專利名稱：四氫嘧啶－2－酮衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及當(dāng)與人體接觸時(shí)能夠產(chǎn)生涼爽感覺的化合物，此類化合物廣泛應(yīng)用于許多領(lǐng)域，特別是口腔衛(wèi)生用品和個(gè)人衛(wèi)生用品及食品。
背景技術(shù)：
已知四氫嘧啶-2-酮化合物可用于藥物制劑。例如，US 3,821,221公開了許多這樣的化合物，以及它們作為中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮劑或抑制劑的效果。據(jù)認(rèn)為這些化合物作為潛在的精神活性藥物具有治療應(yīng)用價(jià)值。
對于四氫嘧啶-2-酮衍生物的藥理學(xué)研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，icilin(又名AG-3-5，化學(xué)名稱1-[2-羥基苯基]-4-[2-硝基苯基]-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮)當(dāng)與研究人員的粘膜(鼻孔、嘴唇、眼瞼)發(fā)生接觸時(shí)會產(chǎn)生涼爽感覺，攝入時(shí)亦然(參見Wei等，J.Pharm.Plarmacol.1983，35110-112)。
已知會產(chǎn)生涼爽感覺的化合物有薄荷醇(2-異丙基-5-甲基環(huán)己醇)，薄荷醇作為添加劑業(yè)已廣泛應(yīng)用于食品、口腔衛(wèi)生用品等。薄荷醇的使用主要因?yàn)樵谧炖锬墚a(chǎn)生涼爽感，同時(shí)具有令人愉快的薄荷氣味。這種涼爽感是薄荷醇作用于人體能夠感知熱、冷刺激的神經(jīng)末梢的結(jié)果。薄荷醇尤其能活化神經(jīng)末梢上的冷感受器。然而，由于薄荷醇的強(qiáng)烈薄荷氣味和相對揮發(fā)性，其用途受到了限制。
業(yè)已發(fā)現(xiàn)icilin同樣能夠產(chǎn)生和薄荷醇相同的涼爽效果。較之薄荷醇icilin有許多的優(yōu)點(diǎn)，例如，因它不具麻醉劑的性質(zhì)，故它更有效，急性毒性更低。因?yàn)槠錄]有薄荷醇的氣味且不易被皮膚吸收，所以在藥理學(xué)的許多應(yīng)用方面，icilin被認(rèn)為是特別有用的化合物。然而，作為不為藥物應(yīng)用，icilin未被公開為薄荷醇的代用品。
本發(fā)明定義按照本發(fā)明的第一個(gè)實(shí)施方案，提供式[I]化合物或其鹽在產(chǎn)生涼爽感覺中的用途 [I]其中R1、R2獨(dú)立選自氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基；或任選取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和雜環(huán)基，條件是如果R1為2-羥基苯基，則R2不為3-硝基苯基。
按照本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案，提供式[IV]化合物或其鹽 [IV]其中X為氫或鹵原子，或烷基或烷氧基；Y為羥基或烷氧基，n為0、1、2或3；條件是如果n為1且Y為羥基，則X為烷基或羥基。
本發(fā)明的第三個(gè)實(shí)施方案提供一種包含會產(chǎn)生涼爽感覺的式[I]化合物或其鹽的組合物 [I]其中R1和R2獨(dú)立選自氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基；或任選取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和雜環(huán)基。
本發(fā)明的第四個(gè)實(shí)施方案提供一種賦予人體涼爽感覺的方法，該方法包括給予、最好是口服給予人式[I]化合物 [I]其中R1和R2獨(dú)立選自氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基；或任選取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和雜環(huán)基，條件是如果R1為2-羥基苯基，則R2不為3-硝基苯基。
發(fā)明詳述除非在說明書下文另有說明，否則烷基是指線性或環(huán)狀的飽和烴，烴可以為直鏈或支鏈，并且優(yōu)選含有至多20個(gè)碳原子。同樣，烯基是指線性或環(huán)狀、直鏈或支鏈不飽和烴，其優(yōu)選含有至多20個(gè)碳原子。如果烷基是線性的，則優(yōu)選含有1-10個(gè)碳原子，更優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子。合適的實(shí)例包括甲基、乙基、丙基、丁基、戊基和己基及其異構(gòu)體。例如，C4基團(tuán)可以是正丁基、異丁基、仲丁基或叔丁基。如果烷基是環(huán)狀的，則優(yōu)選含有5-10個(gè)碳原子，例如可以是環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、萘烷或金剛烷基。
烷氧基和烷硫基是指分別經(jīng)氧原子或硫原子連接的烷基，其中烷基部分如上定義。
鹵代烷基是指如上定義的烷基被至少一個(gè)鹵原子取代。烷基優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選被1-6個(gè)鹵原子取代，更優(yōu)選被1-3個(gè)鹵原子取代。典型的實(shí)例包括被1-6個(gè)選自氯、溴、氟的鹵原子取代的甲基、乙基和丙基。優(yōu)選被這些鹵原子中的1-3個(gè)鹵原子取代的甲基，例如三氟甲基和三氯甲基。
芳基是指包含至少一個(gè)芳環(huán)的烴，可以含有5-18個(gè)、優(yōu)選6-14個(gè)、更優(yōu)選6-10個(gè)、最優(yōu)選6個(gè)碳原子。典型的芳基包括苯基、萘基、菲基、蒽基、茚基、薁基、亞聯(lián)苯基和芴基，特別優(yōu)選的芳基包括苯基、萘基、芴基，最優(yōu)選苯基。
芳氧基和芳硫基是指分別經(jīng)氧原子或硫原子健合的芳基，其中芳基部分如上定義。
氨基是指具有通式-NR′R″的基團(tuán)，其中R′和R″獨(dú)立選自氫原子和烷基。當(dāng)R′和R″為烷基時(shí)，優(yōu)選含有1-10個(gè)、更優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子?？赡艿陌被?NH2、甲氨基(即-NHMe)、乙氨基、丙氨基、丁氨基、仲丁氨基、叔丁氨基、戊氨基、己氨基、庚氨基、辛氨基、硬脂氨基、二甲氨基(即-NMe2)、二乙氨基、二丙氨基、二丁氨基、二仲丁氨基、二叔丁氨基、二戊氨基、二己氨基、二庚氨基、二辛氨基、二硬脂氨基?；旌隙榛被?即其中R′和R″是不同的)也是有可能的。
甲硅烷氧基是指通式-OSiR3的基團(tuán)，其中每個(gè)R基團(tuán)獨(dú)立選自氫原子和烷基。所述烷基優(yōu)選含有1-6個(gè)、更優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子。
術(shù)語酯基(也稱烷氧羰基)是指式-C(O)OR的基團(tuán)，其中R為氫原子或烷基。烷基優(yōu)選含有1-6個(gè)，更優(yōu)選含有1-4個(gè)碳原子。
術(shù)語雜環(huán)基是指這樣的基團(tuán)含有3-20個(gè)、更優(yōu)選3-10個(gè)碳原子并且至少含有1元乃至4、5、6或7元飽和或不飽和環(huán)，所述環(huán)含有1、2或3個(gè)氧原子、氮原子或硫原子。含有飽和環(huán)的雜環(huán)基包括以吡咯烷、哌啶、四氫噻吩、二硫戊環(huán)、氧硫雜環(huán)戊烷、噁唑烷、噁嗪烷、氧硫雜環(huán)己烷、四氫噻喃、四氫吡喃、二氧戊環(huán)、二氧六環(huán)、噻嗪烷、二噻烷、噻唑烷、咪唑烷、六氫嘧啶和四氫呋喃為基礎(chǔ)的基團(tuán)。
含有芳族環(huán)的雜環(huán)基(雜芳基)包括噻吩基、苯并噻吩基、萘并噻吩基、噻蒽基、呋喃基、吡喃基、異苯并呋喃基、苯并吡喃基、呫噸基、吩噻噁基(phenoxathinyl)、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基、中氮茚基、異氮茚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、異喹啉基、喹啉基、2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、喹唑啉基、噌啉基、蝶啶基、咔唑基、carbonliny、菲啶基、吖啶基、啶基、菲咯啉基、吩嗪基、異噻唑基、吩噻嗪基、異噁唑基、呋咱基、喹喔啉基(quinoxalynyl)、喹唑啉基(quinazolynyl)、pylazinyl、acrydinyl、phenadinyl、furluryl、isochiazolyl、isoquixazolyl、phenoquisadinyl、苯并噻唑基、benzoxazylyl、benzoinidazolyl、皮蒽基、oparenyl和吩噁嗪基。
術(shù)語鹵素是指任何選自氟、氯、溴和碘的鹵原子，優(yōu)選選自氟和氯。
在如上定義的可任選取代的任何基團(tuán)的情況下，這些取代基可以包括鹵原子、羥基、巰基、氰基、氨基、甲硅烷基、硝基、烷基、鹵代烷基、環(huán)烷氧基、烷氧基、鹵代烷氧基、烷氧羰基、羧基、羰基、烷?；?、烷硫基、烷基亞磺?；?、亞磺?；?、烷基磺?；?、磺酸酯基、烷基磺酸酯基、芳基、芳烷基、烷芳基、芳氧基、芳基亞磺?；?、芳基磺?；?、芳基磺酸酯基、氨磺?；?、氨基甲酰基、脲基、烷酰氨基、烯基、烯氧基和炔基，也包括雜環(huán)基。優(yōu)選的任選取代基是鹵原子、硝基、羥基、烷基、鹵代烷基、烷氧基和羧基。當(dāng)任選取代基為烷基、鹵代烷基或烷氧基時(shí)，取代基的烷基部分優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子，優(yōu)選線性的。特別優(yōu)選的任選取代基是氯原子、硝基、羥基、甲基、乙基、叔丁基和甲氧基。
本發(fā)明公開的化合物和組合物能夠在接觸人體或動物體的皮膚或粘膜時(shí)產(chǎn)生涼爽感覺?！皼鏊杏X”意指人體或動物體可以感覺到的任何涼爽感覺。這種涼爽感覺類似于薄荷醇等化合物所產(chǎn)生的感覺，和/或刺激冷敏感感受器引發(fā)的感覺，這些感受器已在McKemy等，Nature，第416卷，2002，52-58中證實(shí)。
這種涼爽感覺在不同的應(yīng)用中都有所需要。例如本發(fā)明的化合物和組合物應(yīng)用在很多個(gè)人衛(wèi)生用品、口腔衛(wèi)生用品和食品中。
個(gè)人衛(wèi)生用品包括洗劑、剃須膏、剃須后制劑、洗發(fā)劑、調(diào)理劑、洗面劑、肥皂、沐浴油和泡沫、防汗劑、祛臭劑?？谇恍l(wèi)生用品包括牙膏、漱口劑、牙線、口香糖、口腔清新劑。食品包括飲料、涂抹食品、冰淇淋、糖果點(diǎn)心。可能的其他需要這種涼爽感覺的應(yīng)用，包括藥品(例如咀嚼藥品或潤喉糖)，煙草產(chǎn)品、驅(qū)蟲劑和化妝品。
如上所述，本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案提供式[I]化合物產(chǎn)生涼爽感覺中的用途，條件是如果R1為2-羥基苯基，則R2不為3-硝基苯基。在該實(shí)施方案中，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，優(yōu)選的R1基團(tuán)包括任選取代的烷基或芳基。所述烷基可以是線性基團(tuán)例如C1-10脂族鏈，或是環(huán)狀基團(tuán)例如C3-10環(huán)烴，優(yōu)選R1為任選取代的芳基或環(huán)烴基，例如苯基或環(huán)己基。
優(yōu)選的R2基團(tuán)包括氫原子，或任選取代的烷基或芳基，其次，R2基團(tuán)可以是線性的脂族鏈，或環(huán)烴基，就如同R1一樣。優(yōu)選的基團(tuán)為任選取代的芳基和環(huán)烴基，其中特別優(yōu)選苯基和環(huán)己基?；蛘?，可能需要用其它基團(tuán)取代這些環(huán)狀基團(tuán)，所述其它基團(tuán)例如氫原子、直鏈烷基(例如C1-10烷基)或支鏈烷基(例如叔丁基)。
在第一個(gè)實(shí)施方案中，一個(gè)亞組的特別優(yōu)選的化合物是那些通式[II]的化合物
[II]其中X和Y各自獨(dú)立地為鹵原子或烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、巰基、羧基、硝基、氨磺酰基、磺酸酯基、磺?；⑼檠趸驶?、羰基或氨基，m和n獨(dú)立地為0、1、2或3，條件是如果n為1，m為1，Y為鄰位羥基，則X不為間位硝基。如果取代基X或Y基團(tuán)含有烷基部分(例如鹵代烷基的烷基部分)，所述烷基部分優(yōu)選含有1-6個(gè)碳原子，如果是烯基，優(yōu)選含有2-6個(gè)碳原子。
X可以選自任一上述基團(tuán)，其中優(yōu)選氫和鹵原子，以及硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C1-6烷氧基。X取代基的數(shù)目可以在0和3之間變化，苯環(huán)的取代點(diǎn)也可以變化。優(yōu)選在苯環(huán)上只有一個(gè)取代基，即m為1時(shí)。在這種情況下，相對于苯環(huán)與其余含有環(huán)狀脲基分子的連接點(diǎn)，取代基可以位于鄰位、間位或?qū)ξ?。最佳連接點(diǎn)取決于諸多因素，例如取代基的性質(zhì)、其給電子效應(yīng)或吸電子效應(yīng)。特別有用的化合物包括那些取代基位于間位的化合物。
同樣，Y可以選自任一上述基團(tuán)，其中優(yōu)選氫、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基和C1-6烷氧基。Y取代基的數(shù)目可以在0和3之間變化，苯環(huán)的取代點(diǎn)也可以變化。優(yōu)選只有一個(gè)Y取代基(即n為1時(shí))，相對于苯環(huán)與其余含有環(huán)狀脲基分子的連接點(diǎn)，取代基可以位于鄰位、間位或?qū)ξ?。特別有用的化合物包括那些Y取代基位于鄰位的化合物。
因此，根據(jù)本發(fā)明的第一實(shí)施方案，特別優(yōu)選的化合物是通式[III]的化合物 [III]其中X和Y獨(dú)立選自鹵原子或烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、巰基、羧基、硝基或氨基，條件是如果Y為羥基，則X不為硝基。優(yōu)選X為氫或鹵原子，或硝基、羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。特別優(yōu)選的基團(tuán)包括鹵原子和甲基、乙基、甲氧基和乙氧基，優(yōu)選的鹵原子是氯。
業(yè)已合成了一些化合物，并且這些化合物顯示誘發(fā)涼爽感覺的能力。優(yōu)選的化合物包括1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-氯苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-氯苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-甲基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-甲氧基苯基-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-羥基苯基)-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-三氟甲基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮和1-(2′-羥基苯基)-4-苯基-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮。尤其是，1-(2′-羥基苯基)-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-三氟甲基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮和1-(2′-羥基苯基)-4-苯基-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮，都已顯示出良好的涼爽效果。
這些化合物可以單獨(dú)使用，或與一種或多種載體等物質(zhì)聯(lián)合用于組合物。這些附加物質(zhì)的性質(zhì)以及組合物諸成份的相對比例將取決于諸多因素，例如按特別應(yīng)用而使用的組合物。就如以上所論述的，這些組合物可以有多種多樣的用途。特別優(yōu)選的應(yīng)用包括個(gè)人衛(wèi)生用品例如祛臭劑、淋浴凝膠、護(hù)膚膏；口腔衛(wèi)生用品例如牙膏和漱口劑；以及食品例如飲料、冰淇淋、糖果點(diǎn)心和涂抹食品。
本發(fā)明的第二個(gè)實(shí)施方案包括如上所述的通式[IV]化合物或其鹽，其中X為氫或鹵原子，或羥基、硝基、烷基或烷氧基；Y為氫、羥基、鹵代烷基、硝基或烷氧基，n為0、1、2或3，條件是如果n為1且Y為羥基，則X為烷基或羥基。優(yōu)選如果n為1且Y為羥基，則X不為鹵原子。按照該實(shí)施方案的一方面，優(yōu)選如果n為1且Y為羥基，則X為烷基或羥基。在這方面特別優(yōu)選的是Y為羥基。
在其它實(shí)施方案中，優(yōu)選Y為鹵代烷基，特別是當(dāng)Y為硝基時(shí)。特別優(yōu)選的鹵代烷基是鹵代甲基，最優(yōu)選三氟甲基。
Y取代基的數(shù)目可以在0和3之間變化，取代基可以存在于任何位置。然而，優(yōu)選只有一個(gè)Y取代基，即當(dāng)n為1時(shí)。相對于苯環(huán)與其余分子的連接點(diǎn)，這個(gè)取代基可以位于鄰位、間位或?qū)ξ?。最佳的取代基位置取決于諸多因素，例如取代基的性質(zhì)及其給電子效應(yīng)或吸電子效應(yīng)。優(yōu)選鄰位。根據(jù)第二個(gè)實(shí)施方案，特別優(yōu)選的化合物是那些通式[V]的化合物
[V]其中Y如上定義。優(yōu)選Y為羥基或甲氧基。X優(yōu)選為氫或鹵原子，或羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基；條件是如果Y為羥基，則X為烷基或羥基。特別優(yōu)選的X基團(tuán)包括鹵原子和甲基、乙基、甲氧基和乙氧基。最優(yōu)選氯原子和甲氧基。
按照該實(shí)施方案，那些已顯示涼爽效應(yīng)的化合物包括那些在第一個(gè)實(shí)施方案中列出的化合物，特別是，1-(2′-羥基苯基)-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-三氟甲基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮和1-(2′-羥基苯基)-4-苯基-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-同。最優(yōu)選1-(2′-羥基苯基)-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮和1-(2′-三氟甲基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮。
其次，本發(fā)明第二個(gè)實(shí)施方案的化合物可以有多種多樣的用途，例如以上論述的用途。具體地說，這些化合物可以使用在那些類似于如上第一個(gè)實(shí)施方案中所敘述的應(yīng)用中，例如應(yīng)用于個(gè)人衛(wèi)生用品例如祛臭劑、淋浴凝膠和護(hù)膚膏；口腔衛(wèi)生用品例如漱口劑和牙膏；以及食品。這些化合物在飲料、涂抹食品、糖果點(diǎn)心、冰淇淋等食品中，可能有許多特別有效的應(yīng)用。
本發(fā)明第三個(gè)實(shí)施方案提供包含本發(fā)明化合物的新組合物。該組合物可以使用在一些需要涼爽感覺的應(yīng)用中。如上論述，這些應(yīng)用可以包括個(gè)人衛(wèi)生用品領(lǐng)域(包括洗劑、剃須膏、剃須后制劑、洗發(fā)劑、調(diào)理劑、洗面霜、肥皂、沐浴油和泡沫、防汗劑和祛臭劑)；口腔衛(wèi)生用品(包括牙膏、漱口劑、牙線、口香糖和口腔清新劑)；食品(包括飲料、涂抹食品、冰淇淋和糖果點(diǎn)心)；還有其它可能需要涼爽感覺應(yīng)用(包括藥品例如咀嚼藥品或潤喉糖、煙草產(chǎn)品、驅(qū)蟲劑和化妝品)。
這些組合物特別優(yōu)選的應(yīng)用如牙膏、漱口劑和食品例如糖果點(diǎn)心、飲料、涂抹食品和冰淇淋。組合物的特性(例如添加成分的性質(zhì)、各組分的相對比例和組合物的物理性質(zhì))將取決于它的具體應(yīng)用。
在第三個(gè)實(shí)施方案的第一方面，提供包含以下產(chǎn)生涼爽感覺的式[I]化合物或其鹽的組合物例如牙膏、漱口劑和食品 [I]其中R1和R2獨(dú)立選自氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基；或任選取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和雜環(huán)基。在這方面，優(yōu)選的是式[I]化合物不是其中R1為2-羥基苯基且R2為3-硝基苯基的那些化合物。
式[I]化合物可以是根據(jù)上列名目對R1和R2作出選擇的任何化合物。然而，優(yōu)選的化合物是在本發(fā)明第一個(gè)實(shí)施方案中業(yè)已論述過的那些化合物。
在本發(fā)明該實(shí)施方案的第二方面，提供包含在本發(fā)明第二個(gè)實(shí)施方案中業(yè)已論述的式[IV]化合物的組合物，例如牙膏、漱口劑或食品。
無論哪方面，能夠產(chǎn)生涼爽感覺的化合物其用量優(yōu)選為0.0001％至3％，例如按組合物總重計(jì)為0.001％(重量)至0.3％(重量)。特別優(yōu)選的范圍是0.0001％(重量)至0.3％(重量)。化合物的用量是0.0003％至0.1％，或是0.003％至0.1％。
以上在本發(fā)明所有實(shí)施方案中所公開的化合物都可以按照以下流程1所示的通用方法來制備 流程1流程1中要求的β-氨基-酮化合物可以使用任何適合的方法制備，例如按照以下實(shí)施例1和實(shí)施例2中描述的合成路線制備，或者通過US 3,821,221的實(shí)施例中公開的的合成路線制備。
下面僅通過實(shí)施例來說明本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。在本發(fā)明范圍內(nèi)的進(jìn)一步修改對于本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將會是顯而易見的。
實(shí)施例實(shí)施例1二甲氨基-間氯苯基·乙基酮鹽酸鹽的制備在室溫下，于氮?dú)庵袑⑷苡谝仪?7.83毫升)中的乙酰氯溶液(7.8毫升，0.11摩爾)滴加到溶于乙晴(350毫升)中的四甲基二氨基甲烷溶液(15.0毫升，0.11摩爾)中。加入后，持續(xù)攪拌1小時(shí)，然后在5分鐘內(nèi)加入3′-氯苯乙酮(20.0克，0.13摩爾)。所得反應(yīng)混合物回流2小時(shí)，冷卻至室溫并濾出生成的白色沉淀物，用冷乙晴洗滌并經(jīng)真空干燥(22.9克，84％)。
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δH2.80(6H，s，2×CH3)，3.39(2H，L，CH2，3JHH＝7.25Hz)，3.64(2H，t，CH2，3JHH＝6.94Hz)，7.61(1H，dd，Hc，3JHcHb＝7.89Hz)，3JHcHb＝7.88Hz，7.77(1H，ddd，Hb，3JHbHc＝7.88Hz，4JHbHd＝2.20Hz，4JHbHa＝0.94Hz)，7.97(1H，ddd，Hd，3JHdHc＝7.88Hz，4JHdHb＝0.95Hz，4JHdHa＝1.58Hz)，8.04(1H，dd，Ha，4JHdHa＝1.89Hz，4JHaHb＝1.89Hz).
實(shí)施例2β-(鄰羥基苯胺基)-間氯苯基·乙基酮鹽酸鹽的制備將二甲基氨基-間氯苯基·乙基酮鹽酸鹽(74.9克，0.30摩爾)回流時(shí)溶于50％含水乙醇(700毫升)中。然后加入2-氨基苯酚(32.9克，0.30摩爾)，由此生成的紅色溶液再回流2小時(shí)。讓所得反應(yīng)混合物冷卻至室溫后用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取兩次。注意此時(shí)也要加入鹽水以使兩層有效地分離。合并有機(jī)萃取液，加入過量的濃鹽酸(47毫升)。真空濃縮溶液而后冷卻。濾出生成的沉淀，用乙醚洗滌，并經(jīng)真空干燥，得到乳白色粉末(38.1克，40％)。
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δH7.92(1H，m，Hd)，7.90(1H，dd，Ha，4JHaHb＝1.58Hz，4JHahd＝1.26Hz)，7.75(1H，ddd，Hb，3JHbHc＝7.89Hz，4JHbHd＝0.95Hz，4JHbHa＝1.90Hz)，7.60(1H，dd，Hc，3JHcHb＝7.88Hz，3JHcHd＝8.20Hz)，7.43(1H，d，Hj，3JHjHi＝7.89Hz)，7.19(1H，t，Hh，3JHhHi＝7.57Hz，3JHhHg＝7.25Hz)，7.06(1H，d，Hg，3JHgHh＝8.20Hz)，6.88(1H，ddd，Hi，3JHiHj＝7.56Hz，3JHiHj＝7.88Hz，4JHiHg＝1.26Hz)，3.57(4H，m，2×CH2).
實(shí)施例31-(2′-羥基苯基)-4-(3″-氯苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮的制備將β-(鄰羥基苯胺基)-間氯苯基·乙基酮鹽酸鹽(4.0克，0.013摩爾)溶于乙酸(50毫升)中，將所得混合物加熱至60℃。加入氰酸鉀(2.6克，0.032摩爾)，所得反應(yīng)混合物在60℃繼續(xù)保持30分鐘后讓其冷卻至室溫。然后加入水(100毫升)，懸浮液用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，合并的有機(jī)萃取液依次用10％氫氧化鈉溶液(100毫升)、10％鹽酸(100毫升)和鹽水(100毫升)洗滌。真空干燥濃縮有機(jī)萃取液(Na2SO4)，置室溫過夜。濾出生成的沉淀物用乙醚(1.6克，41％)洗滌，得到乳白色粉末(1.6克，41％)。
1H NMR(d6-DMSO，500MHz)δH9.55(1H，s，NH)，8.70(1H，s，OH)，7.63(1H，s，Ha)，7.54(1H，m，Hc)，7.42(2H，m，Hb，Hd)，7.18(1H，d，Hj，3JHjHi＝7.57Hz)，7.12(1H，ddd，Hh，3JHhHi，＝7.57Hz，3JHhHg＝7.88Hz，4JHhHj＝1.57Hz)，6.91(1H，d，Hg，3JHgHh＝8.20Hz)，6.81(1H，dd，Hi，3JHiHj＝7.57Hz，3JHiHh＝7.57Hz)，5.30(1H，m，He)，4.25(2H，m，Hf)，實(shí)施例4通過使培養(yǎng)的神經(jīng)元同本發(fā)明的不同化合物接觸并監(jiān)測細(xì)胞的Ca2+水平，體外測試本發(fā)明的不同化合物的功效。
已測試的化合物包括一些具有以下通式的化合物 對下述具體的化合物以及作為對比實(shí)施例的薄荷醇一起進(jìn)行測試
將這些化合物經(jīng)超聲處理溶于二甲基亞砜中成0.1M溶液。將5μl的這種貯備液加到5毫克環(huán)糊精和5毫升140 Na-tyrode中，以達(dá)到100μM的最終測試濃度。
遵循US 5,811,256中描述的方法，制備Wistar大鼠三叉神經(jīng)節(jié)的神經(jīng)元。經(jīng)過24小時(shí)的培養(yǎng)，按照由McKemy等(Nature，第416卷，2002，52-58)描述的通用方法，測量神經(jīng)元對不同化合物的反應(yīng)性。對McKemy描述的測試方案略加改進(jìn)，通過采用熒光Ca2+指示劑Fura-2。借助視頻顯微鏡分析，對細(xì)胞的熒光信號進(jìn)行檢測。用熱電偶裝置對神經(jīng)元進(jìn)行冷刺激，隨后通過含有待測化合物溶液的過冷卻，檢測對待測化合物的反應(yīng)性，與此同時(shí)，連續(xù)地監(jiān)測細(xì)胞的Ca2+水平。
化合物1至3和薄荷醇的結(jié)果已記錄并按與化合物1(icilin)活性的相對百分率表述如下
可以發(fā)現(xiàn)，當(dāng)本發(fā)明化合物同培養(yǎng)的神經(jīng)元接觸時(shí)可以產(chǎn)生涼爽感覺。也可以預(yù)期，當(dāng)化合物與人體(例如皮膚和/或粘膜)接觸時(shí)，同樣可以達(dá)到上述試驗(yàn)所顯示的體外效果，從而提供涼爽感覺。
權(quán)利要求
1.下式[I]化合物或其鹽在產(chǎn)生涼爽感覺中的用途 其中R1和R2獨(dú)立選自氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基；或任選取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和雜環(huán)基，條件是如果R1為2-羥基苯基，則R2不為3-硝基苯基。
2.權(quán)利要求1的用途，其中R1為任選取代的烷基或芳基。
3.權(quán)利要求2的用途，其中R1為任選取代的芳基或環(huán)烴基。
4.前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的用途，其中R2為氫原子，或任選取代的烷基或芳基。
5.權(quán)利要求4的用途，其中R2為任選取代的芳基或環(huán)烴基。
6.下式[II]化合物的權(quán)利要求5的用途 其中X和Y各自獨(dú)立地為鹵原子或烷基、烯基、鹵代烷基、烷氧基、羥基、巰基、羧基、硝基、氨磺?；?、磺酸酯基、磺?；?、烷氧羰基、羰基或氨基，m和n獨(dú)立地為0、1、2或3。
7.權(quán)利要求6的用途，其中X各自獨(dú)立地為氫或鹵原子，或硝基、羥基、C1-6烷基、C1-6鹵代烷基或C1-6烷氧基。
8.權(quán)利要求6或7中任一項(xiàng)的用途，其中Y各自獨(dú)立地為羥基、C1-6烷基或C1-6烷氧基。
9.權(quán)利要求6-8中任一項(xiàng)的用途，其中m為1。
10.權(quán)利要求6-9中任一項(xiàng)的用途，其中n為1。
11.下式[III]化合物的權(quán)利要求10的用途 其中X和Y如權(quán)利要求6中定義。
12.1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-甲氧基苯基)-4-(3″-氯苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-甲基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-氯苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-甲氧基苯基-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-羥基苯基)-4-(3″-甲氧基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-(2′-三氟甲基苯基)-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮、1-苯基-4-(3″-硝基苯基)-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮或1-(2′-羥基苯基)-4-苯基-1，2，3，6-四氫嘧啶-2-酮在產(chǎn)生涼爽感覺中的用途。
13.下式[IV]化合物或其鹽 其中X為氫或鹵原子，或羥基、硝基、烷基或烷氧基；Y為氫、羥基、鹵代烷基、硝基或烷氧基；n為0、1、2或3，條件是如果n為1，Y為羥基，則X不為硝基。
14.權(quán)利要求13的化合物，條件是如果n為1，Y為羥基，則X不為鹵原子。
15.權(quán)利要求13的化合物，其中Y為羥基或烷氧基，條件是如果n為1，Y為羥基，則X為烷基或羥基。
16.權(quán)利要求13-15中任一項(xiàng)的化合物，其中n為1。
17.權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的化合物，其中n為1，Y為羥基。
18.權(quán)利要求13-16中任一項(xiàng)的化合物，其中Y為鹵代烷基。
19.權(quán)利要求18的化合物，其中Y為三氟甲基。
20.權(quán)利要求13的化合物，所述化合物具有下式[V] 其中Y為C1-6烷氧基。
21.權(quán)利要求13-20中任一項(xiàng)的化合物，其中X為氯原子或甲氧基。
22.一種牙膏組合物，所述組合物包含會產(chǎn)生涼爽感覺的式[I]化合物或其鹽 其中R1和R2獨(dú)立選自氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基；或任選取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和雜環(huán)基。
23.權(quán)利要求22的牙膏組合物，條件是如果R1為2-羥基苯基，則R2不為3-硝基苯基。
24.權(quán)利要求22或權(quán)利要求23的牙膏組合物，所述組合物還具有權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)的任何特征。
25.一種包含權(quán)利要求13-21中任一項(xiàng)的式[IV]化合物的牙膏組合物。
26.一種漱口劑組合物，所述組合物包含會產(chǎn)生涼爽感覺的式[I]化合物或其鹽 其中R1和R2獨(dú)立選自氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基；或任選取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和雜環(huán)基。
27.權(quán)利要求26的漱口劑組合物，條件是如果R1為2羥基苯基，則R2不為3-硝基苯基。
28.權(quán)利要求26或權(quán)利要求27的漱口劑組合物，所述組合物還具有權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)的任何特征。
29.一種包含權(quán)利要求13-21中任一項(xiàng)的式[IV]化合物的漱口劑組合物。
30.一種食品組合物，所述組合物包含會產(chǎn)生涼爽感覺的式[I]化合物或其鹽 其中R1和R2獨(dú)立選自氫或鹵原子；羥基、氰基、硝基、巰基、羰基、砜和羧基；或任選取代的烷基、烯基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳氧基、芳硫基、氨基、甲硅烷氧基、酯基和雜環(huán)基。
31.權(quán)利要求30的食品組合物，條件是如果R1為2-羥基苯基，則R2不為3-硝基苯基。
32.權(quán)利要求30或權(quán)利要求31的食品組合物，所述組合物還具有權(quán)利要求2-12中任一項(xiàng)的任何特征。
33.一種包含權(quán)利要求13-21中任一項(xiàng)的式[IV]化合物的食品組合物。
34.權(quán)利要求30-33中任一項(xiàng)的食品組合物，其中所述食品是飲料。
35.權(quán)利要求30-33中任一項(xiàng)的食品組合物，其中所述食品是冰淇淋。
36.權(quán)利要求30-33中任一項(xiàng)的食品組合物，其中所述食品是涂抹食品。
37.權(quán)利要求30-33中任一項(xiàng)的食品組合物，其中所述食品是糖果點(diǎn)心。
38.權(quán)利要求22-37中任一項(xiàng)的組合物，其中式[IV]化合物的用量為0.0001-3％重量。
39.權(quán)利要求38的組合物，其中式[IV]化合物的用量為0.0003-0.1％重量。
40.新型式[I]化合物在產(chǎn)生涼爽感覺中的用途。
全文摘要
式[I]化合物或其鹽在產(chǎn)生涼爽感覺中的應(yīng)用，其中R
文檔編號A61Q19/00GK1694872SQ03825124
公開日2005年11月9日 申請日期2003年8月26日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月18日
發(fā)明者A·福斯特, C·P·E·范德洛格特, E·W·塔雷魯斯 申請人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司