專利名稱：牙科口腔用組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及牙科口腔用組合物。更詳細(xì)而言，涉及可以抑制口腔內(nèi)細(xì)菌在牙齒或 粘膜表面的附著，從而可以抑制牙齒表面牙垢(噬菌斑，plaque)或牙石的形成，進(jìn)而有用 作為齲病、牙周病、口臭的預(yù)防材料的牙科口腔用組合物。
背景技術(shù)：
作為口腔內(nèi)疾病，可列舉齲病癥、牙周病(牙齦炎、牙周炎等)、口腔炎癥等。其中， 齲病癥是具有代表性的牙齒疾病，由口腔內(nèi)微生物產(chǎn)生的酸溶解牙質(zhì)而發(fā)病?？谇粌?nèi)的微 生物中，變形鏈球菌(Sti^ptococcus mutans,以下有時(shí)以S. mutans表示)被認(rèn)為是齲病 的病原菌之一。而且，據(jù)說口腔內(nèi)細(xì)菌也是引起牙周組織炎癥性疾病即牙周炎的發(fā)病原因。 通常，當(dāng)這種齲病致病菌附著在牙齒表面時(shí)會(huì)形成牙垢(噬菌斑)，成為齲病或牙周病等各 種口腔疾病的原因。因此提出了應(yīng)用以下技術(shù)的牙科口腔用組合物的方案，S卩，通過用特定的藥劑或 聚合物涂布牙齒表面，來抑制細(xì)菌的附著，阻礙噬菌斑的形成的技術(shù)。其中，在該目的上，常 使用對(duì)口腔細(xì)菌的殺菌活性高的氯化十六烷基吡啶鐺、氯化苯乙銨、氯己定等陽離子性殺 菌劑的組合物。但是，這種陽離子性殺菌劑即使單獨(dú)使用也無法長(zhǎng)時(shí)間留在牙齒表面上，因 此存在效果的持續(xù)性差、實(shí)用性缺乏的缺點(diǎn)。為了解決上述問題，例如公開了將N-長(zhǎng)鏈酰基堿性氨基酸低級(jí)烷基酯與陽離子 性殺菌劑組合，而促進(jìn)殺菌劑吸附作用的技術(shù)(例如，參照專利文獻(xiàn)1)；將聚磷酸、聚甘油 脂肪酸酯與陽離子性殺菌劑組合的技術(shù)(例如，參照專利文獻(xiàn)2)；用二甲基二烯丙基氯化 銨的聚合物作為陽離子性殺菌劑的技術(shù)(例如，參照專利文獻(xiàn)3)。專利文獻(xiàn)1 日本特開平9-286712號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)2 日本特開2006-117574號(hào)公報(bào)專利文獻(xiàn)3 日本特開平9-175965號(hào)公報(bào)

發(fā)明內(nèi)容
發(fā)明要解決的問題即使按照現(xiàn)有技術(shù)，為了發(fā)揮細(xì)菌附著的抑制效果，也必須使組合物中殺菌劑的 配合比例達(dá)到較高的濃度，因此容易產(chǎn)生安全性上的問題，并且殺菌劑在牙齒表面的殘留 性仍不充分，存在效果難以持續(xù)的問題。因此，期望開發(fā)出用簡(jiǎn)便的方法有效阻礙口腔內(nèi)細(xì) 菌在牙齒表面的附著，并且該效果能夠長(zhǎng)時(shí)間維持的牙科口腔用組合物。本發(fā)明是對(duì)應(yīng)上述要求而完成的，本發(fā)明涉及能夠提高陽離子性殺菌劑在牙齒表 面的殘留性，長(zhǎng)時(shí)間抑制口腔內(nèi)細(xì)菌在該表面的附著的牙科口腔用組合物。并且涉及用更 少含量的殺菌劑即可有效抑制細(xì)菌附著的、安全性優(yōu)異的牙科口腔用組合物。本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)，通過將磷酸化糖與聚磷酸組合，可促進(jìn)陽離子性殺菌劑對(duì)牙齒 表面的吸附，同時(shí)還可提高在牙齒表面的殘留性，從而完成了本發(fā)明。
S卩，本發(fā)明的主旨涉及以特定的量比含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或其鹽(b)以 及陽離子性殺菌劑(c)而成的牙科口腔用組合物。如果使用本發(fā)明的牙科口腔用組合物，則可長(zhǎng)時(shí)間抑制口腔內(nèi)細(xì)菌在牙齒表面的 附著，因此噬菌斑或牙石難以吸附在牙齒表面，從而有助于預(yù)防齲病、牙周病、口臭、吸入性 肺炎等。并且，如果用于牙周袋則在牙齒和牙齦之間的間隙難以形成噬菌斑，從而有助于預(yù) 防和治療牙周病。此外，由于牙科口腔用組合物中殺菌劑含量少也可發(fā)揮很好的效果，因此 在口腔內(nèi)使用本發(fā)明的牙科口腔用組合物時(shí)的安全性也優(yōu)異。
具體實(shí)施例方式以下，對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說明。本發(fā)明的牙科口腔用組合物，以特定的量比含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或其鹽 (b)、陽離子性殺菌劑(C)。本發(fā)明的牙科口腔用組合物中的磷酸化糖(a)，是為了促進(jìn)陽離子性殺菌劑(C) 在牙齒表面的吸附，并且提高表面的殘留性而使用的。作為該磷酸化糖，例如可列舉將單糖 類、多糖類以及糖醇的一部分或者全部羥基磷酸化的磷酸化糖。應(yīng)予說明，前述磷酸化糖 (a)的一部分或者全部可以形成鹽。作為它們的鹽，可以例示鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽、銨鹽寸。作為該單糖類，例如可列舉葡萄糖、半乳糖、果糖、甘露糖、木糖、阿拉伯糖、核糖 等。作為多糖類，例如可列舉乳糖、蔗糖、三氯蔗糖、纖維素二糖、海藻糖、麥芽糖、帕拉金 糖(palatinose、注冊(cè)商標(biāo))、麥芽三糖、麥芽糖糊精、環(huán)糊精、糖基蔗糖、直鏈淀粉、支鏈淀 粉(amylopectin)、環(huán)鏈淀粉、糖原、纖維素、瓊脂糖、簇形糊精(cluster dextrin)、甘露聚 糖、短醒霉多糖等。作為糖醇，例如可列舉為甘油、赤蘚糖醇、季戊四醇、雙季戊四醇酯、阿 拉伯糖醇、核糖醇、木糖醇、山梨糖醇、甘露糖醇、半乳糖醇、麥芽糖醇、乳糖醇、帕拉金糖醇 (palatinit、注冊(cè)商標(biāo))、肌醇、櫟醇等。本發(fā)明的牙科口腔用組合物中所使用的磷酸化糖，可以采用公知方法制造，S卩，將 選自上述單糖類、多糖類以及糖醇中至少一種糖的羥基進(jìn)行磷酸化的公知方法。例如可以 采用Carbohydrate Research第302卷(1997年)27 34頁所記載的與偏磷酸鈉反應(yīng)的 方法，日本特開2005-330269號(hào)公報(bào)、日本特開2005-330270號(hào)公報(bào)所記載的與磷酸鈉反應(yīng) 的方法等。此外，也可以適宜地采用W087/07142號(hào)公報(bào)所記載的使五氧化二磷與短醒霉多 糖反應(yīng)得到磷酸化短醒霉多糖的方法。作為本發(fā)明的牙科口腔用組合物中所使用的磷酸化糖，可以使用將選自上述單糖 類、多糖類以及糖醇中至少一種糖的一部分或者全部羥基進(jìn)行磷酸化而得的磷酸化糖，例 如可以列舉磷酸化葡萄糖(例如，葡萄糖-6-磷酸)、磷酸化半乳糖、磷酸化果糖、磷酸化 甘露糖、磷酸化木糖、磷酸化阿拉伯糖、磷酸化核糖、磷酸化乳糖、磷酸化蔗糖、磷酸化三氯 蔗糖、磷酸化纖維素二糖、磷酸化海藻糖、磷酸化麥芽糖、磷酸化帕拉金糖、磷酸化麥芽三 糖、磷酸化麥芽糖糊精、磷酸化環(huán)糊精、磷酸化糖基蔗糖、磷酸化直鏈淀粉、磷酸化支鏈淀 粉、磷酸化環(huán)鏈淀粉、磷酸化糖原、磷酸化纖維素、磷酸化瓊脂糖、磷酸化簇形糊精、磷酸化 甘露聚糖、磷酸化短醒霉多糖、磷酸化甘油、磷酸化赤蘚糖醇、磷酸化季戊四醇、磷酸化雙季 戊四醇酯、磷酸化阿拉伯糖醇、磷酸化核糖醇、磷酸化木糖醇、磷酸化山梨糖醇、磷酸化甘露
4糖醇、磷酸化半乳糖醇、磷酸化麥芽糖醇、磷酸化乳糖醇、磷酸化帕拉金糖醇、磷酸化肌醇、 磷酸化櫟醇等。從細(xì)菌附著的抑制效果、制造成本及保存穩(wěn)定性等觀點(diǎn)出發(fā)，這些磷酸化糖中優(yōu) 選數(shù)均分子量Mn為1，000 100,000的磷酸化多糖，例如優(yōu)選選自磷酸化麥芽糖糊精、磷 酸化環(huán)糊精、磷酸化糖基蔗糖、磷酸化直鏈淀粉、磷酸化支鏈淀粉、磷酸化環(huán)鏈淀粉、磷酸化 糖原、磷酸化纖維素、磷酸化瓊脂糖、磷酸化簇形糊精、磷酸化甘露聚糖、及磷酸化短醒霉多 糖中的一種以上。此外，從在口腔內(nèi)不易被淀粉酶等代謝，不易成為細(xì)菌的營(yíng)養(yǎng)的觀點(diǎn)出 發(fā)，更優(yōu)選磷酸化短醒霉多糖。應(yīng)予說明，如果磷酸化多糖的數(shù)均分子量Mn不足1，000，則 在本發(fā)明的牙科口腔用組合物中，磷酸化多糖難以維系殺菌劑，殺菌劑與磷酸化多糖的復(fù) 合體對(duì)牙齒表面的吸附力減弱，齲病細(xì)菌附著抑制效果有可能降低，故不優(yōu)選。而如果分子 量超過100，000,則有可能在溶劑中的溶解度降低，組合物的粘性增高，導(dǎo)致操作性變差，故 不優(yōu)選。本發(fā)明中，優(yōu)選的磷酸化多糖的數(shù)均分子量Mn具有1，000 100，000、更優(yōu)選為 2，000 70，000、進(jìn)一步優(yōu)選為5，000 50，000、進(jìn)一步優(yōu)選為10，000 30，000的范圍。適合用于本發(fā)明的牙科口腔用組合物中的磷酸化糖，理想的是糖的羥基中優(yōu)選 0. 5 15個(gè)數(shù)％、更優(yōu)選2 10個(gè)數(shù)％的羥基被磷酸化的磷酸化糖。應(yīng)予說明，磷酸化糖 中被磷酸化的羥基的個(gè)數(shù)比例，可以通過對(duì)磷酸化糖進(jìn)行元素分析，測(cè)定磷的含量，再將測(cè) 定的磷全部作為來自被磷酸化的羥基而計(jì)算出。本發(fā)明的牙科口腔用組合物中的聚磷酸和/或其鹽(b)也是為了以促進(jìn)陽離子性 殺菌劑(C)在牙齒表面的吸附，并且提高在牙齒表面的殘留性而使用的。本發(fā)明的聚磷酸 可以部分或者全部形成鹽。本發(fā)明所使用的聚磷酸沒有特別限定，可以列舉由正磷酸脫水 縮合而得的直鏈狀聚磷酸、環(huán)狀聚磷酸、網(wǎng)狀無定形連接的聚磷酸等。作為直鏈狀聚磷酸， 可例示焦磷酸、三聚磷酸、四聚磷酸、五聚磷酸、六聚磷酸等。并且，作為環(huán)狀聚磷酸，可例 示三偏磷酸、四偏磷酸、六偏磷酸等。進(jìn)一步地，作為網(wǎng)狀無定形連接的聚磷酸可例示超聚 磷酸(O卜，# 'J 'J >酸)。作為聚磷酸的鹽，優(yōu)選使用鈉鹽、鉀鹽等堿金屬鹽、堿金屬離 子與氫離子的混合鹽即酸性縮合磷酸鹽、銨鹽等。從使用方便性方面考慮，優(yōu)選堿金屬鹽。本發(fā)明的聚磷酸和/或其鹽，如后述的比較例所示，單獨(dú)使用時(shí)未發(fā)現(xiàn)促進(jìn)陽離 子性殺菌劑對(duì)牙齒表面的吸附效果，或者即使發(fā)現(xiàn)有效果，該效果也很微弱，但通過與(a) 成分的磷酸化糖并用，該作用變得顯著。其作用機(jī)制還不確定，但本發(fā)明人等推測(cè)如下。即， 聚磷酸和/或其鹽與磷酸化糖(以下將兩者簡(jiǎn)稱為含磷酸基的化合物)的分子內(nèi)具有磷酸 基，該磷酸基與牙質(zhì)的主成分即羥基磷灰石的親和性高，因此含該磷酸基的化合物容易吸 附并保持在牙齒表面上。陽離子性殺菌劑推測(cè)是通過被吸附的含磷酸基的化合物而被靜電 地或物理地保持在牙齒表面的，含磷酸基的化合物以怎樣的程度吸附在牙齒表面對(duì)于發(fā)揮 本發(fā)明的效果是很重要的。(其中“靜電地保持陽離子性殺菌劑”是指，主要通過使陰離子 性含磷酸基的化合物與陽離子性殺菌劑形成靜電復(fù)合體，以復(fù)合體的形式將陽離子性殺菌 劑吸附在牙齒表面上的狀態(tài)。另一方面，“物理地保持陽離子性殺菌劑”是指，通過與鏈狀含 磷酸基的化合物緊密結(jié)合來保持陽離子性殺菌劑的狀態(tài)。)含磷酸基的化合物因均具有磷酸基而可吸附在牙齒表面，進(jìn)而能夠靜電地保持陽 離子性殺菌劑。但是，對(duì)于物理保持，由于其是通過將陽離子性殺菌劑與含磷酸基的化合 物的分子鏈緊密結(jié)合來發(fā)揮作用的，因此有時(shí)會(huì)因分子鏈的長(zhǎng)度而無法發(fā)揮充分的保持效果。因而由此推測(cè)，當(dāng)單獨(dú)使用分子鏈長(zhǎng)度短的聚磷酸和/或其鹽時(shí)，物理保持無法發(fā)揮充 分的效果。另一方面，在期待物理保持陽離子性殺菌劑的情況下，認(rèn)為使用分子鏈長(zhǎng)的磷酸 化糖、優(yōu)選磷酸化多糖會(huì)有用。但是，單獨(dú)使用磷酸化糖時(shí)，根據(jù)分子內(nèi)磷酸基的比例來靜 電地保持殺菌劑，效果不一定充分，并且，如果磷酸化糖配合過量則陽離子性殺菌劑被埋入 磷酸化糖中，效果有減弱的傾向。因此推測(cè)，通過并用聚磷酸這樣的靜電作用保持優(yōu)異的成分和磷酸化糖這樣的物 理保持優(yōu)異的成分，使這些靜電保持與物理保持的平衡達(dá)到最優(yōu)化，可以將陽離子性殺菌 劑特異性地保留在牙齒表面，并且該作用能夠持續(xù)。本發(fā)明的牙科口腔用組合物中所使用的陽離子性殺菌劑(C)對(duì)口腔內(nèi)細(xì)菌具有 殺菌作用，例如可列舉下列通式(I)所表示的季銨鹽[化1] (式中，R1,R2, R3, R4分別獨(dú)立地表示取代或者無取代、飽和或者不飽和、以及支 鏈或者直鏈的具有1 30個(gè)碳原子的脂肪族基，例如烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、聚氧烷 基、烷基酰胺烷基、烷基磺酰胺烷基、羥基烷基或者商原子取代烷基等；或者芳香族基，例如 芳基或者烷基芳基等；并且札、r2、R3、R4中任意兩個(gè)或三個(gè)可以連接成環(huán)，τ表示選自鹵化 物(例如表示氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、磷酸鹽、硝酸 鹽、硫酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、高氯酸鹽、以及四氟硼酸鹽中的陰 離子)。作為通式(I)的具體例，可以列舉十二烷基三甲基氯化銨、十四烷基三甲基氯 化銨、十六烷基三甲基氯化銨、十八烷基三甲基氯化銨、十二烷基二甲基芐基氯化銨、十四 烷基二甲基芐基氯化銨、十六烷基二甲基芐基氯化銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨、十八烷 基二甲基芐基溴化銨、十八烷基二甲基芐基碘化銨、(十二烷基苯甲基)三甲基氯化銨、二 (十八烷基)二甲基氯化銨、二(十八烷基)二芐基氯化銨、三(十八烷基)芐基氯化銨、 十八烷基三羥基乙基氯化銨等。并且，作為通式(I)的例子還可列舉以下化合物。[化2] 此外，作為本發(fā)明的牙科口腔用組合物中所用的陽離子性殺菌劑，可列舉下列通 式(II)所表示的季銨鹽[化 3]
此外，作為本發(fā)明的牙科口腔用組合物中所用的陽離子性殺菌劑，可列舉下列通 式(IV)所表示的季銨鹽[化 6] (式中，R5,R6, R7, R8, R9, R10分別獨(dú)立地表示取代或者無取代、飽和或者不飽和、以
及支鏈或者直鏈的具有1 30個(gè)碳原子的脂肪族基，例如烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、聚 氧烷基、烷基酰胺烷基、烷基磺酰胺烷基、羥基烷基或者商原子取代烷基等；或者芳香族基、 例如芳基或者烷基芳基等；并且R5、R6、R7、R8、R9、R10的任意兩個(gè)或三個(gè)可以連接成環(huán)，L1表 示取代或者無取代的二價(jià)連接基團(tuán)，例如亞烷基、亞芳基、或者芳基亞烷基；Γ表示選自商 化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、磷酸鹽、硝酸 鹽、硫酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、高氯酸鹽、及四氟硼酸鹽中的陰離 子)。作為通式(II)的具體例，可列舉下列通式(III)所表示的化合物[化4] (式中，η表示2至12的整數(shù))、或者以下化合物等。[化5]
8
(式中，R11表示取代或者無取代、飽和或者不飽和、以及支鏈或者直鏈的具有1 30個(gè)碳原子的脂肪族基，例如烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、聚氧烷基、烷基酰胺烷基、烷基 磺酰胺烷基、羥基烷基或者商原子取代烷基等；或者芳香族基、例如芳基或者烷基芳基等； χ-表示選自鹵化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、乙醇酸鹽、 磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、高氯酸鹽、及四氟硼酸 鹽中的陰離子)。作為通式(IV)的具體例，可列舉氯化十二烷基吡啶鐺、氯化十四烷基吡啶鐺、氯 化十六烷基吡啶鐺、溴化12-甲基丙稀酰氧十二烷基吡啶鐺(12-methacryloyloxy dodecyl pyridinium bromide)等。此外，作為通式(IV)的例子還可列舉以下化合物。
并且，作為本發(fā)明的牙科口腔用組合物中所使用的陽離子性殺菌劑，可列舉下列 通式(V)所表示的吡啶鐺鹽[化 8] (式中,L2表示取代或者無取代的二價(jià)的連接基團(tuán)，例如亞烷基、亞芳基、或者芳基 亞烷基，x—表示選自鹵化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、乙 醇酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、高氯酸鹽、及 四氟硼酸鹽中的陰離子)。作為通式(V)的具體例，可列舉下列通式(VI)所表示的化合物[化 9] (式中，η表示2至12的整數(shù))。此外，作為本發(fā)明的牙科口腔用組合物中所使用的陽離子性殺菌劑，可列舉下列 通式(VII)所表示的季銨鹽[化 10]
(式中，R12,R13分別獨(dú)立地表示取代或者無取代、飽和或者不飽和、以及支鏈或者 直鏈的具有1 30個(gè)碳原子的脂肪族基，例如烷基、芳基烷基、烷氧基烷基、聚氧烷基、烷基 酰胺烷基、烷基磺酰胺烷基、羥基烷基或者鹵原子取代烷基等；或者芳香族基、例如芳基或 者烷基芳基等；Γ表示選自鹵化物(例如，氯化物、溴化物、碘化物)、醋酸鹽、檸檬酸鹽、乳 酸鹽、乙醇酸鹽、磷酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、烷基硫酸鹽、芳基硫酸鹽、烷基芳基硫酸鹽、高氯 酸鹽、及四氟硼酸鹽中的陰離子)。作為通式(VII)的具體例，可列舉以下化合物。[化 11] 從提高殺菌劑在口腔內(nèi)滯留性的觀點(diǎn)出發(fā)，上述通式所表示的陽離子性殺菌劑 中，上述所有通式中的氮原子上的取代基即R1 R13優(yōu)選為分別獨(dú)立地表示取代或者無取 代、飽和或者不飽和、以及支鏈或者直鏈的烷基或者芳基烷基；更優(yōu)選為無取代、飽和或者 不飽和、以及支鏈或者直鏈的烷基或者芳基烷基；進(jìn)一步優(yōu)選為無取代、飽和以及直鏈的燒
基或者芳基烷基。此外，在上述通式所表示的陽離子性殺菌劑中，鑒于將本發(fā)明的牙科口腔用組合 物用于口腔內(nèi)的情況，從平衡安全性和殺菌效果的觀點(diǎn)出發(fā)，在這些陽離子性殺菌劑中優(yōu) 選使用上述通式(I)所表示的季銨鹽、以及上述通式(IV)所表示的季銨鹽。上述通式⑴及(IV)所表示的化合物中，優(yōu)選使用臨界膠束濃度為IOmM以下的 化合物、更優(yōu)選使用臨界膠束濃度為ImM以下的化合物、進(jìn)一步優(yōu)選使用臨界膠束濃度為 0. 001 0. 5mM的化合物。具體而言，優(yōu)選RpRyRyR4中的至少一個(gè)、或者R11的碳原子數(shù) 為12以上，并且是氯化物、磷酸鹽的化合物。作為這種化合物，可列舉十八烷基三甲基氯 化銨、十四烷基二甲基芐基氯化銨、十八烷基二甲基芐基氯化銨、氯化十六烷基吡啶鐺等， 優(yōu)選十八烷基二甲基芐基氯化銨、氯化十六烷基吡啶鐺。除上述所記載的以外，還可使用含有例如“13398的化學(xué)商品(化學(xué)工業(yè) 日?qǐng)?bào)社)” 1203 1205 頁、“Handbook of Industrial Surfactants, 2nd Edition, Vo 1 · 2，，(Gower)、“ Surfactant systems，，(Chapman and hal 1)、“ Industrial surfactants" (NOYES)、“新版表面活性劑手冊(cè)”(工學(xué)圖書)等所記載的市售品的陽離子 表面活性劑。作為市售品，可列舉脂肪族季銨鹽、苯甲烴銨鹽、氯化苯乙銨、吡啶鐺鹽、咪 唑鐺鹽等，可以優(yōu)選使用脂肪族季銨鹽、苯甲烴銨鹽、氯化苯乙銨，可以更優(yōu)選使用苯甲烴 銨鹽。作為市售的苯甲烴銨鹽,可列舉CATION F2-35R、CATION F2-40E、CATION F2-50、 CATION F2-50E(以上為日本油脂社制)、ARQUAD CB-50 (，< 才 > 社制)、CATI0GEN S、 CAT 10GENTMS-C (以上為第一工業(yè)制藥社制)、TEXNOL (日本乳化劑社制)等。該陽離子性殺菌劑的使用不限于一種，可以以任意比率混合多種陽離子性殺菌 劑。此外，根據(jù)烷基等的不同也可使用多種化合物的混合物即市售的陽離子性殺菌劑。本發(fā)明的牙科口腔用組合物可進(jìn)一步含有溶劑(d)。本發(fā)明的牙科口腔用組合物 中所使用的溶劑(d)是指，常壓(101.3kPa)下沸點(diǎn)為40 180°C的范圍內(nèi)的液體，例如可以列舉水、甲醇、乙醇、異丙醇、正丙醇、丁醇、環(huán)己醇等醇系；氯仿、二氯甲烷、氯苯等鹵 系；己烷、環(huán)己烷、甲苯、二甲苯等烴系；丙酮、甲基乙基酮、環(huán)己酮等酮系；乙酸乙酯、乙酸 丁酯等酯系、醚等，但不僅限于所列舉的溶劑。但是鑒于本發(fā)明的牙科口腔用組合物幾乎主 要用于口腔內(nèi)的情況，這些溶劑中，優(yōu)選水和乙醇。此外，可以將水和乙醇以任意比例適當(dāng) 混合使用。本發(fā)明的牙科口腔用組合物中，從更有效地將陽離子性殺菌劑保留在牙齒表面的 觀點(diǎn)出發(fā)，組合物中磷酸化糖(a)的含量?jī)?yōu)選為0. 001 10重量％、更優(yōu)選為0. 005 2
重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為0.01 1重量％。從更有效地將陽離子性殺菌劑保留在牙齒表面的觀點(diǎn)出發(fā)，組合物中聚磷酸和/ 或其鹽(b)的含量也優(yōu)選為0. 001 10重量％、更優(yōu)選為0. 005 2重量％、進(jìn)一步優(yōu)選 為0. 01 1重量％。從平衡安全性和殺菌效果，以及殺菌效果的持續(xù)性的觀點(diǎn)出發(fā)，組合物中陽離子 性殺菌劑(c)的含量?jī)?yōu)選為0. 0001 5重量％、更優(yōu)選為0. 0005 2重量％、進(jìn)一步優(yōu)選 為0. 001 1重量％。從賦予組合物良好的操作性，或者使殺菌劑或磷酸化糖均勻溶解的觀點(diǎn)出發(fā)，組 合物中溶劑(d)的含量?jī)?yōu)選為50 99. 9979重量％、更優(yōu)選為70 99. 9979重量％、進(jìn)一 步優(yōu)選為90 99. 9979重量％。如果含磷酸基的化合物的含量過剩，則含磷酸基的化合物之間的電排斥會(huì)導(dǎo)致難 以在牙齒表面保持充足量的陽離子性殺菌劑。另一方面，如果陽離子性殺菌劑的含量過剩， 則在含磷酸基的化合物的磷酸基周圍因帶有正電荷的陽離子性殺菌劑的存在而導(dǎo)致對(duì)牙 齒表面的吸附減弱。從這個(gè)觀點(diǎn)出發(fā)，磷酸化糖(a)與聚磷酸和/或其鹽(b)的總含量與 陽離子性殺菌劑(c)的含量之比[{(a) + (b)}/(c)](重量比)為0.05 20的范圍、優(yōu)選為 0. 1 10、更優(yōu)選為0. 2 5、進(jìn)一步優(yōu)選為0. 5 2的范圍。并且如果將(a)、(b)和(c) 的總和作為1重量份，則溶劑⑷的含量?jī)?yōu)選為1 49，999重量份的范圍，更優(yōu)選為100 10,000重量份的范圍。并且，磷酸化糖(a)與聚磷酸和/或其鹽(b)的含量比{(a) / (b)}(重量比)優(yōu)選 為0. 001 1000、更優(yōu)選為0. 02 50、進(jìn)一步優(yōu)選為0. 1 10、最優(yōu)選為0. 2 5的范圍。本發(fā)明的牙科口腔用組合物由于預(yù)定用于口腔內(nèi)，因此理想的是其pH處于中性 附近。此外，從最大限度地發(fā)揮本發(fā)明的牙科口腔用組合物中所含的殺菌劑的效果的觀點(diǎn) 出發(fā)，理想的是將本發(fā)明的牙科口腔用組合物的PH范圍調(diào)整到優(yōu)選為4 9、更優(yōu)選為5 8、進(jìn)一步優(yōu)選為6 7. 5。本發(fā)明的牙科口腔用組合物的pH，可以根據(jù)所用的磷酸化糖(a) 與聚磷酸和/或其鹽(b)及陽離子性殺菌劑(c)的種類、各自的含量比或濃度來進(jìn)行調(diào)整。 并且，可以進(jìn)一步添加PH調(diào)節(jié)劑。作為該pH調(diào)節(jié)劑沒有任何限制，可使用公知的調(diào)節(jié)劑， 例如可列舉乙酸、檸檬酸、DL-蘋果酸、琥珀酸、脂肪酸等有機(jī)酸類及其鹽類；碳酸鈉、碳酸 鈣等碳酸鹽類；磷酸等磷酸類及其鹽類；甘氨酸、丙氨酸、天冬氨酸、谷氨酸等各種氨基酸 類及其鹽類；三乙醇胺等胺類。進(jìn)而，本發(fā)明的牙科口腔用組合物，根據(jù)需要可以添加香料、非離子表面活性劑、 陰離子表面活性劑、粘度調(diào)節(jié)劑、多元醇、緩沖劑、其它藥效劑、甜味劑、著色劑、抗氧化劑、 研磨劑等。
作為香料的例子，適合使用油溶性香料，例如除了薄荷醇、香芹酮、茴香腦、丁香 酚、桉樹腦、百里酚、水楊酸甲酯、胡薄荷酮、薄荷酮、菔烯、檸檬烯、乙酸薄荷酯等合成香料 以外，還可適合使用胡椒薄荷油、綠薄荷油、日本薄荷油(Japanese mint oil)等薄荷油； 檸檬、橙子、葡萄柚、酸橙等柑橘油；桉樹、鼠尾草、迷迭香、百里香、月桂樹、羅勒、紫蘇、月 桂(bay)、龍蒿、荷蘭芹、芹菜、香菜等草本油(herbal oil)；肉桂、胡椒、肉豆蔻、肉豆蔻衣 (mace)、丁香、姜、小豆蔻、大茴香等香料油等這類天然精油；蘋果、香蕉、甜瓜、葡萄、桃子、 草莓、藍(lán)莓、山莓、黑加侖、荔枝、楊桃、西番蓮、梅子、菠蘿、麝香葡萄等水果調(diào)味劑等。從賦 予口腔內(nèi)清涼感、清爽感的觀點(diǎn)出發(fā)，這些油溶性香料中更優(yōu)選薄荷醇、香芹酮、胡椒薄荷 油、綠薄荷油、日本薄荷油、水楊酸甲酯、桉樹腦、檸檬烯、菔烯。可以將一種或兩種以上上述 油溶性香料組合使用。從遮蔽陽離子性殺菌劑異味的效果的觀點(diǎn)出發(fā)，理想的是本發(fā)明的 牙科口腔用組合物中含有優(yōu)選為0. 1 1重量％、更優(yōu)選為0. 2 0. 6重量％、進(jìn)一步優(yōu)選 為0. 3 0. 5重量％的上述各油溶性香料。作為非離子表面活性劑，可以列舉糖脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯氫化 蓖麻油、失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯聚氧丙烯嵌段共聚物型非離子表面活性劑、脂肪 酸烷醇酰胺類、聚氧乙烯脂肪酸酯類、脂肪酸單甘油酯類、聚氧乙烯烷基醚類等。其中，從抑 制牙垢形成的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選添加聚甘油脂肪酸酯、蔗糖脂肪酸酯、麥芽糖脂肪酸酯或者乳 糖脂肪酸酯。上述各非離子性表面活性劑可以將水難溶性的殺菌劑、藥效劑等成分溶液化， 結(jié)果，出于發(fā)揮藥用成分的滯留效果，同時(shí)使保存穩(wěn)定性(外觀穩(wěn)定性)良好的目的，以及 口味的觀點(diǎn)出發(fā)，理想的是本發(fā)明的牙科口腔用組合物中含有優(yōu)選為0. 01 2重量％、更 優(yōu)選為0. 05 1重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為0. 1 0. 8重量％。作為陰離子表面活性劑，可以列舉十二烷基硫酸鈉、十四烷基硫酸鈉等烷基硫酸 酯鹽；月桂酰肌氨酸鈉等N-?；被猁}；月桂酰基甲基?；撬徕c等酰基?；撬猁}；椰油 脂肪酸乙酯磺酸鈉等脂肪酸酯磺酸鹽等。從刺激性以及陽離子性殺菌劑對(duì)牙齒等的吸附的觀點(diǎn)出發(fā)，在牙科口腔用組合物 中，上述各陰離子表面活性劑的含量?jī)?yōu)選為0.01重量％以下(0 0. 01重量％ )。作為粘度調(diào)節(jié)劑，可以列舉羧甲基纖維素鈉、羥乙基纖維素等纖維素衍生物 ’海 藻酸鈉、海藻酸丙二醇等海藻酸衍生物；卡拉膠、黃原酸膠、胞外多糖膠(gellan gum)、黃蓍 膠、梧桐膠等膠類；聚乙烯醇、聚丙烯酸鈉、羧基乙烯基聚合物等合成粘結(jié)劑；二氧化硅氣 凝膠(高分散性二氧化硅)、硅酸鎂鋁、合成黏土等無機(jī)粘結(jié)劑；糊精、還原糊精等淀粉分解 物等。它們可以一種或兩種以上混合使用。從以不妨礙本發(fā)明效果的范圍配合的觀點(diǎn)出發(fā)， 理想的是本發(fā)明的牙科口腔用組合物中含有優(yōu)選為0. 001 10重量％、更優(yōu)選為0. 01 5重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為0. 1 5重量％的上述各粘度調(diào)節(jié)劑。作為多元醇，可以列舉丙二醇、甘油、聚乙二醇等。從使用感及保存穩(wěn)定性的觀 點(diǎn)出發(fā)，理想的是本發(fā)明的牙科口腔用組合物中含有優(yōu)選為0 30重量％、更優(yōu)選為2 20重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為5 15重量％的上述各多元醇。作為緩沖劑，可以列舉鄰苯二 甲酸、磷酸、檸檬酸、琥珀酸、乙酸、富馬酸、蘋果酸及碳酸以及它們的鉀鹽、鈉鹽及銨鹽、氨 基酸及其鹽類、核糖核酸及其鹽類、以及氫氧化鈉、硼砂、碳酸氫鹽等?？梢詥为?dú)使用或者 將兩種以上上述各緩沖劑組合配合，以使本發(fā)明的液體口腔用組合物的PH為優(yōu)選4 9 的范圍，理想的是含有優(yōu)選為0. 0001 5重量％、更優(yōu)選為0. 001 重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為0. 01 0. 5重量％的上述各緩沖劑。作為甜味劑，可以列舉糖精鈉、丁磺氨鉀、 甜菊苷、新陳皮苷基雙氫查爾酮(才、才 7 1J夕^ ” ^ K 口力> - > )、甘草皂苷、紫蘇 糖(perillartine)、奇異果甜蛋白、天門冬氨酸苯丙氨酸甲酯、三氯蔗糖等。從以不妨礙本 發(fā)明效果的范圍進(jìn)行配合的觀點(diǎn)出發(fā)，理想的是本發(fā)明的牙科口腔用組合物中含有優(yōu)選為 0. 001 5. 0重量％、更優(yōu)選為0. 005 1. 0重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為0. 01 0. 5重量％的上 述各甜味劑。作為其它藥效劑，可以列舉氨甲環(huán)酸、ε-氨基己酸等抗纖維蛋白溶素制劑； 抗壞血酸、生育酚酯等維生素類；甘草皂苷鹽類、尿囊素類、黃柏、黃芩、母菊、秘魯拉坦 尼根(Krameria triandra root)、沒藥等植物提取物；葡聚糖酶、非水溶性葡聚糖酶 (mutanase)、氯化溶菌酶等酶；氯化鈉、硝酸鉀、碳酸鹽、重碳酸鹽、倍半碳酸鹽等鹽類；葉 綠素銅鈉鹽、葡萄糖酸銅、氯化鋅、沸石、水溶性無機(jī)磷酸化合物、乳酸鋁等的一種或兩種以 上。上述其它藥效劑分別因化合物的不同而有所不同，但從促進(jìn)穩(wěn)定性及齲病的抑制效果 的觀點(diǎn)出發(fā)，理想的是本發(fā)明的牙科口腔用組合物中含有優(yōu)選為0. 001 5. 0重量％、更優(yōu) 選為0. 01 5. 0重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為0. 01 3. 0重量％的上述其它藥效劑。作為著色劑，可列舉紅色1號(hào)、紅色3號(hào)、紅色105號(hào)、黃色4號(hào)、黃色203號(hào)、藍(lán) 色1號(hào)、藍(lán)色2號(hào)、綠色3號(hào)、綠色201號(hào)等法定色素、氧化鈦、群青等顏料，它們可以單獨(dú)或 兩種以上組合配合。上述各著色劑的配合量沒有特殊限制，但從審美觀點(diǎn)出發(fā)，理想的是在 本發(fā)明的牙科口腔用組合物中含有優(yōu)選為0. 00001 2. 0重量％、更優(yōu)選為0. 0001 1. 0 重量％、進(jìn)一步優(yōu)選為0. 0001 0. 1重量％的上述各著色劑。此外，本發(fā)明的牙科口腔用組合物中，也適合含有氟化鈉、單氟磷酸鈉、氟化亞錫 等水溶性金屬氟化物。如果含有這種金屬氟化物，則在本發(fā)明的牙科口腔用組合物與牙齒 表面接觸時(shí)，可以期待氟離子進(jìn)入牙質(zhì)，而在牙齒表面產(chǎn)生氟磷灰石，提高牙齒的耐齲病性 的效果。在本發(fā)明的牙科口腔用組合物中，上述各金屬氟化物相對(duì)于組合物總量，以氟離子 換算，優(yōu)選為0. 1 5000ppm。不足0. Ippm時(shí)可能無法得到充分提高耐齲病性的效果，超過 5000ppm時(shí)，有可能產(chǎn)生過量誤服時(shí)的安全性問題。本發(fā)明的牙科口腔用組合物，如果以特定的量比含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或 其鹽(b)、以及陽離子性殺菌劑(c)，則沒有特殊限定，可以采用本領(lǐng)域技術(shù)人員公知的方 法容易地制造。實(shí)施例以下，通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行具體說明，但本發(fā)明不受這些實(shí)施例的限定。[制造例1](磷酸化短醒霉多糖的合成)使用內(nèi)容積2L的可拆燒瓶，于室溫下將短醒霉多糖(林原商事社制)40. Og溶解 于蒸餾水200mL中。一邊攪拌該溶液，一邊在10分鐘內(nèi)添加IM的磷酸水溶液(用氫氧化 鈉調(diào)PH為5. 5的溶液)1000g，添加后繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后，在100°C至103°C之間餾去蒸 餾水約IlOOmL,接著，在170°C下繼續(xù)攪拌3小時(shí)后，將反應(yīng)物冷卻至室溫。取出反應(yīng)物，在 乳缽內(nèi)粉碎，得到茶色固體98. 4g。將上述得到的茶色固體90g溶解于蒸餾水1500mL中。一邊攪拌該溶液，一邊在10 分鐘內(nèi)向其中添加99.5%乙醇1500!^。在添加的同時(shí)，確認(rèn)析出物的生成。添加結(jié)束后，繼續(xù)攪拌1小時(shí)。然后，靜置分層，用傾斜法除去上清液。然后，再次將殘留的沉淀溶解于 蒸餾水1500mL中，在10分鐘內(nèi)添加99. 5%乙醇1500mL，回收沉淀。將上述操作進(jìn)行兩次 后，使該沉淀溶解于蒸餾水(400mL)中，5分鐘內(nèi)將該溶液少量添加到攪拌著的99. 5%乙醇 (2000mL)中。用桐山過濾器(3G)濾取析出的沉淀，用99. 5%乙醇(500mL)洗滌后，于減壓 下60°C干燥12小時(shí)，得到略帶茶色的白色固體28. 5g。進(jìn)一步地，將該白色固體25g溶解 于蒸餾水中，通過將該溶液加載至小型臺(tái)式電滲析裝置(7 4々α 7 *，〃廿一 S3、^f > r >7 r λ ζ制)，作為具有透明感的淺茶色固體得到磷酸化短醒霉多糖13g。對(duì)得到的固體進(jìn)行IR分析(島津制作所制、FTIR-8200PC) (KBr片劑法)后， 在1000 UOOcnr1觀測(cè)到來自磷酸基部位的峰。此外，測(cè)定31P_NMR(日本電子社制、 JNM-LA500)后，在2 5ppm得到來自與短醒霉多糖結(jié)合的磷酸酯的磷的信號(hào)。利用ICP 發(fā)射光譜儀(7 ~— > > 7 7 ν -社制、IRIS-AP)對(duì)磷原子進(jìn)行元素分析，由其結(jié)果可判 斷，短醒霉多糖約2. 6%的羥基被磷酸化。此外，進(jìn)行GPC分析(柱=TSKgel α -M(東〃 一社 制)、流動(dòng)相0. IM-NaCl水)的結(jié)果，數(shù)均分子量(Mn)為24，000。[制造例2](磷酸化甘露聚糖的合成)原料中使用甘露聚糖( > 才> 7々7 LM、清水化學(xué)社制)代替短醒霉多糖，采用與 制造例1相同的方法合成磷酸化甘露聚糖。甘露聚糖約2. 3%的羥基被磷酸化，數(shù)均分子量 (Mn)為 13，000。[制造例3](磷酸化麥芽糖糊精的合成)原料中使用麥芽糖糊精(〃 < > r、y ” % -2、松谷化學(xué)社制)代替短醒霉多糖， 采用與制造例1相同的方法合成磷酸化麥芽糖糊精。麥芽糖糊精的羥基中約2. 8%被磷酸 化，數(shù)均分子量(Mn)為1，400。(葡萄糖-6-磷酸)直接使用7 ^ F -J , f社制的葡萄糖-6-磷酸。(焦磷酸鈉)直接使用和光純藥社制的焦磷酸鈉。(氯化十六烷基吡啶鐺)直接使用7 ^ F 'J ” ★社制的氯化十六烷基吡啶鐺。(氯化苯乙銨)直接使用和光純藥社制的氯化苯乙銨。[實(shí)施例1]將氯化十六烷基吡啶鐺(以下稱作CPC)0. 5g作為陽離子性殺菌劑、上述制造例1 中合成的磷酸化短醒霉多糖0. Sg作為磷酸化糖、焦磷酸鈉0. 2g作為聚磷酸溶解于IOg水 中，再用水稀釋100倍，配制含有CPC 0. 05重量％、磷酸化短醒霉多糖0. 08重量％、焦磷酸 鈉0. 02重量％、水99. 85重量％的組合物，制為實(shí)施例1的組合物。[實(shí)施例2]采用與實(shí)施例1相同的方法，使用CPC作為陽離子性殺菌劑、上述制造例2中合成 的磷酸化甘露聚糖作為磷酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，配制組合物，制為實(shí)施例2的組合物。[實(shí)施例3]采用與實(shí)施例1相同的方法，使用CPC作為陽離子性殺菌劑、上述制造例3中合成 的磷酸化麥芽糖糊精作為磷酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，配制組合物，制為實(shí)施例3的組 合物。[實(shí)施例4]采用與實(shí)施例1相同的方法，使用CPC作為陽離子性殺菌劑、葡萄糖-6-磷酸作為 磷酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，配制組合物，制為實(shí)施例4的組合物。[實(shí)施例5 22]采用與實(shí)施例1相同的操作，使用CPC 0. 5g作為殺菌劑、制造例1中合成的磷酸 化短醒霉多糖作為磷酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，分別改變磷酸化短醒霉多糖和焦磷酸 鈉的配合量，配制組合物，制為實(shí)施例5 22的組合物。[實(shí)施例23]將氯化苯乙銨(以下稱作BTC)0. Ig作為陽離子性殺菌劑、制造例1中合成的磷酸 化短醒霉多糖0. Ig作為磷酸化糖、焦磷酸鈉0. Ig作為聚磷酸，溶解于IOg水中，再用水稀 釋100倍，配制含有BTC 0.01重量％、磷酸化短醒霉多糖0.01重量％、焦磷酸鈉0.01重 量％、水99. 97重量％的組合物，制為實(shí)施例23的組合物。[實(shí)施例24]采用與實(shí)施例23相同的方法，使用BTC作為殺菌劑、上述制造例2中合成的磷酸 化甘露聚糖作為磷酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，配制組合物，制為實(shí)施例24的組合物。[實(shí)施例25]采用與實(shí)施例23相同的方法，使用BTC作為殺菌劑、上述制造例3中合成的磷酸 化麥芽糖糊精作為磷酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，配制組合物，制為實(shí)施例25的組合物。[實(shí)施例26]采用與實(shí)施例23相同的方法，使用BTC作為殺菌劑、葡萄糖-6-磷酸作為磷酸化 糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，配制組合物，制為實(shí)施例26的組合物。[實(shí)施例27 29]采用與實(shí)施例23相同的操作，使用BTC 0. Ig作為殺菌劑、制造例1中合成的磷酸 化短醒霉多糖作為磷酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，分別改變磷酸化短醒霉多糖和焦磷酸 鈉的配合量，配制組合物，制為實(shí)施例27 29的組合物。[實(shí)施例30]將CPC 0. 2g作為陽離子性殺菌劑、上述制造例1中合成的磷酸化短醒霉多糖0. Ig 作為磷酸化糖、焦磷酸鈉0. Ig作為聚磷酸溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制含有 CPC 0. 02重量％、磷酸化短醒霉多糖和焦磷酸鈉分別為0. 01重量％、水99. 96重量％的組 合物，制為實(shí)施例30的組合物。[實(shí)施例31]將CPC 0. 2g作為陽離子性殺菌劑、上述制造例1中合成的磷酸化短醒霉多糖0. Ig 作為磷酸化糖、焦磷酸鈉0. Ig作為聚磷酸，溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制含有 CPC 0.2重量％、磷酸化短醒霉多糖、焦磷酸鈉分別為0. 1重量％、水99.6重量％的組合物，制為實(shí)施例31的組合物。[實(shí)施例32]將CPC 0. Ig作為陽離子性殺菌劑、上述制造例1中合成的磷酸化短醒霉多糖0. Ig 作為磷酸化糖、焦磷酸鈉0. Ig作為聚磷酸溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制含有 CPC、磷酸化短醒霉多糖、焦磷酸鈉分別為0. 01重量％、水99. 97重量％的組合物，制為實(shí)施 例32的組合物。[實(shí)施例33]將CPC 0. Ig作為陽離子性殺菌劑、上述制造例1中合成的磷酸化短醒霉多糖 0. 08g作為磷酸化糖、焦磷酸鈉0. 02g作為聚磷酸溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制 含有CPC 0. 01重量％、磷酸化短醒霉多糖0. 008重量％、焦磷酸鈉0. 002重量％、水99. 98 重量％的組合物，制為實(shí)施例33的組合物。[實(shí)施例34]采用與實(shí)施例30相同的操作方法，使用CPC作為殺菌劑、制造例2中合成的磷酸 化甘露聚糖作為磷酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，配制組合物，制為實(shí)施例34的組合物。[實(shí)施例35]采用與實(shí)施例30相同的操作方法，使用CPC作為殺菌劑、制造例3中合成的磷酸 化麥芽糖糊精作為磷酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，配制組合物，制為實(shí)施例35的組合物。[實(shí)施例36]采用與實(shí)施例30相同的操作方法，使用CPC作為殺菌劑、葡萄糖-6-磷酸作為磷 酸化糖、焦磷酸鈉作為聚磷酸，配制組合物，制為實(shí)施例36的組合物。[比較例1]將CPC 0. 5g作為殺菌劑溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制含有CPC 0. 05 重量％、水99. 95重量％的組合物，制為比較例1的組合物。[比較例2]將BTC 0. Ig作為殺菌劑溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制含有BTC 0.01 重量％、水99. 99重量％的組合物，制為比較例2的組合物。[比較例3]將CPC 0. 5g作為殺菌劑、制造例1中合成的磷酸化短醒霉多糖0. 5g作為磷酸化 糖溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制CPC、磷酸化短醒霉多糖分別為0. 05重量％、水 99. 90重量％的組合物，制為比較例3的組合物。[比較例4]將BTC 0. Ig作為殺菌劑、制造例1中合成的磷酸化短醒霉多糖0. Ig作為磷酸化 糖溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制含有BTC、磷酸化短醒霉多糖分別為0. 01重 量％、水99. 98重量％的組合物，制為比較例4的組合物。[比較例5、6]采用與比較例3相同的操作方法，使用CPC 0. 5g作為殺菌劑、制造例1中合成的 磷酸化短醒霉多糖作為磷酸化糖，改變磷酸化短醒霉多糖的配合量，配制組合物，制為比較 例5、6的組合物。[比較例7]
將CPC 0. 5g作為殺菌劑、焦磷酸鈉0. 5g作為聚磷酸溶解于IOg水中，再用水稀釋 100倍，配制含有CPC、焦磷酸鈉分別為0. 05重量％、水99. 90重量％的組合物，制為比較例 7的組合物。[比較例8、9]采用與比較例7相同的操作方法，使用CPC 0. 5g作為殺菌劑、焦磷酸鈉作為聚磷 酸，改變焦磷酸鈉的配合量，配制組合物，制為比較例8、9的組合物。[比較例10、11]使用CPC作為殺菌劑、制造例1中合成的磷酸化短醒霉多糖作為磷酸化糖、焦磷酸 鈉作為聚磷酸，按照表1所記載的配合量進(jìn)行配制，制為比較例10以及11的組合物。[比較例12]將CPC 0. Ig作為殺菌劑溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制含有CPC 0.01 重量％、水99. 99重量％的組合物，制為比較例12的組合物。[比較例13]將CPC 0. Ig作為殺菌劑、焦磷酸鈉0. Ig作為聚磷酸溶解于IOg水中，再用水稀釋 100倍，配制含有CPC、焦磷酸鈉分別為0. 01重量％、水99. 98重量％的組合物，制為比較例 13的組合物。[比較例14]將CPC 0. Ig作為殺菌劑、制造例1中合成的磷酸化短醒霉多糖0. Ig作為磷酸化 糖溶解于IOg水中，再用水稀釋100倍，配制含有CPC、磷酸化短醒霉多糖分別為0. 01重 量％、水99. 98重量％的組合物，制為比較例14的組合物。試驗(yàn)例[牙齒表面的細(xì)菌附著性試驗(yàn)]作為評(píng)價(jià)牙齒表面的細(xì)菌附著抑制效果的試驗(yàn)方法，在合成磷灰石的表面，預(yù)先 涂布實(shí)施例1 36或者比較例1 14中的任意組合物，通過電子顯微鏡觀察S. mutans在 該表面的附著量，并進(jìn)行評(píng)價(jià)。具體步驟如下所述。(1) S. mutans 的培養(yǎng)使用齲病原因菌即Sti^ptococcus mutans 854S (S. mutans)作為口腔內(nèi)細(xì)菌。使 ^^.WMXSI^^ (Bacto Tryptic SoyBroth :Soybeen-Casein Digest Medium ；Becton, Dickinson and Company 社制)中添加了 0. 5 重量％酵母抽提物(Bacto Yeast Extract ； Becton, Dickinson and Company社制)的培養(yǎng)基(TSBY)，在需氧條件下于37 °C培養(yǎng) S. mutans。應(yīng)予說明，當(dāng)S. mutans上形成菌膜時(shí)，使用添加有5重量％蔗糖的TSBY作為培 養(yǎng)基。將S. mutans培養(yǎng)至對(duì)數(shù)增殖期后，測(cè)定570nm波長(zhǎng)下的吸光度(SPECTR0NIC社制、 SPECTR0NIC20A)，使用在TSBY中添加有5重量％蔗糖的培養(yǎng)基，配制S. mutans的懸浮液使 濃度為 lX105cfu/mL。(2)對(duì)磷灰石表面的處理將實(shí)施例1 36或者比較例1 14中任意組合物4mL，放入直徑22mm、深度 17. 5mm的圓柱狀容器中，在其中浸漬磷灰石試驗(yàn)板(10 X 10 X 2mm、 、乂 ” , ^株式會(huì)社 制、磷灰石片APP-101、表面被研磨成鏡面狀)。于37°C下浸漬1小時(shí)后，取出磷灰石試驗(yàn)板 放入新的圓柱狀容器中，浸漬在蒸餾水中洗滌兩次，風(fēng)干。(3) S. mutans在磷灰石表面的增殖
將用前述(1)方法配制的S. mutans懸浮液4mL，注入到直徑22mm、深度17. 5mm的 圓柱狀容器中，浸漬按照上述(2)方法用實(shí)施例1 36或者比較例1 14中任意組合物 處理的磷灰石試驗(yàn)板。在需氧條件下于37°C下培養(yǎng)12小時(shí)后，取出磷灰石試驗(yàn)板，按照以 下步驟，用掃描電子顯微鏡(SEM)觀察附著在該表面的S. mutans，并觀察其增殖狀態(tài)。(4)磷灰石表面上S. mutans的電子顯微鏡觀察在1升蒸餾水中溶解0. Olmol的二甲胂酸鈉(和光純藥社制)和0. 15mol的氯化 鈉，制作二甲胂酸緩沖溶液(PH7. 0 士 0. 2)。將上述(3)培養(yǎng)后的磷灰石試驗(yàn)板，浸漬在37°C 下保溫的該二甲胂酸緩沖溶液中，放置10分鐘。將該操作進(jìn)行兩次，洗滌磷灰石試驗(yàn)板。將洗滌后的試驗(yàn)板浸漬在固定液(含有戊二醛、0. OlM 二甲胂酸鈉、0. 15M NaCl的溶液)中，放置10分鐘。然后，提起試驗(yàn)板，再次浸漬在新的相同的固定液中，放置 30分鐘以固定S. mutans。將試驗(yàn)板轉(zhuǎn)移至新的二甲胂酸緩沖溶液中，浸漬15分鐘進(jìn)行洗滌，將該洗滌操作 重復(fù)兩次。接著，將試驗(yàn)板依次在50%乙醇、70%乙醇、90%乙醇、95%乙醇(容量比)中各 浸漬15分鐘，最后將在100%乙醇中的浸漬操作重復(fù)兩次，進(jìn)行脫水(各15分鐘)。接著，將該試驗(yàn)板在叔丁醇中浸漬15分鐘四次，用臨界點(diǎn)干燥裝置(日立制作所 制、ES-2030)進(jìn)行干燥，用離子濺射儀(日立制作所制、E-1010)對(duì)得到的試驗(yàn)片進(jìn)行Pt-Pd 涂布，制作SEM觀察用試驗(yàn)片，用SEM(日立制作所制、S-3500N)進(jìn)行觀察。(5)細(xì)菌附著量的評(píng)價(jià)細(xì)菌附著量的評(píng)價(jià)，用SEM照片(照片面積20 μ mX 25 μ m)對(duì)磷灰石試驗(yàn)板的任 意5處進(jìn)行照相，對(duì)得到的照片分別進(jìn)行圖像解析，計(jì)算出相對(duì)于照片整個(gè)區(qū)域的細(xì)菌的 附著面積的面積比例，按照以下基準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)價(jià)?！蛎娣e不足10%〇面積為10%以上、不足50%Δ 面積為50%以上、不足80%X 面積為80%以上實(shí)施例1 36及比較例1 14的細(xì)菌附著量如表1 3所示。
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與之相對(duì)，在單獨(dú)使用CPC(比較例1、12)、單獨(dú)使用BTC(比較例2)、組合使用焦 磷酸鈉和CPC的組合物(比較例7 9、13)中，可見明顯的細(xì)菌附著。并且，在組合使用磷 酸化短醒霉多糖和CPC的組合物(比較例3、5、6、14)、組合使用磷酸化短醒霉多糖和BTC的 組合物(比較例4)中也可見細(xì)菌的附著。通過以上結(jié)果可知，本發(fā)明的牙科口腔用組合物，通過將陽離子性殺菌劑與磷酸 化糖和聚磷酸一起使用，可長(zhǎng)時(shí)間抑制口腔內(nèi)細(xì)菌在牙齒表面的附著。產(chǎn)業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的牙科口腔用組合物，能夠適用于口腔清潔劑等。作為口腔清潔劑，例如 可以用于牙膏、牙粉、液態(tài)潔齒劑等潔齒劑類，漱口齊 、錠劑、片劑、乳劑、軟膏齊 、貼齊 、口噴 劑、對(duì)牙面或牙科用修補(bǔ)物的涂布劑、知覺過敏抑制劑、涂布于牙周袋的牙周病治療劑、口 腔護(hù)理用濕紙巾、口氣清新劑、口香糖、或者含漱液等。
權(quán)利要求
牙科口腔用組合物，其是含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或其鹽(b)以及陽離子性殺菌劑(c)而成的牙科口腔用組合物，其中，磷酸化糖(a)與聚磷酸和/或其鹽(b)的總含量與陽離子性殺菌劑(c)的含量之比[{(a)+(b)}/(c)]為0.05～20(重量比)。
2.權(quán)利要求1所述的牙科口腔用組合物，進(jìn)一步含有溶劑(d)。
3.權(quán)利要求1或2所述的牙科口腔用組合物，其中，磷酸化糖為磷酸化多糖，數(shù)均分子 量Mn為1，000 100，000的范圍。
4.權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的牙科口腔用組合物，其中，磷酸化糖是糖的羥基中有 0. 5 15個(gè)數(shù)％被磷酸化的磷酸化糖。
5.權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的牙科口腔用組合物，其中，磷酸化糖(a)與聚磷酸和 /或其鹽(b)的含量之比{(a)/(b)}(重量比)為0.001 1000。
6.權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的牙科口腔用組合物，其中，磷酸化糖(a)的含量為 0. 001 10重量％，聚磷酸和/或其鹽(b)的含量為0.001 10重量％，陽離子性殺菌劑 (c)的含量為0. 0001 5重量％。
7.權(quán)利要求1至6中任一項(xiàng)所述的牙科口腔用組合物，其特征在于，牙科口腔用組合物 為口腔清潔劑。
全文摘要
本發(fā)明提供含有磷酸化糖(a)、聚磷酸和/或其鹽(b)以及陽離子性殺菌劑(c)的牙科口腔用組合物，其中，磷酸化糖(a)與聚磷酸和/或其鹽(b)的總含量與陽離子性殺菌劑(c)的含量之比[{(a)+(b)}/(c)]為0.05～20(重量比)。本發(fā)明的牙科口腔用組合物能夠適用于牙膏、牙粉、液態(tài)潔齒劑等潔齒劑類，漱口劑、片劑、錠劑、乳劑、軟膏劑、貼劑、口噴劑、對(duì)牙齒或牙科用修補(bǔ)物的涂布劑、知覺過敏抑制劑、涂布于牙周袋的牙周病治療劑、口腔護(hù)理用濕紙巾、口氣清新劑、口香糖、或者含漱液等口腔清潔劑。
文檔編號(hào)A61Q11/00GK101909589SQ200980102458
公開日2010年12月8日 申請(qǐng)日期2009年1月15日 優(yōu)先權(quán)日2008年1月17日
發(fā)明者關(guān)口卓宏, 岡田浩一, 吉田靖弘, 石野博重, 野尻大和, 鈴木一臣, 長(zhǎng)岡紀(jì)幸, 難波尚子, 高柴正悟 申請(qǐng)人:日本可樂麗醫(yī)療器材株式會(huì)社;國(guó)立大學(xué)法人岡山大學(xué)