專利名稱：包含n－?；彼嵬榛}的口腔沖洗劑組合物的制作方法
引言本發(fā)明總體上涉及有效延緩菌斑在牙齒上累積的含水口腔組合物，且更特別地涉及包含抗微生物的精氨酸衍生物化合物的穩(wěn)定含水組合物。
牙斑是在牙齒上形成的軟沉積物并且由細(xì)菌和細(xì)菌副產(chǎn)物的累積組成。牙斑在不規(guī)則或間斷點(diǎn)，例如在粗糙結(jié)石表面上，在齦線處等堅(jiān)固地粘附。除不雅觀以外，牙斑意味著牙齦炎和其它形式牙周病的發(fā)生。
在本領(lǐng)域已公開了很多種抗菌劑以延緩斑形成和與斑形成相關(guān)的口腔感染。例如，美國專利5,874,068公開了包含精氨酸衍生物化合物、Nα-?；被狨ゼ捌潲}的含水口腔組合物有效應(yīng)對(duì)由口腔中細(xì)菌累積形成的斑。根據(jù)美國專利5,874,068，由于Nα-月桂基-L-精氨酸烷基酯在含水環(huán)境如口腔沖洗劑中不穩(wěn)定并通常經(jīng)歷酯的典型水解反應(yīng)，精氨酸衍生物化合物由于口腔沖洗劑中由通式ROH表示的單羥基醇的存在穩(wěn)定而抗水解，其中R是包含1-8個(gè)碳的烷基，該通式包括單羥基醇如乙醇，它在口腔沖洗劑中以約10-35％v/v的濃度存在。
美國專利5,874,068通過提供在為了Nα-月桂基-L-精氨酸烷基酯的穩(wěn)定性所需要的pH范圍內(nèi)，優(yōu)選pH為3-7和最優(yōu)選為4-5的范圍內(nèi)具有離解常數(shù)的酸性緩沖劑，如苯甲酸鹽/苯甲酸、琥珀酸鹽/琥珀酸、乙酸鹽/乙酸、或其它口服可接受的緩沖劑，進(jìn)一步提供含有ROH醇的口腔沖洗劑的穩(wěn)定性。
涉及精氨酸衍生物化合物的抗菌效率的其它現(xiàn)有技術(shù)包括UK專利公開1352420，它公開的是精氨酸烷基酯化合物在口腔中顯示抵抗屬于乳酸桿菌屬，齲齒的主要病原體的細(xì)菌和屬于葡萄球菌屬，混合性牙周炎主要病原體的細(xì)菌的抗菌活性。
美國專利5,266,306公開了包含殺菌量氯化十六烷基吡啶鎓和精氨酸衍生物化合物Nα-?；被嵬榛ト鏝α-椰油基-L-精氨酸甲基酯鹽酸鹽的口腔組合物，精氨酸衍生物化合物鹽有效促進(jìn)氯化十六烷基吡啶鎓在牙齒表面上的吸收。
概述根據(jù)本發(fā)明提供化學(xué)穩(wěn)定的含水口腔組合物，該組合物包括(a)安全和有效數(shù)量的如下通式(I)的抗菌酯 其中R1是1-8個(gè)碳原子的烷基鏈，和R2是6-30個(gè)碳原子的烷基鏈，和X是陰離子；(b)穩(wěn)定表面活性劑；(c)濕潤劑；和(d)水。
在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包括醇。在一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物不包含酸性緩沖劑。
在另一方面，本發(fā)明提供包括如下物質(zhì)的組合物(a)安全和有效數(shù)量的以上通式(I)的抗菌酯；(b)表面活性劑；(c)濕潤劑；和(d)水；其中該組合物基本沒有一元醇。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明的組合物和方法提供相對(duì)于使用抗菌酯，如本領(lǐng)域已知的那些的穩(wěn)定含水口腔洗滌組合物的優(yōu)點(diǎn)，該優(yōu)點(diǎn)包括如下的一種或多種抗菌酯的改進(jìn)生物有效性和效率，降低采用抗菌酯的口腔沖洗劑溶液的pH的可能性，消除酸性緩沖劑的可能性和伴隨的口腔沖洗劑制造的合理化，配制無醇口腔沖洗劑的能力，以及包含醇的穩(wěn)定口腔沖洗劑。從在此給出的描述，本發(fā)明其它的用途、益處和實(shí)施方案是顯然的。
描述在綜述在此給出的本發(fā)明的描述時(shí)，必須考慮如下的定義和非限制性指導(dǎo)。在此使用的標(biāo)題(如″引言″和″概述，″)和副標(biāo)題(如″含水賦形劑″″抗菌酯″，″表面活性劑″，″非必要成分″，和″方法″)僅擬用于本發(fā)明的公開內(nèi)容中主題的一般性編排，而不擬限制本發(fā)明的公開內(nèi)容或其任何方面。具體而言，在″引言″中公開的主題可包括本發(fā)明范圍內(nèi)的各技術(shù)方面，并且可不構(gòu)成現(xiàn)有技術(shù)的敘述。在″概述″中公開的主題不是本發(fā)明整個(gè)范圍或其任何實(shí)施方案的窮舉或完全公開。在本說明書一部分中作為具有特定功用的材料的分類或討論是為方便起見進(jìn)行的，而不應(yīng)得出如下推論當(dāng)用于任何給定的組合物時(shí)，該材料必須或僅根據(jù)它此處的分類起作用。
此處任何參考文獻(xiàn)的引用不構(gòu)成承認(rèn)這些參考文獻(xiàn)是現(xiàn)有技術(shù)或與在此公開的本發(fā)明的專利性有任何關(guān)聯(lián)。在引言中引用的參考文獻(xiàn)內(nèi)容的任何討論僅擬提供由參考文獻(xiàn)的作者作出的觀點(diǎn)的一般性概述，而不構(gòu)成對(duì)這些參考文獻(xiàn)內(nèi)容精度的承認(rèn)。在本說明書描述部分中引用的所有參考文獻(xiàn)在此全文引入作為參考。
描述和任何具體的例子，盡管指示本發(fā)明的實(shí)施方案，但僅擬用于舉例說明的目的而不擬限制本發(fā)明的范圍。另外，具有所述特征的多個(gè)實(shí)施方案的敘述不擬排除具有另外特征的其它實(shí)施方案，或引入所述特征不同組合的其它實(shí)施方案。提供具體的實(shí)施例用于如何制備和使用本發(fā)明的組合物和方法的說明性的目的，并且除非另外明確說明，不擬表示給出的本發(fā)明的實(shí)施方案已經(jīng)或未曾制備或測試。
在此使用的詞語″優(yōu)選的″和″優(yōu)選″表示在某些情況下提供某些益處的本發(fā)明實(shí)施方案。然而，在相同或其它情況下也可以優(yōu)選其它實(shí)施方案。此外，一個(gè)或多個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案的敘述并不意味著其它實(shí)施方案是無用的，并且不擬將其它實(shí)施方案排除在本發(fā)明范圍之外。
在此使用的詞語″包括″和它的變體希望不是限制性的，以便列舉中項(xiàng)目的敘述不排除也可用于本發(fā)明的材料、組合物、設(shè)備和方法的其它類似項(xiàng)目。
除非另外說明，在此提及的所有組成百分比均按總組合物的重量計(jì)。
在此提及的詞語″基本″當(dāng)應(yīng)用于本發(fā)明的組合物或方法的特性時(shí)，表示在特性中可以存在變化而不對(duì)組合物或方法的化學(xué)或物理屬性具有顯著影響。
在此使用的術(shù)語″約″當(dāng)應(yīng)用于本發(fā)明的組合物或方法的參數(shù)值時(shí)，表示該值的計(jì)算或測量允許一些輕微不精確而對(duì)組合物或方法的化學(xué)或物理屬性沒有顯著影響。如果由于一些原因，由″約″提供的不精確性不在本領(lǐng)域中作此通常意義的另外理解，則在此使用的″約″表示數(shù)值中至多5％的變化。
含水賦形劑水可構(gòu)成本發(fā)明含水口腔組合物的約50％-約80wt％，優(yōu)選約55％-約75wt％。水的這些數(shù)量包括加入的游離水，加上由其它材料引入的數(shù)量。
使用包含水和濕潤劑的賦形劑制備本發(fā)明的含水口腔組合物如口腔沖洗劑。濕潤劑通常是濕潤劑，如甘油和山梨醇，及多元醇如丙二醇、丁二醇、己二醇、聚乙二醇的混合物。濕潤劑含量是約5-約40wt％和優(yōu)選約10-約30wt％。水含量是約50-約80wt％和優(yōu)選55-約75wt％。
在本發(fā)明的某些實(shí)施方案中，口腔沖洗劑賦形劑可進(jìn)一步包括由通式R′OH表示的一元口腔沖洗劑，其中R′是含有1-8個(gè)碳原子的烷基。包含一元醇的含水口腔組合物由穩(wěn)定表面活性劑體系的存在穩(wěn)定，如以下詳述。在本發(fā)明的其它實(shí)施方案中，口腔沖洗劑賦形劑可以配制為不含一元醇。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中，組合物不包括酸性緩沖劑。在各種實(shí)施方案中，組合物的pH為約5-約8，非必要地為約6-約8，非必要地為約6-約7。
抗菌酯在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案中抗菌酯由下式表示 其中R1是1-8個(gè)碳原子，優(yōu)選1-3個(gè)碳原子，和最優(yōu)選3個(gè)碳原子的烷基鏈；R2是6-30個(gè)碳原子，優(yōu)選10-12個(gè)碳原子的烷基鏈，及其混合物；和X是陰離子。在各種實(shí)施方案中，R2CO部分包括天然脂肪酸殘基如選自椰油脂肪酸、牛油脂肪酸殘基的天然脂肪酸，或如選自月桂?；?C12)、肉豆蔻基(C14)、硬脂基(C18)脂肪酸殘基的單脂肪酸殘基、及其混合物。在一個(gè)實(shí)施方案中，R2CO部分包括月桂?；舅釟埢?。
X可以是提供在水中合理溶解度(優(yōu)選在1L水中至少約1g)的任何抗衡陰離子。形成以上確定的通式的抗菌酯鹽的X抗衡陰離子的例子包括無機(jī)酸鹽，如包括鹵素原子的那些(如氯化物或溴化物)或磷酸二氫鹽，或有機(jī)鹽如乙酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、或吡咯烷酮-羧酸鹽(PCA)。優(yōu)選是氯化物鹽。
在本發(fā)明的實(shí)踐中優(yōu)選的抗菌酯化合物的例子是以上確定的通式的抗菌酯化合物，其中用于本發(fā)明實(shí)踐的通式中n等于3，包括N’-椰油基-L-精氨酸甲基酯、Nα-椰油基-L-精氨酸乙基酯、Nα-椰油基-L-精氨酸丙基酯、Nα-硬脂?；?L-精氨酸甲基酯、Nα-硬脂酰基-L-精氨酸乙基酯鹽酸鹽。術(shù)語″椰油基″是椰油脂肪酸殘基的縮寫，并且這些化合物的氯化物鹽、這些酯化合物及其鹽在本說明書中稱為精氨酸衍生物化合物。精氨酸衍生物化合物和它們的鹽特別顯示優(yōu)異的對(duì)微生物的抑制效果，它們具有相對(duì)強(qiáng)的抵抗牙齒上牙斑形成所涉及的細(xì)菌如S.aurous、變形鏈球菌、具核梭桿菌的性能。在本發(fā)明實(shí)踐中優(yōu)選的精氨酸衍生物化合物是乙基月桂酰基精氨酸的鹽酸鹽。
本發(fā)明的抗菌酯在含水口腔組合物中存在的濃度為約0.05-約2.0wt％和優(yōu)選約0.075-約1wt％。
表面活性劑用于本發(fā)明實(shí)踐的表面活性劑包括非離子和兩性離子表面活性劑。用于本發(fā)明的合適非離子表面活性劑包括聚(氧乙烯)-聚(氧丙烯)嵌段共聚物。這種共聚物由泊洛沙姆(poloxamers)的非專有名稱在商業(yè)上已知，該名稱與數(shù)字后綴結(jié)合使用以表示每種共聚物的個(gè)體識(shí)別。泊洛沙姆可具有環(huán)氧乙烷和環(huán)氧丙烷的變化含量，得到具有寬范圍化學(xué)結(jié)構(gòu)和分子量的泊洛沙姆。
用于本發(fā)明的優(yōu)選非離子表面活性劑組包括脂肪酸脫水山梨醇酯與環(huán)氧乙烷的縮合物(聚山梨酸酯)如含有約20-約60摩爾環(huán)氧乙烷的脫水山梨醇單油酸酯(如″Tweens″，ICI US，Inc.的商標(biāo))。特別優(yōu)選的聚山梨酸酯是聚山梨酸酯20(聚氧乙烯20脫水山梨醇單月桂酸酯，Tween 20)和聚山梨酸酯80(聚氧乙烯20脫水山梨醇單油酸酯，Tween 80)。
在本發(fā)明某些優(yōu)選的實(shí)施方案中，抗菌Nα-?；被嵬榛ピ谒芤褐杏杀砻婊钚詣w系(即穩(wěn)定表面活性劑體系)穩(wěn)定。穩(wěn)定表面活性劑體系表示包括保持Nα-?；被嵬榛タ咕煞稚镉行缘谋砻婊钚詣?，通常認(rèn)為它基本阻止Nα-?；被嵬榛サ乃?，而不需要另外的成分，如酸性緩沖劑。因此，在本發(fā)明的某些優(yōu)選實(shí)施方案中，含水組合物包括穩(wěn)定的表面活性劑體系，該體系包括兩性離子表面活性劑，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)最特別的甜菜堿表面活性劑穩(wěn)定抗菌Nα-酰基氨基酸烷基酯而不包括酸性緩沖劑，由此保持抗菌酯的生物有效性。因此，用于本發(fā)明的某些實(shí)施方案的兩性離子表面活性劑，特別是甜菜堿表面活性劑包括在美國專利5,180,577中公開的表面活性劑。典型的烷基二甲基甜菜堿包括癸基甜菜堿2-(N-癸基-N，N-二甲基銨基(ammonio))乙酸鹽、椰油甜菜堿或2-(N-椰油基-N，N-二甲基銨基)乙酸鹽、肉豆蔻基甜菜堿、棕櫚基甜菜堿、月桂基甜菜堿、鯨蠟基甜菜堿、硬脂基甜菜堿等。酰氨基甜菜堿由椰油基酰氨基乙基甜菜堿、椰油基酰氨基丙基甜菜堿、月桂酰氨基丙基甜菜堿等例示。優(yōu)選的甜菜堿是椰油基酰氨基丙基甜菜堿。
表面活性劑在本發(fā)明的含水口腔組合物中存在的范圍為約0.1％-約5wt％，優(yōu)選約0.6％-約2.0wt％。
非必要成分任何合適的調(diào)味或增甜材料也可以引入到本發(fā)明的口腔沖洗劑組合物中。合適調(diào)味組分的例子是調(diào)味油，如薄荷、歐薄荷、冬綠樹、黃樟、丁香、洋蘇草、桉樹、馬郁蘭、肉桂、檸檬和橙子的油和水楊酸甲酯。合適的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥牙糖、山梨醇、木糖醇、環(huán)己烷氨基磺酸鈉、紫蘇糖和糖精鈉。合適地，香料和甜味劑可一起構(gòu)成口腔沖洗劑組合物的0.01％-5wt％或更多并且在這樣的濃度下使口腔沖洗劑具有用戶可接受的風(fēng)味。
本發(fā)明的口腔組合物可另外包含氟化劑以有助于防止齲齒以及抗菌金屬鹽、鹵代二苯基醚和酶。適用于本發(fā)明的口腔組合物的氟化劑包括氟化鈉、氟化鉀、氟化亞錫和復(fù)合氟化物如單氟磷酸鈉。氟化劑最所需地以在組合物中提供1000-2000ppm氟根離子的數(shù)量存在。
適用于本發(fā)明的抗菌金屬鹽的例子包括亞錫鹽如氯化亞錫、葡萄糖亞錫，鋅鹽如氯化鋅、葡萄糖酸鋅、檸檬酸鋅和銅鹽如葡萄糖酸銅。鹵代二苯基醚的例子包括三氯羥基二苯醚而酶包括木瓜蛋白酶和淀粉糖化酶。這些試劑在本發(fā)明的組合物中存在的濃度為約0.1-約2wt％。
與抗菌酯相容的抗牙垢劑如乙基月桂?；彼嵋部梢园ㄔ诒景l(fā)明的口腔組合物中。這種抗牙垢劑的例子包括陽離子聚膦酸鹽如在美國專利4,118,472中公開的水溶性季氨基亞烷基膦酸化合物。這些抗牙垢劑可以以約0.1-約5wt％的濃度包括在本發(fā)明的口腔組合物中。
不與抗菌酯相容的抗牙垢劑如焦磷酸鹽和多磷酸鹽可以包括在雙組分口腔組合物體系的一種組分中，其中第一種組分包含抗菌酯和第二種組分包含不相容性抗牙垢鹽，第一種和第二種組分保持彼此分開直到對(duì)牙齒施加時(shí)才分散和結(jié)合。
方法本發(fā)明進(jìn)一步提供制備穩(wěn)定的含水防斑口服組合物的方法，該方法包括混合安全和有效數(shù)量的由如下通式表示的抗菌酯 其中R1是1-8個(gè)碳原子的烷基鏈，和R2是6-30個(gè)碳原子的烷基鏈和X是陰離子。將抗菌劑與穩(wěn)定表面活性劑體系、濕潤劑和水混合以形成含水組合物。在某些實(shí)施方案中，口腔組合物基本沒有酸性緩沖劑。
如下實(shí)施例進(jìn)一步描述和展示本發(fā)明范圍中的實(shí)施方案。
實(shí)施例1在玻璃混合容器中通過在攪拌下在水中溶解下表I中列出的每種成分制備pH為5.0的本發(fā)明的口腔沖洗劑。
表I成分Wt.％乙基月桂酰基精氨酸鹽HCI(ELAH) 0.1山梨醇 10.0甘油10.0丙二醇 7.0聚山梨酸酯200.8椰油基酰氨基丙基甜菜堿 0.8糖精鈉 0.03香料0.10水 適量在室溫下9個(gè)月之后，ELAH濃度由氣相色譜-質(zhì)譜測定為在0.1wt％未變化。
實(shí)施例2在玻璃混合容器中通過在攪拌下在水中溶解下表II中列出的每種成分制備本發(fā)明的口腔沖洗劑。乙基月桂?；彼猁}HCl(ELA)可以以0.1，0.2或0.3wt％的濃度包括于其中。
表II成分Wt.％乙基月桂?；彼猁}0.1或0.2或0.3HCI(ELAH)乙醇15.0山梨醇 10.0甘油10.0丙二醇 7.0椰油基酰氨基丙基甜菜堿 0.6糖精鈉 0.03香料0.10水 適量在此提供的本發(fā)明的的描述和實(shí)施例在本質(zhì)上僅是示例性的，并因此不背離本發(fā)明要點(diǎn)的變化擬屬于本發(fā)明范圍內(nèi)。不認(rèn)為這樣的變化背離本發(fā)明的精神和范圍。
權(quán)利要求
1.一種穩(wěn)定的含水防斑口腔組合物，包括(a)安全和有效數(shù)量的如下通式的抗菌酯 其中R1是1-8個(gè)碳原子的烷基鏈，和R2是6-30個(gè)碳原子的烷基鏈，和X是陰離子；(b)穩(wěn)定表面活性劑；(c)濕潤劑；和(d)水。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中n等于3。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中所述抗菌酯包括乙基月桂酰基精氨酸的鹽酸鹽。
4.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述抗菌酯化合物的濃度是約0.02％-約2wt％。
5.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述穩(wěn)定表面活性劑包括兩性離子表面活性劑。
6.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述兩性離子表面活性劑包括甜菜堿表面活性劑。
7.根據(jù)權(quán)利要求5的組合物，其中所述穩(wěn)定表面活性劑包括兩性離子表面活性劑和非離子表面活性劑。
8.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，進(jìn)一步包括醇。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述醇是一元醇并且由通式R′OH表示，其中R′是含有1-8個(gè)碳原子的烷基。
10.根據(jù)權(quán)利要求8的組合物，其中所述醇是多元醇。
11.根據(jù)權(quán)利要求10的組合物，其中所述多元醇包括丙二醇。
12.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中組合物基本沒有一元醇。
13.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述濕潤劑包括多元醇的混合物。
14.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，pH為約6-約8。
15.根據(jù)權(quán)利要求14的組合物，其中所述組合物不包含酸性緩沖劑。
16.一種穩(wěn)定的含水防斑口腔組合物，包括(a)安全和有效數(shù)量的如下通式的抗菌酯 其中R1是1-8個(gè)碳原子的烷基鏈，和R2是6-30個(gè)碳原子的烷基鏈，和X是陰離子；(b)表面活性劑；(c)濕潤劑；和(d)水；其中所述組合物基本沒有一元醇。
17.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中n等于3。
18.根據(jù)權(quán)利要求17的組合物，其中所述抗菌酯包括乙基月桂?；彼岬柠}酸鹽。
19.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，其中所述抗菌酯化合物的濃度是約0.02％-約2wt％。
20.根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中所述穩(wěn)定表面活性劑包括兩性離子表面活性劑。
21.根據(jù)權(quán)利要求20的組合物，其中所述穩(wěn)定表面活性劑包括兩性離子表面活性劑和非離子表面活性劑。
22.根據(jù)權(quán)利要求16的組合物，pH為約6-約8。
23.根據(jù)權(quán)利要求22的組合物，其中所述組合物不包含酸性緩沖劑。
全文摘要
穩(wěn)定的含水防斑口腔組合物包含(a)具有通式(I)的抗菌酯化合物，其中R
文檔編號(hào)A61Q11/00GK1812761SQ200480017695
公開日2006年8月2日 申請(qǐng)日期2004年6月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年6月23日
發(fā)明者T·J·博伊德, A·加法, D·B·維西奧 申請(qǐng)人:高露潔-棕欖公司