一種用于治療癡呆癥的兩面帶有刻痕的鹽酸多奈哌齊片的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本實(shí)用新型屬于藥物制劑領(lǐng)域，具體是指一種可用于治療阿爾茨海默型癡呆癥的 兩面帶有刻痕的緩釋片，規(guī)格為23mg;緩釋片的外包衣層主要是由徑丙基纖維素制成，兩面 有刻痕，主要的作用是產(chǎn)生致孔作用，使藥物溶液容易擴(kuò)散。
【背景技術(shù)】
[0002] 阿爾茨海默病就是我們常說的老年性癡呆(Alzheimer'S disease,AD)是德國的 神經(jīng)科醫(yī)師，病理學(xué)專家Alosis Alzheimer于1907年首次報(bào)告的，W后醫(yī)學(xué)界W其姓氏命 名為阿爾茨海默病。AD是一種起病隱匿的進(jìn)行性發(fā)展的神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。臨床上W記 憶障礙、失語、失用、失認(rèn)、視空間技能損害、執(zhí)行功能障礙W及人格和行為改變等全面性癡 呆表現(xiàn)為特征，病因迄今未明。AD在目前雖然是無法根治的，但是現(xiàn)在已經(jīng)有藥物能幫助病 患控制病情、推遲惡化，改善生活質(zhì)量。歐洲癡呆指南、美國精神病學(xué)研究院和《中國癡呆與 認(rèn)知障礙診治指南》均推薦鹽酸多奈贓齊藥物為輕中度AD的一線用藥。
[0003] 至今，國內(nèi)上市的鹽酸多奈贓齊的劑型有片劑、分散片、口腔崩解片和膠囊，規(guī)格 只有5mg和IOmg兩種，不便于對中重度AD患者增量服用的缺點(diǎn)，基于對中度及重度AD患者中 多奈贓齊血藥濃度的測定分析，口服5mg約1-3小時(shí)達(dá)到最高血漿濃度，口服IOmg約3-4小時(shí) 達(dá)到最高血漿濃度，口服23mg約8小時(shí)達(dá)到最高血漿濃度?？诜?3mg的最高血漿濃度大約是 IOmg最高血漿濃度的2倍。
[0004] 將鹽酸多奈贓齊緩釋片，規(guī)格為23mg申請是很有必要的，可W減少對中重度AD患 者的每日服用劑量，增強(qiáng)患者服藥依從性。

【發(fā)明內(nèi)容】

[000引本實(shí)用新型的目的是提供一種治療中，重度AD的鹽酸多奈贓齊緩釋片，規(guī)格為 23mg;其特征在于內(nèi)忍是由主藥鹽酸多奈贓齊與合適的輔料，通過一定的加工工藝制備得 到的素片（1)，外包衣層是由徑丙基纖維素和輔料制成的包衣層(2)。該緩釋片兩面均帶有 刻痕，帶有刻痕有利于活性藥物在人體內(nèi)8小時(shí)釋放溶出。
[0006] 選用主藥鹽酸多奈贓齊與合適的輔料，通過一定的加工工藝制備得到一種可用于 治療阿爾茨海默型癡呆癥的緩釋片，促進(jìn)活性藥物在8小時(shí)內(nèi)溶出釋放。延長藥物在人體內(nèi) 的吸收速度，增強(qiáng)療效。
[0007] 技術(shù)方案
[0008] 本實(shí)用新型的技術(shù)方案是由內(nèi)忍和外包衣層組成的緩釋片，首先內(nèi)忍是由主藥鹽 酸多奈贓齊與合適的輔料制成顆粒，采用壓片機(jī)，壓制成片子，然后包衣層是由徑丙基纖維 素和輔料制成的包衣液，再將壓制成的片忍表面包裹包衣液，形成包薄膜衣的緩釋片，包衣 的目的是隔離片忍與外界空氣接觸，從而達(dá)到防潮，避光，防氧化，增強(qiáng)藥品穩(wěn)定性。該緩釋 片兩面均帶有刻痕，目的是有利于活性藥物在人體內(nèi)8小時(shí)內(nèi)溶出，提高治療效果。
[0009] 本實(shí)用新型的外觀為圓形，直徑為7-9mm，優(yōu)選為8.0mm，邊緣厚度為2.5-3.5mm，優(yōu) 選為2.9mm，中間厚度為4.0-4.9mm，優(yōu)選為4.4mm，兩面均有刻痕;所述的緩釋片有內(nèi)忍和包 衣層構(gòu)成；內(nèi)忍由主藥鹽酸多奈贓齊和稀釋劑乳糖，微晶纖維素，崩解劑淀粉，粘合劑徑基 丙基纖維素，潤滑劑硬脂酸儀按照一定比例配制而成;包衣層由成膜劑徑丙甲纖維素，增塑 劑聚乙二醇，避光劑二氧化鐵和添加劑滑石粉按照一定比例配制而成。所述的緩釋片的包 衣層厚度優(yōu)選為0.05-0.15mm。
[0010] 本實(shí)用新型緩釋片按照W下步驟制備得到：
[0011] 1.制顆粒:將鹽酸多奈贓齊，乳糖，淀粉，微晶纖維素，徑基丙基纖維素在制粒機(jī)中 混合，進(jìn)行濕法制粒，在真空干燥箱中40°C干燥，干燥所得顆粒過24目篩。
[0012] 2.壓片:得到所需粒徑后加入硬脂酸儀混勻，使用單沖旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)8#沖壓片，開啟 壓片機(jī)壓片，形成每片包含23mg的鹽酸多奈贓齊。
[0013] 3.包衣:將徑丙甲纖維素，聚乙二醇，二氧化鐵滑石粉與純化水按照一定比例配制 成混懸液，攬拌均勻，作為包衣液，備用；將所壓的片忍置入包衣鍋中，開啟包衣鍋，打開噴 槍噴射包衣液，包衣時(shí)不斷攬拌包衣液，至噴完后繼續(xù)干燥10分鐘，形成干燥均勻的薄膜衣 片，得到成品。
[0014] 本實(shí)用新型緩釋片中水分含量不得過1%，每片中鹽酸多奈贓齊含量應(yīng)在95.0%-105.0%，8小時(shí)后活性藥物基本完全溶出。
[0015] 采用上述方法制備的兩面帶刻痕的緩釋片與兩面不帶刻痕的緩釋片比較:帶刻痕 的溶出速度比不帶刻痕的快，帶刻痕的8小時(shí)活性藥物基本完全溶出。
[0016] 有益效果
[0017] 鹽酸多奈贓齊緩釋片，規(guī)格23mg，口服約8小時(shí)達(dá)到最高血漿濃度，提高藥物在人 體內(nèi)的吸收速度，增強(qiáng)療效。臨床前用動物Beagle犬做藥代動力學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)，提供數(shù)據(jù)支持； 預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明：鹽酸多奈贓齊緩釋片，規(guī)格23mg，口服給Beagle犬約3小時(shí)達(dá)到最高血漿 濃度，由于動物與人體的差異較大，臨床上用于人體，口服約8小時(shí)達(dá)到最高血漿濃度。
[0018] 給動物Beagle犬口服鹽酸多奈贓齊緩釋片，規(guī)格23mg，的藥代動力學(xué)預(yù)實(shí)驗(yàn)結(jié)果 如下:步驟一:給藥與樣品采集
[0019] 1片/只犬，分別給二次，未刻痕與兩面帶刻痕，前后二次間隔立周，取不同時(shí)間血， 制得血漿樣品。
[0020] 步驟二:測定結(jié)果
[0021] 單次口服給藥后不同時(shí)間動物血漿藥物濃度見表1，各主要藥代參數(shù)見表2,血藥 濃度一時(shí)間變化曲線見圖1。
[0022] 表1 Beagle犬單次口服給藥(23mg/只）后不同時(shí)間血藥濃度(ng/mU
[0024] 表2 Beagle犬單次口服給藥(23mg/只）后主要藥代動力學(xué)參數(shù)
[0025]

【附圖說明】
[0026] 圖1 Beagle犬單次口服23mg/只片劑后血藥濃度一時(shí)間變化曲線圖
[0027] 圖2本實(shí)用新型外觀示意圖
【具體實(shí)施方式】
[0028] 下面詳細(xì)描述本實(shí)用新型的實(shí)施例，需要說明的是下面描述的實(shí)例是示例性的， 僅用于解釋本實(shí)用新型，而不能理解為對實(shí)用新型的限制。另外，如果沒有明確說明，在下 面的實(shí)施例中所采用的所有試劑均為市場上可W購得的，或者可W按照文本或已知的方法 合成的，對于沒有列出的反應(yīng)條件，也均為本領(lǐng)域技術(shù)人員容易獲得的。
[0029] 參照附圖2所示，本實(shí)用新型的一種【具體實(shí)施方式】為:一種用于治療癡呆癥的兩面 帶有刻痕的鹽酸多奈贓齊片，規(guī)格為23mg。
[0030] 實(shí)施例1
[0031 ]本實(shí)用新型緩釋片按照W下步驟制備得到：
[0032] 制顆粒:23g的鹽酸多奈贓齊，44g的乙基纖維素，42g的微晶纖維素和84.知乳糖在 制粒機(jī)中混合。進(jìn)行濕法制粒，向該混合物中加入6g徑丙基纖維素(溶解在水中），在真空干 燥箱中40°C干燥，干燥所得顆粒過24目篩得到所需粒徑的顆粒。
[0033] 壓片：每99.7g顆粒中加入0.3g硬脂酸儀混合，使用單沖或旋轉(zhuǎn)壓片機(jī)8#沖壓片， 壓片模具沖頭均帶有刻痕，開啟壓片機(jī)壓片，形成每片劑包含23mg鹽酸多奈贓齊的片劑。
[0034] 包衣:將3.5g徑丙甲纖維素，2.5g聚乙二醇，4g二氧化鐵，5g滑石粉與85 %純化水 按照一定比例配制成混懸液，攬拌均勻，作為包衣液，備用;將所壓的片忍置入包衣鍋中，開 啟包衣鍋，打開噴槍噴射包衣液，包衣時(shí)不斷攬拌包衣液，至噴完后繼續(xù)干燥10分鐘，形成 干燥均勻的薄膜衣片，（包衣量:Smg/片），得到成品。
[0035] 盡管上面已經(jīng)示出和描述了本實(shí)用新型的實(shí)施例，可W理解的是，上述實(shí)施例是 示例性的，不能理解為對本實(shí)用新型的限制，本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員在不脫離本實(shí)用新型 的原理和宗旨的情況下在本實(shí)用新型的范圍內(nèi)可W對上述實(shí)施例進(jìn)行變化，修改，替換和 變型。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種用于治療癡呆癥的兩面帶有刻痕的鹽酸多奈哌齊片，其特征是規(guī)格為23mg，由 鹽酸多奈哌齊壓制而成的片子（1)，由羥丙基纖維素制成的包衣層(2)，緩釋片兩面均帶有 刻痕，以保證了活性藥物在8小時(shí)達(dá)到最高血液濃度。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療癡呆癥的兩面帶有刻痕的鹽酸多奈哌齊片，其 特征是分為內(nèi)芯和外薄膜衣兩層。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療癡呆癥的兩面帶有刻痕的鹽酸多奈哌齊片，其 特征是形狀為圓形，直徑為7-9_，邊緣厚度為2.5-3.5_，中間厚度為4.0-4.9_。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療癡呆癥的兩面帶有刻痕的鹽酸多奈哌齊片，其 特征是內(nèi)芯由鹽酸多奈哌齊與輔料按照一定的比例壓制成的片子（1)，外包衣層是由羥丙 基纖維素和輔料制成(2)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種用于治療癡呆癥的兩面帶有刻痕的鹽酸多奈哌齊片，其 特征是內(nèi)芯（1)是特異的可逆性乙酰膽堿酯酶抑制劑，外薄膜包衣層(2)上的刻痕產(chǎn)生致孔 作用，使藥物溶液容易擴(kuò)散。
【專利摘要】本實(shí)用新型公開了一種用于治療癡呆癥的兩面帶有刻痕的鹽酸多奈哌齊片，規(guī)格為23mg，屬于藥物制劑領(lǐng)域；該緩釋片內(nèi)芯是由鹽酸多奈哌齊與輔料壓制而成的素片(1)，外層是羥丙基纖維素與輔料制成的包衣層(2)；該緩釋片兩面均有刻痕，刻痕的目的是為了保證活性藥物在人體內(nèi)8小時(shí)內(nèi)釋放并達(dá)到最高血液濃度，延長藥物在人體內(nèi)的吸收速度，增強(qiáng)療效。
【IPC分類】A61P25/28, A61K9/44, A61K9/22, A61K9/30, A61K31/445
【公開號】CN205163688
【申請?zhí)枴緾N201520378285
【發(fā)明人】張鵬, 李力, 毛幼樺, 熊俊峰
【申請人】陜西天森藥物研究開發(fā)有限公司
【公開日】2016年4月20日
【申請日】2015年6月4日