載藥球囊及其載藥球囊的制造方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種載藥球囊及其載藥球囊的制造方法，載藥球囊包括具有多瓣結(jié)構(gòu)的球囊，在球囊表面附著有涂覆藥物晶體層，涂覆藥物晶體層包含活性藥物和藥物復(fù)配劑，涂覆藥物晶體層中活性藥物的含量由球囊表面向外逐漸降低、藥物復(fù)配劑的含量由球囊表面向外逐漸增高。制造方法包括步驟：首先對(duì)球囊表面進(jìn)行褶皺處理；再以活性藥物、藥物復(fù)配劑和溶劑為原料，配置不同配比涂覆藥物溶液；接著按照活性藥物的含量由高到低的順序，依次將涂覆藥物溶液涂覆在球囊表面，干燥并結(jié)晶，得到由內(nèi)向外活性藥物含量呈梯度遞減的多層涂覆藥物晶體層；再對(duì)球囊進(jìn)行卷壓，得到最終載藥球囊。本發(fā)明的載藥球囊具有更良好的載藥性能，粘附牢固性，抗沖刷能力強(qiáng)。
【專利說明】
載藥球囊及其載藥球囊的制造方法
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)療器械技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種醫(yī)療器械的制造方法，尤其涉及一種載 藥球囊及其載藥球囊的制造方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 動(dòng)脈血管疾病是指原發(fā)型的動(dòng)脈血管閉塞、局部鈣化、斑塊以及合成型的血管再 狹窄等疾病，是血管疾病患者發(fā)生死亡的主要原因之一，目前針對(duì)該疾病可以采用血管介 入球囊成形術(shù)，使用可膨脹球囊導(dǎo)管，對(duì)病變血管進(jìn)行球囊擴(kuò)張，使得病變血管恢復(fù)原始管 腔直徑。近些年來還出現(xiàn)了預(yù)防介入治療術(shù)后血管再狹窄的新技術(shù)一藥物涂層球囊(Drug Coated Balloons，簡(jiǎn)稱:DCB)，已經(jīng)取得了很好的臨床應(yīng)用效果。
[0003] 藥物涂層球囊是在球囊成形術(shù)等介入技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來的新型治療技術(shù)。它是 將親脂性抗增殖的活性藥物，如紫杉醇、紫杉烷類藥物涂覆于球囊表面上，當(dāng)球囊到達(dá)靶病 變血管壁并被撐開、擴(kuò)張、與血管壁內(nèi)膜接觸時(shí)，通過撕裂血管壁內(nèi)膜并加壓快速釋放、轉(zhuǎn) 移藥物在局部血管壁內(nèi)的技術(shù)，藥物在局部起到抗血管內(nèi)膜增生的作用，從而預(yù)防血管介 入術(shù)后的血管增生或再狹窄。
[0004] 但是由于藥物涂層球囊中，一方面藥物需牢固的粘附在球囊表面上而不被血液沖 走，另一方面又不能粘附的太牢固，防止在球囊在靶病變部位擴(kuò)張時(shí)，藥物無法釋放和傳送 至血管壁上，現(xiàn)有技術(shù)中的藥物球囊無法克服既沾附牢固、又同時(shí)能迅速釋放并傳送至血 管壁上的問題；另外，由于藥物涂層球囊導(dǎo)管所載藥物一般是活性藥物，且球囊采用尼龍、 Pebax等材料制成，球囊表面是極光滑，藥物無法直接牢固沾附在球囊表面。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于，針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種活性藥物與球 囊表面的粘結(jié)力平衡，使得藥物有效輸送到目標(biāo)位置且可加快藥物的釋放和吸收的載藥球 囊。
[0006] 本發(fā)明所進(jìn)一步要解決的技術(shù)問題在于，提供一種工藝簡(jiǎn)便、快捷、藥量可控的制 造方法，該制造方法使得活性藥物牢固地粘附在球囊表面上，減少藥物在進(jìn)行介入術(shù)過程 的損失，又能使得藥物快速釋放并轉(zhuǎn)移至靶血管組織上。
[0007] 本發(fā)明解決其技術(shù)問題所采用的技術(shù)方案是：
[0008] -種載藥球囊，包括具有多瓣結(jié)構(gòu)的球囊，在球囊表面附著有多層結(jié)構(gòu)的涂覆藥 物晶體層，每層都包含不同配比的活性藥物和藥物復(fù)配劑，其中活性藥物的含量由球囊表 面向外逐漸降低、藥物復(fù)配劑的含量由球囊表面向外逐漸增高。
[0009] 所述的載藥球囊中，優(yōu)選所述活性藥物為用于治療動(dòng)脈血管病變的親脂性活性藥 物;所述藥物復(fù)配劑為親水性表面活性劑。
[0010] -種載藥球囊的制造方法，包括以下步驟：
[0011] A、球囊處理:對(duì)球囊表面進(jìn)行裙皺處理；
[0012] B、復(fù)配涂覆藥物溶液：以活性藥物、藥物復(fù)配劑和溶劑為原料，配置多種不同配比 的涂覆藥物溶液；
[0013] C、涂覆處理:按照活性藥物的含量由高到低的順序，依次將不同配比的涂覆藥物 溶液分別涂覆在球囊表面，每次涂覆干燥得到結(jié)晶后再進(jìn)行下次涂覆，最后得到由內(nèi)向外 活性藥物含量呈梯度遞減的多層涂覆藥物晶體層；
[0014] D、后處理:對(duì)球囊進(jìn)行卷壓，得到最終載藥球囊。
[0015] 所述的載藥球囊的制造方法中，優(yōu)選所述步驟A中，褶皺處理指對(duì)球囊進(jìn)行折瓣， 形成多瓣結(jié)構(gòu)。
[0016] 所述的載藥球囊的制造方法中，優(yōu)選所述步驟B中，涂覆藥物溶液的總濃度為ΙΟ-βΟ% ; 且多種不同配比的涂覆藥物溶液指 :涂覆藥物溶液中活性藥物與藥物復(fù)配劑之間質(zhì) 量比不同。
[0017] 所述的載藥球囊的制造方法中，優(yōu)選所述步驟B中，所述溶劑為:非極性溶劑與水 互溶形成的混合物。
[0018] 所述的載藥球囊的制造方法中，優(yōu)選所配置的多種不同配比的涂覆藥物溶液滿 足:按照由內(nèi)到外的涂覆順序，涂覆藥物溶液中的非極性溶劑含量逐層呈梯度遞減、水的含 量逐層呈梯度增加，且非極性溶劑與水的體積比為99:1~1:99。
[0019] 所述的載藥球囊的制造方法中，優(yōu)選所述步驟B中，所述非極性溶劑為二甲基甲酰 胺、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、Ν，Ν-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、 丁醇或正庚烷中的至少一種。
[0020] 所述的載藥球囊的制造方法中，優(yōu)選所述步驟B中，所述活性藥物為用于治療動(dòng)脈 血管病變的親脂性活性藥物;所述藥物復(fù)配劑為親水性表面活性劑。
[0021] 所述的載藥球囊的制造方法中，優(yōu)選所述步驟B中，所述親脂性活性藥物為紫杉 醇、紫杉酚或雷帕霉素;所述藥物復(fù)配劑為N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基-D-葡萄糖乙胺、 乙酰胺、山梨醇、吐溫80、色氨酸、PEG2000、有機(jī)氨類衍生物、煙酰胺中的至少一種。
[0022] 所述的載藥球囊的制造方法中，優(yōu)選所述步驟C中，所述干燥為晾干、熱干、風(fēng)干或 凍干;干燥溫度是-50°C~60°C，干燥時(shí)間為IOmin~48h;卷壓溫度為25°C~80°C，卷壓壓力 為1~120psi。
[0023] 與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具備以下優(yōu)點(diǎn)：
[0024]本發(fā)明的載藥球囊，是在球囊表面附著有涂覆藥物晶體層，所述涂覆藥物晶體層 包含活性藥物和藥物復(fù)配劑，所述涂覆藥物晶體層中活性藥物的含量由球囊表面向外逐漸 降低、藥物復(fù)配劑的含量由球囊表面向外逐漸增高?；钚运幬锲鸬街委熥饔?，藥物復(fù)配劑用 于平衡與球囊表面的粘結(jié)力，還可以加快藥物的釋放和吸收。
[0025]采用的活性藥物是對(duì)動(dòng)脈血管病變有治療作用的親脂性藥物，藥物復(fù)配劑是親水 性表面活性劑，親水性表面活性劑可以調(diào)節(jié)親脂性活性藥物與球囊表面的粘結(jié)力平衡，同 時(shí)加快藥物的釋放和吸收。親水性表面活性劑的親水親脂物質(zhì)首先會(huì)與親脂性活性藥物 (例如雷帕霉素、紫杉醇等)結(jié)合，親水性表面活性劑在親脂性活性藥物晶體顆粒間起到物 理間隔的作用，防止了親脂性活性藥物分子相互聚集，同時(shí)降低了球囊表面材料的表面張 力，使得親脂性活性藥物與球囊表面均勻地粘附；同時(shí)，親脂性活性藥物晶體顆粒被親水性 表面活性劑物理間隔的同時(shí)，增加了親脂性活性藥物顆粒的比表面積，增加細(xì)胞間隙中的 溶解度，從而有利于在與血液接觸過程中的浸潤(rùn)作用，促進(jìn)活性藥物在球囊導(dǎo)管置入靶位 點(diǎn)的過程中更為快速地釋放，加速活性藥物到達(dá)靶向病變組織細(xì)胞膜的脂雙層;從而加速 活性藥物向組織中的擴(kuò)散并且大大促進(jìn)了親脂性活性藥物被靶血管病變組織細(xì)胞的吸收。 最終，可以使得在臨床過程中或之后將活性藥物快速直接地被輸送到靶向病變組織區(qū)域， 同時(shí)球囊導(dǎo)管應(yīng)當(dāng)在所需的靶位置以有效且高效的方式快速地釋放活性藥物，使之可以快 速地滲入到靶向組織，并粘附在血管壁上，長(zhǎng)期發(fā)揮藥效，以治療動(dòng)脈血管疾病。
[0026] 由于所述涂覆藥物晶體層中活性藥物的含量由球囊表面向外逐漸降低、藥物復(fù)配 劑的含量由球囊表面向外逐漸增高。首先，涂覆藥物晶體層中活性藥物在球囊表面的縱向 和橫向分布都是均勻的，并且由于活性藥物在外層含量較低，在進(jìn)行介入術(shù)過程中，被導(dǎo)管 摩擦掉以及高速血流的沖刷掉的是低藥物含量的外層;再者，高含量的藥物復(fù)配劑外層一 方面能有效的保護(hù)藥物由于各種原因造成的脫落，另一方面在進(jìn)行介入術(shù)過程中，大部分 被導(dǎo)管摩擦掉以及高速血流沖刷掉的是藥物復(fù)配劑，使得球囊在到達(dá)靶病變部位擴(kuò)張前， 大部分活性藥物得以保留在球囊表面上，從而保證藥物能快速釋放并盡可能多地被轉(zhuǎn)移至 血管壁上。
[0027] 使用藥物復(fù)配劑另外一個(gè)重要作用是減少血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)，由于活性藥物在球囊 表面易團(tuán)聚結(jié)塊，輸送中被沖刷掉落后進(jìn)入血管，到達(dá)遠(yuǎn)端血管會(huì)造成堵塞的問題，本發(fā)明 采用藥物復(fù)配劑，藥物復(fù)配劑在親脂性活性藥物晶體顆粒間起到物理間隔的作用，減少了 活性藥物團(tuán)聚，減少了血管栓塞的風(fēng)險(xiǎn)。
[0028]本發(fā)明的制造方法中，在對(duì)球囊表面涂覆之前，首先對(duì)球囊進(jìn)行皺褶處理，使得球 囊形成折瓣，球囊表面有折痕。一方面皺褶處理更有利于藥物被均勻涂覆到球囊表面上，另 一方面形成折瓣方便后期在涂覆干燥完成后進(jìn)行卷壓處理，有利于涂覆藥物晶體層被牢固 地粘附在球囊表面上。這樣使得涂覆藥物晶體層在與導(dǎo)管鞘的摩擦以及被高速流動(dòng)的血液 沖刷時(shí)，不易脫落而導(dǎo)致大量的損失。
[0029] 本發(fā)明對(duì)球囊表面進(jìn)行涂覆時(shí)，采用多種不同配比的涂覆藥物溶液，分別多次涂 覆，得到由內(nèi)向外活性藥物含量呈梯度遞減的多層涂覆藥物晶體層，該球囊表面所載涂覆 藥物晶體層，從里層到外層活性藥物含量是依次呈梯度減少，這樣涂覆形式，活性藥物在球 囊表面的縱向和橫向分布都是均勻的，并且由于活性藥物在外層含量較低，則盡可能的有 效的保證了活性藥物在進(jìn)行介入術(shù)過程中，被導(dǎo)管摩擦掉以及高速血流的沖刷掉的是低藥 物含量的外層。
[0030] 球囊表面由內(nèi)向外活性藥物含量呈梯度遞減的同時(shí)，藥物復(fù)配劑從里層到外層含 量依次呈梯度增加，可使得藥物復(fù)配劑含量在外層含量較高，一方面能有效地減少藥物由 于各種原因造成的脫落，比如進(jìn)行藥物涂覆時(shí)的卷壓過程，包裝過程以及運(yùn)輸過程等。另一 方面更重要是在進(jìn)行介入術(shù)過程中，大部分被導(dǎo)管摩擦掉以及高速血流沖刷掉的是藥物復(fù) 配劑，使得球囊在到達(dá)靶病變部位擴(kuò)張前，大部分活性藥物得以保留在球囊表面上，從而保 證藥物能快速釋放并盡可能多地被轉(zhuǎn)移至血管壁上。
[0031] 本發(fā)明在進(jìn)行藥物涂覆過程中，每完成一層的涂覆都要經(jīng)過干燥，使得每層涂覆 的活性藥物充分干燥并結(jié)晶，通過這種分層結(jié)晶的形式，保持各層晶型和結(jié)晶尺寸。
[0032] 本發(fā)明的溶劑為非極性溶劑與水互溶形成的混合物，混合物中含有可溶解親脂性 活性藥物的非極性溶劑，且非極性溶劑可以跟水互溶，同時(shí)溶劑含有不能溶解親脂藥物但 能溶解藥物復(fù)配劑的極性溶劑一水。在實(shí)施藥物涂覆過程中，溶劑中的非極性溶劑含量由 里層到外層是呈梯度減少的，而極性溶劑水由里層到外層是呈梯度增加的。在實(shí)施本發(fā)明 的梯度藥物涂覆過程中，每層涂覆后進(jìn)行干燥，形成活性藥物結(jié)晶，但是由于進(jìn)行下一層藥 物涂覆時(shí)，涂覆藥物溶液中非極性溶劑與結(jié)晶的活性藥物接觸，活性藥物晶體顆粒就有可 能被非極性溶劑溶解，從而破壞藥物分布以及晶體顆粒形狀。本發(fā)明中的涂覆藥物溶液滿 足:活性藥物含量高的涂覆藥物溶液中水含量相對(duì)較高、非極性溶劑含量較低，非極性溶劑 含量低不足以大量溶解親脂性的活性藥物，從而有效地保證了盡可能低地破壞里層的較高 含量的活性藥物分布以及晶體顆粒狀態(tài)。
[0033]在完成所有的梯度藥物涂覆后，要對(duì)球囊以及涂覆藥物晶體層一并進(jìn)行卷壓處 理，其目的在于，更進(jìn)一步地保證涂覆藥物晶體層牢固地粘附在球囊表面上，從而減少藥物 在包裝、運(yùn)輸以及進(jìn)行介入術(shù)過程導(dǎo)致的損失。
【附圖說明】
[0034]下面將結(jié)合附圖及實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步說明，附圖中：
[0035] 圖1是本發(fā)明實(shí)施例1~5與市售產(chǎn)品在豬體內(nèi)輸送過程藥物量損失隨時(shí)間變化比 較圖。
[0036] 圖2是本發(fā)明實(shí)施例的載藥球囊橫截面結(jié)構(gòu)示意圖。
【具體實(shí)施方式】
[0037] 為了對(duì)本發(fā)明的技術(shù)特征、目的和效果有更加清楚的理解，現(xiàn)對(duì)照附圖詳細(xì)說明 本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】。
[0038] 如圖2所示，本發(fā)明提供一種載藥球囊，包括具有多瓣結(jié)構(gòu)的球囊100，在球囊100 表面附著有涂覆藥物晶體層200,所述涂覆藥物晶體層200包含活性藥物和藥物復(fù)配劑，所 述涂覆藥物晶體層200中活性藥物的含量由球囊100表面向外逐漸降低、藥物復(fù)配劑的含量 由球囊100表面向外逐漸增高。如圖2所示，涂覆藥物晶體層200包括三層結(jié)構(gòu)分別為涂覆藥 物晶體一層201、涂覆藥物晶體二層202、涂覆藥物晶體三層203,這三層結(jié)構(gòu)中，活性藥物的 含量由涂覆藥物晶體一層201、涂覆藥物晶體二層202、涂覆藥物晶體三層203逐層增加，而 藥物復(fù)配劑逐層減少。對(duì)球囊100表面進(jìn)行折瓣得到多瓣結(jié)構(gòu)的球囊100,折瓣數(shù)量可以根 據(jù)實(shí)際需要設(shè)定，優(yōu)選折成2-6瓣。本實(shí)施例中折成3瓣的球囊100。除了本實(shí)施例的三層結(jié) 構(gòu)外，涂覆藥物晶體層200可以任意的多層結(jié)構(gòu)，優(yōu)選是2-12層結(jié)構(gòu)。
[0039] 所述的載藥球囊中，優(yōu)選所述活性藥物為用于治療動(dòng)脈血管病變的親脂性活性藥 物;在本發(fā)明中，只要是用于治療動(dòng)脈血管病變的親脂性活性藥物都適用本發(fā)明，并不對(duì)藥 物進(jìn)行限制，活性藥物可以是紫杉烷類、紫杉酚類、紫杉烯、紫杉醇、雷帕霉素等活性物質(zhì)。 優(yōu)選紫杉烷類、紫杉酚類、紫杉醇、雷帕霉素，更優(yōu)選紫杉酚、紫杉醇和雷帕霉素。
[0040] 所述藥物復(fù)配劑為親水性表面活性劑。優(yōu)選為N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基-D-葡萄糖乙胺、乙酰胺、山梨醇、吐溫80、色氨酸、PEG2000、有機(jī)氨類衍生物、煙酰胺中的至少 一種。
[0041] 本發(fā)明提供一種載藥球囊的制造方法，該制造方法包括以下步驟：
[0042] A、對(duì)球囊表面進(jìn)行褶皺處理。所述對(duì)球囊表面進(jìn)行褶皺處理，即對(duì)球囊表面進(jìn)行 折瓣得到多瓣結(jié)構(gòu)球囊，折瓣使得球囊橫截面為星形結(jié)構(gòu)，易于收卷。折瓣數(shù)量可以根據(jù)實(shí) 際需要設(shè)定?？梢哉?瓣、3瓣、4瓣、5瓣、6瓣;優(yōu)選3瓣、5瓣、6瓣;更優(yōu)選3瓣、6瓣。
[0043] B、復(fù)配涂覆藥物溶液：以活性藥物、藥物復(fù)配劑和溶劑為原料，配置多種不同配比 的涂覆藥物溶液。
[0044] 所述的涂覆藥物溶液由活性藥物、藥物復(fù)配劑和溶劑制成;溶液中，配置涂覆藥物 溶液的原則是根據(jù)活性藥物的含量進(jìn)行配置，因此，涂覆藥物溶液的總濃度不作限定，只需 滿足在依次涂覆中，活性藥物含量依次遞減，使得載藥球囊表面的活性藥物晶體的質(zhì)量從 內(nèi)向外依次遞減即可。涂覆藥物溶液的總濃度優(yōu)選為10-80% ;且多種不同配比的涂覆藥物 溶液指:活性藥物與藥物復(fù)配劑之間質(zhì)量比不同?；钚运幬锱c藥物復(fù)配劑的質(zhì)量比可以任 意選擇，優(yōu)選活性藥物與藥物復(fù)配劑的質(zhì)量比為〇. 1-99.9:99.9-0.1。
[0045] 涂覆藥物溶液的總濃度指活性藥物和藥物復(fù)配劑的總量在溶液中的質(zhì)量百分比。 在多層涂覆中，首先滿足:按照活性藥物的含量由高到低的順序，依次將不同配比的涂覆藥 物溶液涂覆在球囊表面，這樣就能保證活性藥物越靠近球囊，含量越高。由于外層藥物復(fù)配 劑含量較高，大部分被導(dǎo)管摩擦掉以及高速血流沖刷掉的是藥物復(fù)配劑，使得球囊在到達(dá) 靶病變部位擴(kuò)張前，大部分活性藥物得以保留在球囊表面上，從而保證活性藥物能快速釋 放并盡可能多地被轉(zhuǎn)移至血管壁上。
[0046] 在實(shí)際涂覆中，涂覆藥物溶液的總濃度根據(jù)實(shí)際情況設(shè)定，可以在10-80%范圍任 意選擇。
[0047]所述溶劑為：非極性溶劑與水互溶形成的混合物;所配置的多種不同配比的涂覆 藥物溶液滿足:按照由內(nèi)層到外層的涂覆順序，非極性溶劑含量逐層呈梯度遞減、水的含量 逐層呈梯度增加，即非極性溶劑與水的體積比由內(nèi)層到外層的涂覆順序遞減。優(yōu)選非極性 溶劑與水的體積比為99:1~1:99。所述非極性溶劑選擇二甲基甲酰胺、DMF、N-甲基吡咯烷 酮、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、丙酮、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的至 少一種。
[0048]優(yōu)選所述活性藥物為用于治療動(dòng)脈血管病變的親脂性活性藥物;在本發(fā)明中，只 要是用于治療動(dòng)脈血管病變的親脂性活性藥物都適用本發(fā)明，并不對(duì)藥物進(jìn)行限制，活性 藥物可以是紫杉烷類、紫杉酚類、紫杉烯、紫杉醇、雷帕霉素等活性物質(zhì)。優(yōu)選紫杉烷類、紫 杉酚類、紫杉醇、雷帕霉素，更優(yōu)選紫杉酚、紫杉醇和雷帕霉素。
[0049] 所述藥物復(fù)配劑為親水性非常好的物質(zhì)，優(yōu)選為N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基_ D-葡萄糖乙胺、乙酰胺、山梨醇、吐溫80、色氨酸、PEG2000、有機(jī)氨類衍生物、煙酰胺中的至 少一種。再優(yōu)選N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲基-D-葡萄糖乙胺、PEG2000、山梨醇、煙酰胺。更 優(yōu)選PEG2000、煙酰胺。
[0050] C、涂覆處理:按照活性藥物的含量由高到低的順序，分別將不同配比的涂覆藥物 溶液涂覆在球囊表面，干燥并結(jié)晶，得到由內(nèi)向外活性藥物含量呈梯度遞減的多層涂覆藥 物晶體層;其中每層涂覆后干燥處理再進(jìn)行下層涂覆。
[0051] 對(duì)經(jīng)過褶皺處理過的球囊表面實(shí)施藥物涂覆，所涂覆的活性藥物含量由里層向外 層依次降低，直至最外層基本被藥物復(fù)配劑所覆蓋，因此里層活性藥物被藥物復(fù)配劑完全 包裹。所述涂覆可以是噴涂，浸泡，滴涂，優(yōu)選噴涂和滴涂。
[0052] 所述活性藥物含量從里層到外層呈梯度遞減，按照活性藥物與藥物復(fù)配劑之間的 不同比例、非極性溶劑與水之間不同的比例，分為2~12個(gè)梯度來配置多種涂覆藥物溶液。 即可以將球囊進(jìn)行2~12次涂覆形成2~12層的涂覆藥物晶體層。梯度的大小和數(shù)量根據(jù)實(shí) 際情況選擇。優(yōu)選3~9個(gè)梯度，更優(yōu)選3~6個(gè)梯度（對(duì)應(yīng)活性藥物的含量梯度分別為： 99.9%~80%，79%~60%，59%~40%，39%~20%，19%~1%，0.9%~0.1%);相應(yīng)地， 所述藥物復(fù)配劑含量從里層到外層呈梯度增加，所述梯度分2~12個(gè)梯度，優(yōu)選3~9個(gè)梯 度，更優(yōu)選3~6個(gè)梯度(對(duì)應(yīng)藥物復(fù)配劑含量梯度分別為:0.1 %~20 %，21 %~40 %，49 % ~60%，61%~80%，81%~99%，99.1%~99.9%);
[0053] D、后處理:對(duì)上述所得涂覆藥物晶體層進(jìn)行干燥，并對(duì)球囊進(jìn)行卷壓，得到最終載 藥球囊。所述干燥可以是晾干、熱干、風(fēng)干、凍干等，優(yōu)選晾干，風(fēng)干;干燥溫度可以是-50 °C ~60 °C，晾干、熱干、風(fēng)干優(yōu)選溫度5 °C~50 °C，更優(yōu)選10 °C~40 °C ;凍干選擇-50 °C~-20 °C。 干燥時(shí)間可以是IOmin~48h，優(yōu)選20min~36h，更優(yōu)選30min~24h。
[0054] 所述對(duì)球囊進(jìn)行卷壓，卷壓溫度為25°C~80°C，優(yōu)選35°C~60°C，更優(yōu)選45°C~50 °C ;卷壓壓力為1~120psi，優(yōu)選3~90psi，更優(yōu)選6~60psi ;卷壓時(shí)間為Is~180s，優(yōu)選3s ~120s，更優(yōu)選6s~60s。
[0055] 以下通過多個(gè)實(shí)施例來舉例說明藥物球囊的性能及其制造方法等方面。
[0056] 實(shí)施例1
[0057] A、球囊處理:取6.0 X 80mm(Bard公司生產(chǎn))球囊導(dǎo)管，對(duì)尼龍球囊表面進(jìn)行褶皺處 理，用折瓣機(jī)(BLOCKWI SE公司生產(chǎn)的型號(hào)為VBT )，折成5瓣。
[0058] B、復(fù)配涂覆藥物溶液:配置5個(gè)濃度梯度等級(jí)的溶液:將一定量紫杉醇和PEG2000 溶于不同配比的乙醇/水(體積比）中，依次配置5份涂覆藥物溶液。涂覆藥物溶液的總濃度 為 50%;
[0059] a:紫杉醇9 · 99mg、PEG2000 0 · lmg、溶劑20ml(乙醇/水的體積比為99:1)，取4ml;
[0060] b:紫杉醇7 · 9mg、PEG2000 2 · lmg、溶劑20ml(乙醇/水的體積比為80:20)，取2ml;
[0061 ] c:紫杉醇5 · 9mg、PEG2000 4 · lmg、溶劑20ml (乙醇/水的體積比為55:45)，取2ml;
[0062] d:紫杉醇3.9mg、PEG2000 6. lmg、溶劑20ml(乙醇/水的體積比為30:70)，取2ml;
[0063] e:紫杉醇 1 · 9mg、PEG2000 8 · lmg、溶劑20ml(乙醇/水的體積比為 1:99)，取2ml。
[0064] 分別將上述5份溶液標(biāo)記a、b、c、d、e。
[0065] C、涂覆處理:分別取上述a、b、c、d、e溶液，分別滴涂球囊表面上。
[0066] 每完成一個(gè)濃度梯度溶液的涂覆需完成對(duì)涂層的干燥后，再進(jìn)行下一個(gè)濃度梯度 的溶液涂覆。干燥條件為：自然晾干，30min，完成最后一次涂覆后干燥時(shí)間為24h。
[0067] D、后處理:所得球囊在折瓣機(jī)上進(jìn)行卷壓，卷壓參數(shù)為:溫度50°C，壓力6psi，時(shí)間 60s〇
[0068] 經(jīng)測(cè)定，實(shí)施例1制備的藥物球囊紫杉醇載藥量為4000yg，計(jì)算出表面的紫杉醇單 位面積含量為2.65yg/mm2。
[0069] 實(shí)施例2
[0070]用尼龍球囊制備用于治療血管狹窄的載藥球囊。
[0071 ] A、球囊處理:對(duì)球囊表面進(jìn)行裙皺處理；取6.0 X 80mm(Bard公司生產(chǎn))球囊導(dǎo)管， 對(duì)尼龍球囊表面進(jìn)行褶皺處理，用折瓣機(jī)(BL0CKWISE公司生產(chǎn)的型號(hào)為VBT)，折成3瓣。
[0072] B、復(fù)配涂覆藥物溶液:配置7個(gè)濃度梯度等級(jí)的溶液:將一定量雷帕霉素和N-甲 基-D-葡萄糖甲胺溶于不同配比的甲醇/水(體積比）中，依次配置7份溶液。涂覆藥物溶液的 總濃度為10 %;
[0073] a:雷帕霉素 9.5mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺0.5mg、溶劑100mL(甲醇/水的體積比為 90:10)，取IOml;
[0074] b:雷帕霉素9mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺Img、溶劑100mL (甲醇/水的體積比為70: 30)，取IOml;
[0075] c:雷帕霉素 8mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺2mg、溶劑100mL (甲醇/水的體積比為90: 10)，取IOml;
[0076] d:雷帕霉素6mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺4mg、溶劑100mL (甲醇/水的體積比為70 : 30)，取IOml;
[0077] e :雷帕霉素 4mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺6mg、溶劑100mL (甲醇/水的體積比為50 : 50)，取IOml;
[0078] f:雷帕霉素 2mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺8mg、溶劑100mL (甲醇/水的體積比為30: 70)，取IOml;
[0079] g:雷帕霉素 0.2mg、N-甲基-D-葡萄糖甲胺9.8mg、溶劑100mL(甲醇/水的體積比為 5:95)，取10ml。
[0080]分別將上述7份溶液標(biāo)記a-g。
[0081 ] C、涂覆處理:分別取上述a-g溶液，按照從a-g的順序依次分別滴涂球囊表面上。
[0082]每完成一個(gè)濃度梯度溶液的涂覆需完成對(duì)涂層的風(fēng)干后，再進(jìn)行下一個(gè)濃度梯度 的溶液涂覆。干燥條件為:溫度40 °C，時(shí)間20min，完成最后一次涂覆后干燥時(shí)間為12h。 [0083] D、后處理:所得球囊在折瓣機(jī)上進(jìn)行卷壓，卷壓參數(shù)為:溫度50°C，壓力60psi，時(shí) 間6s。
[0084] 經(jīng)測(cè)定，實(shí)施例2制備的藥物球囊雷帕霉素載藥量為3870yg，計(jì)算出表面的雷帕霉 素單位面積含量為2.57yg/mm2。
[0085]
[0086] 實(shí)施例3
[0087] 用尼龍球囊制備用于治療血管狹窄的藥物球囊。
[0088] A、球囊處理:取7.0 X 80mm(Bard公司生產(chǎn))球囊導(dǎo)管，對(duì)尼龍球囊表面進(jìn)行褶皺處 理，用折瓣機(jī)(BLOCKWI SE公司生產(chǎn)的型號(hào)為VBT )，折成4瓣。
[0089] B、復(fù)配涂覆藥物溶液:配置2個(gè)濃度梯度等級(jí)的溶液:將一定量紫杉酚和吐溫80、 乙酰胺溶于不同配比的DMF/水(體積比）中，依次配置2份涂覆藥物溶液。涂覆藥物溶液的總 濃度為80 %;
[0090] a:紫杉酚8mg、吐溫80 1.5mg、乙酰胺0.5mg、溶劑12.5ml (DMF/水的體積比為85 : 15)，取6ml;
[0091] b:紫杉酚2mg、吐溫80 5.5mg、乙酰胺2.5mg、溶劑12.5ml (DMF/水的體積比為40 : 60)，取6ml;
[0092] 分別將上述2份溶液標(biāo)記a、b。
[0093] C、涂覆處理:分別取上述a、b溶液，分別噴涂球囊表面上。
[0094] 每完成一個(gè)濃度梯度溶液的涂覆需完成對(duì)涂層的風(fēng)干后，再進(jìn)行下一個(gè)濃度梯度 的溶液的涂覆。干燥條件為:溫度40 °C，時(shí)間20min，完成最后一次涂覆后干燥時(shí)間為12h。 [0095] D、后處理:所得球囊在折瓣機(jī)上進(jìn)行卷壓，卷壓參數(shù)為:溫度50°C，壓力60psi，時(shí) 間6s。
[0096] 經(jīng)測(cè)定，實(shí)施例3制備的藥物球囊紫杉酚載藥量為4800yg，計(jì)算出表面的紫杉酚單 位面積含量為2.73yg/mm2。
[0097] 實(shí)施例4
[0098] 用尼龍球囊制備用于治療血管狹窄的載藥球囊。
[0099] A、球囊處理:對(duì)球囊表面進(jìn)行褶皺處理;取4.0 X 120mm(Bard公司生產(chǎn))球囊導(dǎo)管， 對(duì)尼龍球囊表面進(jìn)行褶皺處理，用折瓣機(jī)(BL0CKWISE公司生產(chǎn)的型號(hào)為VBT)，折成2瓣。 [0100] B、復(fù)配涂覆藥物溶液:配置12個(gè)濃度梯度等級(jí)的溶液:將一定量雷帕霉素和色氨 酸溶于不同配比的乙腈/水（體積比）中，依次配置12份溶液。涂覆藥物溶液的總濃度為 33% ；
[0101 ] a:雷帕霉素9.9mg、色氨酸0. lmg、溶劑30ml(乙腈/水的體積比為99:1)，取2ml;
[0102] b:雷帕霉素9.5mg、色氨酸0.5mg、溶劑30ml(乙腈/水的體積比為90:10)，取2ml;
[01 03] C:雷帕霉素8mg、色氨酸2mg、溶劑30ml (乙腈/水的體積比為80:20)，取2ml;
[0104] d:雷帕霉素7mg、色氨酸3mg、溶劑30ml(乙腈/水的體積比為75:25)，取2ml;
[01 05] e:雷帕霉素6mg、色氨酸4mg、溶劑30ml (乙腈/水的體積比為70:30)，取2ml;
[0106] f:雷帕霉素5.5mg、色氨酸4.5mg、溶劑30ml(乙腈/水的體積比為60:40)，取2ml;
[0107] g:雷帕霉素5mg、色氨酸5mg、溶劑30ml(乙腈/水的體積比為55:45)，取2ml;
[0108] h:雷帕霉素4mg、色氨酸6mg、溶劑30ml(乙腈/水的體積比為50:50)，取2ml;
[0109] i:雷帕霉素2mg、色氨酸8mg、溶劑30ml(乙腈/水的體積比為30:70)，取2ml;
[0110] j:雷帕霉素 lmg、色氨酸9mg、溶劑30ml(乙腈/水的體積比為10:90)，取2ml;
[0111] k:雷帕霉素0.5mg、色氨酸9.5mg、溶劑30ml(乙腈/水的體積比為5:95)，取2ml。
[0112] 1:雷帕霉素0.1 mg、色氨酸9.9mg、溶劑30ml (乙腈/水的體積比為1:99)，取2ml。
[0113] 分別將上述12份溶液標(biāo)記a-Ι。
[0114] C、涂覆處理:分別取上述a-Ι溶液，按照從a-Ι的順序依次分別滴涂球囊表面上。
[0115] 每完成一個(gè)濃度梯度溶液的涂覆需完成對(duì)涂層的風(fēng)干后，再進(jìn)行下一個(gè)濃度梯度 的溶液涂覆。干燥條件為:溫度20 °C，時(shí)間120min，完成最后一次涂覆后干燥時(shí)間為12h。
[0116] D、后處理:所得球囊在折瓣機(jī)上進(jìn)行卷壓，卷壓參數(shù)為:溫度50°C，壓力60psi，時(shí) 間6s。
[0117] 經(jīng)測(cè)定，實(shí)施例4制備的藥物球囊雷帕霉素載藥量為39001yg，計(jì)算出表面的雷帕 霉素單位面積含量為2.59yg/mm 2。
[0118] 實(shí)施例5
[0119] 用尼龍球囊制備用于治療血管狹窄的載藥球囊。
[0120] A、球囊處理:對(duì)球囊表面進(jìn)行褶皺處理；取3.0 X 80mm(Bard公司生產(chǎn))球囊導(dǎo)管， 對(duì)尼龍球囊表面進(jìn)行褶皺處理，用折瓣機(jī)(BL0CKWISE公司生產(chǎn)的型號(hào)為VBT)，折成6瓣。
[0121] B、復(fù)配涂覆藥物溶液:配置4個(gè)濃度梯度等級(jí)的溶液:將一定量雷帕霉素和甘露醇 溶于不同配比的丙酮、乙酸乙酯、水(體積比）中，依次配置4份溶液。涂覆藥物溶液的總濃度 為 66 %;
[0122] a:雷帕霉素9mg、煙酰胺Img、溶劑15ml (丙酮、乙酸乙酯、水的體積比為20 :7 0 : 10)，取Iml;
[0123] b:雷帕霉素7mg、煙酰胺3mg、溶劑15ml(丙酮、乙酸乙酯、水的體積比為30:40:30)， 取 Iml;
[0124] c:雷帕霉素5mg、煙酰胺5mg、溶劑15ml(丙酮、乙酸乙酯、水的體積比為50:10:40)， 取 Iml;
[0125] d:雷帕霉素2mg、煙酰胺8mg、溶劑15ml(丙酮、乙酸乙酯、水的體積比為10:10:80)， 取 Iml;
[0126] 分別將上述4份溶液標(biāo)記a-d。
[0127] C、涂覆處理:分別取上述a-d溶液，按照從a-d的順序依次分別滴涂球囊表面上。
[0128] 每完成一個(gè)濃度梯度溶液的涂覆需完成對(duì)涂層的凍干后，再進(jìn)行下一個(gè)濃度梯度 的溶液涂覆。干燥條件為:溫度-40 °C，時(shí)間40min，完成最后一次涂覆后干燥時(shí)間為12h。
[0129] D、后處理:所得球囊在折瓣機(jī)上進(jìn)行卷壓，卷壓參數(shù)為:溫度25°C，壓力Ipsi，時(shí)間 48h〇
[0130] 經(jīng)測(cè)定，實(shí)施例5制備的藥物球囊雷帕霉素載藥量為1530yg，計(jì)算出表面的雷帕霉 素單位面積含量為2.03yg/mm2。
[0131]除了以上實(shí)施例中采用的藥物復(fù)配劑，其他的PEG2000、有機(jī)氨類衍生物、乙酰胺 等可以任意直接替換，不影響本發(fā)明上述實(shí)施例的效果。
[0132] 除了以上實(shí)施例中采用的溶劑，其他的非極性溶劑為二甲基甲酰胺、N-甲基吡咯 烷酮、N，N_二甲基乙酰胺、四氫呋喃、丁醇或正庚烷等可以任意直接替換，不影響本發(fā)明上 述實(shí)施例的效果。
[0133] 采用市售IN.PACT型藥物球囊（INVATEC公司，意大利）作為對(duì)照，分別進(jìn)行下列性 能測(cè)試。
[0134] 干擴(kuò)張性能測(cè)試
[0135] 分別評(píng)價(jià)實(shí)施例1~5制備球囊的擴(kuò)張過程中可能發(fā)生的藥物損耗，用于側(cè)面反映 涂覆藥物晶體層在球囊表面的粘附能力。評(píng)價(jià)方法:將載藥球囊在試管中充盈至5~16個(gè)標(biāo) 準(zhǔn)大氣壓，搖晃60秒，取出，用HPLC測(cè)定掉入試管中的紫杉醇的含量。結(jié)果如表1所示，其中 樣品I - V的數(shù)據(jù)分別對(duì)應(yīng)實(shí)施例1 -5的載藥球囊。
[0136] 輸送過程藥物量損失測(cè)試
[0137] 分別對(duì)實(shí)施例1~5制備的載藥球囊在豬體內(nèi)進(jìn)行藥量測(cè)試。
[0138] 具體方法為:對(duì)約3個(gè)月大，重約30kg的豬通過標(biāo)準(zhǔn)血管造影術(shù)經(jīng)股動(dòng)脈穿刺，置 入導(dǎo)絲，血管鞘等，然后將載藥球囊穿過導(dǎo)絲通過血管鞘，經(jīng)過翻山路徑送入對(duì)側(cè)股動(dòng)脈位 置，不擴(kuò)張，讓高速流動(dòng)的血流沖刷載藥球囊涂覆藥物結(jié)晶層。從載藥球囊完全進(jìn)入血管鞘 開始計(jì)時(shí)，分別在（20 8、608、1208、1808、300幻的時(shí)間段，將載藥球囊在完全暴露在對(duì)側(cè)股 動(dòng)脈讓高速血流沖刷過程中迅速撤回。剪去撤回的載藥球囊遠(yuǎn)端球囊部分留樣，并用預(yù)定 量甲醇提取以使?jié)舛?gt;50%，室溫下超聲15分鐘并離心5分鐘后，通過HPLC測(cè)定提取物，以 確定球囊表面涂覆藥物結(jié)晶層的剩余藥量，并計(jì)算輸送過程的被血流沖刷藥物量損失率。 結(jié)果見表1。
[0139] 表1載藥球囊性能測(cè)試結(jié)果
[0141] 備注:表1中數(shù)據(jù)為均值土標(biāo)準(zhǔn)差。
[0142] 由表1可知：
[0143] (1)由表1中數(shù)據(jù)可知，本發(fā)明制備的載藥球囊在干擴(kuò)張藥物量損失明顯較 In. Pact (Invatec)較少，標(biāo)準(zhǔn)差也較小。據(jù)本領(lǐng)域公知常識(shí)，干擴(kuò)張藥物量損失越小對(duì)應(yīng)其 在血流中損失也越小，說明本發(fā)明載藥球囊具有更好的球囊表面載藥能力，更好的粘附性 能。
[0144] (2)運(yùn)用本發(fā)明制造方法制備的載藥球囊在未擴(kuò)張時(shí)，在每個(gè)時(shí)間段的血流沖刷 考察結(jié)果顯示，藥物損失量也明顯In. Pact (Invatec)少，并且標(biāo)準(zhǔn)差更少，進(jìn)一步說明本發(fā) 明的涂覆藥物結(jié)晶層附著牢固，有效減少了藥物在血液輸送過程中被高速血流沖走的損 失。
[0145] (3)通過本發(fā)明方法制備的載藥球囊，其在多個(gè)時(shí)間段（20s、60s、120s、180s、 500s)的輸送過程和血流沖刷藥物量損失的考察結(jié)果表明，基本上隨著沖刷時(shí)間的增加，藥 物損失量也都是呈增加的趨勢(shì)的，但從圖1中可明顯看出，通過本發(fā)明方法制備的載藥球囊 輸送過程藥物量損失隨輸送時(shí)間的增加是不明顯的，而In.Pact(Invatec)則非常明顯。因 此更進(jìn)一步的說明本發(fā)明制備的載藥球囊涂覆藥物結(jié)晶層附著更牢固，工藝更穩(wěn)定，有效 減少了藥物在血液輸送過程中被高速血流沖走的損失。
[0146] 綜上，以本發(fā)明制備的載藥球囊在輸送過程藥物量損失試驗(yàn)中相對(duì)于I n . P a c t (Invatec)載藥球囊有效減少了藥物在血液輸送過程中被高速血流沖走的損失，直接說明 了本發(fā)明制備的載藥球囊具有更良好的載藥性能，粘附牢固性，以及抗沖刷能力;更間接的 說明了本發(fā)明制備的載藥球囊涂覆藥物結(jié)晶層具有更安全的性能指標(biāo)，對(duì)人體更安全。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種載藥球囊，其特征在于，包括具有多瓣結(jié)構(gòu)的球囊，在球囊表面附著有多層結(jié)構(gòu) 的涂覆藥物晶體層，每層都包含不同配比的活性藥物和藥物復(fù)配劑，其中活性藥物的含量 由球囊表面向外逐漸降低、藥物復(fù)配劑的含量由球囊表面向外逐漸增高。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的載藥球囊，其特征在于，所述活性藥物為用于治療動(dòng)脈血管病 變的親脂性活性藥物;所述藥物復(fù)配劑為親水性表面活性劑。3. -種載藥球囊的制造方法，其特征在于，包括以下步驟： A、 球囊處理:對(duì)球囊表面進(jìn)行褶皺處理； B、 復(fù)配涂覆藥物溶液：以活性藥物、藥物復(fù)配劑和溶劑為原料，配置多種不同配比的涂 覆藥物溶液； C、 涂覆處理：按照活性藥物的含量由高到低的順序，依次將不同配比的涂覆藥物溶液 分別涂覆在球囊表面，每次涂覆干燥得到結(jié)晶后再進(jìn)行下次涂覆，最后得到由內(nèi)向外活性 藥物含量呈梯度遞減的多層涂覆藥物晶體層； D、 后處理:對(duì)球囊進(jìn)行卷壓，得到最終載藥球囊。4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的載藥球囊的制造方法，其特征在于，所述步驟A中，褶皺處理指 對(duì)球囊進(jìn)行折瓣，形成多瓣結(jié)構(gòu)。5. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的載藥球囊的制造方法，其特征在于，所述步驟B中，涂覆藥物溶 液的總濃度為10-80% ;且多種不同配比的涂覆藥物溶液指:涂覆藥物溶液中活性藥物與藥 物復(fù)配劑之間質(zhì)量比不同。6. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的載藥球囊的制造方法，其特征在于，所述步驟B中，所述溶劑 為:非極性溶劑與水互溶形成的混合溶液。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的載藥球囊的制造方法，其特征在于，所述步驟B中，所配置的多 種不同配比的涂覆藥物溶液滿足:按照由內(nèi)到外的涂覆順序，涂覆藥物溶液中的非極性溶 劑含量逐層呈梯度遞減、水的含量逐層呈梯度增加，且非極性溶劑與水的體積比為99:1~ 1:99〇8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的載藥球囊的制造方法，其特征在于，所述步驟B中，所述非極性 溶劑為二甲基甲酰胺、DMF、N-甲基吡咯烷酮、乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、四氫呋喃、丙酮、乙 酸乙酯、甲醇、乙醇、丁醇或正庚烷中的至少一種。9. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的載藥球囊的制造方法，其特征在于，所述步驟B中，所述活性藥 物為用于治療動(dòng)脈血管病變的親脂性活性藥物;所述藥物復(fù)配劑為親水性表面活性劑。10. 根據(jù)權(quán)利要求9所述的載藥球囊的制造方法，其特征在于，所述步驟B中，所述親脂 性活性藥物為紫杉醇、紫杉酚或雷帕霉素;所述藥物復(fù)配劑為N-甲基-D-葡萄糖甲胺、N-甲 基-D-葡萄糖乙胺、乙酰胺、山梨醇、吐溫80、色氨酸、PEG2000、有機(jī)氨類衍生物、煙酰胺中的 至少一種。
【文檔編號(hào)】A61L29/08GK106075703SQ201610600900
【公開日】2016年11月9日
【申請(qǐng)日】2016年7月27日 公開號(hào)201610600900.9, CN 106075703 A, CN 106075703A, CN 201610600900, CN-A-106075703, CN106075703 A, CN106075703A, CN201610600900, CN201610600900.9
【發(fā)明人】張庭超, 陳忠, 符偉國(guó), 岳嘉寧, 李陽
【申請(qǐng)人】杭州唯強(qiáng)醫(yī)療科技有限公司