專利名稱：C－糖苷化合物用于脫色皮膚的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及C-糖苷化合物用于脫色和/或增白皮膚的用途。
人類皮膚的顏色取決于多種因素，更具體而言，取決于一年的季節(jié)、人種和性別，并且其主要由黑色素細(xì)胞生成的黑色素的性質(zhì)和濃度決定。黑色素細(xì)胞為經(jīng)由特定的細(xì)胞器黑素體合成黑色素的特定細(xì)胞。而且，在人們生活的不同時(shí)期，某些人們?cè)谄つw上出現(xiàn)，更特別地是在手上存在更黑色(darker)和/或更深顏色的瑕斑(blemishes)，其可使皮膚產(chǎn)生不均勻的外觀。這些瑕斑也是由位于細(xì)胞表面的角質(zhì)化細(xì)胞中較高濃度的黑色素引起的。
非常迫切尋找使用高效的無(wú)害局部脫色物質(zhì)，以用于治療由黑色素細(xì)胞活動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的局部色素沉著，例如原發(fā)性黑斑病、懷孕期(“妊娠斑”或黃褐斑)或雌酮/孕激素避孕期出現(xiàn)的色素沉著，以用于治療良性黑色素細(xì)胞活動(dòng)過(guò)強(qiáng)和增殖引起的局部色素沉著，例如稱之為光化學(xué)著色斑的老年色素瑕斑、可能由光敏作用或受傷后治愈引起的偶發(fā)性色素沉著、以及某些白斑病例如白癲風(fēng)。對(duì)于最后所述的病癥(治愈后可導(dǎo)致皮膚上形成白色的傷疤)，為了給損害的皮膚再著色，最后的結(jié)果是對(duì)保留的正常區(qū)域脫色以使整個(gè)皮膚得到均勻的白色。
皮膚形成色素沉著的機(jī)理，也就是形成黑色素的機(jī)理，是特別復(fù)雜的，包含下述圖式的主要階段酪氨酸--->多巴--->多巴醌--->多巴色素--->黑色素酪氨酸酶(一元酚二羥基苯丙氨酸:氧氧化還原酶EC 1.14.18.1)是參與該反應(yīng)順序的關(guān)鍵酶。具體而言，其依靠其羥基化酶活性催化酪氨酸的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，得到多巴(二羥苯基丙氨酸)，并且依靠其氧化酶活性催化多巴的轉(zhuǎn)化反應(yīng)，得到多巴醌。僅當(dāng)這種酪氨酸酶處于成熟狀態(tài)中，在某些生物因子的作用下，其才起作用。
所述脫色物質(zhì)可直接對(duì)發(fā)生黑色素生成的表皮黑色素細(xì)胞的活性起作用，和/或干擾黑色素生物合成中的某個(gè)時(shí)期，其是通過(guò)下述方式起作用的抑制參與黑色素生成的一種酶，或通過(guò)插入作為黑色素合成順序中的一種化學(xué)物質(zhì)的結(jié)構(gòu)類似物，其中上述順序可被阻斷，而因此確保脫色。
最通常用作脫色劑的物質(zhì)最特別地為對(duì)苯二酚及其衍生物，特別地為其醚例如對(duì)苯二酚單乙醚。然而，這些化合物可產(chǎn)生不良作用，例如在特定的情況下，例如以高濃度用于敏感性皮膚或表現(xiàn)出皮膚病學(xué)疾病的皮膚，其會(huì)出現(xiàn)紅色的皮膚斑(red skin blotches)。
而且，所用物質(zhì)通常包含酪氨酸酶和曲酸活化抑制劑，其絡(luò)合存在于這種酶活性位點(diǎn)的銅。然而，已證實(shí)這種化合物在溶液中不穩(wěn)定，其使得它的配制復(fù)雜化。
仍需要用于人類皮膚的新增白劑，其具有和已知物質(zhì)同樣有效的作用，其對(duì)于皮膚是無(wú)刺激的、無(wú)毒的和/或非致敏的，并且其在組合物中是穩(wěn)定的，或者具有強(qiáng)化作用，以便于以較小量使用時(shí)極大地減小了觀察到的副作用。
在這一方面，令人驚奇的和意想不到的，本申請(qǐng)人公司已經(jīng)發(fā)現(xiàn)某些C-糖苷化合物表現(xiàn)出良好的脫色活性，而不顯示細(xì)胞毒性。
已經(jīng)在EP 1 345 919中公開(kāi)了C-糖苷，其具有誘導(dǎo)蛋白聚糖合成和糖胺聚糖合成的性質(zhì)，從而有助于給真皮補(bǔ)充細(xì)胞外基質(zhì)。
更特別地，本發(fā)明的主題為化妝用和藥用，特別地皮膚病學(xué)用的至少一種下述式(I)的化合物和它們的化妝上可接受的鹽、它們的溶劑化物和水合物及它們的異構(gòu)體 其中-R表示飽和的直鏈C1至C20，特別是C1至C10烷基，不飽和的直鏈C2至C20，特別是C2至C10烷基或飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C20，特別是C3至C10烷基，取代的苯基除外；飽和的直鏈C1至C20，特別是C1至C10氫氟-或全氟烷基，不飽和的直鏈C2至C20，特別是C2至C10氫氟-或全氟烷基或飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C20，特別是C3至C10氫氟-或全氟烷基；如果適宜，有可能在構(gòu)成所述基團(tuán)的烴鏈中插入1、2、3個(gè)或更多個(gè)選自下述的雜原子-氧，-硫，-氮，和-硅，有可能構(gòu)成所述基團(tuán)的烴鏈任選地被至少一個(gè)選自下述的基團(tuán)取代-OR4，-SR4，-NR4R5，-COOR4，-CONHR4，-CN，-鹵素原子，C1至C6氫氟-或全氟烷基，C3至C8環(huán)烷基，和/或R4和R5能夠互相獨(dú)立地表示氫原子，飽和的直鏈C1至C30，特別是C1至C12烷基、全氟烷基或氫氟烷基，不飽和的直鏈C2至C30，特別是C2至C12烷基、全氟烷基或氫氟烷基，飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C30，特別是C3至C12烷基、全氟烷基或氫氟烷基，或C6至C10芳基；X表示選自下述的基團(tuán)
R1、R2和R3互相獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)R，R如上所定義，R′1表示氫原子、-OH和基團(tuán)R，R如上所定義，R1也可能表示C6至C10芳基；S表示單糖或者包含至多20個(gè)糖單元、特別是至多6個(gè)糖單元的多糖，在吡喃糖和/或呋喃糖形式和其L和/或D系列形式中，所述的單糖或多糖有可能被必要地游離的羥基和任選的一種或多種任選地被保護(hù)的胺功能基取代，和-S-CH2-X鍵表示可以是α或β的C-端基異構(gòu)物。
在本發(fā)明上下文中，術(shù)語(yǔ)″鹵素″可理解為指氯、氟、溴或碘。
術(shù)語(yǔ)“雜原子″可理解為指氮、氧或硫。
術(shù)語(yǔ)“芳基″指芳香環(huán)，除苯基外，任選地被一個(gè)或多個(gè)C1-C4烷基取代。
術(shù)語(yǔ)“C3至C8環(huán)烷基″是指具有3至8個(gè)碳原子的脂肪烴環(huán)，包括，例如環(huán)丙基、環(huán)戊基和環(huán)己基。
特別地，可提及的適宜于實(shí)施本發(fā)明的烷基包含甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、叔丁基、異丁基、仲丁基、戊基、正己基、環(huán)丙基、環(huán)戊基、環(huán)己基和烯丙基。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案，可以使用符合式(I)的C-糖苷衍生物，其中S可表示單糖、包含至多6個(gè)糖單元的多糖，在吡喃糖和/或呋喃糖形式和其L和/或D系列形式中，所述的單糖和多糖包含至少一個(gè)必要地游離的的羥基功能基和/或任選的一種或多種必要的保護(hù)氨基功能基，而且，X和R保留上述的所有定義。
有利地，本發(fā)明的單糖可選自D-葡萄糖、D-半乳糖、D-甘露糖、D-木糖、D-來(lái)蘇糖、L-巖藻糖、L-阿拉伯糖、L-鼠李糖、D-葡糖醛酸、D-半乳糖醛酸、D-艾杜糖醛酸(D-iduronic acid)、N-乙酰基-D-葡糖胺或N-乙?；?D-半乳糖胺，并且有利地表示D-葡萄糖、D-木糖、N-乙?；?D-葡糖胺或L-巖藻糖，特別地為D-木糖。
更特別地，包含至多6個(gè)糖單元的本發(fā)明的多糖可選自D-麥芽糖、D-乳糖、D-纖維二糖、D-麥芽三糖、將選自D-艾杜糖醛酸或D-葡糖醛酸的糖醛酸與己糖胺結(jié)合起來(lái)的二糖、低聚糖，所述己糖胺選自D-半乳糖胺、D-葡糖胺、N-乙?；?D-半乳糖胺或N-乙?；?D-葡糖胺，所述低聚糖包含至少一種木糖，所述木糖可有利地選自木二糖、甲基β-木二糖苷、木三糖、木四糖、木五糖和木六糖，特別地為木二糖，其由經(jīng)由1-4鍵鍵合的兩個(gè)木糖分子構(gòu)成。
更特別地，S可表示選自D-葡萄糖、D-木糖、D-巖藻糖、D-半乳糖或D-麥芽糖，特別是D-木糖的單糖。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，可以使用符合下式的C-糖苷衍生物，其中X表示選自-CO-、-CH(OH)-、-CH(NR1R2)-或-CH(R)-的基團(tuán)，特別為-CO-、-CH(OH)-、-C(NH2)-、-C(NHCH2CH2CH2OH)-、-C(NHPh)-或-C(CH3)-，更特別地為-CO-、-CH(OH)-或-CH(NH2)-，優(yōu)選地為-CH(OH)-基，而且，S和R保留上述的所有定義。
根據(jù)本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案，可使用符合下式(I)的C-糖苷衍生物，其中R表示飽和的直鏈C1至C20，特別是C1至C10烷基，不飽和的直鏈C2至C20，特別是C2至C10烷基或飽和的或不飽和的以及支鏈的或環(huán)狀C3至C20，特別是C3至C10烷基，除苯基外，其任選地按如上所述取代，而且，S和R保留上述的所有定義。優(yōu)選地，R表示直鏈C1-C4，特別是C1-C3烷基，任選地被-OH、-COOH或-COOR″2取代，R″2為飽和的C1-C4烷基，特別為乙基。優(yōu)選地，R表示未取代的直鏈C1-C4，特別是C1-C2烷基，特別是乙基。
在式(I)的C-糖苷衍生物中，優(yōu)選使用包含下述的那些-R表示飽和的直鏈C1至C20，特別是C1至C10烷基，不飽和的直鏈C2至C20，特別是C2至C10烷基或飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C20，特別是C3至C10烷基，除苯基外，其任選地如上述被取代；-S表示如上述定義的單糖；-X表示如上所述的-CO-、-CH(OH)-、-CH(NR1R2)-或-CH(R)-。
優(yōu)選地，使用下述式(I)的C-糖苷衍生物，其中-R表示直鏈C1-C4，特別是C1-C3的任選地被-OH、-COOH或-COOR″2取代的基團(tuán)，R″2為飽和的C1-C4烷基，特別地為乙基；-S表示如上描述的單糖；-X表示選自-CO-、-CH(OH)-、-C(NH2)-、-C(NHCH2CH2CH2OH)-、-C(NHPh)-或-C(CH3)-的基團(tuán)，更特別地為-CO-、-CH(OH)-或-CH(NH2)-基團(tuán)，優(yōu)選-CH(OH)-基團(tuán)。
優(yōu)選地，使用下述式(I)的C-糖苷衍生物，其中-R表示未飽和的直鏈C1-C4，特別地為C1-C2烷基，特別地為乙基；-S表示如上所述的單糖，特別為D-葡萄糖、D-木糖、N-乙?；?D-葡糖胺或L-巖藻糖，更尤其為D-木糖；-X表示選自-CO-、-CH(OH)-或-CH(NH2)-的基團(tuán)，優(yōu)選為-CH(OH)-基團(tuán)。
在本發(fā)明中描述的化合物的可用于非治療應(yīng)用的鹽包含所述化合物的常規(guī)無(wú)毒鹽，例如與有機(jī)酸或無(wú)機(jī)酸形成的那些鹽?？商峒暗陌趯?shí)施例中描述的無(wú)機(jī)酸鹽，所述無(wú)機(jī)酸例如是硫酸、鹽酸、氫溴酸、氫碘酸、磷酸或硼酸，可提及的有機(jī)酸鹽的有機(jī)酸包含一個(gè)或多個(gè)羧基、磺酸基或膦酸基。它們可以是直鏈的、支鏈的或環(huán)狀的脂(肪)族酸，或者也可以是芳香酸。這些酸另外還包含一個(gè)或多個(gè)選自O(shè)和N的雜原子，例如以羥基的形式。特別地，可提及的為丙酸、醋酸、對(duì)苯二甲酸、檸檬酸和酒石酸。
當(dāng)式(I)的化合物包含酸基時(shí)，可以用無(wú)機(jī)堿或者有機(jī)堿對(duì)酸性基團(tuán)進(jìn)行中和，所述無(wú)機(jī)堿例如是LiOH、NaOH、KOH、Ca(OH)2、NH4OH、Mg(OH)2或Zn(OH)2，所述有機(jī)堿例如是伯、仲或叔烷基胺，例如三乙胺或氨基丁烷。這種伯、仲或叔烷基胺可包含一個(gè)或多個(gè)氮或氧原子，因而可包含一個(gè)或多個(gè)醇功能基；特別地，可提及的為2-氨基-2-甲基丙醇、三乙醇胺、2-(二甲氨基)丙醇或2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇。可提及的還有賴氨酸或3-(二甲氨基)丙胺。
本發(fā)明中描述化合物的可接受的溶劑化物包括常規(guī)溶劑化物，例如在制備所述化合物的最后時(shí)期由存在的溶劑形成的那些。可提及的包含實(shí)施例描述的溶劑化物，其由存在的水和直鏈或支鏈醇例如乙醇或異丙醇形成。
在根據(jù)本發(fā)明所用的式(I)的C-糖苷衍生物中，給出如下特別優(yōu)選的作為參考1.C-β-D-吡喃木糖苷-正丙烷-2-酮；2.C-α-D-吡喃木糖苷-正丙烷-2-酮；3.1-[2-(3-羥丙基氨基)丙基]-C-β-D-吡喃木糖；4.1-[2-(3-羥丙基氨基)丙基]-C-α-D-吡喃木糖；5.C-β-D-吡喃木糖苷-2-羥基丙烷；6.C-α-D-吡喃木糖苷-2-羥基丙烷；7.C-β-D-吡喃木糖苷-2-氨基丙烷；8.C-α-D-吡喃木糖苷-2-氨基丙烷；9.C-β-D-吡喃木糖苷-2-(苯基氨基)丙烷；10.C-α-D-吡喃木糖苷-2-(苯基氨基)丙烷；11.3-甲基-4-(C-β-D-吡喃木糖苷)丁酸乙酯；12.3-甲基-4-(C-α-D-吡喃木糖苷)丁酸乙酯；13.6-(C-β-D-吡喃木糖苷)-5-酮己酸；14.6-(C-α-D-吡喃木糖苷)-5-酮己酸；15.6-(C-β-D-吡喃木糖苷)-5-羥基己酸；16.6-(C-α-D-吡喃木糖苷)-5-羥基己酸；17.6-(C-β-D-吡喃木糖苷)-5-氨基己酸；18.6-(C-α-D-吡喃木糖苷)-5-氨基己酸；19.6-(C-β-D-吡喃木糖苷)-5-(苯基氨基)己酸；20.6-(C-α-D-吡喃木糖苷)-5-(苯基氨基)己酸；
21.1-(C-β-D-吡喃木糖苷)己烷-2，6-二醇；22.1-(C-α-D-吡喃木糖苷)己烷-2，6-二醇；23.5-(C-β-D-吡喃木糖苷)-4-酮戊酸；24.5-(C-α-D-吡喃木糖苷)-4-酮戊酸；25.5-(C-β-D-吡喃木糖苷)-4-羥基戊酸；26.5-(C-α-D-吡喃木糖苷)-4-羥基戊酸；27.5-(C-β-D-吡喃木糖苷)-4-氨基戊酸；28.5-(C-α-D-吡喃木糖苷)-4-氨基戊酸；29.5-(C-β-D-吡喃木糖苷)-4-(苯基氨基)戊酸；30.5-(C-α-D-吡喃木糖苷)-4-(苯基氨基)戊酸；31.1-(C-β-D-吡喃木糖苷)戊烷-2，5-二醇；32.1-(C-α-D-吡喃木糖苷)戊烷-2，5-二醇；33.1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)丙-2-酮；34.1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)丙-2-酮；35.1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)丙-2-酮；36.1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)丙-2-酮；37.1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-2-羥基丙烷；38.1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-2-羥基丙烷；39.1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-2-羥基丙烷；40.1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-2-羥基丙烷；41.1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-2-氨基丙烷；42.1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-2-氨基丙烷；43.1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-2-氨基丙烷；44.1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-2-氨基丙烷；45.1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-2-(苯基氨基)丙烷；46.1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-2-(苯基氨基)丙烷；47.1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-2-(苯基氨基)丙烷；48.1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-2-(苯基氨基)丙烷；49.of 3-甲基-4-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)丁酸乙酯；50.3-甲基-4-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)丁酸乙酯；
51.3-甲基-4-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)丁酸乙酯；52.3-甲基-4-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)丁酸乙酯；53.6-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-5-酮己酸；54.6-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-5-酮己酸；55.6-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-5-酮己酸；56.6-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-5-酮己酸；57.6-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-5-羥基己酸；58.6-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-5-羥基己酸；59.6-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-5-羥基己酸；60.6-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-5-羥基己酸；61.6-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-5-氨基己酸；62.6-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-5-氨基己酸；63.6-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-5-氨基己酸；64.6-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-5-氨基己酸；65.1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇；66.1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇；67.1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇；68.1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇；69.5-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-4-酮戊酸；70.5-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-4-酮戊酸；71.5-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇)-4-酮戊酸；72.5-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇)-4-酮戊酸；73.5-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-4-羥基戊酸；74.5-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-4-羥基戊酸；75.5-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-4-羥基戊酸；76.5-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-4-羥基戊酸；77.5-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-4-氨基戊酸；78.5-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-4-氨基戊酸；79.5-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-4-氨基戊酸；80.5-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-4-氨基戊酸；
81.1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)戊烷-2，5-二醇；82.1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)戊烷-2，5-二醇；83.1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)戊烷-2，5-二醇；84.1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)戊烷-2，5-二醇；85.1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-羥基丙烷；86.1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-2-羥基丙烷；87.1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-氨基丙烷；88.1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-2-氨基丙烷；89.1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；90.1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；91.3-甲基-4-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酯；92.3-甲基-4-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酯；93.6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；94.6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；95.6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基己酸；96.6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基己酸；97.6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；98.6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；99.6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)己酸；100.6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)己酸；101.1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)己烷-2，6-二醇；102.1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)己烷-2，6-二醇；103.6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；104.6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；105.6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基戊酸；106.6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基戊酸；107.6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；108.6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；109.6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)戊酸；110.6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)戊酸；
111.1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)戊烷-2，5-二醇；112.1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)戊烷-2，5-二醇；113.1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-2-羥基丙烷；114.1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-2-羥基丙烷；115.1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-2-氨基丙烷；116.1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-2-氨基丙烷；117.1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；118.1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；119.3-甲基-4-(C-β-D-吡喃半乳糖基)丁酸的乙酯；120.3-甲基-4-(C-α-D-吡喃半乳糖基)丁酸的乙酯；121.6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-酮己酸；122.6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-酮己酸；123.6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-羥基己酸；124.6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-羥基己酸；125.6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-氨基己酸；126.6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-氨基己酸；127.6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(苯基氨基)己酸；128.6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-(苯基氨基)己酸；129.1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)己烷-2，6-二醇；130.1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)己烷-2，6-二醇；131.6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-酮戊酸；132.6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-酮戊酸；133.6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-羥基戊酸；134.6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-羥基戊酸；135.6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-氨基戊酸；136.6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-氨基戊酸；137.6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(苯基氨基)-戊酸；138.6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-(苯基氨基)-戊酸；139.1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)戊烷-2，6-二醇；140.1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)戊烷-2，6-二醇；
141.1-(C-β-D-呋喃巖藻糖基)丙烷-2-酮；142.1-(C-α-D-呋喃巖藻糖基)丙烷-2-酮；143.1-(C-β-L-呋喃巖藻糖基)丙烷-2-酮；144.1-(C-α-L-呋喃巖藻糖基)丙烷-2-酮；145.3′-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烷-2′-酮；146.3′-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)丙烷-2′-酮；147.1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-2-羥基丙烷；148.1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-2-氨基丙烷；149.1-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；150.1-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；151.3-甲基-4-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)丁酸的乙酯；152.3-甲基-4-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)丁酸的乙酯；153.6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；154.6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；155.6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基己酸；156.6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基-己酸；157.6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；158.6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；159.6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)-己酸；160.6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)-己酸；161.1-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)己烷-2，6-二醇；162.1-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)己烷-2，6-二醇；163.6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；164.6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；165.6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基戊酸；166.6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基-戊酸；167.6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；168.6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；169.6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)戊酸；170.6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)戊酸；
171.1-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)戊烷-2，5-二醇；172.1-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)戊烷-2，5-二醇。
優(yōu)選使用C-α-D-吡喃木糖苷-2-羥基丙烷和C-β-D-吡喃木糖苷-2-羥基丙烷，優(yōu)選C-β-D-吡喃木糖苷-2-羥基丙烷。
當(dāng)然，根據(jù)本發(fā)明，符合式(I)的C-糖苷衍生物可單獨(dú)使用或以任意比例的混合物使用。
根據(jù)本發(fā)明，符合式(I)的C-糖苷衍生物可以是天然或合成來(lái)源的，完全或部分純化的，或包含它們的任意制劑。
術(shù)語(yǔ)“天然來(lái)源″可理解為指從天然材料中提取的衍生物，其存在于，例如植物中。術(shù)語(yǔ)“合成來(lái)源″可理解為指通過(guò)化學(xué)合成或生物工程制備的衍生物。
本文的表述″完全或部分純化的″指在其合成過(guò)程中或與其天然狀態(tài)比較(新鮮的或干燥的植物或細(xì)胞)，在本發(fā)明組合物中符合式(I)的C-糖苷衍生物已經(jīng)被濃集，和/或已經(jīng)獨(dú)立地從至少一部分其合成所得反應(yīng)副產(chǎn)物中分離，或獨(dú)立地從至少一部分其中存在的天然材料的其它成分中分離。
特別地，所述得到C-糖苷衍生物可由文獻(xiàn)EP1345919中公開(kāi)的合成方法得到。
根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物使人類皮膚有效地脫色和/或增亮成為可能。
皮膚色素是皮膚暴露在陽(yáng)光下導(dǎo)致的正常生理過(guò)程。
為了具有吸引力的目的，人們期望通過(guò)限制色素沉著和減少深色皮膚區(qū)域的出現(xiàn)來(lái)使皮膚外觀更美麗。
皮膚病癥也可能引起色素沉著，皮膚病癥例如其可能與活性黑色素細(xì)胞的局部增殖有關(guān)。
特別地，C-糖苷旨在應(yīng)用于表現(xiàn)出褐色的色素沉著瑕斑或由于衰老瑕斑的個(gè)體皮膚上，或由于想要抵制黑色素生成導(dǎo)致褐色的個(gè)體皮膚，例如暴露在紫外照射后。
因而，式(I)的化合物可用做皮膚增白劑和/或用作抗褐變劑，特別地用于防止形成和/或軟化色素瑕斑、雀斑或由于衰老引起的瑕斑和/或用于增亮和/或增白和/或均勻化褐色的皮膚。
這些化合物對(duì)于預(yù)防和/或治療曬斑特別有效。曬斑，也稱為老年斑，其特征在于由于慢性暴露于陽(yáng)光中引起的較大的局部產(chǎn)生黑色素導(dǎo)致的小褐斑。它們通常出現(xiàn)在臉部、背部、前臂、背部的上部和領(lǐng)口，甚至在沒(méi)有毛發(fā)的頭皮區(qū)域。
所以，本發(fā)明的主題是如上述式(I)化合物在制備治療皮膚色素疾病的皮膚用組合物中的用途。
式(I)化合物還用于治療黑色素細(xì)胞活動(dòng)過(guò)強(qiáng)引起的局部色素沉著，例如前臂黑斑病、原發(fā)性黑斑病、懷孕期(″妊娠斑″或黃褐斑)或雌酮/孕激素避孕期出現(xiàn)的色素沉著、PUVA斑(puva lentigines)、炎癥后的色素沉著、可能由光敏作用或損害后治愈引起的偶發(fā)性色素沉著、以及某些白斑病例如白癲風(fēng)。
黑色素細(xì)胞所述脫色素物質(zhì)也可用于增白淺表的身體生長(zhǎng)，特別用于身體毛發(fā)，期望增亮以使其不明顯。
當(dāng)式(I)化合物用于化妝或藥用目的時(shí)，它們可以以多種途徑給藥，例如經(jīng)口服途徑給藥。然后，這些化合物可按適于這種給藥方法的組合物來(lái)制劑。
對(duì)口服(ingestion)而言，口服組合物的大量實(shí)施方案以及特別地食物添加劑的實(shí)施方案都是可能的。它們可以按照生產(chǎn)片劑，包括糖衣片、膠囊、硬明膠膠囊、凝膠劑或乳劑的常規(guī)方法制備。特別地，根據(jù)本發(fā)明的活性成分可以摻入任意形式的食品補(bǔ)充劑或強(qiáng)化食品，例如食物棒，或壓實(shí)的或未壓實(shí)的粉末。所述粉末可以在水中稀釋，泡沫飲料、乳制品或大豆衍生物可摻至食物棒中。
因而，本發(fā)明的另一個(gè)主題是用于增白人類皮膚和/或增白頭皮和/或增白粘膜的化妝方法，包含給皮膚和/或頭皮和/或粘膜攝入或應(yīng)用至少一種C-糖苷化合物。
在局部應(yīng)用的情況下，可允許所述的C-糖苷化合物與皮膚和/或頭皮和/或粘膜接觸，然后可任選地洗除它。
特別地，該方法適于除去褐色色素瑕斑和/或由于衰老引起的瑕斑和/或用于增亮褐色的皮膚。
為了使它們能局部應(yīng)用，可將式(I)化合物以包含可藥用介質(zhì)的組合物來(lái)制劑。
特別地，該組合物適于局部應(yīng)用于皮膚。優(yōu)選地，所述的可生理學(xué)應(yīng)用的介質(zhì)為化妝上可接受的或可用于皮膚學(xué)的介質(zhì)，也就是說(shuō)，不具有不期望的外觀，并且其不引起使用者不能接受的刺痛、緊縮感或發(fā)紅。
術(shù)語(yǔ)“生理學(xué)可接受的介質(zhì)″可理解為適用于人類角質(zhì)物質(zhì)例如皮膚、粘膜、指甲、頭皮和/或毛發(fā)的介質(zhì)。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可用于化妝或藥用，尤其是用于皮膚學(xué)。
非常明顯地，可在本發(fā)明的上下文中使用的式(I)化合物的用量取決于預(yù)期的效果。
作為實(shí)例以及用于局部途徑給藥而言，該用量可為占組合物總重量量的例如從0.0001％至25％重量，0.001％至10％重量，優(yōu)選0.01％至5％重量，特別地為0.1至2％重量。
在通過(guò)口服途徑給藥的情況下，式(I)化合物的量可以為10至1000mg重量/kg體重/天，優(yōu)選100mg重量/kg體重/天。
在通過(guò)口服給藥的情況下，所述組合物可以以片劑的形式提供，包括糖衣片、硬明膠膠囊、糖漿劑、混懸劑、溶液、粉末、粒劑、乳劑、微球或納米球混懸劑、或脂質(zhì)囊泡或可能制成控釋的聚合物類型。優(yōu)選地，該組合物可以以補(bǔ)充物形式提供。
在局部給藥的情況下，組合物可包含在設(shè)想的應(yīng)用中使用的常規(guī)組分。
特別地，可提及的組分包含水、溶劑、礦物油、動(dòng)物油和/或植物油、蠟、顏料、填充劑、表面活性劑、化妝或皮膚病學(xué)活性成分、UV防曬劑、聚合物、膠凝劑或防腐劑。
當(dāng)然，本領(lǐng)域技術(shù)人員應(yīng)當(dāng)考慮選擇這個(gè)或這些任選的另外的化合物和/或它們的用量，以使得根據(jù)本發(fā)明化合物的有利性質(zhì)不能，或者基本上不能，受到設(shè)想的添加的不利影響。
根據(jù)本發(fā)明的組合物可以提供成通常在化妝品領(lǐng)域和皮膚學(xué)領(lǐng)域使用的任意制劑形式；特別地，其任選地為凝膠化的水或水/醇溶液形式，任選是兩相洗劑類型的分散液、水包油或油包水或復(fù)合型乳劑、水性凝膠、使用小球體使油在水相中的分散液，這些小球體可以為聚合物納米粒，例如納米球和納米囊，或離子類型和/或非離子類型的脂肪囊。
當(dāng)本發(fā)明的組合物是乳劑時(shí)，脂肪相的比例為占組合物總重量的5至80％重量，優(yōu)選5至50％重量。在乳劑形式的組合物中使用的油類、乳化劑和任選的輔助乳化劑選自本領(lǐng)域考慮中通常使用的那些。組合物中存在的乳化劑和輔助乳化劑的比例為占組合物總重量的0.3至30％重量，優(yōu)選0.5至20％重量。
該組合物可以含有較多或較少液體，可以為白色或有色乳膏、軟膏、乳狀物、洗劑、血清、糊劑或泡沫。其可任選地以氣霧劑的形式應(yīng)用于皮膚。其可任選地以固體形式提供，例如棒狀形式。其可用作護(hù)理產(chǎn)品和/或化妝產(chǎn)品。
該組合物可構(gòu)成用于臉部、手、足部、主要的解剖褶或身體的清潔、保護(hù)、處理或護(hù)理霜(例如日霜、晚霜、卸妝霜、粉底或防曬霜)、液體粉底、卸妝乳、保護(hù)或護(hù)理身體乳液、防曬乳(sun milk)或用于護(hù)理皮膚的洗劑、凝膠或泡沫，例如清潔洗劑。
在本發(fā)明的另一個(gè)方面，使用的組合物還包括至少一種脫色劑和/或一種脫皮劑和/或至少一種潤(rùn)膚劑和/或至少一種有機(jī)光保護(hù)劑和/或至少一種無(wú)機(jī)光保護(hù)劑。
特別地，至少一種C-糖苷化合物與另一種脫色劑組合使用使每種脫色劑以更低的劑量使用成為可能。
術(shù)語(yǔ)“脫色″劑可理解為指例如下述化合物的脫色劑或抗著色劑曲酸、鞣花酸、熊果苷及其衍生物，例如在申請(qǐng)EP-895 779和EP-524 109中公開(kāi)的那些；氫醌、氨基苯酚衍生物，例如在申請(qǐng)WO99/10318和WO 99/32077中公開(kāi)的那些，特別為N-膽甾醇基氧羰基-對(duì)-氨基苯酚和N-乙氧基羰基-對(duì)-氨基苯酚；亞氨基苯酚衍生物，特別地為在申請(qǐng)WO99/22707中公開(kāi)的那些；L-2-氧代噻唑烷-4-羧酸或丙環(huán)司坦及其鹽及酯、D-泛酰胺乙硫醇磺酸鈣、抗壞血酸和其衍生物，特別地為抗壞血酸葡萄糖苷和植物提取物，特別是甘草、黑莓、顱蓋(skullcap)和假馬齒莧的提取物，不限于這些列出的。
特別地，C-糖苷可以與抗壞血酸(維生素C)和/或一種其類似物或衍生物組合成組合物。
所述抗壞血酸的類似物或衍生物更特別地是其鹽，例如特別地為抗壞血酸鈉、抗壞血酸磷酸鎂或抗壞血酸磷酸鈉、其酯，例如特別地為其乙酸酯、丙酸酯或棕櫚酸酯，或其糖，例如特別地為糖基化的抗壞血酸。
由于其化學(xué)結(jié)構(gòu)(α-酮內(nèi)酯)，其導(dǎo)致對(duì)某些環(huán)境參數(shù)例如光、熱和水介質(zhì)高度敏感，使用抗壞血酸單糖酯形式或磷酸化的抗壞血酸金屬鹽形式的抗壞血酸是有利的。
特別地，在本發(fā)明中使用的抗壞血酸的單糖酯為葡萄糖、甘露糖、果糖、巖藻糖、半乳糖、抗壞血酸的N-乙酰葡萄糖胺或N-乙酰胞壁酸衍生物及其混合物，更特別地為2-抗壞血酸葡糖苷或2-O-(α-D-吡喃葡萄糖基)-L-抗壞血酸或6-O-(β-D-吡喃半乳糖基)-L-抗壞血酸。特別地，后述的化合物和他們的制備方法公開(kāi)于文獻(xiàn)EP-A-487404、EP-A-425066和J05213736中。
對(duì)其部分而言，磷?；目箟难峤饘冫}選自抗壞血?；姿釅A金屬鹽、抗壞血?；姿釅A土金屬鹽和抗壞血?；姿徇^(guò)渡金屬鹽。使用抗壞血?；姿徭V是有利的。
術(shù)語(yǔ)“脫皮劑”可理解為指任意能產(chǎn)生下述作用的化合物-通過(guò)促進(jìn)表皮脫落而直接導(dǎo)致脫皮，例如β-羥酸，特別地為水楊酸及其衍生物(包括5-(正辛?；?水楊酸)；α-羥基酸，例如乙醇酸、檸檬酸、乳酸、酒石酸、蘋(píng)果酸或扁桃酸；尿素；龍膽酸；低聚巖藻糖；肉桂酸；Saphora japonica提取物；白藜蘆醇；-或作用于參與角化粒的脫落和分解的酶，例如糖苷酶、角質(zhì)層胰凝乳蛋白酶(SCCE)或甚至其它的蛋白酶(胰蛋白酶、糜蛋白酶等)?？商峒暗尿蠠o(wú)機(jī)鹽的制劑包含EDTA；N-?；?N，N’，N’-乙二胺三乙酸；氨基磺酸化合物和特別為N-(2-羥乙基)哌嗪-N’-2-乙烷磺酸(HEPES)；2-氧代噻唑烷-4-羧酸(丙環(huán)司坦)衍生物；甘氨酸類型的α-氨基酸衍生物(如在EP-0852949中描述的，和售自BASF商品名為T(mén)rilon M的甲基甘氨酸二乙酸鈉)；蜂蜜；或糖衍生物，例如O-辛酰基-6-D-麥芽糖和N-乙?；咸烟前贰?br> 可提及的在本發(fā)明的組合物中作為潤(rùn)膚劑使用的物質(zhì)包括五環(huán)三萜類和植物提取物(例如，光果甘草(Glycyrrhiza glabra))，包含例如β-甘草亭酸及其鹽和/或其衍生物(甘草亭酸單葡糖醛酸化物、硬脂酰甘草亭酸酯或3-硬脂酰氧基甘草亭酸)、熊果酸及其鹽、齊墩果醇酸及其鹽、樺木(腦)酸及其鹽、牡丹(Paeoniasuffruticosa)和/或芍藥(lactiflora)的提取物、水楊酸鹽特別地為水楊酸鋅、來(lái)自Codif(糖海帶(Laminaria saccharina)的提取物)的多糖、低芥酸菜子油(canola oil)、沒(méi)藥醇、甘菊提取物、尿囊素、來(lái)自Seppic的Sépivital EPC(維生素E和C的磷酸二酯)、ω-3不飽和油例如麝香玫瑰、黑醋栗籽、藍(lán)薊油(echium)或魚(yú)油、浮游生物提取物、辛酰甘油、來(lái)自Seppic的Seppicalm VG(棕櫚酰脯氨酸鈉和白睡蓮)、刺李(Pygeum)提取物、Boswellia serrata的提取物、Centipeda cunningham提取物、向日葵的提物物、亞麻(Linum usitatissimum)提取物、生育三烯酚類、光亮可樂(lè)果(Cola nitida)提取物、胡椒醛、丁香提取物、柳蘭(Epilobiumangustifolium)提取物、庫(kù)拉索蘆薈(aloe vera)、假馬齒莧提取物、植物甾醇、可的松、氫化可的松、吲哚美辛和倍他米松。
所述的有機(jī)光保護(hù)劑特別地選自鄰氨基苯甲酸；肉桂衍生物；二苯甲酰甲烷衍生物；水楊酸衍生物；樟腦衍生物；三嗪衍生物，例如公開(kāi)于US4 367390、EP0863145、EP0517104、EP0570838、EP0796851、EP0775698、EP0878469、EP0933376、EP0507691、EP0507692、EP0790243和EP0944624中的那些；二苯甲酮衍生物；β，β-二苯基丙烯酸酯衍生物；苯并三唑衍生物；亞芐基丙二酸酯衍生物；苯并咪唑衍生物；咪唑啉；二苯并吡咯衍生物，例如公開(kāi)于專利EP 0669 323和US 2 463 264中的那些；對(duì)氨基苯甲酸(PABA)衍生物；亞甲基雙(羥丙基苯并三唑)衍生物，例如公開(kāi)于申請(qǐng)US 5 237 071、US 5 166 355、GB 2 303549、DE 197 26 184和EP 0 893 119中的那些；和防曬聚合物和防曬硅氧烷，例如特別公開(kāi)于申請(qǐng)WO 93/04665中的那些；衍生自α-烷基苯乙烯的二聚物，例如公開(kāi)于DE 198 55 649中的那些。
所述的無(wú)機(jī)光保護(hù)劑選自由涂層的或非涂層的金屬氧化物形成的顏料或納米顏料(原始粒子的平均粒徑通常為5nm至100nm，優(yōu)選10nm至50nm)，所述金屬氧化物例如是三氧化鈦(存在于金紅石和/或銳鈦礦形式中的無(wú)定形或結(jié)晶形式)、氧化鐵、氧化鋅、氧化鋯或二氧化鈰納米顏料，其全都為本身已知的UV保護(hù)劑。此外，常規(guī)的涂層劑為氧化鋁和/或硬脂酸鋁。這樣的由涂層的或非涂層金屬氧化物形成的納米顏料具體公開(kāi)于專利申請(qǐng)EP 0 518 772和EP 0518 773。
在根據(jù)本發(fā)明的組合物中存在的光保護(hù)劑通常占組合物總量的比率為0.1至20％重量，優(yōu)選為組合物總量的0.2至15％重量。
優(yōu)選地，所述的C-糖苷衍生物可以與至少一種脫色劑和/或至少一種光保護(hù)劑聯(lián)合使用。
下述實(shí)施例用于闡述本發(fā)明，而不是限制其范圍。所述化合物為，如實(shí)例中的可以為，以化學(xué)名或以CTFA(國(guó)際化妝品成分詞典和手冊(cè)(InternationalCosmetic Ingredient Dictionary and Handbook))引證的名稱。
實(shí)施例1C-β-D-吡喃木糖苷-正-丙烷-2-酮的脫色素活性的證實(shí)根據(jù)藥物的定位(由患者自己控制)隨機(jī)對(duì)15名婦女進(jìn)行雙盲比較單中心臨床研究(活性成分與由用于活性成分的賦形劑組成的安慰劑比較，參見(jiàn)下文詳細(xì)描述的制劑)，婦女的平均年齡為62歲，光類型(phototype)III(按6個(gè)水平評(píng)分I-一般性灼傷，無(wú)褐色；II-一般性灼傷，輕微褐色；III-中度灼傷，漸進(jìn)性褐色；IV-較小灼傷，非常容易曬成褐色；V-罕見(jiàn)的灼傷，大量褐色；VI-無(wú)灼傷，較多色素)，且表現(xiàn)出中度臉部全部衰老的跡象。
在研究開(kāi)始和結(jié)束時(shí)，由皮膚病學(xué)家根據(jù)包含7個(gè)水平的等級(jí)分進(jìn)行光化學(xué)著色斑的臨床評(píng)價(jià)，所述7個(gè)水平主要包含以下4個(gè)水平○0-無(wú)；○1-少量瑕斑；○2-許多瑕斑；○3-非常多瑕斑；以及3個(gè)中間水平(0.5；1.5；2.5)。
對(duì)所述婦女預(yù)先標(biāo)記的區(qū)域應(yīng)用C-β-D-吡喃木糖苷-正丙烷-2-酮或安慰劑每日三次，應(yīng)用三個(gè)月(98天)，應(yīng)用濃度為占組合物總重量量的10％重量，應(yīng)用比例為2mg/cm2。
賦形劑組合物
C-β-D-吡喃木糖苷-正-丙烷-2-酮處理組的平均得分從處理前的1.07+/-0.62降低至0.93+/-0.68(p＝0.08)，然而，安慰劑組的得分從1.10+/-0.69增加至1.13+/-0.67(NS)。
因此，處理組中54％的患者表現(xiàn)出較低的得分，而在研究開(kāi)始時(shí)為13％。
實(shí)施例2局部用組合物的實(shí)例制備用于護(hù)理臉部的水包油乳劑型增白乳膏，包含(％重量)-C-β-D-吡喃木糖苷-正丙烷-2-酮 0.005％-硬脂酸甘油酯 2％-聚山梨醇酯60(吐溫60，來(lái)自ICI) 1％-硬脂酸 1.4％-三乙醇胺 0.7％-卡波姆 0.4％-牛油樹(shù)脂(shea butter)的液體部分12％-全氫化角鯊烯(Perhydrosqualene) 12％-抗氧劑 0.05％-芳香劑、防腐劑 適量-水 適量至100％實(shí)施例3局部用組合物的實(shí)例制備用于皮膚的脫色素凝膠，包含(％重量)-C-β-D-吡喃木糖苷-正丙烷-2-酮 2％
-羥丙基纖維素(Klucel H來(lái)自Hercules) 1％-抗氧化劑 0.05％-異丙醇 40％-芳香劑、防腐劑 適量-水 適量至100％實(shí)施例4口服用組合物的實(shí)例制備糖衣片，包含(％重量)活性物質(zhì)mg/糖衣片C-β-D-吡喃木糖苷-正丙烷-2-酮............................300糖衣片核心的賦形劑微晶纖維素...............................................70EncompressTM............................................60硬脂酸鎂.................................................3無(wú)水膠體二氧化硅.........................................1包衣劑蟲(chóng)膠(Lac)................................................5滑石.....................................................61聚乙烯吡咯烷酮...........................................6這種類型的糖衣片可以每日服用1至4次。
權(quán)利要求
1.至少一種符合下式(I)的C-糖苷衍生物和它們的化妝上可接受的鹽、它們的溶劑化物和水合物及它們的異構(gòu)體作為皮膚增白劑和/或抗褐變劑的用途 其中-R表示-飽和的直鏈C1至C20，特別是C1至C10烷基，不飽和的直鏈C2至C20，特別是C2至C10烷基或飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C20，特別是C3至C10烷基，取代的苯基除外；-飽和的直鏈C1至C20，特別是C1至C10氫氟-或全氟烷基，不飽和的直鏈C2至C20，特別是C2至C10氫氟-或全氟烷基或飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C20，特別是C3至C10氫氟-或全氟烷基；如果適宜，有可能在構(gòu)成所述基團(tuán)的烴鏈中插入1、2、3個(gè)或更多個(gè)選自下述的雜原子-氧，-硫，-氮，和-硅，有可能構(gòu)成所述基團(tuán)的烴鏈任選地被至少一個(gè)選自下述的基團(tuán)取代- -OR4，- -SR4，- -NR4R5，- -COOR4，- -CONHR4，- -CN，-鹵素原子，-C1至C6氫氟-或全氟烷基，-C3至C8環(huán)烷基，和/或R4和R5能夠互相獨(dú)立地表示氫原子、飽和的直鏈C1至C30，特別是C1至C12的烷基、全氟烷基或氫氟烷基，不飽和的直鏈C2至C30，特別是C2至C12烷基、全氟烷基或氫氟烷基，飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C30，特別是C3至C12的烷基、全氟烷基或氫氟烷基，或C6至C10芳基；-X表示選自下述的基團(tuán) R1、R2和R3互相獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)R，R如上所定義，R′1表示氫原子、-OH和基團(tuán)R，R如上所定義，R1也可能表示C6至C10芳基；-S表示單糖或者包含至多20個(gè)糖單元、特別是至多6個(gè)糖單元的多糖，在吡喃糖和/或呋喃糖形式和其L和/或D系列形式中，所述的單糖或多糖有可能被必要地游離的羥基和任選的一種或多種任選地被保護(hù)的胺功能基取代，和-S-CH2-X鍵表示可以是α或β的C-端基異構(gòu)物。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的用途，用于增亮和/或增白和/或使褐色的皮膚的顏色均勻、預(yù)防由于衰老引起的褐色色素瑕斑和/或雀斑的形成和/或除去所述瑕斑和/或雀斑。
3.至少一種符合下式(I)的C-糖苷衍生物和它們的化妝上可接受的鹽、它們的溶劑化物和水合物及它們的異構(gòu)體在制備用于處理色素沉著疾病的組合物中的用途 其中-R表示飽和的直鏈C1至C20，特別是C1至C10烷基，不飽和的直鏈C2至C20，特別是C2至C10烷基或飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C20，特別是C3至C10烷基，苯基除外；-飽和的直鏈C1至C20，特別是C1至C10氫氟-或全氟烷基，不飽和的直鏈C2至C20，特別是C2至C10氫氟-或全氟烷基或飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C20，特別是C3至C10氫氟-或全氟烷基；如果適宜，有可能在構(gòu)成所述基團(tuán)的烴鏈中插入1、2、3或更多的選自下述的雜原子-氧，-硫，-氮，和-硅，有可能構(gòu)成所述基團(tuán)的烴鏈任選地被至少一個(gè)選自下述的基團(tuán)取代- -OR4，- -SR4，- -NR4R5，- -COOR4，- -CONHR4，- -CN，-鹵素原子，-C1至C6氫氟-或全氟烷基，-C3至C8環(huán)烷基，和/或R4和R5能夠互相獨(dú)立地表示氫原子、飽和的直鏈C1至C30，特別是C1至C12烷基、全氟烷基或氫氟烷基，不飽和的直鏈C2至C30，特別是C2至C12烷基、全氟烷基或氫氟烷基，飽和的或不飽和的以及支鏈或環(huán)狀C3至C30，特別是C3至C12烷基、全氟烷基或氫氟烷基，或C6至C10芳基；-X表示選自下述的基團(tuán) R1、R2和R3互相獨(dú)立地表示氫原子或基團(tuán)R，R如上所定義，R′1表示氫原子、-OH和基團(tuán)R，R如上所定義，R1也可能表示C6至C10芳基；-S表示單糖或者包含至多20個(gè)糖單元、特別是至多6個(gè)糖單元的多糖，在吡喃糖和/或呋喃糖形式和其L和/或D系列形式中，所述的單糖或多糖有可能被必要地游離的羥基和任選的一種或多種任選地被保護(hù)的胺功能基取代，和-S-CH2-X鍵表示可以是α或β的C-端基異構(gòu)物。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的用途，其特征在于所述組合物用于治療前臂的黑斑病、原發(fā)性黑斑病、與懷孕或與雌酮-孕激素避孕相關(guān)的色素沉著過(guò)度、PUVA雀斑、偶發(fā)性色素沉著過(guò)度、由白斑病或白癲風(fēng)引起的色素沉著過(guò)度。
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于所述的衍生物選自1).C-β-D-吡喃木糖苷-正-丙-2-酮；2).C-α-D-吡喃木糖苷-正-丙-2-酮；3).1-[2-(3-羥丙基氨基)丙基]-C-β-D-吡喃木糖；4).1-[2-(3-羥丙基氨基)丙基]-C-α-D-吡喃木糖；5).C-β-D-吡喃木糖苷-2-羥基丙烷；6).C-α-D-吡喃木糖苷-2-羥基丙烷；7).C-β-D-吡喃木糖苷-2-氨基丙烷；8).C-α-D-吡喃木糖苷-2-氨基丙烷；9).C-β-D-吡喃木糖苷-2-(苯基氨基)丙烷；10).C-α-D-吡喃木糖苷-2-(苯基氨基)丙烷；11).3-甲基-4-(C-β-D-吡喃木糖苷)丁酸乙酯；12).3-甲基-4-(C-α-D-吡喃木糖苷)丁酸乙酯；13).6-(C-β-D-吡喃木糖苷)-5-酮己酸；14).6-(C-α-D-吡喃木糖苷)-5-酮己酸；15).6-(C-β-D-吡喃木糖苷)-5-羥基己酸；16).6-(C-α-D-吡喃木糖苷)-5-羥基己酸；17).6-(C-β-D-吡喃木糖苷)-5-氨基己酸；18).6-(C-α-D-吡喃木糖苷)-5-氨基己酸；19).6-(C-β-D-吡喃木糖苷)-5-(苯基氨基)己酸；20).6-(C-α-D-吡喃木糖苷)-5-(苯基氨基)己酸；21).1-(C-β-D-吡喃木糖苷)己烷-2，6-二醇；22).1-(C-α-D-吡喃木糖苷)己烷-2，6-二醇；23).5-(C-β-D-吡喃木糖苷)-4-酮戊酸；24).5-(C-α-D-吡喃木糖苷)-4-酮戊酸；25).5-(C-β-D-吡喃木糖苷)-4-羥基戊酸；26).5-(C-α-D-吡喃木糖苷)-4-羥基戊酸；27).5-(C-β-D-吡喃木糖苷)-4-氨基戊酸；28).5-(C-α-D-吡喃木糖苷)-4-氨基戊酸；29).5-(C-β-D-吡喃木糖苷)-4-(苯基氨基)戊酸；30).5-(C-α-D-吡喃木糖苷)-4-(苯基氨基)戊酸；31).1-(C-β-D-吡喃木糖苷)戊烷-2，5-二醇；32).1-(C-α-D-吡喃木糖苷)戊烷-2，5-二醇；33).1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)丙烷-2-酮；34).1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)丙烷-2-酮；35).1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)丙烷-2-酮；36).1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)丙烷-2-酮；37).1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-2-羥基丙烷；38).1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-2-羥基丙烷；39).1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-2-羥基丙烷；40).1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-2-羥基丙烷；41).1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-2-氨基丙烷；42).1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-2-氨基丙烷；43).1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-2-氨基丙烷；44).1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-2-氨基丙烷；45).1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-2-(苯基氨基)丙烷；46).1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-2-(苯基氨基)丙烷；47).1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-2-(苯基氨基)丙烷；48).1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-2-(苯基氨基)丙烷；49).3-甲基-4-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)丁酸乙酯；50).3-甲基-4-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)丁酸乙酯；51).3-甲基-4-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)丁酸乙酯；52).3-甲基-4-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)丁酸乙酯；53).6-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-5-酮己酸；54).6-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-5-酮己酸；55).6-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-5-酮己酸；56).6-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-5-酮己酸；57).6-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-5-羥基己酸；58).6-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-5-羥基己酸；59).6-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-5-羥基己酸；60).6-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-5-羥基己酸；61).6-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-5-氨基己酸；62).6-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-5-氨基己酸；63).6-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-5-氨基己酸；64).6-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-5-氨基己酸；65).1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇；66).1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇；67).1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇；68).1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇；69).5-(C-β-D-吡喃巖藻)-4-酮戊酸；70).5-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-4-酮戊酸；71).5-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇)-4-酮戊酸；72).5-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)己烷-2，6-二醇)-4-酮戊酸；73).5-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-4-羥基戊酸；74).5-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-4-羥基戊酸；75).5-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-4-羥基戊酸；76).5-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-4-羥基戊酸；77).5-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)-4-氨基戊酸；78).5-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)-4-氨基戊酸；79).5-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)-4-氨基戊酸；80).5-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)-4-氨基戊酸；81).1-(C-β-D-吡喃巖藻糖苷)戊烷-2，5-二醇；82).1-(C-α-D-吡喃巖藻糖苷)戊烷-2，5-二醇；83).1-(C-β-L-吡喃巖藻糖苷)戊烷-2，5-二醇；84).1-(C-α-L-吡喃巖藻糖苷)戊烷-2，5-二醇；85).1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-羥基丙烷；86).1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-2-羥基丙烷；87).1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-氨基丙烷；88).1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-2-氨基丙烷；89).1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；90).1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；91).3-甲基-4-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酯；92).3-甲基-4-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酯；93).6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；94).6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；95).6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基己酸；96).6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基己酸；97).6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；98).6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；99).6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)己酸；100).6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)己酸；101).1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)己烷-2，6-二醇；102).1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)己烷-2，6-二醇；103).6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；104).6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；105).6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基戊酸；106).6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基戊酸；107).6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；108).6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；109).6-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)戊酸；110).6-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)戊酸；111).1-(C-β-D-吡喃葡萄糖基)戊烷-2，5-二醇；112).1-(C-α-D-吡喃葡萄糖基)戊烷-2，5-二醇；113).1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-2-羥基丙烷；114).1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-2-羥基丙烷；115).1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-2-氨基丙烷；116).1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-2-氨基丙烷；117).1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；118).1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；119).3-甲基-4-(C-β-D-吡喃半乳糖基)丁酸乙酯；120).3-甲基-4-(C-α-D-吡喃半乳糖基)丁酸乙酯；121).6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-酮己酸；122).6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-酮己酸；123).6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-羥基己酸；124).6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-羥基己酸；125).6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-氨基己酸；126).6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-氨基己酸；127).6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(苯基氨基)己酸；128).6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-(苯基氨基)己酸；129).1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)己烷-2，6-二醇；130).1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)己烷-2，6-二醇；131).6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-酮戊酸；132).6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-酮戊酸；133).6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-羥基戊酸；134).6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-羥基戊酸；135).6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-氨基戊酸；136).6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-氨基戊酸；137).6-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-5-(苯基氨基)戊酸；138).6-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-5-(苯基氨基)-戊酸；139).1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)戊烷-2，6-二醇；140).1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)戊烷-2，6-二醇；141).1-(C-β-D-呋喃巖藻糖基)丙烷-2-酮；142).1-(C-α-D-呋喃巖藻糖基)丙烷-2-酮；143).1-(C-β-L-呋喃巖藻糖基)丙烷-2-酮；144).1-(C-α-L-呋喃巖藻糖基)丙烷-2-酮；145).3′-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)丙烷-2′-酮；146).3′-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)丙烷-2′-酮；147).1-(C-β-D-吡喃半乳糖基)-2-羥基丙烷；148).1-(C-α-D-吡喃半乳糖基)-2-氨基丙烷；149).1-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；150).1-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-2-(苯基氨基)丙烷；151).3-甲基-4-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酯；152).3-甲基-4-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)丁酸乙酯；153).6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；154).6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮己酸；155).6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基己酸；156).6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基己酸；157).6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；158).6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基己酸；159).6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)己酸；160).6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)-己酸；161).1-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)己烷-2，6-二醇；162).1-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)己烷-2，6-二醇；163).6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；164).6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-酮戊酸；165).6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基戊酸；166).6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-羥基戊酸；167).6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；168).6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-氨基戊酸；169).6-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)戊酸；170).6-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)-5-(苯基氨基)戊酸；171).1-(乙酰氨基-C-β-D-吡喃葡萄糖基)戊烷-2，5-二醇172).1-(乙酰氨基-C-α-D-吡喃葡萄糖基)戊烷-2，5-二醇。
6.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于所述衍生物的用量為占組合物總重量的0.0001％至25％。
7.根據(jù)權(quán)利要求6的用途，其特征在于所述的衍生物的用量為占組合物總重量的0.001％至10％。
8.根據(jù)前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)的用途，其特征在于所述的C-糖苷衍生物與至少一種脫色劑和/或至少一種有機(jī)光保護(hù)劑和/或至少一種無(wú)機(jī)光保護(hù)劑組合使用。
9.用于增白皮膚和/或頭皮和/或粘膜的化妝方法，包含使皮膚和/或頭皮和/或粘膜攝入或應(yīng)用至少一種在前述權(quán)利要求中任意一項(xiàng)定義的符合式(I)的C-糖苷化合物。
全文摘要
C－糖苷化合物用于脫色皮膚的用途本發(fā)明涉及至少一種通式(I)的C－糖苷化合物用于脫色和/或增白皮膚的用途。
文檔編號(hào)A61Q19/04GK1965784SQ20061016472
公開(kāi)日2007年5月23日 申請(qǐng)日期2006年10月10日 優(yōu)先權(quán)日2005年10月11日
發(fā)明者A·羅蘭德 申請(qǐng)人:萊雅公司