鑒定發(fā)展成器官功能衰竭的風險提高的危重患者的方法及用于其治療的化合物的制作方法

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鑒定發(fā)展成器官功能衰竭的風險提高的危重患者的方法及用于其治療的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及保護內皮、防止微循環(huán)內病理性血栓的形成并保持血小板數(shù)量和功能的治療用化合物，并因此可涉及通過施用限制血小板聚集和形成凝塊能力的試劑和/或通過調節(jié)/保持內皮完整性的試劑和/或通過提高血栓溶解速度的試劑使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在內的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或防止其發(fā)展，本發(fā)明另一方面涉及通過基于細胞的全血粘彈性止血試驗，其用于鑒定發(fā)展成包括多器官功能衰竭(MOF)和死亡在內的器官功能衰竭的風險提高的危重疾病患者。
【專利說明】鑒定發(fā)展成器官功能衰竭的風險提高的危重患者的方法及用于其治療的化合物
[00011 本申請是申請日為2009年12月30日，題為"鑒定發(fā)展成器官功能衰竭的風險提高的危重患者的方法及用于其治療的化合物"的中國專利申請200980153297.2的分案申請。
[0002] 在申請過程中或在本申請中引用的所有專利和非專利文獻都通過引用整體并入本文。
技術領域
[0003] 本發(fā)明涉及保護內皮、防止微循環(huán)內病理性血栓的形成和/或保持循環(huán)內的血小板數(shù)量和功能的，并因此可涉及通過施用限制血小板聚集和形成凝塊的能力的試劑和/或通過調節(jié)/保持內皮完整性的試劑和/或通過提高血栓溶解速度的試劑使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在內的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或防止其發(fā)展有關的化合物的新應用，以及通過基于細胞的全血粘彈性止血試驗，其用于鑒定發(fā)展成包括多器官功能衰竭(MOF)和死亡在內的器官功能衰竭的風險提高的危重疾病患者的方法。
【背景技術】
[0004] 血小板是巨核細胞細胞質的無核片段。血小板對于止血栓的形成至關重要，其不僅在血管創(chuàng)傷位點形成初始血栓，并且還提供凝結蛋白裝配的模板且隨后產生凝血酶，由此導致纖維蛋白原轉化成通過形成止血凝塊的GPIIb/IIIa受體與活化的血小板相互作用的纖維蛋白[Roberts et al.2006]并維持血管壁的完整性[Nachman and Rafii 2008]。
[0005] 在生理條件下，血管內皮抑制了血小板聚集和止血。內皮提供了物理屏障并分泌諸如前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)的血小板抑制性產物。這些化合物以旁分泌方式調節(jié) 血小板的粘著性和血小板受體GPIIb/IIIa的活化狀態(tài)并且還通過自分泌機制維持內皮的靜息狀態(tài)[Zardi et al 2005]。
[0006] 對于內皮活化或受損(創(chuàng)傷，諸如膿血癥、動脈硬化癥的嚴重疾?。?，血小板分別粘附至內皮或內皮下膜。這種粘附激活血小板，導致其形狀變化和釋放ADP(強的血小板激動劑）的釋放反應。血小板膜整合素受體GPIIb/IIIa被激活。纖維蛋白原結合至該受體，從而有效地交聯(lián)血小板以形成血小板栓。在血小板激活過程中，由血小板膜內的磷脂(尤其是磷脂酰膽堿)的水解形成血栓烷A2,其是一種重要的血小板激動劑，募集并激活其它血小板，由此促進進一步的血小板聚集。血栓形成是存在于許多臨床狀況，主要是例如急性心肌梗塞的心血管疾病的問題，其中血小板還參與動脈粥樣硬化血栓形成疾病，在動脈粥樣硬化血栓形成疾病中，血小板支持動脈粥樣硬化斑塊上血栓形成的發(fā)展并最終導致血管梗塞和細胞死亡[De Meyer et al. 2009] 〇
[0007] 在重癥監(jiān)護室（I⑶)患者且尤其是膿血癥患者中，由炎癥引起內皮功能障礙和血小板活化而導致的病理性血栓的形成可能是發(fā)病和死亡的主要原因之一。因此，在患有膿血癥、重大創(chuàng)傷或其它嚴重疾病的所有患者中，幾乎一半都具有或者發(fā)展為血小板減少癥。在嚴重疾病患者中，血小板減少癥常見于到達重癥監(jiān)護室（ICU)時，并且與死亡率的提高有關[Moreau et al.2009]，在ICU滯留的時間越長，出血事件的發(fā)生率越高，輸注需求也高，并且不論病因如何，血小板減少癥或血小板計數(shù)下降都是多器官功能衰竭(MOF) [Nguyen and Carcillo 2006]和ICU死亡率[Levi and Lowenberg 2008]的獨立預報因子。危重疾病患者血小板計數(shù)低或血小板計數(shù)下降的發(fā)病機理涉及多個因素，并且涉及例如出血、膿血癥、包括彌散性血管內凝血(DIC)在內的血栓性微血管病，以及免疫或藥物誘導的血小板減少癥[Nguyen and Carcillo 2006;Levi and Lowenberg 2008]〇
[0008] 血小板減少癥和血小板計數(shù)的下降可反映與在膿血癥、彌散性血管內凝血(DIC)、維生素缺乏、巨噬細胞激活、藥物誘導的毒性、肝臟疾病、血液學病變、大量輸注、免疫介導的血小板減少癥和未鑒定的因素等中觀察到的相同的病理生理學失調[Moreau et al. 2007]。嚴重的血小板減少癥患者的死亡率的提高是復雜的，并且還部分涉及伴有血小板計數(shù)下降、血小板減少癥相關的多器官功能衰竭(TAMOF)的進行性器官功能衰竭的發(fā)展。 TAMOF是可以通過包括彌散性血管內凝血(DIC)和次級血栓性微血管病(TMA)在內的病理學譜定義的血栓性微血管病變綜合癥[Nguyen and Carcillo 2006]。
[0009] TAMOF的共同特征是血小板計數(shù)的進行性下降，其與全身深度凝結激活、導致血小板消耗和微血管血栓形成(血小板在此發(fā)揮整體作用）的纖維蛋白溶解和天然抗凝血劑的下調相關[Nguyen and CarciIlo. 2006]。與TAMOF有關的狀況的非限制性實例列于表1。 [0010] 表1:與包括MOF和TAMOF在內的器官功能衰竭有關的狀況
[0011] 癌癥
[0012]移植(實體器官、造血干細胞）
[0013] 心血管手術/心肺分流術/體外膜肺氧合(ECMO)
[0014] 血管手術
[0015] 自身免疫性疾病
[0016] 全身性感染 [0017] 血管炎 [0018]與毒性接觸 [0019] 環(huán)孢霉素 A療法 [0020] FK 506療法 [0021 ] 化療
[0022]放射
[0023] 噻氯匹定（ticlopidine)治療
[0024] 溶血性尿毒癥綜合癥的變異型綜合癥.
[0025]創(chuàng)傷(例如多發(fā)傷、神經創(chuàng)傷、脂肪栓塞）
[0026]與TAMOF-DIC有關的狀況的非限制性實例列于表2。
[0027] 表2:可與彌散性血管內凝血有關的臨床狀況 [0028]膿血癥/嚴重感染(任何微生物）
[0029] 惡性疾病
[0030] 骨髓及外骨髓增殖性/淋巴增殖性惡性腫瘤
[0031] 實體瘤
[0032] 轉移瘤
[0033]創(chuàng)傷(例如鈍傷/穿透傷、多發(fā)傷、神經創(chuàng)傷、脂肪栓塞、燒傷)產科意外事件 [0034] 羊水栓塞 [0035]胎盤脫落
[0036]器官受到破壞(例如嚴重的胰腺炎）
[0037]嚴重的中毒反應或免疫學反應 [0038] 蛇咬傷
[0039] 軟性毒品（recreational drugs)
[0040] 輸注反應
[0041 ]移植排斥(移植物抗宿主疾病、宿主抗移植物疾?。?br>[0042] 血管異常
[0043] Kasabach-Merritt 綜合癥
[0044] 大血管動脈瘤
[0045] 嚴重的肝功能衰竭
[0046] 栓塞 [0047] 血栓栓塞 [0048] 膽固醇栓塞
[0049] 脂肪栓塞
[0050] 空氣栓塞 [0051 ] 膿毒性栓塞 [0052] 組織栓塞 [0053] 異物栓塞 [0054] 羊水栓塞
[0055] 患有或沒有患血小板減少癥的危重疾病患者在重癥監(jiān)護室中的標準治療集中于：
[0056] 1.對引起所述患者狀況的潛在病變的鑒定和特異性治療，和
[0057] 2.在衰竭情況下對重要器官的支持，如通氣支持、血液透析、血管收縮劑治療、腸胃外營養(yǎng)、流體支持、類固醇、嚴格的血糖控制、施用血液制品和通稱為重癥監(jiān)護手段的其它手段[Bick R.1996,Bick R.1998]。
[0058] 此外，所述治療可以包括通過全身施用降低酶促凝血活化的試劑對促凝狀況進行弱化，例如，已經對
[0059] 1.肝素(低分子量肝素(LMWH)、普通肝素(UFH))
[0060] 2.凝血酶抑制劑
[0061 ] 3.抗凝血酶
[0062] 4 ·組織因子通路抑制劑(TFPI)
[0063] 5.活化的蛋白C
[0064]進行了評價并且尤其是在患有高死亡率(>50%)的嚴重膿血癥的危重疾病患者中進行了評價。
[0065] Ad 1.肝素
[0066] 變化分析(meta-analysis)表明利用LMWH(包括磺達肝癸鈉（fondaparinux))或 UFH對靜脈血栓栓塞(VTE)的預防可有效降低深靜脈血栓形成(DVT)的速度，但該益處不能擴展至對肺栓塞(PE)的保護的增強。此外，LMWH和UFH具有相似的出血結果，因此利用肝素預防VTE是對患危重疾病的內科病人和外科病人的標準療法，也是ICU的標準療法。推薦在接收至ICU時，對所有患者進行VTE風險的評估并使多數(shù)接受血栓預防（IA級）[Kanaan et al.2007,Geerts et al.2008]〇
[0067] Ad 2.凝血酶抑制劑
[0068] 直接凝血酶抑制劑(DTI)通過直接抑制凝血酶而充當抗凝血劑(延遲血液凝塊）。根據(jù)其與凝血酶分子的相互作用而分為兩種類型的DTI。二價DTI(水蛭素和類似物)結合至活性位點和外結合位點1兩個位點，而單價DTI僅結合至活性位點。二價:水蛭素、比伐盧定 (Bivalirudin)、來匹盧定（Lepirudin)、地西盧定（Desirudin);單價：阿加曲班 (Argatroban)、美拉加群(Melagatran)、達比加群（Dabigratan)。
[0069] Ad 3.抗凝血酶
[0070] Cochrane分析包括總共3458位參與者的20個隨機化試驗;其中13個試驗具有高偏差風險。結合所有試驗，與對照組相比，AT III在統(tǒng)計學上沒有顯著降低整體死亡率（RR 0.96，95 % CI為0.89-1.03;在試驗之間沒有異質性）。總共進行了32個亞組的敏感性分析。基于偏差風險、不同人群以及輔助性肝素作用的分析沒有給出顯著差別。在極少患者參與的分析中，AT III降低了生還者之間多器官功能衰竭評分。AT III提高了出血事件 (RR1.52，95%CI為1.30-1.78)。對危重疾病患者不推薦ATIII療法[Afshari et al.2008]。
[0071] Ad 4.TFPI
[0072] 在包括1754位患者的隨機化控制試驗(0Ρ??ΜΙST)中評價了替伐考近(t i f acog in，重組的組織因子通路抑制劑)在嚴重膿血癥中的功效和安全性。在TFPI治療組中的所有病例死亡率為34.2%，而安慰劑治療患者的死亡率為33.9%，p = 0.88。替伐考近的施用與出血風險的提高相關，而與基線INR無關，并且對于患嚴重膿血癥患者，目前沒有用于TFPI治療的指征[Abraham et al.2003]。
[0073] Ad 5.活化的蛋白C
[0074] 在嚴重膿血癥患者中的PROWESS研究由于APC治療患者死亡率的顯著降低而被過早地終止于第二次中期分析[Bernard et al 2001]。在該研究中總共包含1728位患者并對其進行隨機化，其中有1690位患者符合分析的條件。在這些患者中，隨機地使840位接受劑量為24mg/kg/h的重組人APC持續(xù)96小時，850位患者接受安慰劑。APC組的死亡率為24.7%，與之相比安慰劑組的死亡率為30.8% (相對風險降低19.4%，95%置信區(qū)間為6.6-30.5)。 PROWESS研究后在嚴重膿血癥患者的特定群內進行的系列陰性試驗增加了與使用APC有關的懷疑[Marti-Carvajal et al.2007]。此外，在ADDRESS研究的基礎上，似乎并沒有提示對膿血癥患者和嚴重性相對低的患者用APC治療[Levi M 2008]。目前還不存在嚴重膿血癥患者使用APC的一致意見。
[0075] 盡管存在這些主動行為，但許多患者并沒有實現(xiàn)體內平衡，持續(xù)出血，形成免疫缺陷，喪失內皮壁的完整性（內皮壁被活化)和/或發(fā)展為MOF和/或TAMOF和死亡。因此，仍然需要用于危重疾病患者的治療方法，該方法可以包括在危重/急性疾病患者中治療和/或預防諸如MOF和/或TAMOF的器官功能衰竭的發(fā)展，和/或終止出血，和/或預防免疫缺陷，和/或保持內皮完整性，此外還需要可用于該方法的組合物。
[0076] 附圖簡述
[0077] 圖I:利用TEG試驗記錄止血活性
[0078] 圖2:多板連續(xù)記錄血小板聚集。將由于血小板粘附至多板傳感器上而增加的阻抗轉化為任意聚集單位(AU)，并對時間作出曲線。
[0079]圖3:輸注弗洛蘭(flolan)60分鐘和120分鐘后獲得的樣本與基線TEG值的比較。 [0080]圖4:輸注弗洛蘭60分鐘和120分鐘后獲得樣本與基線多板值的比較。
[0081 ] 發(fā)明簡述
[0082] 本發(fā)明人意外地發(fā)現(xiàn)施用血小板抑制劑和至少一種其它化合物的組合對于器官功能衰竭的治療和/或預防是有益的，其中所述至少一種其它化合物選自能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物、能夠提高纖溶活性的化合物或者TAFIa抑制劑，其中器官功能衰竭定義為急性疾病患者的器官功能改變。所述患者可能需要醫(yī)療干預以實現(xiàn)體內平衡;并且本文使用的器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0083] 此外，本發(fā)明的一個方面在于，與僅靶向血小板或內皮相比，靶向血小板和內皮的化合物的組合以獲得協(xié)同作用。此外，本發(fā)明一方面是，通過組合治療，所需的待施用化合物的水平/劑量較低，從而具有降低了可能的不利事件的發(fā)生風險的優(yōu)勢。
[0084]本發(fā)明的內在理論是危重疾病中血小板減少和/或血小板計數(shù)降低：
[0085] 1.是微血管系統(tǒng)中增強的血小板活化、聚集和血栓形成的結果，并因此是微血栓- 缺血誘導的器官功能衰竭風險提高的強烈標志，和/或
[0086] 2.通過血小板釋放的調節(jié)子對內皮完整性和/或活化狀態(tài)的旁分泌作用的缺乏和/或失調而誘導內皮功能障礙，和/或
[0087] 3.通過血小板對天然免疫系統(tǒng)和適應性免疫系統(tǒng)細胞的綜合作用并由此對炎癥反應的作用而導致免疫缺陷。
[0088] 因此，在許多ICU患者中觀察到的血小板減少癥是深度失調的標志和/或驅動力，其中深度失調通過在每個細胞基礎上受損的血小板功能并且通過血小板數(shù)量的整體降低而導致微血栓形成擴大、內皮激活、功能失調和完整性喪失，以及免疫缺陷，所有這些都引起ICU患者中如器官功能衰竭的病狀。
[0089] 如上文所述，本發(fā)明人提出血小板減少癥本質上通過血小板介導的免疫功能的喪失而引起免疫缺陷。如危重疾病患者中，由于顯著的冗余，當免疫系統(tǒng)的其它分支受損時，血小板減少癥相關的免疫缺陷（TAID)可能加重。因此，危重疾病的TAID可能部分解釋了血小板計數(shù)低或血小板計數(shù)下降的陰性預測值，并且所述化合物、所述化合物與本文描述的藥物組合物的組合施用也可能有益于血小板減少癥的這個新方面。
[0090] 在生理條件下，血管內皮抑制了血小板聚集和止血。內皮提供了物理屏障并分泌諸如前列環(huán)素(PGI2)和一氧化氮(NO)的血小板抑制性產物。這些化合物以旁分泌途徑調節(jié) 血小板的粘著性和血小板受體GPIIb/IIIa的活化狀態(tài)并且還通過自分泌機制維持內皮的靜息狀態(tài)[Zardi et al 2005]。不受理論限制，雖然伴隨著對血小板聚集和血塊形成的直接抑制，但有人提出正常的循環(huán)血小板計數(shù)的保持可單獨通過這些旁分泌機制而保護免受出血[Goerge et al. 2008·] 〇
[0091] 本發(fā)明第一方面涉及包含一種或多種下文所述的任意化合物的藥物組合物，例如一種化合物，例如至少兩種化合物，例如至少三種化合物的藥物組合物。當使用多于一種化合物時，所述化合物可選自相同的化合物組，或者更優(yōu)選至少兩個化合物可以選自不同的化合物組。因此，在一個實施方式中，一種化合物是血小板抑制劑，并且所述至少一種其它化合物是能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物、能夠提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑。在另一個實施方式中，一種化合物是能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物，并且所述至少一種其它化合物是能夠提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑。在第三個實施方式中，一種化合物是能夠提高纖溶活性的化合物，并且所述至少一種其它化合物是TAFIa抑制劑。
[0092] 優(yōu)選地，所述一種或多種化合物是血小板抑制劑和能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物，更優(yōu)選抗血栓形成化合物，甚至更優(yōu)選GPIIb/II Ia抑制劑和PGI2。
[0093] 本發(fā)明另一方面涉及本文所述的藥物組合物用于治療和/或預防器官功能衰竭的應用，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAMOF，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0094] 本發(fā)明再一方面涉及本文所述的藥物組合物用于預防或治療器官功能衰竭的應用，其中所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAM0F，其中所述器官選自心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經器官、胃腸器官和肝器官。
[0095] 本發(fā)明另一方面涉及用于治療和預防器官功能衰竭的包含一種或多種化合物的組合物，其中所述化合物選自血小板抑制劑、能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAMOF，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0096] 本發(fā)明另一方面涉及用于治療和預防器官功能衰竭的組合物，其包含血小板抑制劑和能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAMOF，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0097] 本發(fā)明另一方面涉及用于治療和預防器官功能衰竭的包含一種或多種化合物的組合物，其中，所述化合物選自血小板抑制劑、能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAMOF，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0098] 本發(fā)明再一方面涉及用于治療和預防器官功能衰竭的組合物，其包含血小板抑制劑和能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAMOF，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0099] 本發(fā)明另一方面涉及用于預防或治療器官功能衰竭的如本文所述的化合物或者如本文所述的組合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF 和TAM0F，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAM0F，所述器官功能衰竭是由于全身性炎癥，或者由于嚴重感染，或者由于膿血癥，或者由于全身炎癥反應綜合癥（SIRS)和/ 或代償性抗炎反應綜合癥CARS，或者由于凝血病，或者由于創(chuàng)傷和/或燒傷，或者由于惡性疾病，例如惡性血液病、實體瘤和轉移瘤，或者由于缺血，或者由于心血管血栓性疾病，或者由于中毒而引起的。
[0100]本發(fā)明再一方面涉及用于預防或治療器官功能衰竭的一種或多種血小板抑制劑，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0101 ]在具體的實施方式中，所述器官功能衰竭是由于膿血癥，或者由于惡性疾病，例如實體瘤、惡性血液病和轉移瘤，或者伴隨創(chuàng)傷的全身炎癥反應綜合癥和代償性抗炎反應綜合癥引起的。
[0102] 在再一具體的實施方式中，處于衰竭的所述一個或多個器官選自心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經器官、胃腸器官和肝器官組成的組，例如心臟、肝臟、肺、腸、腎、脾和腦。
[0103] 本發(fā)明再一方面涉及用于預防或治療器官功能衰竭的能夠調節(jié)/保持內皮完整性的一種或多種化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF 和TAMOF，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0104] 本發(fā)明再一方面涉及治療或預防包括多器官功能衰竭在內的器官功能衰竭的方法，其中，所述器官衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAMOF，所述方法包括施用選自血小板抑制劑、能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組的一種或多種化合物。
[0105] 本發(fā)明另一方面涉及一種或多種化合物在制備用于治療或預防包括多器官功能衰竭在內的器官功能衰竭的藥物中的應用，其中，所述化合物選自血小板抑制劑、能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組，所述器官衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F。
[0106] 本發(fā)明另一方面涉及用于治療或預防包括多器官功能衰竭在內的器官功能衰竭的藥物組合物，其中，所述器官衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括MOF和TAM0F，所述組合物包含作為活性成分的選自血小板抑制劑、能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑組成的組的一種或多種化合物。
[0107] 在另一個具體的實施方式中，所述器官功能衰竭是由于缺血后的再灌注損傷引起的。
[0108] 本發(fā)明另一方面涉及用于預防或治療器官功能衰竭的能夠提高全血中纖溶活性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為至少一個器官的微血栓形成，例如至少兩個、三個、四個或五個器官中的微血栓形成。
[0109] 本發(fā)明再一方面涉及凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFI，用于預防或治療器官功能衰竭的抑制劑），其中，所述器官功能衰竭定義為至少一個器官的微血栓形成，例如至少兩個、三個、四個或五個器官中的微血栓形成。
[0110] 本發(fā)明再一方面涉及本文所述化合物和/或組合物的組合通過保持血小板計數(shù)而用于治療危重疾病患者的應用，由此減少所述患者出現(xiàn)免疫缺陷的風險。
[0111] 因此，本發(fā)明的一個方面是本文公開的藥物組合物用于保持需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的危重疾病患者的血小板數(shù)量和/或功能的應用。
[0112] 本發(fā)明另一方面涉及本文描述的化合物和/或組合物用于免疫刺激目的的應用，其中，所述免疫刺激是直接的和/或間接的。
[0113] 本發(fā)明再一方面涉及診斷、監(jiān)測或確定患有危重疾病的人發(fā)生包括多器官功能衰竭(MOF)在內的器官功能衰竭的可能性的方法，其中，所述方法能夠鑒定發(fā)展成包括MOF在內的器官功能衰竭的風險顯著提高的患有危重疾病的人，所述方法包括以下步驟：
[0114] i)在來自患有危重疾病的人的全血樣本中，例如檸檬酸化的全血樣本中，例如通過高嶺土活化的檸檬酸化全血樣本中，例如組織因子活化的檸檬酸化全血樣本中，例如天然的全血樣本中，例如高嶺土活化的天然全血樣本中，例如組織因子活化的檸檬酸化全血樣本中，通過凝血彈性圖（TEG)或者凝血彈性分析鑒定的等價參數(shù)測定粘彈性數(shù)值R、角度和MA中至少一個；
[0115] ii)比較所述數(shù)值與預定截斷值，所述截斷值等同于通過TEG在高嶺土活化的檸檬酸化全血樣本中測定的截斷值，其中，所述截斷值為
[0116] a)R，其大于8.0分鐘，例如大于8.5分鐘，或者小于4.0分鐘，例如小于3.0分鐘，
[0117] b)角度，其小于55°，例如小于52°或者大于78°，例如大于80°，和
[0118] c )MA，其小于51mm，例如小于50mm或者大于69mm，例如大于72mm
[0119] 其中，R值大于或小于所述截斷值和/或角度值大于或者小于所述截斷值和/Sma 大于小于所述截斷值表示，與R值、角度值或MA均不大于或小于所述截斷值的人相比，發(fā)展成包括器官功能衰竭的風險顯著提高。
[0120] 所述方法可以比諸如活化部分促凝血酶原激酶時間（APTT)、凝血酶原時間（PT)、血小板計數(shù)和D-二聚體的常規(guī)凝結分析更早地鑒定出發(fā)展為包括MOF在內的器官功能衰竭的風險顯著提高的危重疾病患者和30天死亡率。
[0121] 本發(fā)明其它方面和具體的實施方式將體現(xiàn)于下文的描述和所附權利要求書中。
[0122] 發(fā)明詳述
[0123] 旨在降低/抑制血小板參與血塊形成過程的能力的干預(例如施用血小板抑制劑）將阻止或降低微血管系統(tǒng)中血栓形成的發(fā)展，并由此降低內皮活化，將提高、保持和/或降低循環(huán)血小板計數(shù)的下降，并由此改善內皮完整性和/或限制和/或避免血小板減少癥相關的免疫缺陷，并由此限制和/或阻止包括MOF在內的器官功能衰竭的發(fā)展。
[0124] 此外，旨在調節(jié)/保持內皮完整性的干預(例如通過施用內皮調節(jié)劑使內皮保持靜息且失活的抗凝狀態(tài))將降低內皮活化并提高內皮完整性，并由此阻止和/或降低微血管系統(tǒng)中的血栓形成的發(fā)展，其將提高和/或保持循環(huán)血小板計數(shù)并避免血小板減少癥相關的免疫缺陷，并由此限制和/或預防包括MOF在內的器官功能衰竭的發(fā)展。
[0125] 此外，旨在提高纖維蛋白溶解的干預(例如施用原纖溶劑)將通過增強的纖維蛋白溶解而降低凝塊穩(wěn)定性，并由此降低或預防微血管系統(tǒng)中血栓形成的發(fā)展，并由此通過對內皮細胞和免疫功能的上述作用限制和/或預防包括MOF在內的器官功能衰竭的發(fā)展。
[0126] 此外，旨在降低TAFIa活性的干預（例如施用TAFIa-抑制劑)將通過增強的纖維蛋白溶解而降低凝塊穩(wěn)定性，并由此降低或阻止微血管系統(tǒng)中血栓形成的發(fā)展，并由此通過對內皮細胞和免疫功能的上述作用限制和/或預防包括MOF在內的器官功能衰竭的發(fā)展。
[0127] 最后，旨在降低/抑制血小板參與凝塊形成過程能力(血小板抑制劑)和/或調節(jié)/ 保持內皮完整性（內皮調節(jié)子）和/或提高纖溶活性（原纖溶劑）和/或降低TAFIa活性 (TAFIa-抑制劑)的任意組合的干預將降低凝塊穩(wěn)定性，并由此降低或阻止微血管系統(tǒng)中血栓形成的發(fā)展，并由此通過對內皮細胞和免疫功能的上述作用限制和/或預防包括MOF在內的器官功能衰竭的發(fā)展。
[0128] 因此，本發(fā)明涉及用于危重疾病患者，尤其是患有包括MOF在內的器官功能衰竭 (例如TAMOF或與全身炎癥相關的任何狀況)或者發(fā)展為包括MOF在內的器官功能衰竭(例如 TAMOF或與全身炎癥相關的任何狀況)的風險提高的患者的新型治療形式的化合物。
[0129] 考慮到危重疾病和瀕臨的或明顯的器官功能衰竭和血小板活化和/或喪失，內皮活化和/或失調和免疫缺陷和/或失調之間的上述關聯(lián)，應該同時使用以下干預：
[0130] 1.通過使內皮處于靜息失活的抗凝結狀態(tài)(本文以下描述的內皮調節(jié)子)調節(jié)和/ 或保持內皮完整性;和
[0131] 2.降低和/或抑制血小板參與凝塊形成過程的能力（下文描述的血小板抑制劑）；或
[0132] 3.增強纖維蛋白溶解，并由此溶解已經形成的微血栓塊或阻止微循環(huán)內微血栓塊的形成(原纖溶劑）；或
[0133] 4.抑制凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑（TAFI )a并由此增強纖維蛋白溶解 (TAFIa-抑制劑），
[0134] 以預防和/或治愈危重疾病患者的瀕臨的和/或明顯的器官功能衰竭和/或誘導/ 保持體內平衡。這些患者可能具有與全身性炎癥(下文描述的適合本發(fā)明的狀況)相關的任何狀況。
[0135] 再一方面涉及保持/提高受試者/患者的血小板計數(shù)和/或血小板功能。所述患者可以是危重疾病患者。此種患者可能需要醫(yī)藥干預以實現(xiàn)體內平衡。通過保持血小板計數(shù)，血小板作為免疫活性細胞的能力得到保持，并由此避免了通常在患者且尤其是危重疾病患者中觀察到的免疫缺陷。將提高或保持血小板計數(shù)理解為旨在將血小板計數(shù)保持在正常水平的作用，即高于定義為血小板減少的水平且低于象征血小板增多的水平的水平。因此，所述水平可以為，例如其中每mm 3(或每微升）的正常血小板計數(shù)范圍為150,000-450,000 (150-45(^109/1)的健康個體的水平。然而，這些極限值是由減低和增高的第2.5個百分點確定，并且偏差并不一定表示任何形式的疾病，也不表示對本文提出的治療的需求降低。施用本文公開的化合物或包含所述化合物的組合/組合物將具有保持有此需要的個體的血小板計數(shù)的作用。由本文可知，所述個體將因此而接受免疫刺激治療。由于與血小板的數(shù)量/ 功能有關，所述免疫刺激治療將通過間接免疫刺激。
[0136] 因此，本發(fā)明的目的是本文公開的化合物、其組合和包含這些化合物的組合物用于治療免疫缺陷和/或血小板減少癥和/或危重疾病和/或用作（間接)免疫刺激化合物/組合物。這些化合物和組合物用于將有此需要的受試者的血小板計數(shù)保持在正常水平內，其中，此種受試者包括患有免疫缺陷和/或需要免疫刺激的受試者和/或患有危重疾病的受試者。
[0137]由此可見，本發(fā)明的化合物和組合物可用于免疫治療，尤其是定義為通過誘導和/ 或增強免疫應答對狀況或疾病進行治療的活化免疫治療。
[0138] 因此，本發(fā)明的目的涉及本文公開的藥物組合物用于保持血小板數(shù)量和/或功能的應用。所述治療的接受者可以是需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的危重疾病患者。
[0139] 在再一方面，本發(fā)明涉及在到達ICU時采用粘彈性檸檬酸化全血試驗，例如TEG分析，診斷出發(fā)展成包括MOF(例如TAM0F)在內的器官功能衰竭的風險提高的危重疾病患者的方法，所述方法用于表現(xiàn)為低凝結性TEG的患者，其中根據(jù)截斷值定義為（當使用高嶺土活化的梓檬酸化全血時)R大于8分鐘，例如8.5分鐘或更高，和/或MA小于51mm，例如小于50mm 和/或角度小于55°，例如小于52° ;或者高凝結性TEG的患者，其定義為R小于4.0分鐘，例如小于3.0分鐘，角度大于80°且MA大于69mm，例如大于72mm。
[0140]
[0141] 抗聚集作用"旨在表示在施用抑制血小板聚集能力的化合物和/或變體后，血小板在凝塊形成過程中相互作用的能力低于其正常能力[Kawasaki et al 2007 ,Fries et al.2006,Velik-Salchner et al.2007,Bassus et al.2006,Tomokiyo et al.2003]〇
[0142] 術語"抗血栓形成"也旨在表示在施用抑制和/或降低血小板聚集能力和抑制血小板形成凝塊(血栓形成）的能力的化合物和/或變體后，血小板在凝塊形成過程中相互作用的能力低于其正常能力。
[0143] 術語"抗聚集作用"和"抗血栓形成"可互換使用，并且是指化合物降低血小板在凝塊形成過程中的相互作用并由此形成血栓的能力的作用。
[0144] 術語"調節(jié)/保持內皮完整性"旨在表示目的在于維持內皮處于靜息失活的抗凝結狀態(tài)的藥物治療。因此，"能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物"旨在表示有助于維持/誘導內皮處于靜息失活的抗凝結狀態(tài)的任何化合物。
[0145] 術語"纖溶活性"或纖維蛋白溶解旨在表示其中纖維蛋白凝塊（即凝結產物)分解的過程。
[0146] 術語"增強纖溶活性"旨在表示目的在于增強纖維蛋白凝塊的分解的藥物治療。
[0147] 本文使用的術語"低凝結性"將反映通過TEG評價，與正常參考相比較緩慢的起始階段(R提高)和/或降低的凝血酶爆發(fā)(thrombin burst)(角度降低)和/或降低的凝塊強度 (MA降低）。
[0148] 本文使用的術語"高凝結性"將反映通過TEG評價，與正常參考相比起始階段提高的凝結活性(R降低)和/或提高的凝血酶爆發(fā)(角度提高)和/或提高的凝塊強度(M提高）。
[0149] 術語"體內平衡"是指身體在生理上調節(jié)其內部環(huán)境以確保其穩(wěn)定性的能力。不能保持體內平衡可導致死亡或疾病。
[0150] 術語"器官功能衰竭"是需要醫(yī)藥干預以實現(xiàn)體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括多器官功能衰竭"M0F"和血小板減少癥相關的多器官功能衰竭"ΤΑΜ0Γ。
[0151] 術語"M0F"（多器官功能衰竭)是需要醫(yī)藥干預以實現(xiàn)體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能；本文使用的"M0F"包括"TAM0F"。MOF也被稱為多器官衰竭綜合癥 (MODS)。
[0152]本文使用的術語"TAMOF"（血小板減少癥相關的多器官功能衰竭)可反映在因血栓性微血管病而導致微循環(huán)中形成血栓的血小板病理消耗之后，或者在彌散性血管內凝血或與血小板計數(shù)的下降和/或功能相關的任何其它狀況之后，與多器官功能衰竭的發(fā)展相關的影響危重疾病患者的任何狀況。
[0153]本文使用的術語"TAID"（血小板減少癥相關的免疫缺陷）是指缺陷性免疫力和/或失調的炎癥應答，其導致被感染的風險提高，已形成感染的傳播和/或伴隨發(fā)病率和死亡率提尚的過度失調的炎癥。
[0154] 術語"危重疾病"以及本文的急性疾病旨在包括使患者需要重癥監(jiān)護治療的任何狀況。重癥監(jiān)護治療可以包括，但不限于誘導體內平衡、通風(例如機械通風）、血液透析、血管加壓支持、流體支持、腸胃外營養(yǎng)、施用血紅細胞濃縮物、新鮮的冷凍血漿、血小板濃縮物、全血、全身抗生素和/或抗病毒和/或抗真菌和/或抗原生動物療法、粒細胞輸注、T細胞輸注、干細胞輸注、包括但不限于施用活化的蛋白C和/或抗凝血酶和/或TFPI和/或包括低分子量肝素和/或凝血酶抑制劑在內的肝素的抗凝結療法，施用皮質類固醇、嚴格的血糖控制。
[0155] "受試者"包括人和其它哺乳動物，因此，所述方法可應用于人類治療和牲畜應用，尤其是用于人類治療。術語"哺乳動物"包括人、非人靈長類(例如狒狒、猩猩、猴）、小鼠、豬、牛、山羊、貓、狗、兔、大鼠、豚鼠、倉鼠、馬、猴、綿羊或其它非人哺乳動物。
[0156] 本申請中使用的"治療"旨在包括預防包括MOF在內的器官功能衰竭的預期發(fā)展或治療已經形成的包括MOF在內的器官功能衰竭。認為有四種類型的化合物是有益于該目的的。
[0157] 本文使用的"再灌注損傷"是指缺血期后血液供給返回組織時引起的組織損傷。血液中氧和養(yǎng)分的缺乏形成一種環(huán)境，在該環(huán)境中，循環(huán)的恢復通過誘導氧化應激而非正常功能的恢復而導致炎癥和氧化損傷。
[0158] 術語"全身炎癥"是急性疾病患者由于身體(微循環(huán)結構、免疫系統(tǒng)、組織)對感染、非感染性抗原、創(chuàng)傷、燒傷、器官/組織破壞/惡化/損害、缺血、大出血、中毒和/或惡性疾病的非特異性保守應答引起的已改變的器官功能。
[0159] 本文使用的"膿血癥"旨在表示全身的炎癥狀態(tài)（稱為全身炎癥反應綜合癥或 SIRS)和已知或疑似感染的存在。當膿血癥導致器官功能障礙、低血壓(血壓過低），或供往一個或多個器官血流不足(低灌注）（導致例如乳酸性酸中毒、尿液產生減少或智力狀態(tài)改變)時，發(fā)生嚴重膿血癥。膿血癥可導致膿毒性休克、多器官衰竭綜合癥/多器官功能衰竭和死亡。器官功能障礙由膿血癥誘導的血壓過低(<90mmHg或從基線降低多40mmHg)、彌漫性血管內凝血等引起。
[0160] 末端器官功能障礙的實例包括以下：
[0161] ?肺
[0162] 〇急性肺損傷(ALI)(Pa02/Fi02〈300)或急性呼吸窘迫綜合癥
[0163] (ARDS) (Pa02/Fi02<200)
[0164] ?腦
[0165] 〇腦病
[0166] 癥狀：
[0167] ?興奮
[0168] ?混亂
[0169] 昏迷
[0170] ?病因：
[0171] 缺血
[0172] 大出血
[0173] 微血栓
[0174] 微膿腫
[0175] 多灶性壞死性白質腦病(multifocal necrotizing
[0176] leukoencephalopathy)
[0177] 肝
[0178] 〇蛋白合成功能受到破壞：急性表現(xiàn)為由于不能合成凝結因子而出現(xiàn)的進行性凝血病
[0179] 〇代謝功能受到破壞:表現(xiàn)為膽紅素代謝停止，從而導致非結合的血清膽紅素水平提高（間接膽紅素）
[0180] ?腎
[0181] 〇少尿和無尿 [0182] 〇電解質異常
[0183] 〇體積超負荷
[0184] ?心臟
[0185] 〇心臟收縮和心臟舒張的心力衰竭，可能是由于抑制肌細胞功能的細胞因子造成
[0186] 〇細胞受損，表現(xiàn)為肌鈣蛋白泄露(雖然實質上不一定缺血）
[0187] 本文使用的"SIRS"或全身炎癥反應綜合癥旨在表示在感染過程未被沒有證實的情況下，應答身體損害的全身性炎癥。當感染與SIRS-起(通過培養(yǎng)、染色或聚合酶鏈式反應(PCR))得到懷疑或證明時，這就是經定義的膿血癥。感染的特異性證據(jù)包括正常的無菌液體(例如尿或腦脊髓液(CSF))中的WBC，內臟穿孔的證據(jù)(腹部X射線或CT掃描的自由空氣、急性腹膜炎的跡象）、與肺炎一致的異常胸部X射線(CXR)檢測（帶有局部陰影），或者有瘀點、紫癜或暴發(fā)性紫癜。
[0188] 本文使用的"創(chuàng)傷"旨在表示由意外的物理傷害，例如事故、傷害或碰撞產生的任何身體創(chuàng)傷或沖擊。
[0189] 實施方式
[0190] 如上文描述的，本發(fā)明的主要方面涉及用于保護內皮、預防微循環(huán)中形成病理性血栓，并保持血小板數(shù)量和功能，并因此可涉及通過施用限制血小板聚集和形成凝塊的能力的試劑和/或通過調節(jié)/保持內皮完整性的試劑和/或通過提高血栓溶解速度的試劑使危重疾病患者的包括多器官功能衰竭(MOF)在內的器官功能衰竭和由此引起的死亡最小化或預防其形成的治療用化合物，以及包含任意一種或多種上述化合物的藥物組合物。
[0191 ]所述化合物優(yōu)選為抗血栓形成化合物且更優(yōu)選下文描述的一組或多組。
[0192]抗血栓形成化合物
[0193] 1.血小板抑制劑
[0194] 2.調整/保持內皮完整性的試劑
[0195] 3.原纖溶化合物
[0196] 4.針對TAFIa的抑制劑
[0197] 下文公開了屬于四個不同組的抗血栓形成化合物。認為可以向有此需要的人施用所述四個類型中每一個類型的多于一種化合物，用于預防或治療危重疾病患者和患全身炎癥患者的包括M0F(尤其是TAM0F)在內的器官功能衰竭。在具體的實施方式中，向有此需要的人施用來自上文列出的不同類型中至少兩個類型的至少兩種化合物，或者來自上文列出的不同類型中一個類型的一種化合物，用于預防或治療危重疾病、全身炎癥、包括MOF(尤其是TAM0F)在內的器官功能衰竭。
[0198] 在下文中，列出了本發(fā)明的相關化合物的名稱。涉及本文提及的化合物的商品名也與本發(fā)明有關。
[0199] 血小板抑制劑
[0200] 血小板抑制劑是干擾血小板活化(包括粘附、分泌）、聚集和最終的血小板-纖維蛋白凝塊形成的化合物，由此降低或抑制了血小板活化，包括粒、致密顆粒、溶酶體粒和其它顆粒的分泌。此外，還降低或抑制了帶負電荷的磷脂酰絲氨酸在血小板表面上的暴露。此外，還抑制或限制了 GPIIb/IIIa受體的活化，其中GPIIb/IIIa受體是用于血栓烷受體、ADP 受體和PAR受體活化的最終共同通路。此外，還降低或抑制了數(shù)個血小板受體和/或分子的暴露。
[0201] 可以將通過封閉血小板表面的位點而可逆或不可逆地降低并且更優(yōu)選抑制血小板活化/聚集的任何試劑，或者能夠進行細胞內抑制的任何試劑均可用作本發(fā)明的血小板抑制劑。
[0202] 本發(fā)明的血小板抑制劑可以包括旨在用作抗血栓形成劑或抗聚集劑的任何試劑。可以將通過封閉血小板表面的位點而可逆或不可逆地降低并且更優(yōu)選抑制血小板活化/聚集的任何試劑，或者能夠在細胞內抑制介導血小板活化通路的任何試劑均可用作本發(fā)明的血小板抑制劑。
[0203]用于預防或治療危重疾病患者和/或患有全身性炎癥的患者的包括MOF和TAMOF在內的器官功能衰竭的血小板抑制劑的實例的非窮盡列表包括以下：
[0204] 1 ·抑制血小板GPIIb/IIIa受體的化合物，例如阿昔單抗(abciximab)、依替巴肽 (eptifibatide)、替羅非班（tirofiban)、奧波非班（orbofiban)、珍米洛非班 (義611^1(^訃311)、拉米非班（131^€訃311)、乂1757、01^72841?299、線性或新型環(huán)狀1?〇)肽類似物、環(huán)肽、抑制該受體的模擬肽等，及其混合物和其它化合物。
[0205]在具體的實施方式中，抑制血小板GPIIb/IIIa受體的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán) 素類似物一起施用，參見下文。
[0206] 2.抑制血小板ADP受體（P2Y12)的化合物，例如：AR-C69931MX、噻氯匹定 (Ticlopidine)、氯吡格雷（Clopidogrel )、普拉格雷（Prasugrel)、AZD6140、坎格雷洛 (cangr e I or)、替卡格雷(t i cagr e I or)和抑制該受體的其它化合物。
[0207]在具體的實施方式中，抑制ADP受體(P2Y12)的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0208] 3.抑制血小板 Ρ2Υι 受體的化合物，例如 MRS2500、MRS2298、MRS2496、A2P5P、A3P5P、 ATP、2-MeSATP和2-C1ATP。
[0209] 在具體的實施方式中，抑制血小板受體(P2Y1)的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0210] 4.抑制血小板COXl和/或C0X2通路的化合物，例如
[0211] a ·具有抑制COXl和C0X2能力的COX抑制劑，例如
[0212] i.水楊酸鹽(酯)類，其選自以下組成的組：乙酰水楊酸(阿司匹林）、Am〇xiprin、貝諾酯（Benorylate/Benorilate)、膽堿水楊酸鎂、二氟尼柳（Diflunisal )、乙水楊胺 (Ethenzamide)、Faislamine、水楊酸甲酯、水楊酸鎂、雙水楊酯和水楊酰胺；
[0213] ii.芳基烷酸類，其選自以下組成的組：雙氯芬酸（Diclofenac)、醋氯芬酸 (Aceclofenac)、阿西美辛(Acemethacin)、阿氯芬酸(AlcIofenac)、溴芬(Bromfenac)、依托度酸（Etodolac)、吲噪美辛（Indomethacin)、蔡丁美酬（Nabumetone)、奧沙美辛 (Oxametacin)、丙谷美辛（Proglumetacin)、舒林酸（Sulindac)和托麥?。═oImetin);
[0214] iii .2-芳基丙酸類(洛芬類），其選自以下組成的組:布洛芬（Ibuprofen)、阿明洛芬（Alminoprofen)、苯噁洛芬（Benoxa profen)、卡洛芬（Carprof en )、右旋布洛芬 (Dexibuprofen)、右酮洛芬（Dexketoprofen)、芬布芬（Fenbufen)、非諾洛芬（Fenoprofen)、氟諾洛芬(Flunoxaprof en)、氟比洛芬(Flurbiprofen)、異丁普生（Ibuproxam)、吲噪洛芬 (Indoprofen)、酮洛芬（Ketoprofen)、酮略酸(Ketorolac)、洛索洛芬（Loxoprofen)、萘普生 (Naproxen)、奧沙普秦(Oxaprozin)、吡洛芬(Pirprofen)、舒洛芬(Suprofen)和噻洛芬酸；
[0215] iv.N-芳基鄰氨基苯甲酸類(芬那酸類），其選自以下組成的組：甲芬那酸、氟芬那酸、甲氯芬那酸和托芬那酸；
[0216] V.吡挫焼衍生物，其選自以下組成的組:保泰松(Phenylbutazone)、氨基安替比林 (Ampyrone)、卩丫丙吡挫酮(Azapropazone)、氯非宗（Clofezone)、凱布宗(Kebuzone)、安乃近 (Metamizole)、莫非布宗（Mofebutazone)、羥基保泰松（Oxyphenbutazone)、非那宗 (Phenazone)和橫吡酮（Sulf inpyrazone);
[0217] vi ·昔康類，其選自以下組成的組:吡羅昔康(Piroxicam)、屈噁昔康(Droxicam)、氯諾昔康（Lornoxicam)、美洛昔康(MeIoxicam)和替諾昔康（Tenoxicam);
[0218] b.特異性抑制C0X2的COX抑制劑，例如塞來昔布（C e I ecox ib)、依托昔布 (Etoricoxib)、羅美昔布（Iumiracoxib)、帕瑞考昔布（Parecoxib)、羅非考昔布 (Rofecoxib)、戊地昔布(Valdecoxib)、尼美舒利(Nimesulide)、利克飛龍(Licofelone)和 ω -3脂肪酸
[0219]在具體的實施方式中，抑制COX的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0220] 5 .抑制血栓烷-合酶（TX-合酶）的化合物（例如黃酮類）和血栓烷受體（TP)_拮抗劑，例如SQ29548、Bay u 3405或BM 13.177。
[0221] 在具體的實施方式中，抑制血栓烷-合酶（TX-合酶）的化合物和/或血栓烷受體 (TP)-拮抗劑與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0222] 6 ·抑制血小板中腺苷攝取的化合物，例如dipyrami do I、Persant in、Asasant in、 Aggr enox以及具有類似作用模式的其它化合物。
[0223] 在具體的實施方式中，抑制血小板中腺苷攝取的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0224] 7.抑制血小板GPIb受體的化合物，例如mAB Ib-23、mAB 6B4、R9a557肽、金精三羧酸(ATA)、響尾蛇毒、複蛇毒素、來自aB-晶狀體球蛋白的肽（Trp-IIe-Arg-Arg-Pro-Phe-Phe-Pro-Phe)〇
[0225] 在具體的實施方式中，抑制血小板GPIb受體的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0226] 8 ·抑制血小板GPVI受體的化合物，例如EXP3179、triplatin_l和triplatin-2、 JAQUmAB 10B12、mAB lC3、mAb 12G1。
[0227] 在具體的實施方式中，抑制血小板GPVI受體的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0228] 9.抑制PAR受體的化合物，例如凝血酶抑制劑、PAR-I的基于雜環(huán)的肽模仿拮抗劑、 RWJ-56110和RWJ-58259、SCH 79797、SCH 203099，以及PAR4拮抗劑，例如反式-肉桂?；?YPGKF-酰胺（tc-Y-NH( 2))和棕櫚?；?SGRRYGHALR-酰胺(P4pal 10)、PAR-2拮抗劑ENMD-1068、PAR2 單克隆抗體 SAM-11。
[0229] 在具體的實施方式中，抑制PAR受體的化合物與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0230] I 0 .磷酸二酯酶抑制劑PDE3，例如治療能力集中于提高cAMP的西洛他唑 (Cilostazol) ^AMP的提高導致直接與血小板聚集的抑制有關的蛋白激酶A(PKA)的增加。
[0231] 在具體的實施方式中，磷酸二酯酶抑制劑與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0232] 11.硝基阿司匹林(NCX4016)，其為釋放NO的阿司匹林。
[0233] 在具體的實施方式中，硝基阿司匹林與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0234] 12.與聚乙二醇(PEG)結合的白蛋白的化合物。
[0235] 在具體的實施方式中，與PEG結合的白蛋白與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0236] 13.與聚乙二醇結合的血紅蛋白的化合物，該化合物在其血小板抑制功能外還改善微血管系統(tǒng)的氧合作用，例如但不限于MP40X (Hemospan，聚乙二醇-血紅蛋白復合體）
[0237] 在具體的實施方式中，與PEG結合的血紅蛋白與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0238] 14.0型凝集素樣受體2(0^(：-2)的抗體或抑制劑[1&^6丨&1 2009]
[0239] 在具體的實施方式中，CLEC-2的抗體或抑制劑與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0240] 15.高能量的糖酵解代謝物，例如，果糖-1，6-二磷酸酯（FBP)[de Oliveira et al] 〇
[0241] 在具體的實施方式中，F(xiàn)BP與前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物一起施用，參見下文。
[0242] 在優(yōu)選的實施方式中，所述血小板抑制劑的半衰期小于3小時(例如依替巴肽），優(yōu) 選小于2.5小時(例如替羅非班），更優(yōu)選小于1小時(例如阿昔單抗）。在優(yōu)選的實施方式中，施用抑制血小板GPIIb/II Ia受體的化合物。依替巴肽是最優(yōu)選化合物的實例。
[0243] 在另一個優(yōu)選的實施方式中，所述血小板抑制劑的半衰期小于12小時（例如噻氯匹定），優(yōu)選小于8小時(例如氯吡格雷），更優(yōu)選約3-5分鐘（例如坎格雷洛）。另一個優(yōu)選是 ADP受體抑制的可逆性:替卡格雷是以可逆的方式阻斷受體的化合物的實例，并且因此而優(yōu) 選替卡格雷。因此，在同樣優(yōu)選的實施方式中，施用抑制血小板ADP受體(P2Y12)的化合物。
[0244] 對于本文提及的化合物的半衰期/半衰時間，所述半衰期取決于施用的形式和/或劑量。通常，優(yōu)選靜脈內施用。
[0245] 調整/保持內皮完整性的試劑
[0246] 內皮通過調節(jié)血管擴張和血管收縮介體之間的平衡和通過調節(jié)粘附受體的表達而在生理條件下保持正常的血管功能。內皮調節(jié)劑包括影響內皮以保持或形成非活化靜息狀態(tài)的任何試劑，其任選地保持并確保血管完整性。在具有血管完整性的狀態(tài)下，內皮通過產生PGI2(前列腺素12,前列環(huán)素）和通過產生ADPase(后者催化ADP的降解)而發(fā)揮下調并中和血小板活化的抗炎和抗血栓性質。內皮細胞還可以通過表達具有抗凝結性質的表面分子，例如硫酸肝素、硫酸皮膚素、組織因子途徑抑制劑（TFPI)、蛋白S(PS)和血栓調節(jié)蛋白 (TM)而防止凝結級聯(lián)的活化。內皮細胞表達纖溶酶原、組織型纖溶酶原激活物(tPA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(uPA)、尿激酶型纖溶酶原激活物受體(uPAR)以及膜相關纖溶酶原激活物結合位點，因此，有助于產生纖溶酶，并且其表達增強抗凝結活性的內皮蛋白C受體 (EPCR) 0
[0247] 所述內皮調節(jié)劑可以選自下文描述的任意化合物類型（1-11):
[0248] 1.化合物，例如PGI2、PGX、前列環(huán)素（依前列醇(Epoprostenol))或其變體，例如貝前列素鈉 (beraprost sodium)、依前列醇鈉、依諾前列素（iloprost)、與波生坦(bosentan) 組合的依諾前列素、與檸檬酸西地那非（sildenafil citrate)組合的依諾前列素、曲前列尼爾（treprostinil)、PEG化曲前列尼爾、曲前列尼爾二乙醇胺和曲前列尼爾鈉。其它化合物是2-{4-[(5,6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基）（異丙基）氨基]丁氧基}-N-(甲磺酰基）乙酰胺、{4_ [(5，6-聯(lián)苯基吡嗪-2-基）（異丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[ 1，4，5-三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、異卡巴環(huán)素（isocarbacyclin)、西卡前列素(cicaprost)、[4-[2-(1，1-聯(lián)苯基乙磺酰基)_乙基]-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7,8_ 二氫-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亞氨基氧基)-乙基)-a-萘氧基乙酸、（5-(2-聯(lián)苯基甲基氨基羧基)_乙基)-a-萘氧基乙酸、2- [ 3- [ 2- (4，5-聯(lián)苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸、 [3-[4-(4,5_聯(lián)苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α]，20-二甲基_[δ]6， 6a_6a_卡巴前列環(huán)素 I(carba PGIl)和15-脫氧_16[α]_羥基-16[β]，20-二甲基_[δ]6，6a_ 6a-卡巴前列環(huán)素1、己酮可可堿(l-{5-氧代己基}-3,7_二甲基黃嘌呤）。
[0249] 前列環(huán)素的商品名包括但不限于:弗洛蘭、remodulin和萬他維(ventavis)。
[0250] 2.前列環(huán)素或前列環(huán)素類似物與內皮素受體拮抗劑的組合物可以通過降低前列環(huán)素的潛在副作用，例如下頌痛、頭痛和低血壓而改進前列環(huán)素治療的安全圖譜。
[0251 ] 3.具有調節(jié)/保持內皮作用的化合物，例如由健康的內皮細胞產生的一氧化氮(也為源自內皮的舒張因子)誘導血管舒張并通過提高胞質cGMP而有助于抗粘附和抗炎的表型 [Cines et al 1998；Zardi et al 2005]〇
[0252] 4.⑶39和⑶73是在健康內皮細胞的細胞腔表面上表達的與血管膜結合的胞外核苷酸酶，其水解細胞外血漿ATP和ADP，并由此抑制了核苷酸介導的血小板活化[Atkinson et al 2006;Colgan et al 2006]。除了血小板抑制外，可溶的CD39和CD73激動劑抑制了內皮細胞的凋亡和活化[Goepfert et al2000]并防止了缺氧誘導的血管泄漏[Thompson et al 2004]〇
[0253] 5.參與內皮功能的氧化還原控制的化合物，例如L-精氨酸和四氫生物蝶呤、抗氧化劑(抗壞血酸鹽、谷胱甘肽、生育酚、泛醇-10、丙丁醇(Probucol))、鐵螯合劑和多酚。 [0254] 6.參與內皮功能的氧化還原控制的臨床藥物，例如HMG-CoA還原酶抑制劑(氟伐他 ?。‵luvastatin)、洛伐他?。↙ovastatin)、普伐他汀（Pravastatin)、辛伐他汀 (Simvastatin))，血管緊張素受體詰抗劑和ACE抑制劑（卡托普利（Captopri 1)、佐芬普利 (Zofenopril )、依那普利(Enalapril )、雷米普利(Ramipril )、喹那普利(Quinapril )、培噪普利（Perindopril)、賴諾普利（Lisinopril)、苯那普利（Benazepril)、福辛普利 (Fosinopril)、Casokinins、Iactokinins)，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、PETN、硫酸乙酰肝素(PI-88 )、硫酸乙酰肝素類似物、氧化的/無血紅素 sGC 的活化劑(BAY58-2667)和Ant i -PECAM/S0D。
[0255] 7.厚樸酸，從厚樸，即凹葉厚樸(Magnolia officinal is)皮層分離的聯(lián)苯新木脂素。
[0256] 8.通過調節(jié)對鞘氨醇-1-磷脂(SlP)-受體的作用而直接調節(jié)內皮屏障功能的化合物（例如 FTY720、AA-R、AAL-S、KRP-203、AUY954、CYM-5442、SEW2871、W146、W140、VPC44116、 VPC23019、JTE-013)[Marsolais et al2009]。
[0257] 9.針對/拮抗組蛋白的抗體和/或其它分子，通過其抑制作用而減少組蛋白介導的內皮損害和/或微血栓形成和/或纖維蛋白沉積[Xu et al 2009]。
[0258] 10.增強天然的抗凝通路并由此保護內皮的化合物，例如但不限于蛋白C通路(活化的蛋白C(APC,Drotrecogin alfa)、蛋白C、模仿和/或保護其免于降解和/或增強可溶性血栓調節(jié)蛋白和/或EPCR和/或蛋白S的化合物）、抗凝血酶III(ATIII)(或ATIII樣化合物和/或增強ATIII功能的化合物）和組織因子途徑抑制劑（TFPI)(或TFPI化合物和/或增強 TFPI功能的化合物）。
[0259] 11.在內皮PAR活化后維持和/或促進邱γ功能和/或信號傳導以確保在炎性PAR介導的Ga活化之后打開的粘附連接再退火的化合物[Knezevic et al 2009]。
[0260] 調節(jié)內皮功能、活化狀態(tài)和完整性的多種其它潛在靶位點示于下表3。
[0261] 表3:潛在的內皮調節(jié)靶位點

[0264] 花生四烯酸的代謝物前列環(huán)素是由健康內皮細胞釋放的，具有強血管擴張活性和對血小板聚集的抑制活性的天然存在的前列腺素。前列環(huán)素通過包括G蛋白偶聯(lián)受體的旁分泌信號轉導級聯(lián)發(fā)揮其對附近的血小板和內皮細胞的功能。在臨床背景下，依前列醇(前列環(huán)素類似物)具有兩個主要的藥學作用：（1)引導肺部和全身動脈管床的血管舒張，和(2) 抑制血小板聚集。依前列醇被指明用于對常規(guī)治療不能充分應答的NYHAIII型和IV型患者中與硬皮病病譜性疾病有關的原發(fā)性肺動脈高壓和肺動脈高壓的長期靜脈治療。前列環(huán)素類似物對血小板的抗聚集作用由在結合前列環(huán)素類似物時被活化的Gas蛋白偶聯(lián)受體(前列環(huán)素受體，IP)介導。這種活化向腺苷酰環(huán)化酶發(fā)出信號以產生cAMP，而cAMP進而活化蛋白激酶A以降低細胞內的游離鈣濃度。所述cAMP的提高直接抑制了血小板活化(分泌和聚集)并中和由激動劑(例如凝血酶、ADP、TXA2、PAF、骨膠原和5-HT)對血小板的活化導致的胞質鈣的增加 [Bihari et al, 1988;Schereen et al, 1997;Xing et al 2008]。
[0265] 對內皮完整性的調節(jié)/保持作用由前列環(huán)素類似物與內皮前列環(huán)素受體的結合介導，最終提高胞質cAMP和蛋白激酶A的活化。這通過穩(wěn)定炎癥降低的溶酶體和細胞膜而導致平滑肌松弛和血管舒張，以及改善的微血管灌注和"胞質保護"。這還有助于內皮的抗凝結、抗粘附、抗凋亡和抗炎表型，減少支持凝結、白細胞粘附/迀移和炎癥的可能性[Zardi et al 2005；Zardi et al2007]〇
[0266] 在一個優(yōu)選的實施方式中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物的半衰期小于4小時（例如曲前列尼爾），優(yōu)選小于1小時(例如貝前列素(35-40分鐘）），更優(yōu)選小于1/2 小時(例如依諾前列素(20-30分鐘）），優(yōu)選小于5分鐘(例如依前列醇(0.5-3分鐘））。
[0267] 原纖溶劑
[0268] 原纖溶劑也表示能夠提高全血的纖溶活性的化合物。該組包括化合物，例如（t-?八、11-?4)或（1'1：-?4、1'11-?4)，如阿替普酶(4〇1：；[1786)、替奈普酶(16七31786)、瑞替普酶 (Rapilysin)、鏈激酶（Streptase)、尿激酶(Urokinase)和包含IH lV^lVSrt-PANuPAnPA 的其它化合物。
[0269] TAFIa 抑制劑
[0270] TAFIa抑制劑還表示抑制凝血酶激活的纖維蛋白溶解抑制劑(TAFIa)的化合物。包括在該類別的化合物為，例如CPU-I、AZD9684、MERGETPA、化合物21(UK-396,082)和具有類似作用的其它化合物。
[0271]
[0272] 如上文所討論的，本文討論的化合物的組合施用也包含在本發(fā)明中。
[0273] 本發(fā)明涉及包含一種或多種化合物的藥物組合物，所述化合物選自以下組成的組:血小板抑制劑、能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物、提高纖溶活性的化合物或TAFIa抑制劑。
[0274] 因此，本發(fā)明涉及上文提及的任意類型（血小板抑制劑、內皮調節(jié)劑、原纖溶劑、 TAFIa-抑制劑）的化合物的任意組合，例如一種化合物，例如至少兩種化合物，例如至少三種化合物。當使用多于一種化合物時，所述化合物可以選自相同類型的化合物，或者更優(yōu)選可以選自不同化合物類型的至少兩種化合物。
[0275] 因此，在一個實施方式中，一種化合物選自能夠調節(jié)/保持內皮的化合物（內皮調節(jié)劑），且至少一種其它化合物選自能夠抑制血小板的化合物(血小板抑制劑）、能夠直接 (原纖溶劑)或間接(TAFIa-抑制劑)提高纖維蛋白溶解的化合物。
[0276] 在另一個實施方式中，一種化合物選自能夠抑制血小板的化合物（血小板抑制劑），且至少一種其它化合物選自能夠調節(jié)/保持內皮或者能夠直接（原纖溶劑）或間接 (TAFIa-抑制劑)提高纖維蛋白溶解的化合物。
[0277] 在第三個實施方式中，一種化合物選自能夠直接增強纖維蛋白溶解(原纖溶劑）的化合物，且所述至少一種其它化合物是TAFIa-抑制劑。
[0278] 因此，聯(lián)合治療可以包括施用一種或多種抗血栓形成化合物，例如一種或多種以下化合物的任意組合:血小板抑制劑，包括但不限于GPII b/ III a抑制劑、ADP受體抑制劑、 P2Y1抑制劑、COXl和C0X2抑制劑、TX-合酶抑制劑、腺苷攝取抑制劑、GPIb抑制劑、GPVI抑制劑、PAR受體抑制劑、磷酸二酯酶抑制劑、硝基阿司匹林、與聚乙二醇結合的白蛋白、MP40X、抗-CLEC-2抗體、FBP或類似化合物，和/或內皮調節(jié)劑，包括但不限于PGI 2/前列環(huán)素類似物及其變體、與內皮素受體拮抗劑組合的前列環(huán)素 /前列環(huán)素類似物、^)、0039工073、參與氧化還原控制的化合物、參與氧化還原控制的臨床藥物(HMG-CoA還原酶抑制劑）、Honokio 1、調節(jié)SlP-受體的化合物、針對/拮抗組蛋白的抗體和/或其它分子、增強/調節(jié)天然的抗凝通路(例如蛋白C通路）的化合物，包括但不限于APC、PC、PS、sTM、sEPCR)、ATΠI通路(ATm)、 TFPI通路(TFPI)γ刺激物，和/或任意原纖溶劑，例如卜?4、11-?4、竹-?4、^1-?4(阿替普酶、替奈普酶、瑞替普酶、鏈激酶、尿激酶和包含t-PA和/或rt-PA、uPA、r-uPA的其它化合物，和任意TAFIa-抑制劑，包括但不限于CPU-I、AZD9684、MERGETPA、化合物21(UK-396,082)和具有類似作用的其它化合物。
[0279] 因此，在優(yōu)選的實施方式中，所述血小板抑制劑選自以下組成的組：阿昔單抗、依替巴肽、替羅非班、奧波非班、珍米洛非班、拉米非班、XJ757、DUP728和XR299,所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物選自以下組成的組:PGI2、PGX、氮氧化物、⑶39、⑶73和前列環(huán) 素或其變體，例如貝前列素鈉、依前列醇鈉、依諾前列素、與波生坦組合的依諾前列素、與檸檬酸西地那非組合的依諾前列素、曲前列尼爾、PEG化曲前列尼爾、曲前列尼爾二乙醇胺和曲前列尼爾鈉、2-{4-[(5,6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基）（異丙基)氨基]丁氧基}-N-(甲磺?；┮阴?胺、{4-[(5,6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基）（異丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4,5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、異卡巴環(huán)素、西卡前列素、[4-[2-(1，1_聯(lián)苯基乙磺酰基)-乙基]-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8_二氫-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亞氨基氧基)_乙基)-a-萘氧基乙酸、（5-(2-聯(lián)苯基甲基氨基羧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4,5_聯(lián)苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4,5_聯(lián)苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α]，20_二甲基-[S]6,6a_6a-卡巴前列環(huán)素1、 15-脫氧-16[α]-羥基-16[β]，20_二甲基-K]6,6a_6a-卡巴前列環(huán)素1和己酮可可堿（1-{5_ 氧代己基}-3,7_二甲基黃嘌呤）。
[0280] 在另一個同等優(yōu)選的實施方式中，所述血小板抑制劑選自以下組成的組：AR-C69931MX、噻氯匹定、氯吡格雷、普拉格雷、AZD6140和坎格雷洛、替卡格雷，所述能夠調節(jié)/ 保持內皮完整性的化合物選自以下組成的組:PGI2、PGX、氮氧化物、⑶39、CD73和前列環(huán)素或其變體，例如貝前列素鈉、依前列醇鈉、依諾前列素、與波生坦組合的依諾前列素、與檸檬酸西地那非組合的依諾前列素、曲前列尼爾、PEG化曲前列尼爾、曲前列尼爾二乙醇胺和曲前列尼爾鈉、2-{4-[(5,6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基）（異丙基）氨基]丁氧基}-N-(甲磺?；┮阴?胺、{4-[(5,6_聯(lián)苯基吡嗪-2-基）（異丙基)氨基]丁氧基}乙酸、8-[1，4,5_三苯基-IH-咪唑-2-基-氧基]辛酸、異卡巴環(huán)素、西卡前列素、[4-[2-(1，1_聯(lián)苯基乙磺?；?-乙基]-3,4-二氫-2H-苯并[1，4]噁嗪-8-基氧基]-乙酸N-甲基-d-葡糖胺、7，8_二氫-5-(2-(1-苯基-1-吡啶-3-基-甲亞氨基氧基)_乙基)-a-萘氧基乙酸、（5-(2-聯(lián)苯基甲基氨基羧基)_乙基)-a_萘氧基乙酸、2-[3-[2-(4,5_聯(lián)苯基-2-噁唑基）乙基]苯氧基]乙酸、[3-[4-(4,5_聯(lián)苯基-2-噁唑基)-5-噁唑基]苯氧基]乙酸、波生坦、17[α]，20_二甲基-[S]6,6a_6a-卡巴前列環(huán)素1、 15-脫氧-16[α]-羥基-16[β]，20_二甲基-K]6,6a_6a-卡巴前列環(huán)素1和己酮可可堿（1-{5_ 氧代己基}-3,7_二甲基黃嘌呤）。
[0281] 在其它優(yōu)選的實施方式中，所述血小板抑制劑能夠抑制GPIIb/IIIa受體且半衰期小于3小時（例如依替巴肽），優(yōu)選小于2.5小時(例如替羅非班），更優(yōu)選小于1小時(例如阿昔單抗），并且所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物的半衰期小于4小時(例如曲前列尼爾），優(yōu)選小于1小時（例如貝前列素（35-40分鐘）），更優(yōu)選小于1/2小時（例如依諾前列素 (20-30分鐘）），優(yōu)選小于5分鐘(例如依前列醇(0.5-3分鐘））。
[0282] 在其它優(yōu)選的實施方式中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板ADP受體P2Y12且半衰期為12小時(例如噻氯匹定），優(yōu)選小于8小時(例如氯啦格雷），更優(yōu)選約3-5分鐘(例如坎格雷洛），所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物的半衰期小于4小時(例如曲前列尼爾），優(yōu)選小于1小時（例如貝前列素(35-40分鐘）），更優(yōu)選小于1/2小時（例如依諾前列素(20-30 分鐘）），優(yōu)選小于5分鐘(例如依前列醇(0.5-3分鐘））。
[0283] 此外，所述治療可以包括施用一種或多種上文所述的抗血栓形成化合物和以下療法的組合，所述療法包括但不限于:換血或輸血，和/或利用肝素(例如UFH、LMWH)和/或抗凝血酶和/或活化的蛋白C和/或TFPI和/或可密定(coumadins)和/或直接或間接的凝血酶抑制劑和/或直接或間接的因子Xa抑制劑的抗凝。
[0284] 特別地，本發(fā)明包括血小板抑制劑和能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物的組合，例如GPIIb/IIIa血小板抑制劑和前列環(huán)素的組合，任選進一步與其它化合物組合。優(yōu)選的組合是進一步與內皮素受體拮抗劑組合的GPIIb/II Ia血小板抑制劑和前列環(huán)素。
[0285] 此外，術語"治療"還包括單獨施用纖維蛋白溶解活化劑，例如組織型纖溶酶原激活物(tPA)、尿激酶型纖溶酶原激活物(UPA)或其變體，或者與以下療法的任意組合，所述療法包括但不限于:抗血栓劑和/或內皮調節(jié)劑(例如前列環(huán)素、NO)和/或換血、輸血，和/或利用肝素（例如UFH、LMWH)和/或抗凝血酶和/或活化的蛋白C和/或TFPI和/或可密定和/或直接或間接的凝血酶抑制劑和/或直接或間接的因子Xa抑制劑的抗凝。
[0286] 本發(fā)明方法中采用的化合物可以與至少一種其他化合物一起施用。所述化合物可以作為單獨的制劑或者組合在單位劑型中同時施用，或者順次施用。劑量
[0287] 本文使用的"劑量"應表示施用于患者的藥劑的任何濃度，其導致對血小板的聚集性質/凝塊形成性質的抑制和/或保持內皮處于靜息狀態(tài)和/或降低血栓對纖維蛋白溶解的抗性和/或保持血小板計數(shù)和/或功能。足以產生與給藥針對的狀況有關的期望作用的劑量應描述為"有效劑量"或"有效量"。
[0288] 本領域技術人員應該理解，對該目的有效的量將取決于患者體內循環(huán)血小板和內皮細胞的數(shù)量和功能性以及相對于各血小板和內皮細胞的受體數(shù)量。
[0289] 劑量要求將隨所采用的具體藥物組合、施用途徑和所治療的具體受試者而不同。在理想情況下，本發(fā)明方法要治療的患者將接受最大耐受劑量內的藥學有效量的所述化合物，通常不大于藥物耐受性形成前所需要的劑量。
[0290] 向受試者施用本發(fā)明化合物和/或組合物引起所述化合物的全身濃度。施用方法包括經腸施用，例如經口、舌下、胃或直腸，和/或腸胃外施用，即通過靜脈內、動脈內、肌肉內、皮下、鼻內、肺內、直腸內、陰道內或腹膜內施用。通常優(yōu)選腸胃外施用的皮下和靜脈內形式?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術制備用于此種施用的適當劑型。所述化合物還可以通過吸入施用，即通過鼻內和經口吸入施用?？梢酝ㄟ^常規(guī)技術制備用于此種施用的適當劑型，例如噴霧劑或配量劑量吸入器。
[0291] 可以將本發(fā)明的化合物與至少一種其他化合物一起施用。所述化合物可以作為單獨的制劑或者組合在單位劑型中同時施用，或者順次施用。
[0292] 通常，所述劑量將能夠預防或減輕所治療狀況或指征的嚴重性或擴展。正確的劑量將依賴于環(huán)境，例如所治療的狀況、給藥時間表、所述化合物是否單獨施用或者與另一種治療劑結合施用、所述化合物的血漿半衰期和受試者的整體健康狀況。
[0293] 本文公開的化合物是本領域技術人員通常所熟知的，并且用于其應用的適當劑量公開在藥典、藥學手冊和患者信息頁中。因此，本發(fā)明的化合物可以以廠商推薦的劑量施用或者以本領域技術人員（即執(zhí)業(yè)醫(yī)師)已知是有效的劑量施用。
[0294] 本領域技術人員應該理解，用于該目的的有效量將取決于疾病或損傷的嚴重性以及受試者的體重和整體狀況。所述劑量優(yōu)選通過腸胃外施用途徑，特別是通過靜脈內、動脈內、肌肉內和/或皮下、舌下、跨粘膜、肺內和牙槽內途徑。
[0295] 下文給出的劑量設定為相同數(shù)量級，而與腸胃外施用途徑無關。
[0296] 對于本文公開的所述化合物的所有應用方法，每日腸胃外劑量方案為約0.001-約 80mg/kg總體重。每日的口服劑量方案優(yōu)選為約0.01-約80mg/kg總體重。每日的局部劑量方案優(yōu)選為約〇.lmg-150mg，每日施用1至4次，優(yōu)選每日施用2或3次。每日的吸入劑量優(yōu)選為每天約〇.〇lmg/kg-約lmg/kg。本領域技術人員公認，化合物或其藥學上可接受的鹽的最佳量和單次給藥的間隔將由待治療狀況的性質和程度，給藥的形式、途徑和位點以及所治療的具體患者而確定，并且可以常規(guī)技術確定此種最優(yōu)方案。本領域技術人員還應該理解，治療的最佳過程，即在給定的天數(shù)內每日給予的化合物或其藥學上可接受的鹽的給藥數(shù)量可以由本領域技術人員利用常規(guī)的治療測定測試方法而確定。
[0297] 本文使用的術語"單位劑型"是指適合作為用于人和動物受試者的單位劑量的在物理上分離的單元，各單元包含單獨的預定量化合物或者與其它試劑組合，其量經計算足以與藥學上可接受的稀釋劑、載體或媒介組合產生期望效果。
[0298] 本發(fā)明的目標是全身施用本文公開的化合物和/或組合物。腸胃外施用，優(yōu)選靜脈內和/或動脈內施用所述化合物也是本發(fā)明的目標。
[0299] 本發(fā)明的藥物組合物及其應用
[0300] 本發(fā)明還涉及包含上文所述的任意化合物（血小板抑制劑、內皮調節(jié)物、原纖溶劑、TAFIa-抑制劑），例如一種化合物，例如至少兩種化合物，例如至少三種化合物與一種或多種藥學上可接受的載體或賦形劑的任意組合的藥物組合物，此類藥學上可接受的載體或賦形劑以及適合的藥物配制方法是本領域熟知的（參見，例如Remington ' s Pharmaceutical Sciences ,18th ed.,Mack Publishing Company,Easton，Pa(1990))〇在優(yōu)選的實施方式中，將所述血小板抑制/內皮保護變體制備在腸胃外組合物中。用于制備可腸胃外施用的組合物的此類方法也是本領域已知的或者對于本領域技術人員來說是顯而易見的，并且更詳細地闡述于，例如Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed·， Mack Publishing Company ,Easton ,Pa(1990)。本文使用的術語"藥學上可接受的"表示載體或賦形劑不對所施用的受試者造成任何不利影響。
[0301] 所述用于腸胃外施用的組合物包含本發(fā)明的抗血小板聚集試劑和藥學上可接受的載體，優(yōu)選含水載體的組合，優(yōu)選溶于所述藥學上可接受的載體中?？梢允褂枚喾N含水載體，例如水、經緩沖的水、生理鹽水，例如0.7 %、0.8 %、0.9 %或1 %的生理鹽水，甘氨酸，例如0.2%、0.3%、0.4%或0.5%的甘氨酸等。通常，目標是所述組合物的滲透壓相當于0.9 % w/w氯化鈉水溶液。此外，本領域技術人員已知，根據(jù)具體的給藥途徑，可以在以約pH7.4為中心的適當范圍內調整pH。所述組合物可以通過常規(guī)的公知滅菌技術進行滅菌。可以將所產生的含水溶液封裝以備使用或者在無菌條件下過濾并凍干，在給藥前將凍干的制劑與無菌水溶液合并。
[0302]所述組合物可以根據(jù)需要而包含藥學上可接受的輔助物質以接近生理條件，例如 PH調整劑和緩沖劑、穩(wěn)定劑、防腐劑、非離子表面活性劑或去污劑、抗氧化劑和滲透壓調整劑等，例如乙酸鈉、乳酸鈉、氯化鈉、氯化鉀、氯化鈣等。
[0303] 如下文所描述的，在治療方法中的主要藥物遞送途徑為靜脈內、口服和局部給藥。本發(fā)明還涉及可將藥物有效地遞送至目標位點或者以將藥物引入至血流中的其它給藥方法，例如皮下注射或經吸入給藥。
[0304] 本發(fā)明的化合物可以經腸胃外給藥，即通過靜脈內、肌肉內、皮下、鼻內、直腸內、陰道內或腹膜內給藥。適合于此類給藥的劑型可以由常規(guī)技術制備。所述化合物還可以通過吸入施用，即通過鼻內或經口吸入給藥。適合此類給藥的劑型，例如噴霧劑或者配量劑量吸入器，可以由常規(guī)技術而制備。
[0305] 所述化合物優(yōu)選通過靜脈內和/或牙槽內而施用，并且其可以通過連續(xù)輸注或者脈沖式輸注或作為大量推注劑(bolus)而施用。
[0306] 本發(fā)明方法中采用的化合物可以與至少一種其它化合物一起施用。所述化合物可以作為單獨的制劑或者組合在單位劑型中同時施用，或者順次施用。因此，本發(fā)明還涉及可以例如與口服施用的另一種化合物組合而靜脈內施用的一種化合物。
[0307]臨床指征
[0308] 如上文所述，本發(fā)明涉及器官功能衰竭的治療和/或預防，其中所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的危重疾病患者的已改變的器官功能。本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的 MOF和TAMOF。
[0309] 此外，本文描述的化合物和/或藥物組合物還適合用于預防、減輕和/或治療與全身性炎癥(低級和高級)有關的任何狀況和/或疾病，和/或增強的血小板和/或內皮活化和/ 或適合使用本發(fā)明的化合物預防和/或治療的失調。
[0310]表4:根據(jù)病理適合通過本發(fā)明的化合物預防和/或治療的與全身炎癥相關的狀況的非窮盡列表。
[0312]表5:根據(jù)醫(yī)學特性和/或解剖學定位適合通過本發(fā)明的化合物預防和/或治療的，與全身炎癥有關的狀況和/或疾病的非窮盡性列表。

[0317]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及通過施用與其他化合物任選組合的上文討論的屬于下述一種或多種類型的一種或多種化合物來治療危重疾病患者的方法，其中，所述患者形成如上文所述器官功能衰竭的風險增高：
[0318] 1.血小板抑制劑
[0319] 2.調整/保持內皮完整性的試劑
[0320] 3.原纖溶化合物
[0321] 4.針對TAFIa的抑制劑。
[0322] 可以通過患者的臨床表現(xiàn)和/或標準的實驗室測試來判斷器官衰竭風險的提高。此外，還可以通過下文描述的TEG/R0TEM來評價危重疾病患者形成上文討論的器官功能衰竭的風險。具體地，如果例如當通過TEG/R0TEM評價時，所述危重疾病被診斷為低凝結性或高凝結性，則所述患者被認為形成器官衰竭的風險提高。
[0323] 所述患者可能由于多種疾病和狀況而具有危重疾病，并且與全身性炎癥以及由此導致器官;S竭的風險提尚有關的臨床狀況的非窮盡列表見于上表4和表5。
[0324] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及單獨或與上文所列的內皮調節(jié)物和/或原纖溶劑和/或TAFIa-抑制劑組合施用的抑制介導血小板活化的任意血小板受體和/或細胞內通路的化合物，以用于治療或預防患有表4和表5中描述的任意病癥的患者的全身性炎癥和/或器官功能衰竭。
[0325] 因此，在再一個實施方式中，本發(fā)明涉及單獨或者與上文所列的血小板抑制劑和/ 或原纖溶劑和/或TAFIa-抑制劑組合施用的通過介導內皮活化的任意內皮受體和/或細胞內通路而調節(jié)血管內皮的化合物，而用于治療或預防患有表4和表5中描述的任意病癥的患者的全身性炎癥和/或器官功能衰竭。
[0326] 因此，在另一個實施方式中，本發(fā)明涉及單獨或者與上文所列的TAFIa-抑制劑組合施用的通過上文所述的任意途徑增強和/或調節(jié)纖維蛋白溶解的化合物，而用于治療或預防患有表4和表5中描述的任意病癥的患者的全身性炎癥和/或器官功能衰竭。
[0327] 因此，本發(fā)明一方面涉及包含一種或多種血小板抑制劑、內皮調節(jié)物、原纖溶劑和 TAFIa-抑制劑的藥物組合物，其將所述化合物單獨施用或將兩種或三種或四種化合物組合施用，以用于預防和/或治療瀕臨、疑似或明顯的器官功能衰竭，其中所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者中在臨床上和/或亞臨床上 (口31&(：1；[11；[0&1)上疑似的器官失調和/或已改變的器官功能 ;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAMOF，例如至少兩個、三個、四個、五個或六個器官的MOF和 TAMOF0
[0328] 在具體的實施方式中，所述器官功能衰竭是由于全身性炎癥，或者由于嚴重感染，或者由于膿血癥，或者由于SIRS和/或CARS，或者由于凝血病，或者由于創(chuàng)傷和/或燒傷，或者由于惡性疾病，例如惡性血液病、實體瘤和轉移瘤，或者由于缺血，或者由于心血管血栓性疾病，或者由于中毒引起的。
[0329] 在再一具體的實施方式中，衰竭的器官選自以下組成的組：心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經器官、胃腸器官和肝臟器官以及肌骨骼，例如心臟、血管、微血管系統(tǒng)、肺、腎、骨髓、腦、腸、胰腺、肝、骨骼、關節(jié)和肌肉。
[0330]利用TEG鑒別危重疾病患者
[0331] 本發(fā)明另一方面涉及利用TEG鑒別危重疾病患者。
[0332] 鑒別多器官功能衰竭(MOF)風險最高的危重疾病患者，并利用保護內皮、預防微循環(huán)內形成病理性血栓并保持血小板數(shù)量和功能的干預對這些患者進行治療可以保護這些危重疾病患者免于發(fā)展成M0F、出血和免疫缺陷。重要地，預防血小板減少癥和/或保持循環(huán) 的血小板的數(shù)量和功能的概念可以成為避免MOF和免疫缺陷的工具，這是范例的轉移(a shift in the paradigm)且是基于血小板在宿主防御和免疫應答中的新興作用，其中，在血小板在宿主防御和免疫應答中直接促進感染清除且與典型的免疫細胞協(xié)作并調整其功能。
[0333] 基于細胞的止血模型的引入在于強調血小板的關鍵作用以及凝血酶的產生對血塊形成和穩(wěn)定性的動力學。這和TEG分析的結果與個體產生凝血酶的能力有關的發(fā)現(xiàn)共同喚起了對這種全血分析的興趣[Ganter et al. 2008] JEG方法描述于下文。
[0334] 粘彈性檸檬酸化全血止血試驗:凝血彈性圖（TEG)或凝血彈性分析(ROTEM)
[0335] 體外試驗中的TEG適合用于測定凝血活性的重要參數(shù)和凝塊強度。用于監(jiān)測患者止血的TEG系統(tǒng)的方法基于止血過程的最終結果是凝塊的假定。凝塊的物理性質確定患者是具有正常的止血，還是具有大出血或血栓癥的風險[Salooja et al.2001]。
[0336] TEG分析儀使用旋轉杯中的少量全血樣本和通過扭力絲懸浮在血液中的銷，并監(jiān) 測所述銷的運動。為了加速凝塊形成，可以在將銷置于杯中之前向杯內加入標準量的凝結活化劑(例如高嶺土、組織因子）。只有在纖維蛋白和/或纖維蛋白-血小板結合將杯和銷連接在一起后，旋轉杯的力矩才被傳送至浸入的銷。這些結合的強度和速度影響銷運動的量級，這樣，堅牢的凝塊直接推動銷與杯同相地運動。因此，TEG技術記錄了從將血液置于分析儀中的時間起直至初始纖維蛋白形成、凝塊速度強化和經GPIIb/IIIa的纖維蛋白-血小板結合，直到最終凝塊溶解的過程中，血小板與蛋白凝結級聯(lián)的相互作用。TEG R參數(shù)反映了初始相，從開始凝結直至形成第一纖維蛋白帶的反應時間；角度(α)代表與凝血酶的產生相關的凝塊動力學，凝塊強度的提高。最大幅度(M)參數(shù)反映了最大凝塊強度，即凝塊的最大彈性模量。Ly30證明了在達到MA后30分鐘溶解的凝塊的比例，其反映了纖維蛋白溶解。
[0337]本文中凝塊的強度和穩(wěn)定性以及改變可以作為相對凝塊強度的增量而通過TEG (凝血彈性圖）可測定的參數(shù)MA來測定，并作為凝塊穩(wěn)定性而通過源自TEG的參數(shù)溶解AUC來測定。最大幅度(MA)參數(shù)反映了最大凝塊強度，即凝塊的最大彈性模量。溶解曲線下的面積，即所得MA的曲線下面積(溶解AUC)反映了纖維蛋白溶解的程度?？梢詼y定凝塊強度和穩(wěn) 定性兩者，或者也可以在過程中僅跟蹤一個參數(shù)，例如凝塊穩(wěn)定性或凝塊強度。本發(fā)明的目的是通過MA測定的凝塊強度相對于施用原止血激動劑(pro-haemostatic agonist)之前的 MA提高了 105%，例如110%，例如115%，例如120%，例如125%，例如130%，例如135%，例如140 %，例如145 %，例如150 %，例如155 %，例如160 %，例如165 %，例如170 %，例如 175%，例如180%，例如185%，例如190%，例如195%，例如200%或更多。同樣地，本發(fā)明的目的是凝塊穩(wěn)定性提高了溶解AUC?？梢岳缭诩尤虢M織型纖溶酶原激活物（tPA)后利用 TEG分析測定該參數(shù)，并且因此本發(fā)明的目的是以溶解AUC測定的凝塊穩(wěn)定性相對于施用擬交感神經激動劑前的溶解AUC提高了105%，例如110%，例如115%，例如120%，例如125%，例如130%，例如135%，例如140%，例如145%，例如150%，例如155%，例如160%，例如 165%，例如170%，例如175%，例如180%，例如185%，例如190%，例如195%，例如200%或更多。
[0338] TEG系統(tǒng)已經被認為是唯一有用的工具，并且被廣泛用于重大手術干預（例如肝移植[Kang et al 1985]和心血管處理過程以及產科、創(chuàng)傷、神經外科、深靜脈血栓癥的處理）過程中的止血處理，以及監(jiān)測和區(qū)分血小板GPIIb/IIIa拮抗劑[Di Benedetto 2003]。旨在使凝塊強度(MA)標準化的TEG引導的輸注療法已經導致血液制品的應用減少，再探查比率降低，對心臟手術中出血的預測，還已經將其應用于監(jiān)測心臟輔助裝置。TEG的臨床功效來自于該分析鑒定并量化了患者產生凝血酶的能力以及所產生凝塊的物理性質，并鑒定增強的纖維蛋白溶解[Rivard et al.2005]。
[0339] 實施例1中的數(shù)據(jù)證明了TEG比包含諸如ISTH DIC評分的不同預報評分在內的常規(guī)凝結分析更早地鑒定出包括MOF在內器官功能衰竭的風險提高的患者和死亡率。與到達 I⑶時具有正常TEG的患者相比，在被接收至ICU時表現(xiàn)出低凝結性TEG的患者還具有顯著提高的APACHE II評分并形成較高的最大SOFA評分以及增多的肌酸酐，這進一步證明了TEG結果的臨床重要性。由于在達到ICU時是TEG而非血小板計數(shù)不同，TEG能夠比常規(guī)實驗室參數(shù) 更早且更特異地反映止血系統(tǒng)的病理生理學顯著性的變化。TEG在檸檬酸化全血中進行，并且更早地得到所形成的第一痕量纖維蛋白。該技術描述了整個凝結和凝塊形成過程的質量和速度。相比之下，通常使用的常規(guī)實驗室測試在離心的血漿部分中進行，并因此忽略了作為一方面的蛋白凝結級聯(lián)與作為另一方面的血小板和纖維蛋白之間的重要相互作用。如高于進入ICU時表現(xiàn)出正常TEG的患者的最大SOFA評分所示，低凝結性反映了參與重要器官中微血栓形成的血小板消耗提高的患者。
[0340] 高凝結性反映了止血系統(tǒng)的活化提高，其導致血小板高反應性并由此易于形成血栓。
[0341] 通過粘彈性檸檬酸化全血的止血試驗鑒別發(fā)展成包括MOF的器官功能衰竭的風險提尚的患者
[0342] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及通過基于細胞的粘彈性試驗分析來自剛到達ICU的患者的檸檬酸化全血樣本，例如由高嶺土活化的檸檬酸化全血樣本，例如由組織因子活化的檸檬酸化全血樣本，例如天然全血樣本，例如由高嶺土活化的天然全血樣本，例如由組織因子活化的檸檬酸化全血樣本，而鑒定發(fā)展成包括MOF和TAMOF在內的器官功能衰竭的風險提高的危重疾病患者的方法。
[0343] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及通過利用凝血彈性圖（TEG)系統(tǒng)分析來自患者的檸檬酸化全血樣本，而鑒定發(fā)展成TAMOF的風險提高的危重疾病患者的方法。
[0344] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及通過利用凝血彈性分析(ROTEM)系統(tǒng)分析來自患者的檸檬酸化全血樣本而鑒定發(fā)展成TAMOF的風險提高的危重疾病患者的方法。
[0345] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及通過利用凝血彈性圖（TEG)和/或凝血彈性分析(ROTEM)系統(tǒng)分析來自患者的全血樣本而鑒定發(fā)展成TAMOF的風險提高的低凝結性危重疾病患者的方法。
[0346] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及通過利用凝血彈性圖（TEG)和/或凝血彈性分析(R0TEM)系統(tǒng)分析來自患者的檸檬酸化全血樣本而鑒定發(fā)展成TAMOF的風險提高的高凝結性危重疾病患者的方法。
[0347] 項
[0348]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及包含一種或多種血小板抑制劑和一種或多種提高纖溶活性的化合物的組合物。
[0349]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及包含一種或多種血小板抑制劑和一種或多種TAFIa抑制劑的組合物。
[0350]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及包含一種或多種能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物和一種或多種提高纖溶活性的化合物的組合物。
[0351 ]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及包含一種或多種能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物和一種或多種TAFIa抑制劑的組合物。
[0352] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中將能夠抑制血小板GPIIb/ II Ia受體的血小板抑制劑與血栓烷合酶抑制劑一起施用。
[0353] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板COXl和/或C0X2通路，例如水楊酸鹽(酯)類、芳基烷酸類、2-芳基丙酸類、N-芳基鄰氨基苯甲酸類、吡唑烷衍生物和昔康類。
[0354] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血栓烷-合酶，例如黃酮類，如Apigenin;和TP-拮抗劑，例如SQ29548、Bay u 3405、BM 13.177〇
[0355] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板中的腺苷攝取，例如雙啼哌胺醇，如Persant in、Asasant in、Aggrenox。
[0356] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板GPIb受體，例如mAB lb-23、mAB 6B4、R9a557肽、金精三羧酸(ATA)、響尾蛇毒、蝮蛇毒素、來自 aB-晶狀體球蛋白的肽(Trp-I Ie-Arg-Arg-Pr〇-Phe-Phe-Pr〇-Phe)。
[0357] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板6?￥1受體4技凹乂？3179、讓丨？1&衍11-1和讓丨？13衍11-2、從〇1、11^8 10812、11^8 lC3、mAb 12G1。
[0358] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板PAR受體，例如凝血酶抑制劑、PAR-I的基于雜環(huán)的肽模仿拮抗劑、RWJ-56110和 RWJ-58259、SCH 79797、SCH 203099,以及PAR4拮抗劑，例如反式-肉桂?；?YPGKF-酰胺 (tc-Y-NH( 2))和棕櫚酰基-SGRRYGHALR-酰胺(P4pal 10)、PAR-2 拮抗劑 ENMD-1068、PAR2 單克隆抗體SAM-11。
[0359] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述血小板抑制劑是磷酸二酯酶抑制劑TOE3，例如西洛他唑。
[0360]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述血小板抑制劑是硝基阿司匹林(NCX4016)。
[0361] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述血小板抑制劑是與聚乙二醇結合的白蛋白。
[0362] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物選自⑶39和⑶73組成的組。
[0363] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物是參與內皮功能的氧化還原控制的化合物。
[0364] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物選自以下組成的組:L-精氨酸和四氫生物蝶呤、抗氧化劑(抗壞血酸鹽、谷胱甘肽、α-生育酚、泛醇-10、丙丁醇）、鐵螯合劑和多酚。
[0365] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物選自以下組成的組:HMG-CoA還原酶抑制劑(氟伐他汀(Fluvastatin)、洛伐他汀(Lovastatin)、普伐他汀(Pravastatin)、辛伐他?。⊿imvastatin))，血管緊張素受體詰抗劑和ACE抑制劑（卡托普利（Captopri 1 )、佐芬普利（Zofenopr i 1 )、依那普利 (Enalapril)、雷米普利（Ramipril)、喹那普利（Quinapril)、培噪普利(Perindopril)、賴諾普利（Lisinopril)、苯那普利（Benazepril)、福辛普利（Fosinopril)、Casokinins、 Iactokinins)，過氧化物酶體增殖物激活受體(PPAR)、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶、PETN、硫酸乙酰肝素（PI-88)、硫酸乙酰肝素類似物、氧化的/無血紅素 sGC的活化劑（BAY58-2667)、Anti-PECAM/S0D。
[0366] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物是厚樸酚。
[0367] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物是通過調節(jié)對鞘氨醇-1-磷脂(SlP)-受體的作用而直接調節(jié)內皮屏障功能的化合物。
[0368] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物選自以下組成的組：TY720、AA-R、AAL-S、KRP-203、AUY954、CYM-5442、 SEW2871、W146、W140、VPC44116、VPC23019、JTE-013。
[0369] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物是通過其抑制組蛋白介導的內皮損害和/或微血栓形成和/或纖維蛋白沉積而針對/拮抗組蛋白的抗體和/或其他分子。
[0370]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物是增強天然的抗凝通路并由此保護內皮的化合物，例如但不限于蛋白C通路(活化的蛋白C(APC,Drotrecogin alfa)、蛋白C、模仿和/或保護其免于降解和/或增強可溶性血栓調節(jié)蛋白和/或EPCR和/或蛋白S的化合物）、抗凝血酶III (ΑΤΠI)(或ATIII樣化合物和/或增強ATIII功能的化合物)和組織因子途徑抑制劑(TFPI)(或TFPI化合物和/或增強 TFPI功能的化合物）
[0371 ]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，所述能夠調節(jié)/保持內皮完整性的化合物是在內皮PAR活化后維持和/或促進Gi3 γ功能和/或信號傳導以確保在炎性 PAR介導的Ga活化之后打開的粘附連接再退火的化合物。
[0372]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及一種組合物，其中，能夠增強纖溶活性的所述化合物選自組織纖溶酶原激活劑組成的組：例如阿替普酶（Al teplase)、替奈普酶 (Tenecteplase)、瑞替普酶(Reteplase)、鏈激酶，這些并非出于治療目的，而僅用于涵蓋所述領域。
[0373]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及TAFla抑制劑，其用于預防或治療器官功能衰竭，包括被定義為至少一個器官內的微血栓，例如至少兩個器官內的微血栓的多器官功能衰竭。
[0374] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述TAFla抑制劑選自以下組成的組：
[0375] CPU-I、AZD9684、MERGETPA、化合物21 (UK-396，082)。
[0376]在本發(fā)明的一個實施方式中，將所述能夠抑制血小板GPIIb/IIIa受體的化合物與血栓烷合酶抑制劑一起施用。
[0377] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板COXl和/或C0X2 通路，例如水楊酸鹽(酯)類、芳基烷酸類、2-芳基丙酸類、N-芳基鄰氨基苯甲酸類、啦唑烷衍生物和昔康類。55-60
[0378] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述血小板抑制劑能夠抑制血栓烷-合酶，例如黃酮類，如Apigenin;和TP-拮抗劑，例如SQ29548、Bay u 3405、BM13.177。
[0379] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板中的腺苷攝取，例如雙啼哌胺醇（dipyramidol)，例如Persantin、Asasantin、Aggrenox〇
[0380] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板GPIb受體，例如 mAB Ib-23、mAB 6B4、R9a557肽、金精三羧酸(ATA)、響尾蛇毒、蝮蛇毒素、來自αΒ-晶狀體球蛋白的肽(1'印-116-八坪-八坪-?1'〇-卩116-?116-?1'〇-?116)。
[0381] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板GPVI受體，例如 EXP3179、triplatin-l和triplatin-2、JAQUmAB 10B12、mAB lC3、mAb 12G1。
[0382] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述血小板抑制劑能夠抑制血小板PAR受體，例如凝血酶抑制劑、PAR-I的基于雜環(huán)的肽模仿拮抗劑、RWJ-56110和RWJ-58259、SCH 79797、SCH 203099，以及PAR4拮抗劑，例如反式-肉桂?；?YPGKF-酰胺（tc-Y-NH( 2))和棕櫚?；?SGRRYGHALR-酰胺(P4pallO)、PAR-2 拮抗劑ENMD-1068、PAR2 單克隆抗體 SAM-Il。
[0383] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于預防或治療器官功能衰竭的能夠提高全血中纖溶活性的化合物，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的 MOF和TAMOF，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0384] 在本發(fā)明的一個實施方式中，能夠增強全血中纖溶活性的化合物選自組織纖溶酶原激活劑組成的組，例如阿替普酶（Alteplase )、替奈普酶（TenectepIase)、瑞替普酶 (Reteplase)、鏈激酶。
[0385] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于預防或治療包括多器官功能衰竭在內的器官功能衰竭的TAFla抑制劑，其中，所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者的已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAMOF，例如至少兩個、三個、四個或五個器官的MOF和TAMOF。
[0386] 在本發(fā)明的一個實施方式中，所述TAFla抑制劑選自以下組成的組：CPU-1、 AZD9684、MERGETPA、化合物21 (UK-396，082)。
[0387] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患有惡性疾病的患者的 TAMOF的化合物，所述惡性疾病是例如，但不限于實體瘤、惡性血液病、轉移瘤。
[0388]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防進行移植的患者的TAMOF的化合物。所述移植表示實體器官，例如心臟、肺、肝、腎、胰腺、腸或其任意組合。
[0389] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防進行異體或自體造血干細胞、骨髓、T-細胞、B-細胞移植的患者的TAMOF的化合物。此外，異體移植的并發(fā)癥、移植物抗宿主疾病和/或移植物排斥(宿主抗移植物)的治療也包含在本發(fā)明中。
[0390] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患者在體外循環(huán)后繼發(fā) TAMOF的化合物，所述體外循環(huán)為例如，但不限于患者經歷心肺分流術、ECMO治療、接受心室輔助裝置、接受非生物瓣膜假體。
[0391] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防在人生物體的任何位置具有人工血管的患者的TAMOF的化合物。
[0392] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防具有自身免疫性疾病，例如但不限于類風濕關節(jié)炎(幼年型和/或成人型）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、抗磷脂抗體綜合癥的患者的TAMOF的化合物。
[0393] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患有潰瘍性結腸炎或Mb Crhohn氏病的患者的TAMOF的化合物。
[0394] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患有壞死性筋膜炎的患者的TAMOF的化合物。
[0395] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防具有燒傷的患者的TAMOF的化合物。
[0396]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防接觸輻射的患者的TAMOF的化合物。
[0397] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患有產科并發(fā)癥，例如但不限于先兆子癇和HELLP綜合癥的患者的TAMOF的化合物。
[0398] 在一個實施方式中，所述器官功能衰竭是由于缺血后的再灌注損傷引起的。
[0399] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患有全身炎癥反應綜合癥的患者的TAMOF的化合物。
[0400] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患有急性血管閉塞例如但不限于腸系膜血栓的患者的TAMOF的化合物。
[0401] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患有溶血-尿毒綜合癥的患者的TAMOF的化合物。
[0402] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患有全身感染(任何原因），例如但不限于細菌、支原體、分枝桿菌、立克次氏體(ricketsiae)、病毒、真菌、原蟲感染的患者的TAMOF的化合物。
[0403] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防手術或創(chuàng)傷后的TAMOF的化合物。
[0404] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防患有血管炎的患者的TAMOF 的化合物，所述血管炎為例如，但不限于Behcet氏病、Buerger氏病、中樞神經系統(tǒng)血管炎、 Churg-Strauss綜合癥、冷球蛋白血癥、巨細胞動脈炎、Henoch-Schdn丨ein紫癜、顯微鏡下多血管炎、結節(jié)性多動脈炎、風濕性多肌痛、類風濕血管炎、Takayasu氏動脈炎、Wegener氏肉芽腫。
[0405] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防具有毒素的患者的TAMOF的化合物，所述毒素為例如，但不限于蜘蛛毒素、蛇毒素、蝎子毒素、水母毒素、黃蜂、野蜂毒素、箭毒娃毒素、蜜蜂毒素、藻毒素 (Cyanotoxins )、坑毒蛇毒素，例如響尾蛇毒素。
[0406] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防接受化療治療的患者的 TAMOF的方法，所述化療為例如，但不限于烷化劑(LOlA)如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑;偽裝成嘌呤(硫唑嘌呤、巰基嘧啶）或嘧啶，從而成為DNA構建成分的抗代謝物(LOIB);植物生物堿和萜類(LOlC)如長春新堿、長春堿、長春瑞濱、長春地辛、鬼臼毒素；紫杉烷類(LOlCD)，紫杉醇、多烯紫杉醇;拓撲異構酶抑制劑(L0ICB和L01XX)，拓撲替康、伊立替康、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸鹽、替尼泊甙;抗腫瘤抗生素(LOlD)，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博萊霉素；單克隆抗體，例如曲妥珠單抗（trastuzumab)、西妥昔單抗（cetuximab)、利妥昔單抗 (rituximab)、貝伐單抗（Bevacizumab) 〇
[0407] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防接受放射療法治療的患者的TAMOF的方法，所述放射療法為例如，但不限于常規(guī)體外放射治療、虛擬仿真(Virtual simulation)、三維適形放療（3-dimensional conformal radiotherapy)和強度調節(jié)放療 (intensity-modulated radiotherapy)、放射性同位素治療(RIT)。
[0408] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及本文定義為藥物組合物的化合物，所述藥物組合物包含血小板抑制劑、內皮調節(jié)劑、原纖溶劑和TAFIa-抑制劑中的一種或多種，其單獨施用或者兩種或三種或四種化合物組合施用，用于預防和/或治療瀕臨、疑似或明顯的器官功能衰竭，其中所述器官功能衰竭定義為需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的急性疾病患者中在臨床上和/或亞臨床上疑似的器官失調和/或已改變的器官功能;本文使用的所述器官功能衰竭包括至少一個器官的MOF和TAM0F，例如至少兩個、三個、四個、五個或六個器官的MOF 和TAMOF0
[0409] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防器官功能衰竭的化合物，其中所述器官功能衰竭是由于全身性炎癥，或者由于嚴重感染，或者由于膿血癥，或者由于 SIRS和/或CARS，或者由于凝血病，或者由于創(chuàng)傷(鈍傷、穿透傷、多發(fā)傷、神經創(chuàng)傷、輕傷、重傷)和/或燒傷/冷凍燒傷，或者由于惡性疾病，例如惡性血液病、實體瘤和轉移瘤，或者由于缺血/大出血，或者由于心血管血栓性疾病，或者由于中毒引起的。
[0410]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防器官發(fā)生衰竭的化合物，所述器官選自以下組成的組：心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經器官、胃腸器官和肝臟以及肌骨骼器官，例如心臟、血管、微血管系統(tǒng)、肺、腎、骨髓、腦、腸、胰腺、肝、骨骼、關節(jié)和肌肉。
[0411]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于感染性疾病而導致的器官衰竭的化合物，其中所述感染性疾病由諸如細菌(細胞內、細胞外、分支桿菌）、真菌、寄生生物、朊病毒的任意微生物引起，所述感染性疾病包括由任意微生物在心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經器官、胃腸器官和肝臟以及肌骨骼器官，例如心臟、血管、微血管系統(tǒng)、肺、腎、骨髓、腦、腸、胰腺、肝、骨骼、關節(jié)和肌肉中引起的心內膜炎、腦膜炎、腦炎、腹瀉、肝炎、尿路感染、腹腔感染、肺炎、咽炎、關節(jié)感染、皮膚及軟組織感染。
[0412]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于缺血導致的器官功能衰竭的化合物，其中所述缺血是由一個或多個器官的動脈硬化癥、血栓癥、栓塞(膽固醇、月旨肪、空氣、膿毒、組織、異物、羊水）、創(chuàng)傷、血管閉塞、血管炎、動脈瘤、嚴重貧血和/或微血栓/ 栓塞/閉塞(瀕臨、疑似或明顯的）引起的或由任意微生物引起的嚴重感染(包括膿血癥、嚴重膿血癥、膿血性休克、器官功能衰竭、MOF、DIC、壞死性筋膜炎)導致。
[0413] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于手術、創(chuàng)傷和/或燒傷引起的器官功能衰竭的化合物，其中所述手術、創(chuàng)傷和/或燒傷包括SIRS、代償性抗炎反應綜合癥、休克、組織低灌注、堿缺失、乳酸酸中毒、MOF、DIC、凝血病(高凝結性、低凝結性、高纖維蛋白溶解）。
[0414] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于惡性疾病和化療/免疫抑制治療、實體瘤、惡性血液病、轉移瘤引起的器官功能衰竭的化合物。
[0415] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于化療引起的TAMOF的化合物，所述化療為烷化劑(LOlA)如順鉑、卡鉑和奧沙利鉑；偽裝為嘌呤（硫唑嘌呤、巰基嘧啶)或嘧啶的抗代謝物(LO1B);植物生物堿和萜類(L01C)如長春新堿、長春堿、長春瑞濱、長春地辛、鬼臼毒素；紫杉烷類(LOlCD)，紫杉醇、多烯紫杉醇；拓撲異構酶抑制劑(L01CB和 L01XX)，拓撲替康、伊立替康、安吖啶、依托泊苷、依托泊苷磷酸鹽、替尼泊甙;抗腫瘤抗生素 (LOlD)，更生霉素、阿霉素、表阿霉素、博萊霉素。
[0416] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于單克隆抗體例如曲妥珠單抗、西妥昔單抗、利妥昔單抗、貝伐單抗引起的TAMOF的化合物。
[0417] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于放射和/或放療(常規(guī) 體外放射治療、虛擬仿真、三維適形放療和強度調節(jié)放療、放射性同位素治療(RIT))引起的器官功能衰竭的化合物。
[0418] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于移植(心臟、肺、肝、腎、胰腺、腸或其任意組合）、異體或自體造血干細胞、骨髓、T-細胞、B-細胞及移植并發(fā)癥，如移植物抗宿主疾病(急性、慢性）、移植物排斥(宿主抗移植物）引起的器官功能衰竭的化合物。
[0419] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于體外循環(huán)、血漿置換、白細胞分離、透析、腎替換療法、人工血管和/或血液分離(apheres i s)治療、心肺分流術、 ECMO、心室輔助裝置引起的器官功能衰竭的化合物。
[0420]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于非生物瓣膜假體、置于人生物體的任意位置的人工血管(生物、非生物的)而引起的器官功能衰竭的化合物。
[0421]因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于乙醇、軟性毒品、醫(yī)原性的（化療、服藥過量、相互作用、不利事件）、蛇/昆蟲咬傷(蜘蛛、蛇、蝎子、水母、黃蜂、野蜂、箭毒蛙、蜜蜂）、藻毒素、坑毒蛇毒素，例如響尾蛇毒素的中毒引起的器官功能衰竭的化合物。
[0422] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于心血管疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述心血管疾病如，但不限于心絞痛、動脈硬化癥、心肌病、充血性心力衰竭、冠狀動脈疾病、頸動脈疾病、心內膜炎、心臟病發(fā)作(冠狀動脈栓塞、心肌梗死）、高血壓、高膽固醇/高血脂癥、外周動脈疾病、中風、缺血后的再灌注損傷。
[0423] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于全身自身免疫性疾病 (類風濕關節(jié)炎(幼年型和/或成人型）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、硬皮病、抗磷脂抗體綜合癥、多發(fā) 性肌炎，混合性結締組織?。⒏稍锞C合癥、纖維肌痛）、結節(jié)病引起的器官功能衰竭的化合物。
[0424] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于血管炎(Behcet氏病、 Buerger氏病、中樞神經系統(tǒng)血管炎、Churg-Strauss綜合癥、冷球蛋白血癥、巨細胞動脈炎、 Henoch-Schdnlein紫癜、顯微鏡下多血管炎、結節(jié)性多動脈炎、風濕性多肌痛、類風濕血管炎、Takayasu氏動脈炎、Wegener氏肉芽腫）引起的器官功能衰竭的化合物。
[0425] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于過敏性疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述過敏性疾病包括過敏性反應、哮喘、嗜酸細胞性食管炎、食物過敏、蕁麻疹、昆蟲叮咬過敏、鼻炎、竇炎、免疫缺陷、肥大細胞增多癥。
[0426] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于呼吸疾病引起的器官功能衰竭的化合物，其中所述呼吸疾病包括哮喘、支氣管炎、肺氣腫、慢性阻塞性肺疾病、感染(如流感、肺炎和肺結核）、惡性腫瘤(肺癌）、結節(jié)病、胸膜炎。
[0427] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于腎病引起的器官功能衰竭的化合物，所述腎病為，例如急性/慢性腎功能衰竭、急性腎炎綜合癥、粥狀栓塞性腎病、慢性腎炎、腎病綜合癥、終末期腎病、Goodpasture綜合癥、間質性腎炎、腎癌/損壞/感染/損傷/結石、狼瘡性腎炎、腎小球腎炎、膜性腎病、腎母細胞瘤、腎鈣質沉著癥、腎性尿崩癥、腎病-IgA、多囊腎病、反流性腎病、腎乳頭壞死、腎小管性酸中毒。
[0428] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于肝病引起的器官功能衰竭的化合物，所述肝病為，例如酒精性肝病、膽管癌、肝炎、肝性腦病、肝功能衰竭、肝膿月中、惡性/良性肝腫瘤、肝硬化、肝凝血病、糖原貯積病、門脈高壓癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、原發(fā)性硬化性膽管炎。
[0429] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于內分泌疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述內分泌疾病為，例如腎上腺疾病（腎上腺功能不全、Addison氏病、鹽皮質激素不足、Conn氏綜合癥、Cushing氏綜合癥、嗜鉻細胞瘤、腎上腺皮質癌），糖代謝紊亂(糖尿病、低血糖、先天性低血糖、胰島瘤）、代謝性骨骼疾病，垂體腺紊亂(尿崩癥、垂體功能低下(或全垂體機能減退），垂體瘤，高泌乳素血癥，肢端肥大癥、巨人癥、Cushing氏病、副甲狀腺疾病(初發(fā)性/次發(fā)性/三發(fā)性甲狀旁腺功能亢進、甲狀旁腺功能低下癥、假性甲狀旁腺功能低下癥），月經功能或生育功能障礙(多囊卵巢綜合癥）、甲狀腺疾?。谞钕?月中、甲狀腺機能充進和Graves-Basedow病、甲狀腺功能低下、甲狀腺炎、甲狀腺癌，內分泌腺的腫瘤、多發(fā)性內分泌瘤、自身免疫性多內分泌腺病綜合癥）。
[0430] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于諸如炎癥性腸病(潰瘍性結腸炎、Mb Crohn氏病)的胃腸疾病引起的器官功能衰竭的化合物。
[0431] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于諸如產科并發(fā)癥(先兆子癇、子癇、HELLP綜合癥、羊水栓塞、胎盤早剝）的婦科/產科疾病引起的器官功能衰竭的化合物。
[0432] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于神經疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述神經疾病諸如退行性疾病（帕金森氏癥、阿爾茨海默氏癥）、中風、神經創(chuàng)傷(腦、脊髓）、發(fā)作癥(癲癇癥）、惡性腫瘤(腦/脊髓腫瘤）、感染(腦膜炎、腦炎）。
[0433] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于血液學疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述血液學疾病諸如惡性（白血病、骨髓增生異常綜合癥)和/或非惡性(血栓性血小板減少性紫癜、溶血性尿毒綜合癥、再生障礙性貧血、噬血細胞性淋巴組織細胞增多病)的疾病。
[0434] 因此，在一個實施方式中，本發(fā)明涉及用于治療或預防由于骨科疾病引起的器官功能衰竭的化合物，所述骨科疾病諸如創(chuàng)傷，手術，骨折，骨、軟骨和軟組織的惡性疾病(包括多發(fā)性骨髓瘤、關節(jié)炎(骨關節(jié)炎、類風濕關節(jié)炎）、大腦性癱瘓、骨壞死、痛風、感染、肌無力、骨質疏松癥、Pagets病、脊椎炎）。
[0435] 附圖的詳細說明
[0436] 圖1:利用凝血彈性圖（TEG)記錄的止血活性:TEG通過分析置于旋轉杯內的全血而記錄了凝結過程中的粘彈性變化。將通過扭力絲將銷懸在血液中，并記錄其對運動的抗性。通常報告四個參數(shù):R(反應時間）表示從將血液置于杯中至開始形成血塊的潛伏期；角度 (angle)表示凝塊強度的進行性增加;最大幅值(MA)反映了最大的凝塊強度;溶解(Ly30)反映了凝塊的溶解。
[0437] 圖2 :多板全血凝集法是血小板功能測試（M_ultiplate?.，Dynabyte Medical， Munich，Germany)。該測試基于多電極血小板凝集計(MEA)，MEA測定在使用諸如凝血酶活化肽(TRAP)、ADP、ASPI和膠原的選擇性血小板激動劑刺激后，全血(WB)中的血小板聚集。血小板粘附至多板傳感器上引起的電阻的增加被轉換成任意的聚集單位(AU)并與時間做曲線。多板由此可以分析諸如阿司匹林、氯吡格雷和前列環(huán)素的抗血栓藥物對血小板聚集的作用。
[0438] 圖3:在輸注弗洛蘭60和120分鐘后獲得的樣本與基線TEG值的比較。
[0439] 圖4:在輸注弗洛蘭60和120分鐘后獲得的樣本與基線多板值的比較。實施例
[0440] 實施例1
[0441] 本發(fā)明意外地發(fā)現(xiàn)，到達ICU時的TEG結果預測了危重疾病患者的30天和90天死亡率。在88位內科I⑶患者中，30天存活者(n = 51)和非存活者(n = 37)入院時在包括APTT、PT、 INR、血小板計數(shù)、D二聚體、CRP或血紅蛋白在內的常規(guī)實驗分析中均不存在差別。然而，存活者和非存活者之間在入院時的TEG在止血過程R(6.4(± 2.7) vs. 8.07( ±3.0)，P = 0.002);角度（61.0( ±13.1 )vs .51.7( ±18.0)，ρ = 0· 01) ;ΜΑ(57·3(± 13.0)vs .49.4( 土 17.8)，p = 0.02)三個方面均有顯著差別。
[0442] 因此，延長的R與30天死亡率的升高比值比（未調整）3.7(95%CI 1.3-10.0)相關聯(lián)，降低的角度與死亡率的升高比值比（未調整)3.8(95%1.6-9.5)相關聯(lián)，并且降低的MA 與30天死亡率的升高比值比（未調整）2.8 (95 % Cl 1.2-6.8)相關聯(lián)。針對88位內科患者重復兩次進行利用顯著相關變量(年齡和APACHE II)的多變量邏輯回歸分析，將針對年齡>65 歲（經調整的OR 1.9;95%CI 0.7-5)和APACHE 11>25(經調整的OR 4.1;95%CI 1.6-10.7) 調整后R>8分鐘鑒定為死亡率的獨立性風險因素（經調整的OR 3.8;95%CI 1.3-11.3)。 Hosmer和Lemeshow適合度檢驗（Hosmer and Lemeshow Goodness-of-Fit test)p = 0.85。
[0443] 此外，針對年齡>65歲（經調整的01?2.5;95%(：10.9-7.2)和4?4(：冊11>25(經調整的OR 3.5;95%CI 1.3-9.0)調整后1^〈5〇111111也是死亡率的獨立性風險因素（調整的01? 3 · 0; 95%CI I · 1-8 · 0) eHosmer和Lemeshow適合度檢驗，p = 0 · 68。因此，這些患者在到達ICU 時的低凝結性TEG結果可代表治療目標。
[0444] 此外，表現(xiàn)為以R〈4分鐘和/或角度>78°和/或MA>69mm定義的高凝結性的患者比低凝結性患者的存活率高(74 %比54 % )，但比接收至I⑶時表現(xiàn)為正常TEG結果的患者的存活率低(74%比87%)，這強調了凝結性在過低或過高方向的擾動對于這些危重疾病患者的臨床結果都具有陰性的預測值。
[0445] 這些數(shù)據(jù)證明，TEG比包括諸如ISTH DIC評分的不同預報評分在內的常規(guī)凝結分析更早地鑒別出了包括MOF在內的器官功能衰竭的風險提高的患者和死亡率。與到達ICU時具有正常TEG的患者相比，在被接收至ICU時表現(xiàn)出低凝結性TEG的患者還具有顯著提高的 APACHE II評分并形成較高的最大SOFA評分以及增多的肌酸酐，這進一步證明了TEG結果的臨床重要性。由于在達到時是TEG而非血小板計數(shù)不同，TEG能夠比常規(guī)實驗室參數(shù)更早且更特異地反映止血系統(tǒng)的病理生理學顯著性的變化。TEG在檸檬酸化全血中進行，并且展望到所形成的第一痕量纖維蛋白。該技術描述了整個凝結和凝塊形成過程的質量和速度。相比之下，通常使用的常規(guī)實驗室測試在離心的血漿部分中進行，并因此忽略了作為一方面的蛋白凝結級聯(lián)與作為另一方面的血小板和纖維蛋白之間的重要相互作用。如高于進入 ICU時表現(xiàn)有正常TEG的患者的最大SOFA評分所示，低凝結性反映了參與重要器官中微血栓形成的血小板消耗提高的患者。
[0446] 高凝結性反映了止血系統(tǒng)的活化提高，其導致血小板高反應性并由此易于形成血栓。
[0447] 實施例2
[0448]進入重癥監(jiān)護室（ICU)的94位危重疾病患者都接受了帶有或沒有伴隨性弗洛蘭 (前列環(huán)素）治療的血液過濾。在濾器中以4_6ng/kg/分鐘的低劑量施予弗洛蘭以防止其凝塊，因此，僅具有較少的弗洛蘭溢出量至全身循環(huán)。對患者進行了回顧性調查。
[0449]表 6
[0451] APACHE II:急性生理學和慢性健康評價II，I⑶:重癥監(jiān)護室。
[0452] 上述兩組（弗洛蘭比非弗洛蘭）在接收至ICU時的APACHE II是相當?shù)摹Ｈ欢?，根?jù) 血液過濾開始時較低的血小板計數(shù)、較高頻率的嚴重血小板減少癥、較高頻率的DIC診斷、較高的最大SOFA評分以及在血液過濾開始時較高SOFA評分的評價，弗洛蘭組患者的疾病比接受非弗洛蘭的患者更嚴重。因此，可把弗洛蘭組比非弗洛蘭組在血液過濾過程中總輸注，特別是FFP需求提高的發(fā)現(xiàn)歸因于較高的疾病嚴重性和相關凝血病，而不歸因于由于使用弗洛蘭作為抗凝劑而導致的出血風險提高。重要地，當比較組間的死亡率時，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn) 弗洛蘭組在 30 天（21 % 比 39%，p = 0 · 12)、90 天（34% 比53%，ρ = 0· 10)和 365 天（38% 比 57%，ρ = 0.09)的死亡率往往降低。
[0453] 根據(jù)接受血液過濾的危重疾病患者的輸注需求進行的評價，弗洛蘭沒有對止血能力產生不利影響，因此，質疑了前列環(huán)素是強抗血栓形成劑的假定。
[0454] 此外，在接受濾器中弗洛蘭的經血液過濾的患者中觀察到的死亡率的顯著降低表明少量的全身溢出（spill-over)影響內皮，限制全身性炎癥的預凝結作用和凝結活化，預防微血管閉塞和器官功能衰竭。
[0455] 實施例3
[0456] 以4ng/kg/分鐘的劑量向6位健康志愿者靜脈內施用弗洛蘭(前列環(huán)素）2小時。在輸注弗洛蘭前、輸注弗洛蘭60分鐘后和輸注弗洛蘭120分鐘后獲取用于全血粘彈性試驗(凝血彈性圖（TEG))和全血血小板聚集(多板)的血液樣品。
[0457] 對于TEG試驗，根據(jù)廠商的推薦進行，并且將340μ1與20μ1 CaCl 0.2M(杯內的終濃度為11. ImM)和高嶺土在37°C混合，之后如圖1所示記錄止血活性。
[0458] 通過多血小板功能分析儀(MultiPl.at.e_?.分析儀)分析全血電阻凝集。采用多種血小板激動劑的分析:ASPItest(由花生四烯酸活化），⑶Ltest(通過膠原受體由膠原活化）， TRAPtest(通過TRAP-6刺激血小板表面的凝血酶受體而活化）和ADPtest(由ADP通過ADP受體刺激血小板活化而活化）。
[0459] 多板連續(xù)記錄血小板聚集。由于血小板粘附至多板傳感器上而引起的電阻提高被轉化為任意聚集單位(AU)，并且如圖2所示針對時間做曲線。
[0460] 結果：
[0461] 類似地，在所研究的任意6位志愿者中，將輸注弗洛蘭60分鐘和120分鐘后獲得的樣本與基線TEG值進行比較時，對于所研究的任意參數(shù)(R、角度、MA)都沒有觀察到顯著差異，參見圖3。
[0462] 類似地，在所研究的任意6位志愿者中，將輸注弗洛蘭60分鐘和120分鐘后獲得的樣本與基線多板值進行比較時，對于所研究的任意激動劑以3?1、〇^^0?、了1^?)都沒有觀察到顯著差異，參見圖4。
[0463] 結論：
[0464] 根據(jù)TEG的評價，以推薦用于臨床應用的劑量輸注弗洛蘭沒有對全血的止血能力產生不利影響。此外，對于全血血小板凝聚，采用多種血小板激動劑不對弗洛蘭的輸注產生不利影響，這表明這種施用不危及止血。
[0465] 實施例4
[0466] 為了測定IV輸注的GPIIb/IIIa抑制劑和PGI2對出血和血栓癥的影響，采用250-300g的12只雄性Sprague Dawley大鼠建立了大鼠內毒素血癥模型。對大鼠進行麻醉并置入三個IV導管（1個用于內毒素輸注，1個用于所研究的兩種藥物中的任一種或生理鹽水(安慰劑)）。
[0467] 組l(n = 6):內毒素+藥物
[0468] 內毒素（LPS(Sigma-Aldrich，Cat · No · 2762)，來自大腸桿菌株026 : B6，IV注射 (5mg/kg大量推注）
[0469] 利用兩個測試藥物的組合IV輸注8小時
[0470] 6?1113/111&抑制劑=阿昔單抗=1?116〇?1'〇[111^/1^大量推注和0.250微克/1^/分鐘]
[0471] pGl2 =弗洛蘭[20ng/kg/分鐘]
[0472] 組2(n = 6):內毒素+安慰劑
[0473] 內毒素（LPS (Sigma-Aldrich ,Cat. No .2762)，來自大腸桿菌株 026: B6)IV注射 (5mg/kg大量推注）
[0474] 利用生理鹽水(安慰劑）IV輸注8小時
[0475] 在接受肝素輸注后，處死接受8小時治療/安慰劑后的動物，以避免死后血管內纖維蛋白沉積。
[0476]治療/安慰劑前和后的分析:
[0477] 〇血小板計數(shù)、血紅蛋白、血壓、心率
[0478] 出血和血栓癥的死后組織病理學分析：
[0479] 〇 CNS、心臟、肺、肝、腎和腸
[0480] 結果
[0481] 結果證明，與安慰劑組相比，接受研究藥物的大鼠在輸注內毒素8小時后的血小板計數(shù)降低較?。?39.4%比-63.9 % )，心率提高較?。?4.8%比+27.6 % )，血壓下降較?。? 0.7%比-20.3%)。在組間沒有發(fā)現(xiàn)血紅蛋白的區(qū)別，這表明用研究藥物治療的大鼠沒有出血。
[0482] 死后的組織病理學證明，與安慰劑組相比，在接受研究藥物的組的重要器官中沒有出血增加的證據(jù)。
[0483] 結論
[0484] 根據(jù)通過心率提高的減少和血壓降低的減少而進行的評價，與接受安慰劑的大鼠相比，向具有內毒素血癥的大鼠輸注RheoPro( =阿昔單抗=a GPIIb/IIIa抑制劑)和弗洛蘭(前列環(huán)素）的組合導致血小板計數(shù)的保持得到改進和臨床惡化得到降低。RheoPro是強大的可逆GPIIb/IIIa血小板抑制劑，其防止微循環(huán)中形成血小板聚集。此外，弗洛蘭（前列環(huán)素類似物)保持內皮完整性并通過限制血小板和內皮細胞之間的相互作用而防止預凝結表型的發(fā)展。
[0485] 此外，通過對包括CNS、心臟、肺、肝、腎和腸在內的重要器官的血紅蛋白和組織病理學檢測進行的評價，輸注劑量為推薦用于人的劑量兩倍的RheoPr 0和劑量為推薦用于人的最大劑量的10的弗洛蘭的組合不會引起出血趨勢的提高。
[0486] 表 7 L〇488」參考文獻
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【主權項】
1.1) 一種或多種血小板抑制劑和2)-種或多種化合物的組合在制備用于治療和預防人類器官功能衰竭的藥物中的應用，其中所述血小板抑制劑能夠抑制GPIIb/IIIa受體且選自由阿昔單抗、依替巴肽和替羅非班組成的組，所述化合物選自由前列環(huán)素或其變體組成的組，所述變體選自由依諾前列素、曲前列尼爾、貝前列素鈉和依前列醇鈉組成的組，其中所述器官功能衰竭是由于嚴重感染或膿血癥而導致的，且所述器官功能衰竭定義為患有血小板減少癥的急性疾病患者的已改變的器官功能。2. 如權利要求1所述的應用，其中，所述血小板抑制劑選自由阿昔單抗和依替巴肽組成的組。3. 如權利要求1和2任一項所述的應用，其中，所述前列環(huán)素變體選自由依前列醇鈉和依諾前列素組成的組。4. 如權利要求1、2和3中任一項所述的應用，其中，能夠抑制GPIIb/IIIa受體的所述血小板抑制劑是依替巴肽，并且所述前列環(huán)素變體是依諾前列素。5. 如前述任一項權利要求所述的應用，其中，所述化合物作為單獨的制劑或者組合在單位劑型中同時施用，或者順次施用。6. 如前述任一項權利要求所述的應用，其中，所述器官功能衰竭定義為患有血小板減少癥的急性疾病患者的已改變的器官功能;所述的器官功能衰竭包括在至少一個器官中的 MOF和TAMOF，例如在至少兩個、三個、四個或五個器官中的MOF和TAMOF。7. 如前述任一項權利要求所述的應用，其中所述器官功能衰竭是由于膿血癥而導致的。8. 如前述任一項權利要求所述的應用，其中所述發(fā)生功能衰竭的一個或多個器官選自由以下組成的組：心血管器官、呼吸器官、腎器官、血液器官、神經器官、胃腸器官和肝臟以及肌骨骼，例如心臟、血管、微血管系統(tǒng)、肺、腎、骨髓、腦、腸、胰腺、脾、肝、骨骼、關節(jié)和肌肉。9. 如前述任一項權利要求所述的應用，其用于保持需要醫(yī)藥干預以獲得體內平衡的危重疾病患者的血小板數(shù)量和/或功能。
【文檔編號】A61P19/02GK106075455SQ201610584091
【公開日】2016年11月9日
【申請日】2009年12月30日公開號201610584091.7, CN 106075455 A, CN 106075455A, CN 201610584091, CN-A-106075455, CN106075455 A, CN106075455A, CN201610584091, CN201610584091.7
【發(fā)明人】佩爾·約翰松, 西塞·賴伊·奧斯特洛夫斯基
【申請人】丹麥國家醫(yī)院

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