、五味子、地黃、麥冬、黨參、制何首烏、大 棗、醋龜甲加入70%乙醇提取2次，過濾，濾液減壓濃縮，阿膠、甘草、桂枝粉碎;將上述混合制 丸。
[0015] 本發(fā)明進(jìn)一步公開了本發(fā)明方法制備的通脈養(yǎng)心丸在制備治療抗缺氧方面的應(yīng) 用。特別是在縮短心律失常持續(xù)時(shí)間方面的應(yīng)用。
[0016] 本發(fā)明公開了通脈養(yǎng)心丸在制備治療缺血性惡性心律失?？顾幬镏械膽?yīng)用。本發(fā) 明在原有工藝的基礎(chǔ)之上，不斷考察不同的工藝提取路線，根據(jù)通脈養(yǎng)心丸工藝優(yōu)化方案， 首先對(duì)通脈養(yǎng)心丸擬變更的提取工藝進(jìn)行藥效篩選，選出藥效不低于原工藝的工藝方案。 [00 17]本發(fā)明更加詳細(xì)的方法如下： 試驗(yàn)材料 藥物 通脈養(yǎng)心丸:棕黃色藥材粉末，由天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂仁堂制藥廠提供。
[0018] 原工藝：I · 390生藥/g粉末，批號(hào)20140401-1; 工藝1:2.259生藥/g粉末，批號(hào)20140401-2; 工藝2:2.591生藥/g粉末，批號(hào)20140401-3; 工藝3:3.940生藥/g粉末，批號(hào)20140402-1; 工藝4:2.246生藥/g粉末，批號(hào)20140402-2。
[0019] 以上樣品均以0.5%羧甲基纖維素鈉(CMC-Na)配成混懸液，供動(dòng)物灌胃用。
[0020] 試劑 鹽酸異丙腎上腺素注射液:上海禾豐制藥有限公司。批號(hào)：130401。
[0021]硝苯地平片:規(guī)格，5mg，天津太平洋制藥有限公司。批號(hào):2414003 鹽酸維拉帕米片:40mg/片，天津市中央藥業(yè)有限公司。批號(hào)：140204 氯化鋇:天津市化學(xué)試劑供銷公司。批號(hào):20140327。
[0022] 鈉石灰:天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所。批號(hào):20100525。
[0023] 水合氯醛:天津市瑞金特化學(xué)品有限公司。批號(hào):20131104。
[0024] 烏拉坦:（烏拉糖），國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司。批號(hào):T20080530。
[0025] 生理鹽水:辰欣藥業(yè)股份有限公司。批號(hào)：1310070723。
[0026]羧甲基纖維素鈉(CMC):天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所。批號(hào):20110921。
[0027] 動(dòng)物 ICR種小鼠，Wistar種大鼠，SPF級(jí)，北京維通利華實(shí)驗(yàn)動(dòng)物技術(shù)有限公司提供。許可證 號(hào)：SCXK(京）2012-0001。
[0028]儀器 大鼠轉(zhuǎn)輪式跑步機(jī)YLS-15A型:濟(jì)南益延科技發(fā)展有限公司。
[0029] FX-101B型心電圖機(jī)：國(guó)營(yíng)青島電子醫(yī)療儀器廠。
[0030] MPA多道生物信號(hào)分析系統(tǒng):上海奧爾科特生物科技有限公司。
[0031] 藥效工藝： 工藝一： 方中甘草、阿膠、桂枝粉碎，其余藥味粉碎，85%乙醇滲濾，收集滲濾液，減壓濃縮，干燥， 與其余藥粉混合制丸。
[0032] 工藝二： 方中雞血藤、五味子、地黃、麥冬、黨參、制何首烏、大棗、醋龜甲加入70%乙醇提取2次， 過濾，濾液減壓濃縮，阿膠、甘草、桂枝粉碎;將上述混合制丸。
[0033] 工藝三： 方中雞血藤、五味子、麥冬、地黃、制何首烏、大棗、醋龜甲、黨參加70%乙醇提取3次，提 取液減壓濃縮至小體積，加正丁醇萃取4次，取正丁醇層，減壓濃縮、干燥得干粉；阿膠、甘 草、桂枝粉碎;將上述干粉混合制丸。
[0034] 工藝四： 方中雞血藤、五味子、桂枝、麥冬、黨參、制何首烏、以90%乙醇提取2次，提取液減壓濃 縮、藥渣加大棗、醋龜甲、地黃水提取2次，提取液濃縮至小體積，加入乙醇使醇濃度達(dá)70%， 收集上清液，減壓濃縮、干燥得干粉;阿膠、甘草粉碎;將上述干粉混合制丸。
[0035]方法與結(jié)果 正常小鼠耐缺氧試驗(yàn)： 選用健康小鼠，雌雄各半，隨機(jī)分組，設(shè)為：正常組，模型組，陽(yáng)性藥硝苯地平片（15mg/ kg)組，通脈養(yǎng)心丸4種工藝，（l、4g生藥/kg)兩個(gè)劑量組，各組動(dòng)物分別灌胃給藥，正常對(duì) 照組與模型組均給予相同容積的0.5%CMC-Na，給藥容積為0.2ml/10g體重，每天一次，連續(xù) 七天，末次給藥30min后，除正常對(duì)照組外，其余各組均皮下注射20mg/kg異丙腎上腺素。 15min后，將小鼠放入裝有IOg鈉石灰的磨口廣口瓶中，蓋上瓶蓋，并用秒表記錄小鼠存活的 時(shí)間，各組間采用t檢驗(yàn)統(tǒng)計(jì)分析，見表1。
[0036]表1顯示，與正常組比較，模型組小鼠的缺氧存活時(shí)間明顯減少，表明缺氧模型成 功;與模型組比較，通脈養(yǎng)心丸工藝1樣品（l、4g生藥/kg)及原工藝樣品（4g生藥/kg)劑量 組均明顯延長(zhǎng)小鼠缺氧存活時(shí)間，表明有明顯抗缺氧作用，其它工藝樣品均無明顯作用，各 工藝樣品與原工藝樣品比較，均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
[0037] 表1通脈養(yǎng)心丸對(duì)小鼠常壓缺氧存活（? 土 SD)
對(duì)氣陰兩虛大鼠心律失常的影響 選用健康雄性大鼠，隨機(jī)分組為：正常組、模型組、陽(yáng)性藥鹽酸維拉帕米片組（50mg/ kg)、通脈養(yǎng)心丸四種工藝樣品及原劑型組，劑量均為0.72g生藥/kg，各組動(dòng)物每天于大鼠 跑步機(jī)上連續(xù)跑步30min，上下午各一次，連續(xù)5天，同時(shí)灌胃給藥，給藥容積為1.0 ml/lOOg 體重，正常組與模型組均給予等容積的0.5%CMC-Na，末次給藥30min后，除正常組外，其余各 組均舌下靜脈注射2mg/kg氯化鋇溶液，連續(xù)觀察心電圖Ih，記錄心律失常持續(xù)時(shí)間，Ih后仍 未恢復(fù)的以Ih計(jì)，觀察不同工藝樣品的作用，結(jié)果見表2。
[0038] 表2結(jié)果顯示，與正常組比較，模型組大鼠的心律失常持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，表明已 形成氣陰兩虛模型，造型成功。與模型組比較，工藝1及工藝2樣品對(duì)氯 化鋇誘導(dǎo)的大鼠心律不齊，均有明顯改善作用，心律失常持續(xù)時(shí)間分別縮短了 64.5%及 60.3%，強(qiáng)于原工藝樣品的14.6%，陽(yáng)性藥鹽酸維拉帕米片也有明顯作用。
[0039] 表2通脈養(yǎng)心丸對(duì)氯化鋇引起氣陰兩虛大鼠心律失常的影響
對(duì)氣陰兩虛大鼠心肌缺血的影響 選用健康雄性大鼠，隨機(jī)分組為:正常組，模型組，陽(yáng)性藥硝苯地平組（l〇mg/kg)，通脈 養(yǎng)心丸四個(gè)工藝及原劑型組，各組劑量為0.72g生藥/kg，各組動(dòng)物每天于大鼠跑步機(jī)上跑 步30min，上下午各一次，連續(xù)5天，同時(shí)給藥，1.0ml/100g體重，對(duì)照組與模型組均給予相同 容積的0.5%CMC-Na，末次給藥30min后，除正常組外，其余各組均結(jié)扎冠狀動(dòng)脈前降支造成 心肌缺血模型，分別記錄大鼠造模前及造模后15min、30min、lh、2h、3h、4h的Π 導(dǎo)聯(lián)心電圖， 統(tǒng)計(jì)ST段位移值，計(jì)算各時(shí)間點(diǎn)變化△值，組間采用t檢驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。另外，24h后取心 臟以2%紅四氮唑染色，重量法稱量梗死區(qū)重量和正常區(qū)重量，計(jì)算梗死區(qū)占總重的百分比， 結(jié)果見表2-3、表2-4。
[0040] 表3、表4結(jié)果顯示，與正常組比較，模型組大鼠的標(biāo)準(zhǔn)Π 導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段明顯升 高，心肌梗死百分率明顯增加，表明已形成心肌缺血，造型成功;與模型組比較，各工藝及原 工藝樣品，均能不同程度的明顯抑制心肌缺血大鼠標(biāo)準(zhǔn)Π 導(dǎo)聯(lián)心電圖ST段的升高，降低心 肌梗死百分率，顯示有明顯的抗心肌缺血作用。各工藝與原工藝樣品比較，均無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué) 差異，陽(yáng)性藥硝苯地平片也有明顯抗心肌缺血作用。
[0041 ] 表3通脈養(yǎng)心丸對(duì)結(jié)扎冠狀動(dòng)脈引起的氣陰兩虛大鼠心肌缺血的影響
::注:::與橫逛組此較?·<ο: 〇5 ^<〇:〇1^ 試驗(yàn)結(jié)論 通脈養(yǎng)心丸不同提取工藝及原工藝樣品，均有程度不同的抗缺氧、抗心律失常及抗心 肌缺血作用，其中，工藝1、工藝2樣品作用較好，強(qiáng)于工藝3、工藝4及原工藝樣品。因此，工藝 1、工藝2為較佳提取工藝。
[0042]
【具體實(shí)施方式】
[0043] 下面通過具體的實(shí)施方案敘述本發(fā)明。除非特別說明，本發(fā)明中所用的技術(shù)手段 均為本領(lǐng)域技術(shù)人員所公知的方法。另外，實(shí)施方案應(yīng)理解為說明性的，而非限制本發(fā)明的 范圍，本發(fā)明的實(shí)質(zhì)和范圍僅由權(quán)利要求書所限定。對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，在不背離本 發(fā)明實(shí)質(zhì)和范圍的前提下，對(duì)這些實(shí)施方案中的物料成分和用量進(jìn)行的各種改變或改動(dòng)也 屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。本發(fā)明所用藥材均有市售。
[0044] 實(shí)施例1 原工藝:地黃100g、雞血藤100g、麥冬60g、甘草60g、制何首烏60g、阿膠60g、五味子60g、 黨參60g、醋龜甲40g、大棗40g、桂枝20g。
[0045] 以上十一味，雞血藤、黨參、五味子、大棗、龜甲加水煎煮二次，每次3小時(shí)，合并煎 液，濾過，濃縮成稠膏，其余地黃等六味粉碎成細(xì)粉，加入上述稠膏內(nèi)，攪勾，干燥，粉碎成細(xì) 粉，過篩，用水泛丸，干燥，包糖衣，即得。
[0046] 實(shí)施例2 組方:地黃100g、雞血藤I OOg、麥冬60g、甘草60g、制何首烏60g、阿膠60g、五味子60g、黨 參60g、醋龜甲40g、大棗40g、桂枝20g。
[0047] 其中甘草60g、阿膠60g、桂枝20g粉碎，其余藥味粉碎后采用85%乙醇滲濾，收集滲 濾液，減壓濃縮，干燥，與其余藥粉混合制丸。
[0048] 實(shí)施例3 組成:地黃100g、雞血藤I OOg、麥冬60g、甘草60g、制何首烏60g、阿膠60g、五味子60g、黨 參60g、醋龜甲40g、大棗40g、桂枝20g組成，將雞血藤、五味子、地黃、麥冬、黨參、制何首烏、 大棗、醋龜甲加入70%乙醇提取2次，過濾，濾液減壓濃縮，阿膠、甘草、桂枝粉碎;將上述混合 制丸。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種通脈養(yǎng)心丸的制備方法，它是由地黃l〇〇g、雞血藤l〇〇g、麥冬60g、甘草60g、制何 首烏60g、阿膠60g、五味子60g、黨參60g、醋龜甲40g、大棗40g、桂枝20g組成，其特征在于將 甘草、阿膠、桂枝粉碎，其余藥味粉碎后采用85%乙醇滲濾，收集滲濾液，減壓濃縮，干燥，與 其余藥粉混合制丸;或?qū)㈦u血藤、五味子、地黃、麥冬、黨參、制何首烏、大棗、醋龜甲加入70% 乙醇提取2次，過濾，濾液減壓濃縮，阿膠、甘草、桂枝粉碎;將上述混合制丸。2. 采用權(quán)利要求1所述方法制備的通脈養(yǎng)心丸在制備治療抗缺氧方面的應(yīng)用。3. 采用權(quán)利要求1所述方法制備的通脈養(yǎng)心丸在制備治療縮短心律失常持續(xù)時(shí)間方面 的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P9/10GK106075038SQ201610406365
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年6月12日
【發(fā)明人】金兆祥, 楊瑾, 尹云澤, 艾樂, 張宇
【申請(qǐng)人】天津中新藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司樂仁堂制藥廠