以墻草堿作為有效成份含有的接觸性皮炎改善用組合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種以墻草堿作為有效成份含有的接觸性皮炎改善用組合物。本發(fā)明組合物的有效成份即墻草堿化合物不僅能夠有效抑制在多種炎癥性疾病初期分泌并誘發(fā)炎癥反應(yīng)的細(xì)胞因子即IL-1β的分泌，而且還能夠通過抑制T細(xì)胞的增殖和T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子即IL-2，IL-4，IFN-γ等的分泌而發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用。另外，正因為在抑制IL-1β分泌并抑制半胱天冬酶-1分解切割且沒有細(xì)胞毒性，在對接觸性皮炎動物模型進(jìn)行的實驗中表現(xiàn)出了使接觸性皮炎部位的皮膚厚度減少的治療活性，有望將其有效地應(yīng)用到接觸性皮炎等炎癥性皮膚疾病的預(yù)防或治療的藥劑學(xué)組合物、化妝品學(xué)組合物、功能性食品組合物等的生產(chǎn)中。
【專利說明】以墻草堿作為有效成份含有的接觸性皮炎改善用組合物

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種以墻草堿作為有效成份含有的接觸性皮炎改善用組合物。更為具 體的，涉及一種以從海風(fēng)藤分離的（E，E)-N-(2-甲基丙基）2,4_癸二烯酰胺作為有效成份 含有的接觸性皮炎改善用組合物。

【背景技術(shù)】
[0002] 海風(fēng)藤（Piper kadsura)為胡椒藤的莖，胡椒藤屬于胡椒科的常綠藤蔓植物，是 一種分布在韓國南部、日本、臺灣等地的植物。胡椒藤的別名又叫海風(fēng)藤、大風(fēng)藤、巖胡椒 等，自古以來就有祛風(fēng)除濕、舒筋通絡(luò)、調(diào)節(jié)循環(huán)之功效。同時，眾所周知，它還是一種能 夠治療因風(fēng)寒濕引起的麻木癥狀、關(guān)節(jié)痛、筋脈痙攣、跌打損傷、哮喘、慢性咳嗽等疾病的 藥材。通過對本植物的成份進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，其中含有細(xì)葉青萎藤素 （futoxide)、細(xì)葉青萎 藤烯酮（futeonene)、細(xì)葉青萎藤酮醇（futoquinol)、細(xì)葉青萎藤酰胺（futoamide)等， 特別是其中細(xì)葉青萎藤素的含量最多，對腫瘤有抑制作用。除此之外，還含有β_谷甾醇 (β -sitosterol)、豆留醇（stigmasterol)及多種精油成份。另外，通過對其活性進(jìn)行研究， 發(fā)現(xiàn)它具有抗腫瘤及抗炎癥活性。
[0003] 皮膚出現(xiàn)濕疹的疾病大致可以分為兩種，它們是"變應(yīng)性接觸性皮炎"和"特應(yīng)性 皮炎"，這是比較具有代表性的。這二者在臨床上的共同點(diǎn)是伴有瘙癢癥，當(dāng)急性病變時會 出現(xiàn)紅斑、炎癥及滲液等癥狀，但是它們之間比較具有代表性的區(qū)別在于，變應(yīng)性接觸性皮 炎是從開始接觸引起接觸性皮炎物質(zhì)的年齡段開始發(fā)病，相反，特應(yīng)性皮炎是從嬰幼兒期 開始發(fā)病。即二者的發(fā)病起始年齡有根本的區(qū)別。一個比較有意思的現(xiàn)象是，特應(yīng)性皮炎患 者因為皮膚屏障出現(xiàn)了問題，過敏原很容易滲透，因此似乎更容易發(fā)生變應(yīng)性接觸性皮炎， 但是實際上在臨床中往往觀察不到。而且變應(yīng)性接觸性皮炎的主要抗原是化學(xué)物質(zhì)，而與 特應(yīng)性皮炎的發(fā)病或惡化相關(guān)的因素是由粉塵螨及花生、牛奶、雞蛋等食物的原因引起的。 這種現(xiàn)象意味著，變應(yīng)性接觸性皮炎與特應(yīng)性皮炎發(fā)病之前的致病因素是不同的。另外，從 免疫學(xué)的角度看，變應(yīng)性接觸性皮炎的"致敏"過程很重要，主要是朗格罕氏細(xì)胞和⑶ 4+T細(xì) 胞參與。對特應(yīng)性皮炎而言，"Th2類細(xì)胞因子（Th2prone cytokine profile)"參與特應(yīng)性 皮炎的發(fā)病（Emanuela C et al，2000 ;Peck Y et al，2007)。
[0004] 其中，接觸性皮炎是指通過與外部物質(zhì)接觸引發(fā)的皮炎，外部物質(zhì)主要通過由化 學(xué)物質(zhì)引起反應(yīng)的皮膚免疫細(xì)胞過敏反應(yīng)而引發(fā)疾病。過去在農(nóng)耕社會，引發(fā)這種接觸性 皮炎的主要原因就存在于植物身上或者自然界，但是在工業(yè)化環(huán)境中新合成的物質(zhì)、環(huán)境 污染物質(zhì)及生活中接觸的多種物質(zhì)（石油、藥品、化妝品、生活用品、殺蟲劑等）成為致病原 因的情況正在持續(xù)增加。另外，頻繁的洗浴、空調(diào)設(shè)施等生活習(xí)慣及環(huán)境變化也正對接觸性 皮炎的增加或者其量的變化起著推波助瀾的作用。舉一個實例，在北美洲，通過對1970年 開始至2002年為止共32年間皮膚科的皮膚過敏試驗數(shù)據(jù)進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，針對氨基甲酸鹽 (carbamates)，秘魯香脂（balsam of Peru)，硫柳萊（thimerosal)，甲醒（formaldehyde), 咪唑燒基脈（imidazolidinyl urea)，甲基二溴戊二臆（methyldibromoglutaronitrile)的 陽性反應(yīng)增加了，而針對一部分抗原的陽性反應(yīng)沒有變化（Tudela E et al，2008)。這可 以解釋為反映了工業(yè)及生活環(huán)境的變化。接觸性皮炎可分為刺激性接觸性皮炎（Irritant Contact Dermatitis)和變應(yīng)性接觸性皮炎（Allergic Contact Dermatitis)。刺激性接 觸性皮炎是指，如果特定的物質(zhì)達(dá)到一定的濃度刺激皮膚幾乎可以讓所有人都發(fā)病的皮 炎，變應(yīng)性接觸性皮炎（Allergic Contact Dermatitis)指由通常被稱作過敏原或抗原的 物質(zhì)僅讓對這一物質(zhì)致敏的人發(fā)病而不會讓正常人發(fā)病的皮炎。變應(yīng)性接觸性皮炎的致 病物質(zhì)大部分都是化學(xué)物質(zhì)，雖然也有鎳、鉻及鈷等簡單的元素，但是大部分都是結(jié)構(gòu)比較 復(fù)雜的有機(jī)化合物，這種物質(zhì)通常被稱作半抗原（hapten)。變應(yīng)性接觸性皮炎的發(fā)病過 程大致可以分為致敏期（Sensitization phase)和誘發(fā)期（elicitation phase)這兩個 階段。致敏期是指，當(dāng)抗原進(jìn)入皮膚之后，表皮的朗格罕氏細(xì)胞（Langerhanscelll，以下 簡稱"LC"）或者真皮的真皮樹突狀細(xì)胞（dermal dendritic cell，以下簡稱"DDC"）將 所述抗原吸收并經(jīng)過一定的處理過程，成熟的LC或者DDC向局部淋巴結(jié)移動，然后局部 淋巴結(jié)再向T細(xì)胞提供抗原，從而使抗原特異性T細(xì)胞（Frosch et al.，2006)增殖的階 段。誘發(fā)期是指，當(dāng)抗原再次與皮膚接觸時，LC或者DDC向已經(jīng)存在于皮膚中的抗原特異 性T細(xì)胞提供抗原，從而分泌出細(xì)胞因子（IFN-γ，IL-2等）及趨化因子并出現(xiàn)炎性細(xì)胞 浸潤的炎癥反應(yīng)擴(kuò)大階段，實際上也是用肉眼能夠觀察的皮炎發(fā)生階段。對于特定物質(zhì)， 只要發(fā)生一次接觸性皮炎，就會終生出現(xiàn)皮膚過敏反應(yīng)。因此，對于接觸患者而言，最佳 方法就是先確認(rèn)傳播皮炎的物質(zhì)，然后再避免所述物質(zhì)暴露。針對產(chǎn)生接觸性皮炎物質(zhì) 致敏誘發(fā)可能性的檢查，研究出采用向樹突狀細(xì)胞（dendritic cell)添加化學(xué)物質(zhì)進(jìn)行 培養(yǎng)后對有助于過敏性炎癥性疾病的發(fā)生的細(xì)胞因子即IL-I β的分泌進(jìn)行測定的方法 等，因此 IL-1 β 的重要性正在逐漸增加（Hulette et al. 2002, Kimber et al. 2004, Ryan et al.2001)。白細(xì)胞介素-I(IL-I)作為一種典型的多功能性細(xì)胞因子，其存在形式為 IL-Ia、IL-I β和IL-lR-a(antagonist)。IL-I β的生物化學(xué)功能即使在非常低的濃 度下也具有活性。特別是，IL-I β生成31kDa的前體形態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)，生成的前體 在經(jīng)由ICE(IL-1 β-轉(zhuǎn)化酶或者半胱天冬酶-1)完成切割過程，并以17kDa的活化形式 分泌到細(xì)胞外。分泌的IL-I β促進(jìn)多種趨化因子和前列腺素以及誘導(dǎo)性一氧化氮合酶 (iNOS)等炎癥媒介物的生物合成（Inflamm Res. 2007;ClinExpRheumatol. 2006)。因此 會誘發(fā)骨和軟骨被破壞或者誘導(dǎo)促進(jìn)免疫細(xì)胞的分化等初期階段的炎癥反應(yīng)，從而導(dǎo)致 免疫疾?。ˋrthritis Rheum. 2005;Immunity.2009;J Immunol. 2008)。由此，人們認(rèn)識到 IL-I β與TNF-α都是導(dǎo)致免疫疾病的重要標(biāo)志。最近，研究發(fā)現(xiàn)能夠中和IL-I β的列洛 西普（Rilonacept)等單一抗體治療劑對于治療關(guān)節(jié)炎或者炎癥性腸道疾病有很好的效果 (Arthritis Rheum. 2008;Ann Rheum Dis. ,2009)。因此，為了抑制體內(nèi) IL-1 β 的活性，除了 利用抗體進(jìn)行中和的方法之外，最近研究結(jié)果表明，通過阻止將存在于細(xì)胞質(zhì)內(nèi)的IL-I β 前驅(qū)蛋白改變?yōu)槌墒煨螒B(tài)的炎性體（infla_asome)的活性從而有效地抑制IL-Ιβ的分 泌。
[0005] 如上所述，開發(fā)用于治療接觸性皮炎的天然藥材正成為一項重要的課題，雖然有 研發(fā)人員已經(jīng)完成了對此課題的研究（韓國公開專利第10-2012-0098307號），但是還不完 善。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 要解決的技術(shù)問題
[0007] 本發(fā)明人為了從天然物中發(fā)掘具有抗炎及抗接觸性皮炎活性的活性化合物而進(jìn) 行了大量的研究，最終首次從海風(fēng)藤（Piper kadsura)中分離出氨基（amide)化合物即墻 草堿（Pellitorine)。實驗證明，所述化合物不僅具有抑制巨噬細(xì)胞通過激活炎性體分泌 IL-I β的活性，而且具有抑制T細(xì)胞的增殖和T細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的活性。在以接觸性皮 炎動物模型為對象進(jìn)行的一項實驗中，確認(rèn)表現(xiàn)出了使接觸性皮炎部位的皮膚厚度減少的 治療活性，并在此基礎(chǔ)上完成了本發(fā)明。
[0008] 因此，本發(fā)明的目的在于，提供一種以墻草堿作為有效成份含有的接觸性皮炎改 善用組合物。
[0009] 但是，本發(fā)明想要實現(xiàn)的技術(shù)課題并不僅僅局限于上面提到的課題，對于未提到 的其它課題，相關(guān)從業(yè)人員通過以下的說明就能明確理解。
[0010] 技術(shù)方案
[0011] 本發(fā)明提供了一種以下述化學(xué)式1表示的化合物作為有效成份含有的接觸性皮 炎預(yù)防及治療用藥學(xué)組合物。
[0012] [化學(xué)式1]
[0013]

【權(quán)利要求】
1. 一種接觸性皮炎預(yù)防或治療用藥學(xué)組合物，其特征在于： 其含有以下述化學(xué)式1表示的化合物作為有效成分， [化學(xué)式1]
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于： 所述化學(xué)式1表示的化合物具有抑制細(xì)胞因子IL-2,IL-4,IL-Iβ或IFN-γ分泌的活 性。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于： 所述化學(xué)式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的組合物，其特征在于： 所述組合物用作皮膚外用劑型。
5. 根據(jù)權(quán)利要求4所述的組合物，其特征在于： 所述皮膚外用劑型為粉、凝膠、軟膏、霜、液體或者氣霧噴劑。
6. -種接觸性皮炎預(yù)防或改善用化妝品學(xué)組合物，其特征在于： 其含有以下述化學(xué)式1表示的化合物作為有效成分， [化學(xué)式1]
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于： 所述化妝品學(xué)組合物用作溶液、懸浮液、乳液、糊劑、凝膠、霜、洗液、粉、皂、含有表面活 性劑的潔膚劑、護(hù)膚油、粉底霜、粉底液、蠟粉底及噴霧構(gòu)成的組中選擇的劑型。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于： 所述化學(xué)式1表示的化合物具有抑制細(xì)胞因子IL-2,IL-4,，IL-Iβ或IFN-γ分泌的 活性。
9. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的組合物，其特征在于： 所述化學(xué)式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
10.-種接觸性皮炎預(yù)防或改善用功能性食品組合物，其特征在于： 其含有以下述化學(xué)式1表示的化合物作為有效成分， [化學(xué)式1]
11. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于： 所述化學(xué)式1表示的化合物具有抑制細(xì)胞因子IL-2,IL-4,IL-Iβ或IFN-γ分泌的活 性。
12. 根據(jù)權(quán)利要求10所述的組合物，其特征在于： 所述化學(xué)式1表示的化合物具有抑制半胱天冬酶-1分解切割的活性。
【文檔編號】A61Q1/02GK104434889SQ201410069540
【公開日】2015年3月25日 申請日期:2014年2月27日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月12日
【發(fā)明者】李民怨, 林鍾淳, 徐成俊, 李廷秀, 方孝元, 李都翼, 崔永郁, 李增壎, 朱成洙, 李相根 申請人:中央大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán), 大田大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán), 江陵原州大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán), 忠南大學(xué)校產(chǎn)學(xué)協(xié)力團(tuán)