專利名稱：用于化學(xué)換膚的制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及能夠增強(qiáng)基于使用進(jìn)行化學(xué)換膚的化合物的制品功效和耐受性的新制劑。
現(xiàn)有技術(shù)很淺表的換膚可以促進(jìn)角質(zhì)層的自然剝落，而在更深水平的換膚引起真皮、乳突狀真皮或網(wǎng)狀真皮的壞死和炎癥。
化學(xué)換膚通過以下三個作用機(jī)制產(chǎn)生皮膚的明顯變化1.通過從角質(zhì)層除去死細(xì)胞而刺激細(xì)胞的更替。
2.消除損傷的和變性的將要被正常表皮細(xì)胞替代的表皮細(xì)胞。這個結(jié)果在治療光化性角化病和異常色素沉著中特別明顯。
3.引入炎癥反應(yīng)和活化炎癥介質(zhì)(一種仍然了解不多的機(jī)制)活化新的膠原纖維和糖胺聚糖的產(chǎn)生(真皮的更新機(jī)制)。
因為在深的表皮水平起作用的換膚試劑還具有帶來并發(fā)癥和不想要的結(jié)果的危險，必需進(jìn)行實現(xiàn)極好的結(jié)果而具有最小的可能風(fēng)險的處理和治療。
化學(xué)換膚在下面的情況下尤其只得推薦a)角化病和皮膚老化b)Dischromiac)粉刺后瘢痕d)普通痤瘡和紅斑痤瘡e)放射性皮炎f)拉伸紋
g)皮下脂溢性皮炎因此各種類型的化學(xué)換膚可以分類如下—很淺表的換膚此類換膚僅僅除去淺表的角質(zhì)層；—淺表的換膚此類換膚引起抵達(dá)真皮基底層的表皮層部分或全部壞死；—平均深度換膚此類換膚引起表皮和乳突狀真皮一部分的壞死；—深層換膚此類換膚引起表皮、乳突狀真皮的壞死并能夠延伸到網(wǎng)狀真皮。
通常使用以下化學(xué)物質(zhì)用于化學(xué)換膚1.視黃酸2.5-氟尿嘧啶(5-Fu)3.Jessner′s溶液4.間苯二酚5.水楊酸6.三氯乙酸7.α-羥基酸8.α酮酸(例如丙酮酸)9.酚換膚的深度取決于多種因素，比如i)使用的物質(zhì)類型；ii)使用的物質(zhì)的濃度，iii)選擇的物質(zhì)在同樣的皮膚部分作用的步驟數(shù)量，iv)施用手法，v)在處理前階段皮膚的預(yù)備，vi)在換膚之前階段的皮膚治療的類型，vii)病人皮膚類型，viii)處理的皮膚區(qū)域，和ix)選定的化學(xué)試劑暴露于皮膚的時間。
考慮所有這些變數(shù)，容易理解任何與各種類型換膚有關(guān)的分級存在問題，因為用相同的物質(zhì)我們能夠在一種類型皮膚上獲得淺表的結(jié)果，而在另一種皮膚類型我們能夠獲得中等或深層的換膚。由于上面描繪的變異性，對皮膚引起甚至是相當(dāng)大的損傷并不少見，損傷經(jīng)常難以預(yù)見。
因此本發(fā)明的中心問題是生產(chǎn)適合的制劑，其允許在一方面獲得有效的化學(xué)換膚，而另一方面降低對接受治療的受試者皮膚損害的危險。
這一問題通過權(quán)利要求書描繪的化學(xué)換膚的制劑來解決。
發(fā)明詳述已經(jīng)意外地發(fā)現(xiàn)角質(zhì)層分離劑和二甲基異山梨醇的組合可以獲得具有角質(zhì)層分離作用的化合物吸收動力學(xué)的改善；其使得能夠使用比正常使用量更少的角質(zhì)層分離劑而獲得相同或更有效的和高效的角質(zhì)層分離作用。
使用少量角質(zhì)層分離劑使得對表皮和真皮具有損害的已知副作用大幅度降低。
本發(fā)明更具體地涉及用于化學(xué)換膚的制劑，包含與二甲基異山梨醇組合的角質(zhì)層分離劑。與單獨使用角質(zhì)層分離劑相比，二甲基異山梨醇以產(chǎn)生所述角質(zhì)層分離劑吸收動力學(xué)增加的量存在。吸收動力學(xué)的增加如下所示進(jìn)行評價，即通過HPLC確定能滲透入SCE膜的角質(zhì)層分離劑的量。
優(yōu)選的角質(zhì)層分離化合物選自如下化學(xué)基團(tuán)飽和的和不飽和的一元羧酸，飽和的和不飽和的二羧酸，三羧酸，一元羧酸的α羥酸和β羥酸，二元羧酸的α羥酸和β羥酸，三羧酸的α羥酸和β羥酸，多元羧酸的酮酸，α酮酸、β酮酸，多羥基一元羧酸的酮酸，α酮酸、β酮酸，多羥基二羧酸的酮酸，α酮酸、β酮酸，多羥基三羧酸的酮酸，α酮酸、β酮酸。特別優(yōu)選的角質(zhì)層分離劑選自羥基乙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，乳酸，丙酮酸，葡糖酸，葡糖醛酸，蘋果酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，乙酸，酚，間苯二酚，視黃酸，adapalene，三氯乙酸，5-氟尿嘧啶，壬二酸。包含在本發(fā)明范圍內(nèi)的角質(zhì)層分離劑還指以上所述化合物的鹽、酯、可能的順式或反式形式、外消旋混合物和/或相對的右旋或左旋形式。這樣的物質(zhì)能夠單獨的使用或互相組合使用。
根據(jù)本發(fā)明尤其優(yōu)選的實施例具有一種或者多種角質(zhì)層分離劑的二甲基異山梨醇的藥物和/或化妝品組合物另外包含二甲砜。
與二甲砜組合的角質(zhì)層分離劑能夠減少該試劑本身引起的紅斑。依據(jù)這種實施方案，炎癥、刺激和紅斑的減少通過二甲砜的活性與用于獲得“換膚”效果的角質(zhì)層分離劑的量減少與二甲基異山梨醇的作用引起的事實相組合而獲得。前面提到的后一組分，增加了角質(zhì)層分離劑經(jīng)皮吸收的動力學(xué)，使得它更有效用于預(yù)定的作用。
第三個特別優(yōu)選的優(yōu)選實施方案是其中角質(zhì)層分離劑和/或與二甲基異山梨醇和二甲砜組合的混合角質(zhì)層分離劑與具有角質(zhì)層分離活性的酸的酯有關(guān)。
當(dāng)組合使用時，二甲基異山梨醇和角質(zhì)層分離劑和/或角質(zhì)層分離劑的混合物，能夠以按重量計從1％到99％的量包含在組合物中，優(yōu)選各自以5％到40％之間的量存在。更優(yōu)選地，二甲基異山梨醇和角質(zhì)層分離劑以重量比率在1∶4到4∶1之間存在于組合物中。
當(dāng)組合使用時，二甲基異山梨醇和角質(zhì)層分離劑和/或角質(zhì)層分離劑的混合物，聯(lián)合二甲砜可各自以按重量計從1％到99％的量包含在組合物中，優(yōu)選以5％到70％之間的量存在。更優(yōu)選地，二甲基異山梨醇和角質(zhì)層分離劑以重量比率在1∶4到4∶1之間存在于組合物中。相對于角質(zhì)層分離劑，二甲砜優(yōu)選以按重量計2％到70％之間的量存在，更優(yōu)選在10％到65％之間。
在本發(fā)明基于角質(zhì)層分離劑/二甲基異山梨醇和角質(zhì)層分離劑/異山梨糖醇/二甲砜的組合物中，通過添加溶劑-比如水(尤其是脫礦質(zhì)水)醇(比如乙醇)或二醇(例如乙二醇或丙二醇)和/或賦形劑比如乳化劑，抗氧化劑，脂質(zhì)賦形劑，多價螯合劑，防腐劑而將重量補(bǔ)償?shù)?00％。這種賦形劑，尤其用于制備乳劑，凝膠，乳膏劑，油膏，等等是本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的，因此不進(jìn)一步詳細(xì)描述。
報道了與評價在存在二甲基異山梨醇的情況下對角質(zhì)層分離劑經(jīng)皮吸收的有利影響有關(guān)的實驗從而證明了本發(fā)明。
這些實驗的目的是評價包含在制劑中的羥基乙酸體外經(jīng)皮吸收穿過分離的人皮膚，所述制劑中角質(zhì)層分離劑已經(jīng)溶解在水和丙二醇(GC1溶液)，并且另一制劑中已經(jīng)使用二甲基異山梨醇(GC2溶液)使角質(zhì)層分離劑介質(zhì)化(vehicularised)。
實驗使用具有角質(zhì)的表皮膜層(SCE膜)的Franz電池系統(tǒng)進(jìn)行，實驗規(guī)程已經(jīng)描述在文獻(xiàn)中。
SCE膜的制備使用已經(jīng)描述在文獻(xiàn)中的技術(shù)使用來自年齡在32到45歲之間接受還原整形手術(shù)的受試者得到的人皮膚樣品制備角質(zhì)表皮膜層(SCE)。
這些皮膚樣品中，繼與皮下脂肪層分離并浸沒在60℃的蒸餾水中幾分鐘之后，分離真皮以獲得用于該研究的SCE膜。除去真皮是必要的，因為在體外評價親脂性物質(zhì)的經(jīng)皮吸收時，該組織可以是“模擬物(dummy)”和相對于活體內(nèi)皮膚透過過程附加的障礙。如此制備的SCE膜已被干燥然后被放入適當(dāng)?shù)母稍锲髦小＿@些膜然后被保存在周圍溫度4℃的鋁片中，并在使用的時候在開始透過實驗前一個小時通過浸沒在蒸餾水中而再水化。在進(jìn)行皮膚透過實驗前并且為了評價使用的SCE膜的完整性，分別測定各SCE膜樣品的氚化水的滲透系數(shù)(Kp)，所述值是所述膜完整性的充分指示性參數(shù)。
皮膚透過實驗為評價來自制劑GC 1和GC 2的羥基乙酸體外經(jīng)皮吸收程度，使用六個Franz電池(LGA，Berkeley，CA)的電池組(battery)。各Franz電池由“給體”和“感受器”構(gòu)成，兩者之間放置具有朝向“給體”的角質(zhì)層的SCE膜。電池的“感受器”的體積是4.7mL而“給體”中膜的表面面積(就是皮膚與產(chǎn)品接觸的可能表面)是0.75cm2。
在35-36℃溫度下攪動和保持恒溫的“感受器”隔室已經(jīng)填充有0.9％(w/v)NaCl的鹽水溶液。
對于透過實驗而言，在各SCE膜上最初沉積了含有羥基乙酸的200mg/cm2的各個GC1和GC2制劑。
然后通過合適的HPLC方法確定在施用產(chǎn)品到“給體”內(nèi)之后24小時期間透過角質(zhì)表皮(SCE)膜層的羥基乙酸的量來進(jìn)行對透過方法的監(jiān)測。為了進(jìn)行這個實驗使用了來自六個不同受試者(n＝6)的SCE膜的實驗樣品，而每個單獨透過實驗進(jìn)行兩次重復(fù)。結(jié)果表示為每cm2皮膚在24小時內(nèi)透過的羥基乙酸的量。
HPLC測定使用在文獻(xiàn)中報道的合適的HPLC方法測定施用制劑GC1和GC2后24小時存在于Franz電池的接收相中的羥基乙酸的量。
結(jié)果來自制劑GC1和GC2的羥基乙酸的皮膚透過研究獲得的結(jié)果(見表1)，表明GC2制劑能相對于GC1制劑使透過SCE膜的羥基乙酸的量加倍(p＜0.01)。
表1-24小時內(nèi)透過來自六個不同受試者(A-F)的人皮膚(SCE)膜的制劑GC1和GC2的羥基乙酸的量(用μg/cm2表示)。
以下報道了本發(fā)明制劑的一些實例。
制劑的實例制劑1
制備方法混合01和02
制劑2
制備方法將03溶解于01，在獲得的溶液中混合02制劑3
制備方法混合01和02制劑4
制備方法將03溶解于01，在獲得的溶液中混合02制劑5
制備方法將02混合在01中制劑6
制備方法將03溶解于01，在獲得的溶液中混合02制劑7
制備方法將02混合在01中制劑8
制備方法將03溶解于01，在獲得的溶液中混合02制劑9
制備方法將02溶解于01中，向獲得的溶液中混合03+04
制劑10
制備方法將02溶解于01中，向獲得的溶液中混合03制劑11
制備方法將02+03溶解于01中，將獲得的溶液中混合到04中制劑12
制備方法將02+03溶解于04中，向獲得的溶液中混合01
制劑13
制備方法將02+03溶解于05中，向獲得的溶液中混合01制劑14
制備方法混合01+05，將02+03+04溶解于獲得的溶液中制劑15
制備方法將03+04溶解于01向獲得的溶液中混合02+05+06+07；
制劑16
制備方法將03+04溶解于01向獲得的溶液中混合02+05+06+07；制劑17
制備方法將03+04溶解于01向獲得的溶液中混合02+05+06+07；制劑18
制備方法將03+04溶解于01向獲得的溶液中混合02+05+06+07；制劑19
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；不停攪拌組合A相和C相以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后與B相組合繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
制劑20
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；不停攪拌組合A相和C相以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后與B相組合繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
制劑21
制備方法加熱A相到75℃；加熱C相到+75℃；不停攪拌組合A相和C相以制備均勻的溶液；冷卻到+45℃；然后與B相組合繼續(xù)攪拌并冷卻到25℃。
在本發(fā)明中，與角質(zhì)層分離劑和/或角質(zhì)層分離劑的混合物組合的二甲基異山梨醇的混合物，連同二甲砜，能夠與角質(zhì)層分離劑的酯，優(yōu)選乙酯組合。角質(zhì)層分離劑的酯單獨和/或組合使用通過以下事實證實一旦吸收進(jìn)入皮膚中，這些物質(zhì)被水解釋放酸和醇。所述酸形式將因此能以不很強(qiáng)烈的形式但是具有隨著時間更加延長的效果而延續(xù)角質(zhì)層分離作用。角質(zhì)層分離劑的酯的例子是丙酮酸乙酯，乙醇酸乙酯，檸檬酸三乙酯，間苯二酚乙酯，視黃酸乙酯，水楊酸乙酯，水楊酸甲酯，丙二酸乙酯，乙酸乙酯，酒石酸乙酯。
本發(fā)明的另一主題是用于化學(xué)換膚的制劑，包含一種或者多種角質(zhì)層分離劑，優(yōu)選選自上述基團(tuán)，連同角質(zhì)層分離劑的酯。所述角質(zhì)層分離劑的酯將優(yōu)選選自上述所列的基團(tuán)，并且可以是以酸式使用的相同角質(zhì)層分離劑的酯或不同的角質(zhì)層分離劑的酯。這樣的角質(zhì)層分離劑的酯將以相對于角質(zhì)層分離劑(或相對于角質(zhì)層分離劑混合物)而言按重量計優(yōu)選3％到60％之間的量存在于組合物中，更優(yōu)選以按重量計15％到50％之間的量)。
可以使用另外的衍生物或藥物前體以與上述的相同比例代替角質(zhì)層分離劑的酯，其能夠在給藥之后在處理位點的生物學(xué)條件下釋放角質(zhì)層分離劑。
可以發(fā)現(xiàn)一種或者多種角質(zhì)層分離劑和它們的衍生物或上述的藥物前體的組合還可以被用于不存在二甲基異山梨醇或二甲砜的組合物中。事實上在任何情況下將獲得隨著時間更加延長的預(yù)期效果以及同時比較不太劇烈的化學(xué)換膚，并隨后減少由強(qiáng)烈的和劇烈的處理引起刺激現(xiàn)象。
權(quán)利要求
1.用于化學(xué)換膚的組合物，包含至少一種角質(zhì)層分離劑和二甲基異山梨醇。
2.如權(quán)利要求1的組合物，其中所述單獨的或作為兩種或多種角質(zhì)層分離劑的混合物的角質(zhì)層分離劑，和所述二甲基異山梨醇各自以按重量計1％到99％之間的量存在。
3.如權(quán)利要求2的組合物，其中所述單獨的或作為兩種或多種角質(zhì)層分離劑的混合物的角質(zhì)層分離劑，和所述二甲基異山梨醇各自以按重量計5％到40％之間的量存在。
4.權(quán)利要求1到3任一項的組合物，其中所述單獨的或作為兩種或多種角質(zhì)層分離劑的混合物的角質(zhì)層分離劑，和所述二甲基異山梨醇以1∶4到4∶1之間的重量比存在。
5.權(quán)利要求1到4任一項的組合物，其中所述至少一種角質(zhì)層分離劑選自飽和和不飽和一元羧酸，飽和和不飽和二羧酸，三羧酸，一元羧酸的α羥酸和β羥酸，二羧酸的α羥酸和β羥酸，三羧酸的α羥酸和β羥酸，酮酸，α酮酸，β酮酸，多元羧酸，多羥基一元羧酸，多羥基二羧酸，多羥基三羧酸，其鹽、酯、可能的順式或反式形式、外消旋混合物和/或相對的右旋或左旋形式。
6.權(quán)利要求5的組合物，其中所述至少一種角質(zhì)層分離劑選自羥基乙酸，酒石酸，水楊酸，檸檬酸，乳酸，丙酮酸，葡糖酸，葡糖醛酸，蘋果酸，草酸，丙二酸，琥珀酸，乙酸，酚，間苯二酚，視黃酸，adapalene，三氯乙酸，5-氟尿嘧啶，壬二酸。
7.權(quán)利要求1到6任一項的組合物，還包含化妝品用或藥用的溶劑和/或化妝品或藥用的賦形劑。
8.權(quán)利要求7的組合物，其中所述溶劑選自水，醇或乙二醇，并且所述賦形劑選自乳化劑，抗氧化劑，脂質(zhì)賦形劑，多價螯合劑，防腐劑。
9.權(quán)利要求1到8任一項的組合物，所述組合物還包含二甲砜。
10.權(quán)利要求9的組合物，其中所述二甲砜以相對于角質(zhì)層分離劑按重量計2％到70％之間的量存在。
11.權(quán)利要求10的組合物，其中所述二甲砜以相對于角質(zhì)層分離劑按重量計10％到65％之間的量存在。
12.權(quán)利要求1到11任一項的組合物，所述組合物還包含所述至少一種角質(zhì)層分離劑的衍生物或藥物前體，其能在給藥之后在處理位點的生物學(xué)條件下釋放角質(zhì)層分離劑。
13.如權(quán)利要求12的組合物，其中所述衍生物或藥物前體是所述至少一種角質(zhì)層分離劑的酯，或作為用于組合物的相同角質(zhì)層分離劑的酯或作為不同角質(zhì)層分離劑的酯。
14.如權(quán)利要求13的組合物，所述至少一種角質(zhì)層分離劑的所述酯選自丙酮酸乙酯，乙醇酸乙酯，檸檬酸三乙酯，間苯二酚乙酯，視黃酸乙酯，水楊酸乙酯，水楊酸甲酯，malnate乙酯，乙酸乙酯，酒石酸乙酯。
15.權(quán)利要求12到14任一項的組合物，其中所述至少一種角質(zhì)層分離劑的所述衍生物或藥物前體以相對于角質(zhì)層分離劑按重量計3％到60％之間的量存在。
16.權(quán)利要求12到14任一項的組合物，其中所述至少一種角質(zhì)層分離劑的所述衍生物或藥物前體以相對于角質(zhì)層分離劑按重量計15％到50％的量存在。
17.二甲基異山梨醇在制備包含角質(zhì)層分離劑的化學(xué)換膚組合物中的應(yīng)用，其中所述二甲基異山梨醇增加所述角質(zhì)層分離劑的吸收動力學(xué)。
18.二甲砜作為抗炎癥、抗刺激和抗紅斑劑在制備化學(xué)換膚組合物中的應(yīng)用。
19.用于化學(xué)換膚的組合物，包含至少一種角質(zhì)層分離劑，和能在給藥之后在處理位點的生物學(xué)條件下釋放角質(zhì)層分離劑的角質(zhì)層分離劑的衍生物或藥物前體。
20.如權(quán)利要求19的組合物，所述衍生物或藥物前體是角質(zhì)層分離劑的酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及能夠增強(qiáng)基于使用進(jìn)行化學(xué)換膚的化合物的制品的功效和耐受性的新制劑。更具體地說，本發(fā)明涉及一種用于化學(xué)換膚的組合物，包含至少一種角質(zhì)層分離劑和二甲基異山梨醇。該組合物可以另外包含二甲砜。
文檔編號A61Q19/00GK1771021SQ03826556
公開日2006年5月10日 申請日期2003年5月30日 優(yōu)先權(quán)日2003年5月30日
發(fā)明者詹弗蘭科·德·保利·安布羅西 申請人:詹弗蘭科·德·保利·安布羅西