專利名稱：：止汗劑組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及止汗劑組合物的領(lǐng)域，和涉及減少出汗的方法。具體地說，本發(fā)明涉及通過使用水溶性或水分散性爿琉醇化聚合物來減少人體表面出汗。背景慣常止汗劑活性物質(zhì)是收斂劑金屬鹽，例如鋁鹽和/或鋯鹽。這樣的材料能極有效地發(fā)揮作用；然而，它們會(huì)引起一些問題，包括皮膚刺激的可能性。水溶性或水分散性硫醇化聚合物的止汗劑性能以前尚未被人們所認(rèn)識(shí)，但它們?cè)谒幬镙斔皖I(lǐng)域是眾所周知的。它們已^c用于諸如非侵蝕性多肽輸送，而且已^L發(fā)現(xiàn)具有粘膜粘合劑性能(Leitneretal,J.Pharm.Sci.,93(7),1682,2004)。人們已經(jīng)合成了范圍廣泛的此類材料，包括使用半胱氨酸石克醇化的聚丙歸酸(Bernkop-Schn加chetal,DrugDev.Ind.Pharm.,30(1),1,2004)。此類材料也描述于WO00/25823(Bernkop-Schniirch)中。發(fā)明概要我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，水溶性或水分散性硫醇化聚合物可以用來作為止汗劑活性物質(zhì)，而且可配制成有效的止汗劑組合物。本發(fā)明第一方面提供的是一種止汗劑組合物，包含一種載體物質(zhì)和一種水溶性或水分散性硫醇化聚合物。本發(fā)明第二方面提供的是一種止汗劑組合物制造方法，包含一種硫醇化聚合物在一種載體物質(zhì)中的分散。本發(fā)明第三方面提供的是一種減少出汗的方法，包含由人體表面上輸送一種包含水溶性或水分散性硫醇化聚合物的組合物。本發(fā)明第四方面提供的是一種水溶性或水分散性硫醇化聚合物作為止汗劑活性物質(zhì)的用途。j羊纟田4苗i^本發(fā)明的組合物可以呈業(yè)內(nèi)已知的產(chǎn)品形式中任何一種。因此，它們可以是棒劑、軟固體劑、凝膠劑、氣霧劑、或液體劑(用于滾球式施用或其它施用手段)。本發(fā)明的組合物全都包含一種載體物質(zhì)和一種水溶性或水分散性硫醇化聚合物；一般地說，它們包含一個(gè)無水連續(xù)相和分散于其中的水溶性硫醇化聚合物。較好的是，按照本發(fā)明的組合物是無水的。在本說明書全文中，應(yīng)當(dāng)理解"無水"這一術(shù)語系指有<10Wt。/o水、尤其<5Wt。/o水、特別<1Wt%水。本發(fā)明組合物可以施用到人體表面上，以豐t送止汗步文益。它們特別適合于施用到人體的腋下區(qū)域。石克醇4t聚合物(Thiomers)Thiomers是硫醇化聚合物。較好的硫醇化聚合物是其重復(fù)單元的0.5~20%包含硫醇基的聚合物。這些硫醇基可以通過共聚或通過預(yù)生成基礎(chǔ)聚合物的硫醇化引進(jìn)(見下文)。在本說明書全文中，應(yīng)當(dāng)理解"聚合物"這一術(shù)語包括包含不止一種重復(fù)單元類型的共聚物。盡管不想受理論束縛，但相信該硫醇化聚合物的硫醇基使得該聚合物能充當(dāng)粘膜粘合劑或提高了該聚合物充當(dāng)粘膜粘合劑的能力，還相信這種能力使得該硫醇化聚合物的止汗活性成為可能或提高了該活性。"粘膜粘合劑，，是能附著到生物學(xué)表面的粘蛋白上的材料。相信該止汗劑活性的至少一部分是由于該硫醇化聚合物充當(dāng)堵孔劑的能力的結(jié)果。該硫醇化聚合物當(dāng)被水溶脹時(shí)相信能起到塞子的作用，從而可以至少部分地阻塞來自分泌汗腺的汗的出口。基本上，為了使其能溶解或分散于分泌的汗中，該硫醇化聚合物是水溶性或水分散性的。應(yīng)當(dāng)理解水分散性硫醇化聚合物是可分散于水中的硫醇化聚合物，達(dá)到足以使其以本文中所述方式起到粘膜粘合劑自凝膠化聚合物的作用的程度。較好的硫醇化聚合物是水溶解度為至少1g.dm-3、尤其至少10g.dm—3、特別至少100g.dm-3的水溶性的。一旦該硫醇化聚合物溶解或分散于分泌的汗液中，它就能開始起到止汗劑活性物質(zhì)的作用。為了使這種作用達(dá)到最佳優(yōu)勢(shì)，高度理想的是該硫醇化聚合物當(dāng)溶解于37°C的水中時(shí)是自凝膠化的。當(dāng)溶解或分散于間增大。當(dāng)以100g.dm-s的濃:;容解或分散于水;時(shí)最有效的硫醇化聚合物將使該水的粘度在37。C溶解的30mm內(nèi)增大至少100%。在本發(fā)明的組合物中可以使用不止一種石克醇化聚合物。4參入本發(fā)明組合物中的硫醇化聚合物的總量較好是總組合物的0.01~50wt%、更好0.1~25wt%、最好l-25wt0/0。在本發(fā)明的一種實(shí)施方案中，該硫醇化聚合物是以顆粒物分散體形式存在于該載體物質(zhì)(見下文)內(nèi)的，該載體物質(zhì)典型地包含一個(gè)以上定義的無水連續(xù)相。由于組合物穩(wěn)定性和/或效果的原因，該;琉醇化聚合物的顆粒物分散體有至少90%顆粒物的粒度為1~100)Lim。在本發(fā)明的第二種實(shí)施方案中，該硫醇化聚合物是溶解于該載體物質(zhì)的一種或多種成分中的。這種實(shí)施方案提供了組合物穩(wěn)定性和/或效果的效益，即當(dāng)該組合物是均勻的時(shí)可以進(jìn)一步提高的效益。該載體物質(zhì)典型地包含一個(gè)無水連續(xù)相，且該硫醇化聚合物溶解于此相中或一個(gè)分散于其中的液相中。當(dāng)該硫醇化聚合物溶解于一個(gè)分散于無水連續(xù)相中的液相中時(shí)，該乳狀液較好是無水的，該液體分散相較好包含一種CrC6一元或多元醇。較好的水溶性或水分散性硫醇化聚合物有一種作為其非硫醇化基礎(chǔ)聚合物的、本身是水溶性或水分散性的聚合物。硫醇化聚合物的非硫醇化基礎(chǔ)聚合物應(yīng)當(dāng)視為該硫醇化聚合物減去有硫醇基的單體單元，若所述基團(tuán)是通過共聚導(dǎo)入的，和視為硫醇化前的聚合物，若采用預(yù)生成聚合物的硫醇化。較好，該非硫醇化基礎(chǔ)聚合物是水溶性的，其水溶解度為至少1g.dm-3、尤其至少lOg.dm-3、特別是至少100g.dm—3。高度優(yōu)先的是，該基礎(chǔ)聚合物是粘膜粘合劑，例如乙烯基吡咯烷酮的聚合物。為了達(dá)到最佳性能，該硫醇化聚合物的分子量較好是1Da~5,000kDa、更好5kDa~2，000kDa、最好20kDa~1,000kDa。該硫醇化聚合物中硫醇基的導(dǎo)入可以采用業(yè)內(nèi)已知的任何一種手段；與一種硫醇基來源的共聚就是一種這樣的手段。這可以通過自由基共聚來進(jìn)行。該非硫醇化單體可以包括丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯(包括其酸本身)、乙烯基苯曱酸、和丙烯酰胺。該硫醇基來源可以是N,N，-二丙烯?；腚装?、稍后斷裂給出游離巰基的二硫化物鍵、或N,N-二烷基二硫代氨基甲酸酯(例如N,N-二乙基二硫代氨基曱酸乙烯基節(jié)酯、稍后水解釋放出游離巰基的硫代氛基曱酸酯)。與硫醇基來源共聚可以通過加成聚合反應(yīng)進(jìn)行。用這條路線生產(chǎn)的較好的硫醇化聚合物是硫醇化聚酰胺基胺。這樣的硫醇化聚合物包括從伯胺或仲胺對(duì)雙(丙烯酰胺)的逐步加成聚合產(chǎn)生的那些，該伯胺或仲胺包括某一比例(典型地可多達(dá)25moP/Q)的硫醇化胺例如半胱氨酸，該胺的巰基典型地在該加成聚合階段期間是受保護(hù)的。該硫醇化聚合物中巰基的導(dǎo)入可以通過一種預(yù)生成基礎(chǔ)聚合物的硫醇化進(jìn)行。這可以采用各種各樣的技術(shù)來做i)包含羧酸基的聚合物可以使用已知的酰胺化程序連接到半胱氨酸上；ii)包含胺基的聚合物(例如脫乙酰殼多糖)可以a)連接到含巰基的酸例如半胱氨酸或巰基乙酸上；或b)通過使用雜二官能試劑例如N-琥珀酰亞胺基-3-(p比吱二硫基)丙酸酯的碌u醇化；或c)使用2-亞氨基thiolane(Traut，s試劑)的為乾醇化；iii)包含羥基的聚合物可以a)用2-亞氨基thiolane(Traut，s試劑)衍生化；或b)通過與氯曱酸活性酯(例如曱酸4-硝基苯酯)反應(yīng)活化、然后與一種雙官能石克醇例如2-氨基硫代乙醇反應(yīng)。較好的是屬于預(yù)生成基礎(chǔ)聚合物的硫醇化產(chǎn)物的硫醇化聚合物、尤其經(jīng)由使用半胱氨酸的硫醇化產(chǎn)生的硫醇化聚合物。較好的是屬于包含羧酸基或胺基的預(yù)生成基礎(chǔ)聚合物的石危醇化產(chǎn)物的硫醇化聚合物、尤其屬于此類聚合物的半胱氨酸衍生物的石克醇化聚合物。這種類型的硫醇化聚合物的實(shí)例是下列預(yù)生成基礎(chǔ)聚合物的硫醇化產(chǎn)物(尤其半胱氨酸衍生物)i)丙烯酸的聚合物；ii)曱基丙烯酸的聚合物；iii)馬來酸的聚合物；iv)衣康酸的聚合物；v)羧基化聚糖(例如鈉羧曱基纖維素或羧基化葡聚糖)；vi)藻酸鹽；vii)脫乙酰殼多糖；viii)聚乙烯亞胺、乙氧基化聚乙烯亞胺、或這些聚合物中任意一種的部分季銨化衍生物；或ix)果膠、果膠酸、或這些材料中任意一種的衍生物。屬于預(yù)生成基礎(chǔ)聚合物的硫醇化產(chǎn)物的特別好硫醇化聚合物是從丙烯酸的聚合物或脫乙酰殼多糖衍生的?？梢杂欣亟Y(jié)合到本發(fā)明所使用的硫醇化聚合物中的重復(fù)單元是乙氧基化重復(fù)單元，這樣的重復(fù)單元能提高水溶性，和/或?qū)儆陉栯x子型的或可以在使用中變成陽離子型的重復(fù)單元，這樣的重復(fù)單元能提高粘膜粘合作用。較好的是，該)琉醇化聚合物包含屬于陽離子型的或可以在^f吏用中變成陽離子型的重復(fù)單元。屬于陽離子型的或可以在使用中變成陽離子型的重復(fù)單元包括從N-曱基丙烯酰-N，-烷基哌。秦或N-丙烯酰-N，-烷基哌。秦例如N-丙烯酰-N，-曱基艱溱的聚合衍生的那些。此類聚合物的巰基較好是通過預(yù)生成基礎(chǔ)聚合物、尤其包含羧酸基的基礎(chǔ)聚合物的硫醇化導(dǎo)入的，例如可以通過與丙烯酸共聚導(dǎo)入。屬于陽離子型的或可以變成陽離子型的重復(fù)單元也包括從甲基丙烯酸N,N-二曱基氨基乙酯或部分季銨化的甲基丙烯酸N,N-二曱基氨基乙酯的聚合衍生的那些。從能與自身和/或粘蛋白形成氫鍵的多糖衍生的硫醇化聚合物，由于其良好的粘膜粘合劑性能，也是可用的。這樣的硫醇化聚合物包括屬于葡聚糖、gellan、瓜耳膠、和黃原酸膠的衍生物的那些。這種類型的較好硫醇化聚合物是屬于陽離子型或能變成陽離子型的多糖。典型地，這樣的多糖包含胺基或季銨基，實(shí)例包括N,N-二乙基氨基乙基葡聚糖和瓜耳膠的2-羥基-3-(N,N,N-三甲基銨基)丙基部分醚，例如JaguarC13S。特別適用的硫醇化聚合物可以從聚(丙烯酸)衍生。特別好的硫醇化聚合物是下式的那些-(CHX-CH2)a-(CHY-CH2)b-式中X=C02H,Y=CO.NH-CH(C02H)CH2SH且a和b因聚合物分子量和硫醇化程度而異。此類聚合物的硫醇化程度，當(dāng)表達(dá)為該基礎(chǔ)聚合物中羧酸基的百分率時(shí)，較好是1~20%、更好是1~10%、最好是1.5~7.5%。其它特別適用的硫醇化聚合物是從丙烯酸和/或曱基丙烯酸與一種含胺官能度的單體(例如N-丙烯酰-N，-烷基哌嗪)的共聚、隨后使該共聚物中某一比例的羧酸基轉(zhuǎn)化成含巰基的酰胺基(例如-CO.NH(CH2)nSH基，式中n是26、較好2~4、最好2)衍生的。在這樣的硫醇化聚合物中，丙烯酸和甲基丙烯酸殘基與從含胺單體衍生的殘基的摩爾比較好是2:1-1:10、更好是1:1-1:5、最好是1:21:4。轉(zhuǎn)化成含巰基酰胺基的羧酸基的比例較好是1%或以上、更好2%或以上、最好5%或以上。典型地，該羧酸基的比例(例如25-99%、更好50~98%、最好75~95%)是隨意的。該羧酸基較好是從丙烯酸衍生的。特別適用的硫醇化聚合物也可以是從聚乙烯亞胺衍生的。這種類型的特別好的硫醇化聚合物有該原始PEI中伯胺基的至少一部分轉(zhuǎn)化成下式的石危醇化酰胺基<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>式中R代表該聚合物的剩余部分，且n是25、較好3~4、最好3。轉(zhuǎn)化的程度要使得能轉(zhuǎn)化伯胺基的1~50%、更好5~50%、最好25~50%。載體物質(zhì)該載體物質(zhì)可以是任何一種可以溶解要不然分散該硫醇化聚合物的物質(zhì)。為了得到一種有效的組合物，高度理想的是該載體物質(zhì)是化學(xué)上可與該硫醇化聚合物兼容的。也高度理想的是，該載體物質(zhì)是化妝品上可接受的，使得該組合物可以用于化妝品用途。該載體物質(zhì)可以包含不止一種成分，而且應(yīng)當(dāng)理解"載體物質(zhì)"這一術(shù)語涵蓋本發(fā)明組合物中除硫醇化聚合物外的所有組分。因此，高度理想的是，該組合物中所有"非硫醇化聚合物"組分都是化學(xué)上與該硫醇化聚合物兼容的，而且它們都是化妝品上可接受的，這是由于上一段中所述的理由。載體物質(zhì)的選擇將取決于所希望的產(chǎn)品形式和性能。較好的是，該載體物質(zhì)包含<20wt。/。水，更好的是該載體物質(zhì)是無水的，如以上所定義的。在棒狀和軟固體產(chǎn)品中，一般要求摻入一種結(jié)構(gòu)劑。一般來說，結(jié)構(gòu)劑數(shù)量是0.1-25wt%、尤其1~15wt%。4主往使用這樣的結(jié)構(gòu)劑來增稠或構(gòu)建有硫醇化聚合物分散于其中的無水連續(xù)相。以下描述適用于這后一個(gè)目的的結(jié)構(gòu)劑。適用的結(jié)構(gòu)劑可以是一種可溶于該無水連續(xù)相中的有機(jī)聚合物，盡管通常都在>60°(:的高溫才可溶。這樣的聚合物特別好地適合于生產(chǎn)軟固體形式或硬固體形式的組合物。這樣的聚合物可以選自用脂肪酸酯化的多糖，例如棕櫚酸糊精酯；US5,500,209中所討-論的聚酰胺，如Versamid950TM;亞烷基/亞芳基嵌段共聚物，例如乙烯/苯乙烯、丙烯和/或丁烯嵌段共聚物如SEBS嵌段共聚物；有烷基取代的半乳甘露聚糖，如N-HANCE;或含有至少25個(gè)亞曱基單元的乙烯基吡咯烷酮/乙烯共聚物。這樣的聚合物在該無水連續(xù)相中的濃度一般是1~20%。一種適用的結(jié)構(gòu)劑可以是蠟。適用的蠟包括蜂蠟、小燭樹蠟、巴西棕櫚蠟、及其它有類似性質(zhì)的蠟。這樣的其它蠟包括烴蠟例如烷屬烴蠟、礦物蠟和微晶蠟；合成蠟例如2000~10000道爾頓的聚乙烯；天然蠟的蠟狀衍生物或蠟狀組分例如酯組分，要么提取的要么合成的、甘油或二醇典型地與線型飽和脂肪酸的固體酯衍生物，這些通常含有顯著部分的C16—22酸殘基，可以通過使相應(yīng)天然油加氬合成或獲得；石油蠟，含有至少do鏈長(zhǎng)的烷基取代基的蠟狀硅酮聚合物；和蠟狀脂肪醇，這些通常是線型的而且往往含有14~24個(gè)碳，例如^J旨醇、鯨蠟醇和/或山崳醇。適用的結(jié)構(gòu)劑可以是一種油溶性聚酰胺或酰胺/硅酮共聚物；羥基硬脂酸，例如12-羥基硬脂酸或者其酯或酰胺衍生物；US3,969,087中所述的,N-?；被狨０泛王?，例如，尤其N-月桂?；?L-谷氨酸二正丁酰胺；WO98/27954中提到的酰胺書于生物，尤其烷基N,N，-二烷基琥珀酰胺；US-A-6410001中提到的蘇醇等酰胺基gellants;US6,251,377中提到的羊毛甾醇；US6,410,003中提到的環(huán)己烷的酰胺基衍生物；W〇00/61096中提到的甾醇與甾醇酯的組合，例如Y-米糠醇和p-谷甾醇；或纖維素二糖的脂肪酸酯，例如辛酸壬酸纖維素二糖酯，包含一小部分庚酸壬酸纖維素二糖酯。在氣霧劑產(chǎn)品中，一般要求摻入一種揮發(fā)性推進(jìn)劑或壓縮氣體。當(dāng)采用揮發(fā)性推進(jìn)劑時(shí)，它典型地是以總組合物的30wt%~99wt%、尤其35wt%~87wt%。揮發(fā)性推進(jìn)劑可以選自液化烴或卣代烴氣體(尤其沸點(diǎn)〈1(TC的氟代烴例如1,1-二氟乙烷和/或1，1，1,2-四氟乙烷)，特別是沸點(diǎn)o。c的那些。較好的是采用非氯代揮發(fā)性推進(jìn)劑。特別好的是采用液化烴氣體，尤其C3Qs烴，包括丙烷、異丙烷、丁烷、異丁烷、戊烷、異戊烷及其中2種或更多種的混合物。較好的推進(jìn)劑是異丁烷、異丁烷/異丙烷、異丁烷/丙烷、和異丙烷、異丁烷與丁烷的混合物。在一些實(shí)施方案中，可以采用二甲醚作為揮發(fā)性推進(jìn)劑。當(dāng)采用壓縮氣體時(shí)，它典型地是一種非反應(yīng)性氣體例如空氣、氮?dú)饣蚨趸?。在液體產(chǎn)品中，要求摻入一種液體載體物質(zhì)。較好的產(chǎn)品類型是該硫醇化聚合物在液體載體物質(zhì)中的顆粒物分散體。該液體載體物質(zhì)可以選自作為感官改性劑描述的和以下所述的液體材料。較好的液體載體物質(zhì)是一種揮發(fā)性硅酮，因?yàn)檫@樣一種液體可以在該組合物施用到皮膚上之后給所施用的涂膜以較干燥的感覺。該載體物質(zhì)可以含有0.1-50wt%、尤其10-40wt。/。揮發(fā)性硅酮。為了分類為"揮發(fā)性"，這樣的材料在2025。C應(yīng)當(dāng)有可測(cè)量的蒸氣壓。典型地，揮發(fā)性硅酮的蒸氣壓在25。C時(shí)在1或10Pa2kPa范圍內(nèi)。揮發(fā)性硅酮也可以包括在棒狀產(chǎn)品、軟固體產(chǎn)品、或氣霧劑產(chǎn)品中。揮發(fā)性硅酮可以是線型的、環(huán)狀的或其混合物。較好的環(huán)狀硅酮包括聚二曱基硅氧烷、尤其含有39個(gè)硅原子、較好不大于7個(gè)硅原子、最好4-6個(gè)硅原子、要不然往往簡(jiǎn)稱為環(huán)狀聚二曱基硅氧烷的那些。較好的線型硅氧烷包括含有3-9個(gè)硅原子的聚二曱基硅氧烷。揮發(fā)性硅氧烷通常自己顯示出〈10巧M"sec(IO厘沲)、且尤其〉10—M"sec(0.1厘沲)的粘度，線型硅氧烷通常顯示出〈5x10—6M2/sec(5厘沲)的粘度。有一個(gè)或多個(gè)側(cè)鏈-0-Si(CH3)3基團(tuán)取代的線型或環(huán)狀硅氧烷。市售硅油的實(shí)例包括DowCorning公司的品級(jí)名稱344、345、244、245和246的油，聯(lián)合碳化物公司的Silicone7207和Silicone7158,和通用電器公司的SF1202。增稠劑是液體產(chǎn)品中較好的任選成分。這樣的材料包括顆粒狀無機(jī)物質(zhì)，例如粘土或微細(xì)硅石。這樣的材料也是氣霧劑產(chǎn)品中較好的任選成分，其中它們往往簡(jiǎn)稱為懸浮劑。碳酸1,3-丙二醇酯也可以在氣霧劑產(chǎn)品中用來作為懸浮劑。在所有產(chǎn)品形式中，可能是理想的是摻入一種慣用止汗劑活性物質(zhì)，以提高該硫醇化聚合物的止汗作用和充當(dāng)抗微生物活性物質(zhì)和脫臭劑。應(yīng)當(dāng)理解慣常止汗劑活性物質(zhì)是一種收斂劑金屬鹽，例如鋁和/或鋯的鹽。適用慣常止汗劑鹽的實(shí)例包括鋁、鋯和鋁/鋯卣化物和卣水合物鹽，例如氯水合物。當(dāng)包括時(shí)，4交好的摻入水平是該組合物的0.1wt%~50wt%、尤其1wt%~25wt%、特別是5wt%~15wt%。已知為活性鋁氯水合物的、特別好的鋁卣水合物鹽描述于EP6,739(UnileverPLC和NV)。鋯鋁氯水合物活性物質(zhì)也是較好的材料，如同所謂ZAG(鋯-鋁-甘氨酸)絡(luò)合物那樣，例如US3,792,068"呆潔/>司)中7>開的那些。苯酚磺酸鋅也可以使用，其使用量較好為該組合物的可多達(dá)3wt%。在所有產(chǎn)品形式中，尤其包含慣常止汗劑鹽的那些中，可能理想的是摻入一種感官改性劑，以改善皮膚感覺。潤膚劑、保濕劑、揮發(fā)性油和非揮發(fā)性油全都是適用的感官改性劑類別。此類材料的實(shí)例包括環(huán)狀聚二曱基硅氧烷、聚二甲基硅氧烷、端基為羥基的聚二曱基硅氧烷、肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、苯甲酸drC!5醇酯、PPG-3肉豆蔻基醚、辛基十二烷醇、異硬脂醇、CVd4異烷屬烴、己二酸二異丙酯、月桂酸異山梨醇酯、PPG-14丁基醚、甘油、氫化聚異丁烯、聚癸烯、苯基聚三甲基硅氧烷、己二酸二辛酯、和六曱基二硅氧烷。當(dāng)采用時(shí)，感官改性劑的總量較好是該總組合物的0.5wt%~50wt%、更好1wt%~30wt%、最好3wt%~20wt%。在所有產(chǎn)品形式、尤其不含慣常止汗劑鹽的那些中，高度理想的是摻入一種有機(jī)抗樣i生物劑以充當(dāng)防腐劑，或當(dāng)該產(chǎn)品施用到人體表面上時(shí)充當(dāng)脫臭劑。業(yè)內(nèi)常用的這些添加劑類別中大多數(shù)都可以摻入本發(fā)明的組合物中。摻入水平較好是該總組合物的0.01wt%~3wt%、更好0.03wt%~lwt%。本發(fā)明的較好組合物包含一種有機(jī)抗微生物劑，其最低抑制濃度(MIC)為1mg.ml"或以下、尤其200ing.ml"或以下、特別100iLig.ml"或以下。一種抗微生物劑的MIC是顯著抑制微生物生長(zhǎng)所需要的該劑的最低濃度。若在37。C、在16~24h的一段時(shí)間內(nèi)、相對(duì)于無抗微生物劑的對(duì)照培養(yǎng)基而言觀察到相關(guān)微生物接種物的生長(zhǎng)減少80%或以上，就認(rèn)為抑制是"顯著，，的。用于試驗(yàn)的"相關(guān)微生物，，應(yīng)當(dāng)是與要處理的基材相聯(lián)系的那些的代表。當(dāng)要處理的基材是人體皮膚時(shí)，相關(guān)微生物是表皮炎葡萄球菌(Staphylococcusepidermitis)。MIC的適用測(cè)定方法的細(xì)節(jié)可參閱"AntimicrobialAgentsandSusceptibilityTesting",C.Thornsberry,(in"ManualofClinicalMicrobiology",5thEdition:Ed.A.Balowsetal,AmericanSocietyforMicrobiology,WashingtonD.C.,1991)。特別適用的方法是D.F.Sahm和J.A.WashingtonII的上述出版物第110章(pp.1101~1111)中所述的MacrobrothDilutionMethod。0.01~10iag.ml墨1(J.Regosetal.,De腿tologica(1979),158:72-79)和Farnesol約25jig.mr1(K.Sawano,T.Sato,andR.Hattori,Proceedingsofthe17thIFSCCInternationalConference,Yokahama(1992)p.210-232)。成鮮明對(duì)照的是，乙醇和類似鏈烷醇的MIC>1mg.ml—1。較好的有機(jī)抗微生物劑是殺菌劑，例如季銨化合物，如鯨蠟基三曱銨鹽；氯己定及其鹽；和雙甘油單癸酸酯、雙甘油單月桂酸酯、甘油單月桂酸酯、和類似材料,如"DeodorantIngredients",S.A.MakinandM.R.Lowry,in"AntiperspirantsandDeodorants"，Ed.K.Laden(1999，MarcelDEkker,NewYork)中所述。本發(fā)明組合物中使用的更好有機(jī)抗微生物劑是聚六亞曱基雙胍鹽(也已知為多氨丙基雙胍鹽)，實(shí)例是可購自ZenecaPLC的CosmocilCQTM,其用量舉支好可多達(dá)1wt%、更好0.03wt%~0.3wt%;2，,4,4，-三氯-2-鞋基二苯醚(三氯生)，其用量4交好可多達(dá)該組合物的1wt%、更好0.05-0.3wt%;和3,7,11-三甲基十二碳-2,6,10-三烯醇(farnesol)，其用量較好可多達(dá)該組合物的1wt%、更好可多達(dá)0.5wt%?？梢砸磫为?dú)要么與另一種有機(jī)抗微生物劑組合采用屬于鐵(III)螯合劑的有機(jī)抗微生物劑。鐵(III)結(jié)合常數(shù)為1026或更大的螯合劑是較好的，鐵(III)結(jié)合常數(shù)為1028或更大的螯合劑是特別好的。尤其好的鐵(III)螯合劑是N,N，-亞乙基二[2-(2-羥基苯基)甘氨酸](EDDHA)、三亞乙基四胺六乙酸(TTHA)、和二亞乙基三胺五乙酸(DTPA)。鐵(III)螯合劑一般是酸。它們可以原樣用于本發(fā)明的組合物中，的鹽或酸鹽。用于該螯合劑中和的較好的胺是2-氨基-2-甲基::丙醇、:異丙醇胺、和2-氨基丁-l-醇、環(huán)己基胺。螯合劑的那些，是轉(zhuǎn)移離解促進(jìn)劑，例如，如US6,503,490(Unilever,2003)中所述的BHT(丁基化羥基曱苯)。在所有產(chǎn)品形式中，高度理想的是摻入一種香料。適用的材料包括慣常香料例如芳香油，而且也包括如EP545,556及其它出版物中所述的所謂祛臭香料。摻入水平較好是可多達(dá)4wt%、尤其0.12wt。/。、特別0.7-1.7wt%。在所有產(chǎn)品形式中，可能理想的是包括一種或多種用后洗去的助劑，其比例往往可多達(dá)約10wt%、尤其可多達(dá)約5wt%、特別是0.5wt%~3wt%。這樣的用后洗去的助劑通常包含非離子型表面活性劑、尤其含有聚環(huán)氧烷片斷、脂肪酸或脂肪醇?xì)埢?、和任選地脂肪族多元醇連接基殘基的非離子型表面活性劑。盡管該表面活性劑可以包含單一脂肪殘基，但它們較好含有2個(gè)殘基。較好，該表面活性劑是一種酯表面活性劑、尤其一種雙酯表面活性劑。該聚環(huán)氧烷通常是聚環(huán)氧乙烷或聚環(huán)氧丙烷或混合聚環(huán)氧乙烷/環(huán)氧丙烷，該聚合物含有3~50個(gè)、尤其5~20個(gè)烯化氧單元。該脂肪殘基往往衍生自含有12~24個(gè)碳、在^L多情況下是線型的脂肪酸或脂肪醇，實(shí)例包括16、18或22個(gè)線型碳。本文中特別好的用后洗去助劑包含含有16-22個(gè)線型碳的脂肪醇的聚環(huán)氧乙烷雙酯、例如PEG-8二^J旨酸酯。制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明的組合物可以用任何一種使顆粒狀硫醇化聚合物能分散于一種無水連續(xù)相中的手段制造。在第一種實(shí)施方案中，顆粒狀硫醇化聚合物是分散于一種無水連續(xù)相中的。在第二種實(shí)施方案中，硫醇化聚合物溶解于該載體物質(zhì)的一種或多種成分中。這可以包括將該硫醇化聚合物溶解于一種無水連續(xù)相中。替而代之，還可以包括將該硫醇化聚合物溶解于一種適用溶劑中、然后將這樣形成的硫醇化聚合物溶液分散于一種無水連續(xù)相中。適用的溶劑是一種能溶解該硫醇化聚合物的溶劑。實(shí)施例以下非限定性實(shí)例可以按照本發(fā)明制備和使用。配方例中采用的硫醇化聚合物可以選自以上描述中的那些。所指出的數(shù)量是總聚合物的重量百分率，除非另有說明。實(shí)施例1~5:硫醇化聚丙烯酸(PAA)的制備PAA可以使用半胱氨酸以業(yè)內(nèi)已知的方法石危醇化。表1中指出的實(shí)施例是從PAA(Sigma公司)和L-半胱氨酸.HC1(Noveon公司)制備的。表1:碌b醇化PAAs<table>tableseeoriginaldocumentpage15</column></row><table>所給出的硫醇化百分率系指原來PAA的羧酸基^皮轉(zhuǎn)化成硫醇化酰胺基的程度。所得到的產(chǎn)物有以下通式-(CHX-CH2)a-(CHY-CH2)b-式中X=C02H,Y=CO.NH-CH(C〇2H)CH2SH且a和b因所指出的PAA分子量和硫醇化程度而異。實(shí)施例2-5是在一種使用豬胃粘蛋白(Sigma公司)的離體粘膜粘合試驗(yàn)中與其相應(yīng)PAA基礎(chǔ)聚合物比較的。實(shí)測(cè)這些硫醇化聚合物中每一種與其相應(yīng)PAA基礎(chǔ)聚合物相比都有顯著較高的粘膜粘合作用。實(shí)施例617:硫醇化聚乙烯亞胺(PEI)的制備分子量25、70~90、和750kDa的PEI聚合物樣品使用y-硫代丁內(nèi)酯按照業(yè)內(nèi)已知方法(見例如T.Takagishietal.Biopolymers,1972,11,483)進(jìn)行硫醇化。得到表2中所指出的產(chǎn)物。表2:硫醇化PEIs<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>所給出的硫醇化百分離系指，以該反應(yīng)中所使用的y-硫代丁內(nèi)酯的數(shù)量為基準(zhǔn)，原始PEI的伯胺基轉(zhuǎn)化成硫醇化酰胺基的理論程度。該硫醇化酰胺基的結(jié)構(gòu)可以表示為-NH-CO.CH2CH2CH2SH。以10wt。/。和pH7制備實(shí)施例6~17中每一種的水溶液。與相應(yīng)PEI基礎(chǔ)聚合物的類似溶液不同，發(fā)現(xiàn)這些硫醇化聚合物溶液在5分鐘內(nèi)形成凝膠(在過量過氧化氫一用來促進(jìn)該硫醇基的氧化交聯(lián)一的存在下)。這是該硫醇化聚合物在自凝膠化方面預(yù)期改進(jìn)的一種指示。實(shí)施例18~24:硫醇化聚(丙烯酸)共(N-丙烯?；?N，-曱基哌。泰)的制備N-丙烯酰基-N，-甲基哌溱(NANMP)單體的樣品是通過N-曱基艱。秦與丙烯酰氯在水冷四氫呋喃中在三乙胺(用來中和HCl副產(chǎn)物)的存在下反應(yīng)制備的。在通過過濾脫除三乙胺鹽酸鹽和該溶劑的旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)之后，粗產(chǎn)品用減壓蒸餾法精制并添加0.5wt。/。氳醌二甲醚進(jìn)行穩(wěn)定。如上所述制備的NANMP和丙烯酸以3:1比例、通過在二^惡烷中、在80°C、使用偶氮二異丁腈(AIBN)作為引發(fā)劑的反應(yīng)聚合。將所產(chǎn)生的共聚物用業(yè)內(nèi)已知的技術(shù)分離、精制。將如上所述制備的共聚物的樣品溶解于乙醇中，并在氮?dú)夥諊屡c二環(huán)己基碳化二亞胺(DCC)和半胱胺鹽酸鹽在三乙胺的存在下反應(yīng)。所得到的硫醇化聚合物用業(yè)內(nèi)已知的技術(shù)分離、精制。該聚合物主鏈上的石危醇取代基有下式-CO.NH-CH2CH2-SH使用以上所述合成，產(chǎn)生了表3中所指出的硫醇化聚合物。表3:硫醇化PAA-共-NANMP實(shí)施例Mw(平均)1硫醇化()umol/g)218745044.719748267.520979275.9211099844.12210834102.32310834110.11.硫醇化之前該聚合物的平均分子量，是使用GPC法以PEG為標(biāo)準(zhǔn)物測(cè)定的。2.是使用Ellman方法(G.L.Ellman,ArchBiochem.Biophys.,1959,8270-77)測(cè)定的。表4:一奉卩犬配方<table>tableseeoriginaldocumentpage17</column></row><table>1.活化鋁鋯甘氨酸絡(luò)合物。2.聚(六亞曱基雙胍)硬脂酸酯，ArchChemicals公司。3.揮發(fā)性珪酮，DowCorning公司。表5:氣霧劑配方<table>tableseeoriginaldocumentpage18</column></row><table>1.活化鋁氯水合物。2.揮發(fā)性珪酮，DowCorning公司。3.Quaternium-18-鋰蒙脫石，Rheox公司。4.聚(六亞甲基雙胍)硬脂酸鹽，Arch化學(xué)公司。揮發(fā)性推進(jìn)劑，丁烷、異丁烷和丙烷的專利混合物，Calor公司。權(quán)利要求1.一種止汗劑組合物，包含一種載體物質(zhì)和一種水可溶或水可分散的硫醇化聚合物。2.按照權(quán)利要求1的止汗劑組合物，包含一個(gè)有硫醇化聚合物分散于其中的無水連續(xù)相。3.按照權(quán)利要求1或2的止汗劑組合物，其中該硫醇化聚合物是一種粘膜粘合劑。4.按照以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的止汗劑組合物，其中該硫醇化聚合物是當(dāng)溶解于37°C的水中時(shí)自凝膠化的。5.按照以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的止汗劑組合物，其中該硫醇化聚合物是一種丙烯酸聚合物的硫醇化產(chǎn)物。6.按照權(quán)利要求5的止汗劑組合物，其中該硫醇化聚合物的化學(xué)式為-(CHX-CH2)a-(CHY-CH2)b-式中X=C02H,Y=CO.NH-CH(C02H)CH2SH且a:b是80:20~99:1。7.按照權(quán)利要求1~4中任何一項(xiàng)的止汗劑組合物，其中該硫醇化聚合物是脫乙酰殼多糖的硫醇化產(chǎn)物。8.按照權(quán)利要求1-4中任何一項(xiàng)的止汗劑組合物，其中該石危醇化聚合物是聚乙烯亞胺的硫醇化產(chǎn)物。9.按照權(quán)利要求8的止汗劑組合物，其中該硫醇化聚合物包含式-NH-CO.(CH2)n-SH的硫醇化酰胺基，式中n是2~6。10.按照權(quán)利要求1~4中任何一項(xiàng)的止汗劑組合物，其中該石危醇聚合物包含屬于陽離子型或在使用中可以變成陽離子型的重復(fù)單元。11.按照權(quán)利要求10的止汗劑組合物，其中該硫醇化聚合物是從丙烯酸和/或甲基丙烯酸與一種含有胺官能度的單體的共聚物衍生的。12.按照權(quán)利要求11的止汗劑組合物，其中該硫醇化聚合物是從丙烯酸與N-丙烯酰-N，-烷基哌。秦的共聚物衍生的。13.按照權(quán)利要求11或12的止汗劑組合物，其中該硫醇化聚合物包含含巰基酰胺基。14.按照權(quán)利要求13的止汗劑組合物，其中該含琉基酰胺基的化學(xué)式為-CO.NH(CH2)nSH,式中n是2~6。15.按照以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的止汗劑組合物，其中該石危醇化聚合物是水溶性的，其水溶解度為至少1g.dm—3。16.按照以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的止汗劑組合物，包含慣常止汗劑活性物質(zhì)。17.按照以上4又利要求中任何一項(xiàng)的止汗劑組合物，包含一種感官改性劑。18.按照以上權(quán)利要求中任何一項(xiàng)的止汗劑組合物，包含一種有機(jī)抗微生物劑。19.一種止汗劑組合物的制造方法，包含一種硫醇化聚合物在一種載體物質(zhì)中的分散。20.減少出汗的方法，包含向人體表面ilr送一種包含水可溶或水可分散硫醇化聚合物的組合物。21.水可溶或水可分散硫醇化聚合物作為止汗劑活性物質(zhì)的用途。全文摘要一種止汗劑組合物，包含一種載體物質(zhì)和一種水可溶或水可分散的硫醇化聚合物。文檔編號(hào)A61Q15/00GK101365420SQ200680052502公開日2009年2月11日申請(qǐng)日期2006年12月15日優(yōu)先權(quán)日2005年12月22日發(fā)明者I·K·史密斯,J·-P·A·R·庫爾托瓦,L·王,M·S·懷特,Q·張,W·劉申請(qǐng)人:荷蘭聯(lián)合利華有限公司