專利名稱：包含蜂膠作為活性物質(zhì)的四元組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
說明眾所周知，蜂膠是蜜蜂制造的特殊蠟，其作為營養(yǎng)補(bǔ)充品廣泛用于植物療法，這是因為它沒有明顯的副作用，相反，有事實表明它對各種生理病理狀況，特別是對于各種原因引起的免疫缺陷患者產(chǎn)生有利的效果。
除了免疫興奮活性以外，抗菌和抑菌活性、抗病毒和抑真菌活性、消炎和傷口愈合活性都確實可歸屬為蜂膠的特性。
從物理化學(xué)的觀點來看，蜂膠外觀為蠟狀稠度的黃棕色樹脂狀物質(zhì)；事實上它含有樹脂、香脂、蠟、精油、花粉、有機(jī)物質(zhì)、礦鹽和低聚元素(oligoelements)。
盡管蜂膠含有許多源于植物的特有物質(zhì)，例如萜、多糖、糖醛酸和脂肪酸、氨基酸，它的許多療效活性主要歸因于存在許多類黃酮族化合物，其中有柯因、良姜素(izalpin)、高良姜精、莰非素、短葉松素及其它，長期以來蜂膠的各種治療效果已經(jīng)為公眾所熟知，并且正在經(jīng)歷新的發(fā)現(xiàn)。
根據(jù)蜂膠的性質(zhì)和其中含有的物質(zhì)，在完善合適的配方以便用于食品或副藥物用途的方面，蜂膠表現(xiàn)出顯著的溶解度問題并且在技術(shù)上很難處理。
確實，各種基于蜂膠的制劑都是可購買的，并且大多數(shù)是干燥提取物或水醇溶液的形式。然而，認(rèn)為最好的原料是干燥提取物，并且滴定干燥提取物中用高良姜精表示的類黃酮總含量。水醇溶液也有廣泛用途，并且在這種情況下也常規(guī)滴定了水醇溶液中用高良姜精表示的類黃酮總含量。
為了解決不溶或難溶活性物質(zhì)的給藥問題，申請人開發(fā)了一種基于采用親水或疏水載體和干燥的共研磨助劑物質(zhì)的原創(chuàng)性的和工業(yè)上有利的活性物質(zhì)的共研磨方法的技術(shù)(Carli，F(xiàn).等人的意大利專利NoMI 2002A001074)。
采用這種方法得到三元組合物，其中使選定活性物質(zhì)具有了為其特定用途所需要的無定形化程度、溶解度和溶解速度。所述專利中描述的方法的特征在于除了活性物質(zhì)和載體以外，共研磨混合物中還包含共研磨助劑物質(zhì)，從而在比已知的二元組合物所需要的時間短很多的研磨時間內(nèi)，并且在溫和很多的研磨操作條件下得到所需的組合物。
該方法既可以采用線性或交聯(lián)的親水載體如環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物、葡聚糖、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素及其衍生物、聚丙烯酸、甘露葡糖醛(manno-glucuronans)、脫乙酰殼多糖、半乳甘露聚糖和羥基乙酸淀粉鈉，也可以采用線性或交聯(lián)的疏水載體(例如乙基纖維素、聚甲基丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚苯乙烯及其它)。
作為共研磨助劑物質(zhì)，例如可采用天然氨基酸及其衍生物；弱酸如蘋果酸、富馬酸、抗壞血酸、檸檬酸；多元醇及其衍生物；螯合劑如乙二胺四乙酸二鈉；非離子、陰離子或陽離子表面活性劑，以及卵磷脂、磷脂及其半合成或合成的衍生物。
對于這種三元組合物方法，氨基酸，特別是甘氨酸、賴氨酸、絲氨酸，和乙二胺四乙酸二鈉為優(yōu)選的共研磨助劑物質(zhì)。
活性物質(zhì)和載體的重量比為1∶0.1-1∶100，優(yōu)選1∶0.5-1∶50?；钚晕镔|(zhì)與共研磨助劑物質(zhì)的重量比為1∶0.1-1∶20，優(yōu)選1∶0.2-1∶10。
共研磨時間為0.25-24小時，優(yōu)選共研磨時間不超過10小時，共研磨可以采用已知的裝置(球磨機(jī)、刀磨機(jī)、振動研磨機(jī)、離心研磨機(jī)、行星式研磨機(jī))進(jìn)行。
所述專利中描述的方法具有各種優(yōu)勢，首先是可以獲得含有活性物質(zhì)、親水或疏水載體和共研磨助劑物質(zhì)的三元組合物，其中可根據(jù)應(yīng)用要求不同程度地改變組合物的性質(zhì)如溶解度、溶解速度、增溶動力學(xué)特性。此外，另外的優(yōu)勢表現(xiàn)為共研磨助劑物質(zhì)的催化效果，這在親水藥物/疏水載體的組合中也有效；還表現(xiàn)為由于能夠使用較少的能量和/或更短的研磨時間，所述方法還可以用于從物理化學(xué)的角度來說為不穩(wěn)定的物質(zhì)如不耐熱的物質(zhì)這一事實。
如上文所述，大多數(shù)蜂膠通常以其干燥提取物或者水醇溶液的形式用作營養(yǎng)補(bǔ)充品，但是由于蜂膠在含水環(huán)境中的溶解度差以及親油性差，影響其中含有的活性成分的生物利用率，因此采用這兩種形式都具有特定的應(yīng)用問題。
發(fā)明概述目前，申請人意外地發(fā)現(xiàn)特征為四元并且包含作為活性物質(zhì)的蜂膠、親水載體和兩種共研磨助劑物質(zhì)(其中之一是氨基酸，另一種是甘草酸鹽甜味劑)的細(xì)碎干燥粉末形式的組合物比由氨基酸構(gòu)成唯一助劑物質(zhì)的相應(yīng)三元組合物具有更大的溶解度。
因此，本發(fā)明的目的是所述的包含蜂膠作為活性物質(zhì)的四元組合物，及其單獨或與合適賦形劑或稀釋劑一起用于制備營養(yǎng)補(bǔ)充品或副藥物產(chǎn)品和皮膚化妝品的用途。
發(fā)明詳細(xì)說明本發(fā)明組合物的特征和優(yōu)勢通過下列詳細(xì)描述進(jìn)行說明。
通過采用上文已經(jīng)提到的并且描述于意大利專利NoMI 2002A001074中用于制備三元組合物的方法，申請人意外地發(fā)現(xiàn)加入第四種通常用作甜味劑的物質(zhì)相對于不含有甜味劑的三元組合物產(chǎn)生了溶解度方面的優(yōu)勢。
沒有預(yù)料到這第四種物質(zhì)確實起到了第二共研磨助劑物質(zhì)的作用，意外地改進(jìn)了組合物本身的特性。作為本發(fā)明目的的四元組合物特別具有下列特性。
對于含有蜂膠的四元組合物，優(yōu)選線性或交聯(lián)的親水載體如環(huán)糊精和環(huán)糊精衍生物，以及優(yōu)選選自甘氨酸、谷氨酸、賴氨酸和絲氨酸的氨基酸助劑物質(zhì)。
活性物質(zhì)與載體的重量比可為1∶1-1∶20，優(yōu)選1∶5-1∶8。
活性物質(zhì)與氨基酸共研磨助劑物質(zhì)的重量比可為1∶0.1-1∶2，優(yōu)選1∶0.2-1∶1。
活性物質(zhì)與第二種甘草酸鹽共研磨助劑物質(zhì)的比可為1∶0.5-1∶2，優(yōu)選1∶1。
制備四元組合物的共研磨時間通常很短，包括0.30-2.0小時。
給出下列實驗實施例作為本發(fā)明的非窮盡說明。
實施例1含有蜂膠、甘草酸銨、β-環(huán)糊精和L-甘氨酸的四元組合物2Kg重量比為1∶1∶7.5∶0.5的propoflavis、甘草酸銨、β-環(huán)糊精和L-甘氨酸的混合物在旋轉(zhuǎn)體粉末混合機(jī)中均化10分鐘。將混合物裝入配有燒結(jié)氧化鋁圓柱形研磨裝置的振動研磨機(jī)中，并且采用6-10毫米的振幅研磨混合物1小時。
篩分產(chǎn)率為98.9％的所得產(chǎn)物，并且99.8％的產(chǎn)物以細(xì)碎的自由流動粉末形式回收。
實施例2含有蜂膠、甘草酸銨、β-環(huán)糊精和谷氨酸的四元組合物2Kg重量比為1∶1∶7.5∶0.5的propoflavis、甘草酸銨、β-環(huán)糊精和谷氨酸的混合物在旋轉(zhuǎn)體粉末混合機(jī)中均化10分鐘。將混合物裝入配有燒結(jié)氧化鋁圓柱形研磨裝置的振動研磨機(jī)中，并且采用6-10毫米的振幅研磨混合物1小時。
篩分產(chǎn)率為98.9％的所得產(chǎn)物，并且99.8％的產(chǎn)物以細(xì)碎的自由流動粉末形式回收。
可以采用其它的氨基酸(其中有賴氨酸和絲氨酸)作為氨基酸共研磨助劑物質(zhì)以重復(fù)制備所述的四元組合物。
為了與實施例1和2的四元混合物進(jìn)行對比，還按照下列實施例3和4制備了不采用第二種甘草酸銨共研磨助劑物質(zhì)的三元組合物。
實施例3含有蜂膠、β-環(huán)糊精和L-甘氨酸的三元組合物1Kg重量比為1∶7.5∶0.5的propoflavis、β-環(huán)糊精和L-甘氨酸的混合物在旋轉(zhuǎn)體粉末混合機(jī)中均化10分鐘。將混合物裝入配有燒結(jié)氧化鋁圓柱形研磨裝置的振動研磨機(jī)中，并且采用6-10毫米的振幅研磨混合物1小時。
篩分產(chǎn)率為97.8％的所得產(chǎn)物，并且99.6％的產(chǎn)物以細(xì)碎的自由流動粉末形式回收。
實施例4含有蜂膠、β-環(huán)糊精和谷氨酸的三元組合物1Kg重量比為1∶7.5∶0.5的propoflavis、β-環(huán)糊精和谷氨酸的混合物在旋轉(zhuǎn)體粉末混合機(jī)中均化10分鐘。將混合物裝入配有燒結(jié)氧化鋁圓柱形研磨裝置的振動研磨機(jī)中，并且采用6-10毫米的振幅研磨混合物1小時。
篩分產(chǎn)率為97.8％的所得產(chǎn)物，并且99.6％的產(chǎn)物以細(xì)碎的自由流動粉末形式回收。
比較了實施例1、2、3和4的組合物和原料的溶解度，得到了下表1中報告的結(jié)果。
表1

從上面顯示的結(jié)果，明顯可以看出含有氨基酸共研磨物質(zhì)的三元組合物對天然蜂膠的溶解度產(chǎn)生了顯著的提高，但是加入第二種共研磨物質(zhì)-甘草酸銨-相對于相應(yīng)的三元組合物使溶解度進(jìn)一步增加了30-40％。這樣的結(jié)果本身就十分顯著，因為對于本領(lǐng)域的任何專業(yè)人員來說，溶解度的增加值即使比本發(fā)明所發(fā)現(xiàn)的要少也可能對活性物質(zhì)中所含的活性成分的生物利用率產(chǎn)生重要和有利的作用，這一點是顯而易見的。
根據(jù)本發(fā)明以粉末形式得到的四元組合物可以配制成適合用作營養(yǎng)補(bǔ)充品或副藥物的產(chǎn)品，包括皮膚化妝品。對于作為營養(yǎng)補(bǔ)充品和副藥物的用途，構(gòu)成本發(fā)明目的的四元組合物可以配制成粉末的形式，甚至是單獨或與食品或藥物上可接受的賦形劑和稀釋劑混合使用的單次劑量袋。此外，它們還可以單獨或與食品或藥物上可接受的適合以下其它劑型的賦形劑混合使用，采用不同的劑型如膠囊、片劑、糊劑、凝膠劑、溶液制劑或懸浮液制劑和噴劑。此外對于皮膚化妝品的用途，構(gòu)成本發(fā)明目的的四元組合物可以與化妝品上可接受的賦形劑配制成潤膚液、乳膏、軟膏、糊劑、凝膠劑、棒以及化妝品用途中已知的其它局部形式。
實施例5潤唇膏2％組分％凈化水 64.75凡士林油12.0Dermoil HDE 5.0Arlacel P1353.5Atlas G-23302.0植物甘油3.0Cutin HR2.5C-Proflavis(實施例1)2.0蜂蠟1.1聚甘油-3蜂蠟2.0Euxil K 300 0.8硬脂酸鎂0.5尿囊素 0.2燭果油 0.2乙酸維生素E 0.2全水果香料 0.15BHT 0.05乙二胺四乙酸二鈉0.05100實施例6口腔噴劑3％組分％水 92.91C-Proflavis(實施例1)3.0薄荷醇包合物1.0Carbopol 9340.3030％二甲基硅油乳液 2.018％氫氧化鈉0.69
對羥基苯甲酸甲酯 0.09對羥基苯甲酸丙酯 0.01100實施例7咀嚼片組成 mg生物麥芽糖糊精529.0Destrates 210.0薄荷香料 72.0C-Proflavis(實施例1) 50.0技術(shù)賦形劑27.0混合生物植物香料 7.0實施例8咀嚼片組成 mg生物麥芽糖糊精536.0Destrates 210.0蘋果香料 65.0C-Proflavis(實施例1) 50.0技術(shù)賦形劑27.0混合生物植物香料 7.0實施例9咀嚼片組成 mg生物麥芽糖糊精536.0Destrates 210.0木水果香料65.0C-Proflavis(實施例1) 50.0技術(shù)賦形劑27.0混合生物植物香料 7.0實施例10咀嚼片組成 mg
生物麥芽糖糊精536.0Destrates 210.0牛奶/蜂蜜香料 55.0C-Proflavis(實施例1) 50.0技術(shù)賦形劑27.0混合生物植物香料 17.0實施例11咀嚼片組成 mg生物麥芽糖糊精370.5Destrates 375.5可樂香料 55.0C-Proflavis(實施例1) 50.0技術(shù)賦形劑27.0混合生物植物香料 17.0實施例12咀嚼片組成 mg生物麥芽糖糊精506.0Destrates 255.0柑橘香料 40.0C-Proflavis(實施例1) 50.0技術(shù)賦形劑37.0混合生物植物香料 7.0實施例13泡騰片主要活性成分 mg繡線菊(Spirea ulmaria)/β-環(huán)糊精 100.0C-Proflavis(實施例1) 50.0薔薇(Rosa canina)干燥提取物 50.0賦形劑mg無水檸檬酸2000.0
碳酸氫鈉 600.0碳酸鈉 600.0山梨糖醇 340.3E162 160.0橙子香料 50.010％紅橙干燥提取物 25.0丁磺氨K 20.0聚山梨醇酯20 2.010％二甲基硅油乳液 2.0維生素B20.權(quán)利要求
1.一種細(xì)碎干燥粉末形式的組合物，其特征在于為四元組合物并且包含蜂膠活性物質(zhì)、親水載體和一種是氨基酸另一種是甘草酸鹽甜味劑的兩種共研磨助劑物質(zhì)。
2.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中所述組合物比其中由氨基酸組成唯一助劑物質(zhì)的相應(yīng)三元組合物具有更大的溶解度。
3.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中親水載體選自環(huán)糊精及其衍生物。
4.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中氨基酸助劑物質(zhì)是選自甘氨酸、谷氨酸、賴氨酸和絲氨酸的氨基酸。
5.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中活性物質(zhì)與載體的重量比為1∶1-1∶20。
6.如權(quán)利要求4所述的組合物，其中活性物質(zhì)與載體的重量比為1∶5-1∶8。
7.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中活性物質(zhì)與氨基酸助劑物質(zhì)的重量比為1∶0.1-1∶2。
8.如權(quán)利要求7所述的組合物，其中活性物質(zhì)與氨基酸助劑物質(zhì)的重量比為1∶0.2-1∶1。
9.如權(quán)利要求1所述的組合物，其中活性物質(zhì)與第二種甘草酸鹽共研磨助劑物質(zhì)的重量比為1∶0.5-1∶2。
10.如權(quán)利要求9所述的組合物，其中活性物質(zhì)與甘草酸鹽共研磨助劑物質(zhì)的重量比為1∶1。
11.如前述任意一項權(quán)利要求所述的組合物，其中蜂膠活性物質(zhì)、環(huán)糊精親水載體、氨基酸和甘草酸鹽共研磨助劑物質(zhì)的重量比為1∶7.5∶0.5∶1。
12.如前述一項或多項權(quán)利要求所述的組合物，用于食品用途，該組合物可以單獨或與適合食品用途的賦形劑和稀釋劑組成配方而使用，劑型選自粉末、膠囊、片劑、糊劑、凝膠劑、溶液制劑或懸浮液制劑。
13.如前述一項或多項權(quán)利要求所述的組合物，用于副藥物用途，該組合物與適合副藥物用途的賦形劑和稀釋劑組成配方，劑型選自粉末、膠囊、片劑、糊劑、凝膠劑、溶液制劑或懸浮液制劑和噴劑。
14.如前述一項或多項權(quán)利要求所述的組合物，用于皮膚化妝品用途，該組合物與適合化妝品用途的賦形劑和稀釋劑組成配方，劑型選自粉末、潤膚液、乳膏、軟膏、糊劑、凝膠劑、棒。
15.細(xì)碎干燥粉末形式的組合物用于制備含有或不含有適于營養(yǎng)補(bǔ)充品的賦形劑和稀釋劑的適合用作營養(yǎng)補(bǔ)充品的各種劑型產(chǎn)品的用途，其中組合物的特征在于為四元組合物并且包含蜂膠活性物質(zhì)、親水載體和一種是氨基酸另一種是甘草酸鹽甜味劑的兩種共研磨助劑物質(zhì)。
16.細(xì)碎干燥粉末形式的組合物用于制備含有或不含有適于副藥物的賦形劑和稀釋劑的適合用作副藥物的各種劑型產(chǎn)品的用途，其中組合物的特征在于為四元組合物并且包含蜂膠活性物質(zhì)、親水載體和一種是氨基酸另一種是甘草酸鹽甜味劑的兩種共研磨助劑物質(zhì)。
17.細(xì)碎干燥粉末形式的組合物用于制備含有適于皮膚化妝品的賦形劑和稀釋劑的適合用作皮膚化妝品的各種劑型產(chǎn)品的用途，其中組合物的特征在于為四元組合物并且包含蜂膠活性物質(zhì)、親水載體和一種是氨基酸另一種是甘草酸鹽甜味劑的兩種共研磨助劑物質(zhì)。
18.如前述一項或多項權(quán)利要求所述的組合物的用途，其中所述劑型有粉末、膠囊、片劑、糊劑、凝膠劑、乳膏、軟膏、棒、溶液制劑或懸浮液制劑、潤膚液和噴劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種包含分散在親水載體(環(huán)糊精或環(huán)糊精衍生物)上的蜂膠并借助兩種化合物共研磨以進(jìn)行制備的細(xì)碎粉末形式的四元組合物。與天然蜂膠相比，該組合物在含水環(huán)境中表現(xiàn)出有利的溶解特性，從而產(chǎn)生了其中所含活性成分的更大的生物利用率。
文檔編號A61Q19/00GK1720023SQ200380104801
公開日2006年1月11日 申請日期2003年12月2日 優(yōu)先權(quán)日2002年12月2日
發(fā)明者P·科爾維莫拉, F·卡利, T·卡納爾 申請人:阿克蒂邁克斯有限公司