專利名稱：：用于治療頭發(fā)生長病癥比如女性型脫發(fā)的方法及可用于此的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及治療病癥比如脫發(fā)、尤其是型脫發(fā)(patternhairloss)(脫發(fā)癥)的方法。本發(fā)明還涉及增加毛嚢中NAD的含量，由此增加這些組織中可用的能量，這進(jìn)而導(dǎo)致頭發(fā)生長、豐度、密度以及整體質(zhì)量的增加。甚至更具體地，本發(fā)明涉及治療女性中的這些病癥。
背景技術(shù)：
：女性型脫發(fā)(脫發(fā)癥)影響約2千萬的女性。脫發(fā)開始于青春期并終生發(fā)展。不幸地是，該病癥的早期檢測很困難，因?yàn)樵缙谠\斷和治療對獲得最佳治療很重要。雖然脫發(fā)的模式變化相當(dāng)大，但通常出現(xiàn)在整個頭皮頂部頭發(fā)數(shù)的減少。女性型脫發(fā)的良好指示l義分線(partline)變寬和馬尾辮變稀。通常，每日脫發(fā)數(shù)不超過100-125根頭發(fā)；然而，iiyV毛發(fā)生長終期的毛嚢不會再ii^毛發(fā)生長初期，這導(dǎo)致活性毛嚢緩慢的凈損失。對于此病癥的治療選擇是有限的，所述治療選擇包括頭發(fā)移植、激素補(bǔ)充和米諾地爾，后者是一種影響鈣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定的藥物。參見Li等人的JInvestDermatoll爆):1594-1600(2001)。局部應(yīng)用2%的米諾地爾是唯一批準(zhǔn)用于此病癥的藥物療法?？色@得的用于女性脫發(fā)有限的治療選擇導(dǎo)致尋求可提供有益于此病癥的其它藥劑。用于促進(jìn)頭發(fā)生長的潛在候選物是煙酸(尼克酸)。研究已確認(rèn)了表明煙酸可有益于這些病癥的幾種可能的機(jī)理。煙酸的主要生物活性形式尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD)在細(xì)胞能量代謝中起重要作用，并且毛嚢具有高能量需求(Jacobson等人,JPhotochemPhotobiolB63(l-3):141-7(2001))。NAD也是參與保持基因組完整性(Jacobson等人，TrendsBiochemSci,24(11):415-417(1999))和釣內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定(Lee,Curr.Mol.Med.,4f3):227-237(2004))的酶的底物。另夕卜，皮膚已經(jīng)顯示出包含刺激瘦蛋白釋放的煙酸受體(Kim等人,J.Invest.Dermatol.,119:347(2002))并且瘦蛋白途徑中的下游調(diào)節(jié)因子(downstreamregulators)參與皮膚內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定(Komuves等人，JInvestDermatol,115(3):361-367(2000))和毛嚢循環(huán)(Sano等人，EMBOJ"18(17):4657-4668(1999))。雖然煙酸或其另外的維生素形式尼克酰胺具有轉(zhuǎn)變成NAD的潛力，但煙酸受體僅對煙酸有反應(yīng)(Tunaru等人，Nat.Med.,9(3):352-355(2003))。雖然煙酸具有提供對皮膚和頭皮的益處的潛能，但煙酸本身以適當(dāng)量遞送是不可行的，因?yàn)樗饝?yīng)用部位強(qiáng)烈的血管擴(kuò)張，并且其物理特性不允許它在皮膚中長時間停留。這導(dǎo)致了開發(fā)煙酸肉豆蔻酯，其為一種實(shí)現(xiàn)向皮膚細(xì)胞遞送而沒有血管擴(kuò)張并且停留時間允許轉(zhuǎn)化成NAD(Jacobson等人，J.Invest.Dermatol"114:849(2000)和美國專利No.6,337,065，將這兩者均通過參考引入本文)和刺激煙酸受體(Tunaru等人，見前面)停留時間的煙酸衍生物。煙酸肉豆蔻酯已經(jīng)顯示出促ii^皮分化，導(dǎo)致皮膚屏障完整性的大大增強(qiáng)(Jacobson等人，在Alberts等人編著的FundamentalsofCancerPrevention(Springer,2005,第139-160頁)。另一種煙酸衍生物煙酸辛基酯刺激血流和向組織遞送氧氣。參見例如美國專利No.6,924,299，將其整體通過參考引入本文。然而，所述'299專利未提及關(guān)于本文中所描述的化合物在頭發(fā)生長、或治療頭發(fā)生長的病癥、或任意相關(guān)病癥中的用途。因此，本發(fā)明的一個特征涉及經(jīng)由施用一種或多種煙酸烷基酯來治療頭發(fā)生長病癥比如女性型脫發(fā)、禿發(fā)或脫發(fā)癥的方法。在某些情況下，施用這些化合物中的一種將^L夠的，而在其它情況下，施用在組合物或制劑中的兩種或多種的混合物將是期望的。當(dāng)這些煙酸烷基酯中的兩種或多種以組合物形式使用時，這樣的組合物也是本發(fā)明的一個特征。本發(fā)明的其它特征及其實(shí)施將通過隨后的討論變得清楚。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明涉及可用于刺激毛嚢的組合物，所述組合物具有治療頭發(fā)生長病癥比如脫發(fā)(尤其是在女性中的脫發(fā))的益處。治療相關(guān)群體的方法也是本發(fā)明的一個特征。所述組合物在其最廣泛的方面包括至少兩種煙酸烷基酯。這些中的第一種是遞送煙酸至細(xì)胞，特別是毛嚢細(xì)胞而沒有血管擴(kuò)張的煙^基酯，其中所述煙酸烷基酯具有轉(zhuǎn)變成煙酸而沒有血管擴(kuò)張副作用的足夠停留時間。第二煙酸烷基酯為刺激血流并由此刺激將氧遞送至細(xì)胞的煙酸烷基酯。第一煙酸烷基酯優(yōu)選地為其中烷基部分包含至少11個碳?xì)埢⒖啥噙_(dá)22個碳?xì)埢臒熕嵬榛?，即Cll、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C21和C22烷基酯。第二種煙酸烷基酯是其中烷基比第一種化合物中的烷基短的煙酸烷基酯，并優(yōu)選為C6、C7、C8、C9或C10烷基酯。更優(yōu)選地，所述組合物包含其中烷基部分含有11至16個碳原子的第一煙酸烷基酯，和其中烷基部分含有8至10個碳原子的第二煙i^基酯。最優(yōu)選地，所述組合物包括C14煙酸烷基酯和C8煙酸烷基酯。任選地，可以將比如在美國專利No.6,337,065、美國專利No.6,464,942和/或美國專利No.6,924,299中列出的那些組分包括在所述組合物中，將所有這些專利通過參考引入本文。如上所述的第一和第二煙酸烷基酯的任一種均可以單獨(dú)使用，或者將它們組合成如上所述的組合物。當(dāng)單獨(dú)使用時，可以使用任意具有烷基部分為約8個碳至約16個碳的煙酸烷基酯，特別優(yōu)選使用C8和/或C14煙酸烷基酯。當(dāng)按組合例如兩種或多種煙酸烷基酯的組合物使用時，優(yōu)選的制劑為如上所述的制劑。圖1A和1B為顯示本發(fā)明的制劑對毛發(fā)生長作用"之前和之后"的照片。圖2以圖表的形式顯示了表2的數(shù)據(jù)。具體實(shí)施方式實(shí)施例1六十名年齡為20-80歲的患有LudwigI-III型女性型脫發(fā)(Ludwig等人,Br.J.De函tol.,97(3):247-254(1977))的完成了知情同意手續(xù)的女性受試者參與了6個月的初步研究，該研究使用雙盲、安慰劑對照的設(shè)計(jì)。將受試者隨機(jī)分配到安慰劑組(20名，僅給予賦形劑)或活性劑組(40名，給予包含0.5%煙酸辛基酯和5.0%的煙酸肉豆蔻酯的賦形劑)。將配好的產(chǎn)品包裝在相同的容器中。三硅氧烷(Trisiloxane)和二甲基聚珪氧烷(dimethicone)是該制劑的主要組分。因?yàn)榛钚詣榫S生素衍生的物質(zhì)，所以安慰劑和研究的活性制劑在目前FDA指導(dǎo)原則下被歸類為化妝品。在基線時，向受試者分配一個月的指定研究產(chǎn)品的供給量。由研究護(hù)士在研究中心施用第一次劑量。指導(dǎo)受試者在晚上以下述方式將6種計(jì)量劑量的制劑施用到頭皮上分別在右前頭皮、左前頭皮、頭部的右中頂部、頭部的左中頂部、右后頭皮和左后頭皮中每處一滴滴。如果清洗了頭發(fā)，則在清洗頭發(fā)后施用所述研究藥物。對所有的受試者提供相同的洗發(fā)劑。自主選擇洗發(fā)的頻率。要求受試者在整個研究過程中保持進(jìn)入時他們頭發(fā)的發(fā)型、顏色和巻曲。受試者按每月間隔返回以評價頭發(fā)豐度的增加、頭皮刺激或其它不良事件及配發(fā)產(chǎn)品。要求他們在研究訪視的早晨洗發(fā)并避免應(yīng)用定型產(chǎn)品。還要求受試者估計(jì)他們頭發(fā)的外觀。使用標(biāo)準(zhǔn)的照相來評價頭發(fā)的豐度，因?yàn)樵?個月研究期間頭發(fā)豐度的增加通常不是研究者或受試者所能察覺的。在基線、3個月和6個月，照片顯示出，對頭頂(其中頭發(fā)像車輪的輻條狀梳離頭頂)和中心發(fā)分線(其中頭發(fā)光滑地梳至頭的兩側(cè))照相。采集這些圖像一式兩份，一份提供給受試者用于個人比較，而另一份保留在研究中心。在基線、2、4和6個月按以下進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)的35mm照相頭發(fā)梳離頂部的頭頂視像，頭發(fā)在中間分開的上方視像，具有發(fā)帶外露前部發(fā)緣線(hairline)的前方視像。以特別設(shè)計(jì)用于脫發(fā)照相的3點(diǎn)裝置采集受試者頭部的圖像。在6個月照相的^上完成評價，因?yàn)檫@代表檢測頭發(fā)豐度變化的最小時間。在參與該研究的所有受試者中，40名活性劑組受試者中的32名和20名安慰劑組受試者中的12名完成了該研究。對于頭發(fā)豐^L/生長研究而言退出率通常相對高，但是有意思地是注意到在安慰劑組中退出該研究的受試者是成比例地兩倍。局部制劑的整體耐受性非常好。沒有嚴(yán)重的不良事件報道，輕微的不良事件包括有9例頭皮刺痛的報告，2例頭皮燒傷的報告，12例頭皮搔癢的報告、4例頭皮發(fā)紅的報告和7例眼刺激的報告。這些事件在安慰劑組和活性劑組均出現(xiàn)，ii^明揮發(fā)性賦形劑而不是活性成分是刺激的來源。該研究取得了研究者的評價、受試者的評價和照相評價。統(tǒng)計(jì)學(xué)的Polaroid照片和受試者評價表明陽性趨勢，但是沒有達(dá)到p值為0.05的顯著性，對于6個月的研究而言，這不是預(yù)想不到的。關(guān)鍵性的評價是基于標(biāo)準(zhǔn)化的35mm照相，其由用于評價頭發(fā)豐度改善的盲蔽的研究者來評價。按如下方式給每組圖像評級頭發(fā)豐度降低為負(fù)1，無變化為0，或頭發(fā)豐度增加為正l。這些數(shù)據(jù)歸納于表l中。當(dāng)通過用于非^t數(shù)據(jù)的單側(cè)MannWhi加ey檢驗(yàn)來分析時，比較安慰劑組和活性劑組的數(shù)據(jù)證實(shí)了活性劑組的益處增加，具有0.04的p值。在該研究中觀察到的安慰劑效應(yīng)對于頭發(fā)豐度研究而言并非罕見。煙酸衍生物對稀薄頭發(fā)的效果的實(shí)例顯示在圖1中，這在基線和應(yīng)用6個月時通過35mm照相來記錄。表l<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>*參與研究的受試者數(shù)1完成該研究的受試者數(shù)#單側(cè)MannWhitney檢驗(yàn)顯示與安慰劑相比有活性，活性劑包含0.5%的煙酸辛酯和5.0%的煙酸肉豆蔻酯實(shí)施例2該實(shí)施例描述了施用本發(fā)明的煙酸烷基酯如何通過增加其中的NAD含量而改善毛嚢的能量狀態(tài)。釆集用實(shí)施例1的制劑治療的受試者的頭發(fā)樣品，并4吏用本領(lǐng)域^^人的方法檢驗(yàn)NAD含量和DNA含量。結(jié)果列在以下表2和圖2中。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table>這些結(jié)果清楚地表明本發(fā)明的煙酸烷基酯增加毛嚢中NAD的量。換句話說，毛嚢的能量含量增加，并且從中可以看出這種增加是相當(dāng)顯著的。上述公開的內(nèi)容列出了本發(fā)明的各種特征，其涉及用于治療頭發(fā)生長病癥比如型脫發(fā)的組合物及這些組合物的用途。所述組合物包含第一煙酸烷基酯，其中所述酯的烷基鏈可以為支鏈或直鏈，包含10至22個CH2基。特別優(yōu)選的是其中烷基包含14個CH2基的煙B基酯，即煙酸肉豆蔻酯。第二煙,基酯是其中烷基(其也可以是支鏈的或直鏈的)包含1至10個CH2基，優(yōu)選6至10個CH2基的煙皿基酯。特別優(yōu)選的是直鏈煙,基酯煙酸辛基酯。將所述兩種煙,基酯、并任選地與載體混合成制劑，所述載體可以是水、皂、去污劑或可用于應(yīng)用到頭皮的任意其它標(biāo)準(zhǔn)載體。本發(fā)明的制劑可以是適于將物質(zhì)施用至頭皮的任何形式。這樣的形式的示例性但決非限制性的實(shí)例為局部溶液香波(shampoo)、沖洗劑、氣霧劑、乳劑、骨劑、噴霧劑、洗劑、皿等。通過將所述組合物施用至頭皮，比如通過洗滌、按摩等等來使用它們。優(yōu)選的是至少一天一次施用所述制劑，優(yōu)選對于每種組分以每天約0.01%至約10%w/v的劑量，更優(yōu)選對于每種組分以每天約0.1%至約5%w/v的劑量施用。也可使用不同的給藥方案。本發(fā)明進(jìn)一步的特征是通it^用足以緩解、減少或治療脫發(fā)的量的煙酸烷基酯治療脫發(fā)病癥的方法，所述煙B基酯具有約6至約22個、優(yōu)選約8至約16個碳原子的直鏈烷基。如上述所示，這些煙g基酯引起毛嚢內(nèi)NAD+含量的增加，這一點(diǎn)由NAD+/DNA比例的增加而顯現(xiàn)。因此，這進(jìn)而導(dǎo)致毛嚢內(nèi)能量含量的增加，其可能A^發(fā)緩解的原因?？梢赃@樣使用一種或多種煙酸烷基酯，特別優(yōu)選具有C8和C14烷基鏈的酯。本發(fā)明的一部分也是通過4吏用本發(fā)明的組合物增加現(xiàn)存頭發(fā)的密度或豐度的方法。已經(jīng)觀察到，如這些數(shù)據(jù)所顯示的，使用這些制劑除了緩解脫發(fā)之外，還導(dǎo)致頭發(fā)豐度和/或密度的增加。本發(fā)明的其它方面對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言將是清楚的，在此不必重申。已經(jīng)使用的術(shù)語和表述是作為說明性而非限制性術(shù)語使用，并不意味著在使用這樣的術(shù)語和表述中排除了顯示的和描述的特征的任何等同物或其部分，應(yīng)i^識到在本發(fā)明的范圍內(nèi)多種改變均有可能。權(quán)利要求1.一種用于治療脫發(fā)病癥的組合物，所述組合物包含(i)第一煙酸烷基酯，其烷基部分包含11至22個直鏈或支鏈的CH2基，和(ii)第二煙酸烷基酯，其烷基部分包含1至10個直鏈或支鏈的CH2基。2.權(quán)利要求l的組合物，還包含藥學(xué)可接受的載體。3.權(quán)利要求l的組合物，其為局部用溶液香波、沖洗劑、氣霧劑、乳劑、洗劑、骨劑或凝膠的形式。4.權(quán)利要求l的組合物，其中所述第二煙,基酯包含6至10個CH2基的烷基部分。5.權(quán)利要求l的組合物，其中所述第二煙^基酯為煙酸辛基酯。6.權(quán)利要求l的組合物，其中所述第一煙酸烷基酯為煙酸肉豆蔻酯。7.權(quán)利要求l的組合物，其中所述第一煙酸烷基酯為煙酸肉豆蔻酯，第二煙酸烷基酯為煙酸辛基酯。8.用于治療脫發(fā)病癥的方法，所述方法包括給需要該治療的對象施用一定量的具有約6至約22個碳原子的直鏈烷基的煙酸烷基酯，其量足以緩解或終止所述對象的脫發(fā)。9.權(quán)利要求8的方法，其中所述煙酸烷基酯為煙酸辛基酯。10.權(quán)利要求8的方法，其中所述煙酸烷基酯為煙酸肉豆蔻酯。11.權(quán)利要求8的方法，所述方法包括給所^j"象施用足以提高其毛嚢中嚢泡內(nèi)NAD+水平的量的所述煙^基酯。12.權(quán)利要求8的方法，包括施用(i)第一煙酸烷基酯，其烷基部分包含11至22個直鏈或支鏈的CH2基，和(ii)第二煙艦基酯，其烷基部分包含1至10個直鏈或支鏈的CH2基。13.權(quán)利要求12的方法，其中(i)為煙酸肉豆蔻酯，和(ii)為煙酸辛基酯。14.權(quán)利要求8的方法，其中所述對象為女性。15.權(quán)利要求8的方法，其中所M象患有脫發(fā)。16.用于增加現(xiàn)有毛發(fā)密度或豐度的方法，所述方法包括向有此需要的對象的頭皮應(yīng)用一定量的權(quán)利要求1所述制劑，以足以增加現(xiàn)存頭發(fā)的密度或豐度的量應(yīng)用至有此需要的對象的頭皮頭發(fā)上。17.用于增加毛嚢中煙酸含量的方法，所述方法包括給有此需要的對象施用一定量的權(quán)利要求l中的煙酸烷基酯，其量足以增加所述毛嚢的煙酸含量。全文摘要本發(fā)明涉及用于治療頭發(fā)病癥、改善頭發(fā)健康、增加頭發(fā)生長和增加毛囊煙酸含量的制劑?？梢詥为?dú)或組合使用具有1至22個亞甲基單元，優(yōu)選6至16個亞甲基單元，最優(yōu)選8至14個亞甲基單元的直鏈烷基的煙酸烷基酯類用于治療這些病癥。文檔編號A61Q5/00GK101355986SQ200680022291公開日2009年1月28日申請日期2006年6月26日優(yōu)先權(quán)日2005年6月24日發(fā)明者伊萊恩·L·雅各布森,休達(dá)·基姆,唐娜·L·科伊爾,威廉·拉塞爾·科伊爾,邁倫·K·雅各布森申請人:代表亞利桑那大學(xué)的亞利桑那校董會;肯塔基大學(xué)研究基金會