專利名稱：含有殺真菌劑和硫化合物的組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及例如體用和發(fā)用清洗產(chǎn)品的組合物，特別是涉及洗發(fā)劑，其包含一種或多種能抑制真菌麥角甾醇生物合成的殺真菌劑作為第一種活性組分，羥基吡啶硫酮鹽作為第二種活性組分和現(xiàn)有技術(shù)已知的體用或發(fā)用清洗產(chǎn)品組分作為載體。
背景技術(shù)：
已知的藥物洗發(fā)劑是例如以2％制劑市售的酮康唑洗發(fā)劑，其在局部應(yīng)用后對脂溢性皮炎顯示有益的效果。Rosenberg等人在US-4,569,935中公開了酮康唑用于局部治療牛皮癬和脂溢性皮炎。在US-5,456,851中公開了酮康唑洗發(fā)劑具有較好的化妝品特性例如起泡和調(diào)理性，它們對降解有可接受的穩(wěn)定性，以致它們可被配制成含有低于2％的活性組分。由WO-93/18743已知elubiol洗發(fā)劑除了具有殺真菌作用外，還具有調(diào)節(jié)皮膚油脂的作用。一些抗頭皮屑的制劑含有煤焦油、硫化硒或羥基吡啶硫酮鹽，例如羥基吡啶硫酮鋅或鈉作為活性組分。WO-96/29045一般地公開了這種細胞毒素試劑和殺真菌劑的混合物用于治療頭皮脂溢性皮炎；具體公開的是混合使用包含1.8％煤焦油的組成不確定的組合物和包含2％酮康唑的組成不確定的溶液。WO-96/29983公開了溫和的含水洗滌劑組合物，其包含約4％至約12％(重量)陰離子表面活性劑，一種兩性表面活性劑，其含量至少約占所說陰離子表面活性劑重量的0.75份(重量)，和11種所列的治療劑中的一種或多種。還有其它含有硫化硒的抗頭皮屑洗發(fā)劑，當(dāng)口服或施用于大面積的皮膚時，其是有毒的。
現(xiàn)有技術(shù)的包含抗頭皮屑試劑的洗發(fā)劑被設(shè)計成在功效和耐受性之間達到最佳平衡；活性組分在藥物洗發(fā)劑中的濃度是使得盡可能多的使用者得到有效治療并使盡可能少的使用者遭受有害作用。盡管如此，仍有相當(dāng)數(shù)量的患者沒有從使用現(xiàn)有技術(shù)的洗發(fā)劑獲益，因為他們對這種治療沒有應(yīng)答或者變得更嚴重，因為他們不能耐受這種采用特定藥物洗發(fā)劑進行的治療。
對特定藥物洗發(fā)劑沒有應(yīng)答的患者數(shù)量是十分高的(酮康唑多至30％；硫化硒多至40％)。因此，強烈要求采用新的洗發(fā)劑，其對于使用這種新洗發(fā)劑的大比例數(shù)量的患者提供有效的抗頭皮屑治療；即與現(xiàn)有技術(shù)的洗發(fā)劑相比，有更少的無應(yīng)答者的新洗發(fā)劑。
另一方面，有頭皮屑或脂溢性皮炎的患者以及認可藥物洗發(fā)劑的官方越發(fā)要求這種洗發(fā)劑應(yīng)滿足更嚴格的標準。在這些標準中，最重要的是不存在由于這種治療引起的病情的進一步加?。豢赡艿母弊饔玫挠绊懽畹?；不存在以下癥狀的程度的進一步增加例如刺激、瘙癢和脫皮(粘附和疏松的兩種脫皮)；改善的化妝品可接受性；特別是良好的清洗性能，不存在不良氣味或臭氣、不會使衣服污染或弄臟，和全面的調(diào)理(濕和干的結(jié)合性質(zhì))。頭皮屑或脂溢性皮炎常常伴隨產(chǎn)生較多的或過量的油或皮脂，對其具有有益效果的組合物會明顯地進一步提高對頭皮屑的治療。
至今，為了達到以上迫切的要求，大部分努力都花費在重新配制洗發(fā)劑的基料。然而，還需要提高藥物洗發(fā)劑的耐受性/可接受性，即需要新的洗發(fā)劑，使用這種新洗發(fā)劑的大比例數(shù)量的患者能更好地耐受它們。
發(fā)明描述本發(fā)明涉及例如體用和發(fā)用清洗產(chǎn)品的組合物，特別是洗發(fā)劑，其包含，為主要的組成或組成的一種或多種能抑制真菌麥角甾醇生物合成的殺真菌劑作為第一種活性組分，羥基吡啶硫酮鹽作為第二種活性組分和現(xiàn)有技術(shù)已知的體用和發(fā)用清洗產(chǎn)品組分作為載體。在以下的描述中，使用洗發(fā)劑作為實施例說明本發(fā)明，但對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然本發(fā)明的這種組合物可按本發(fā)明用途應(yīng)用，其還可作為其它的體用和發(fā)用清洗產(chǎn)品。
具有兩種不同作用的抗頭皮屑試劑的混合物比現(xiàn)有技術(shù)含有單一的活性組分的洗發(fā)劑具有兩種特殊的優(yōu)點。第一，對本發(fā)明洗發(fā)劑產(chǎn)生應(yīng)答的有頭皮屑或脂溢性皮炎的患者的比例數(shù)量增加。第二，一些組合能協(xié)同作用，其結(jié)果可以降低一種或兩種不同類型組分的濃度，由此增加耐受性。以下依次討論每類組分。
能抑制真菌麥角甾醇生物合成的殺真菌劑優(yōu)選是吡咯、烯丙胺或它們的混合物。優(yōu)選的吡咯選自酮康唑、氯苯甲氧咪唑、elubiol、雙氯苯咪唑、依他康唑、氟康唑和它們的混合物。優(yōu)選的烯丙胺選自特比萘芬、納呋替芬和它們的混合物。吡咯化合物酮康唑、氯苯甲氧咪唑和elubiol是最優(yōu)選的，因為它們至少能破壞皮膚的普通菌叢，特別是頭皮上的普通菌叢。酮康唑和elubiol是特別優(yōu)選的，因為當(dāng)它們與羥基吡啶硫酮鹽結(jié)合使用時能對皮膚真菌產(chǎn)生相互的協(xié)同作用(參見下文)。本發(fā)明組合物中殺真菌劑的有效量是在約0.1％至約2％(w/w)，優(yōu)選約0.5％至約1％(w/w)范圍。以下作進一步說明，在該范圍的較低值下，可能要采取特殊的保護措施，以便保證洗發(fā)劑不會由于殺真菌劑在儲存中的降解而失去其效力。高于所指示的濃度不會對病情的治療有任何進一步的改善，總之弊大于益。
第二種活性組分羥基吡啶硫酮的含量可為約0.05％至約2％(w/w)，優(yōu)選約0.3％至約1％(w/w)。本領(lǐng)域技術(shù)人員會容易地認識到特定形式的羥基吡啶硫酮鹽的性質(zhì)對該用量(以％w/w表示)有影響。因此，上述的量和所有以下指示的羥基吡啶硫酮的量是用于表示羥基吡啶硫酮鋅[分子量=317.7]。羥基吡啶硫酮鋅和羥基吡啶硫酮鈉是優(yōu)選的羥基吡啶硫酮鹽。
優(yōu)選第一和第二種活性組分是以對抑制皮膚真菌，特別是與頭皮屑和脂溢性皮炎有關(guān)的菌種的生長產(chǎn)生相互協(xié)同作用的量存在，所說的菌種即糠秕狀卵形鱗斑霉(瓶形酵母)(Malessezia(Pityrosporum)ovale,M.furfur)，但還有其它的與例如小孢子菌病、頭癬、花斑糠疹等相關(guān)的菌種例如表皮癬菌屬、小孢子菌屬、發(fā)癬菌屬。第一和第二種活性組分量的比例將取決于所說活性組分的性質(zhì)和目標菌種。特別是，估計第一和第二種活性組分間(殺真菌劑∶羥基吡啶硫酮)的重量比例可以在約5∶1至約1∶5，特別是約2∶1至約1∶2范圍。例如，如上所述，酮康唑和elubiol當(dāng)與羥基吡啶硫酮鹽組合使用時，特別是當(dāng)以相似的用量例如重量比在約2∶1至約1∶2范圍時，特別是在約1∶1重量比范圍使用時，對皮膚真菌，特別是對糠秕狀卵形鱗斑霉(瓶形酵母)產(chǎn)生相互協(xié)同作用。意外的是，這些組合還對致病酵母白色假絲酵母產(chǎn)生相互協(xié)同作用。
本發(fā)明的洗發(fā)劑可包含另外的抗頭皮屑成分，例如硫化硒、羥甲辛吡酮或環(huán)己吡酮氨乙醇。
本發(fā)明的洗發(fā)劑可方便地使用現(xiàn)有技術(shù)已知的洗發(fā)劑基料進行配制；現(xiàn)有技術(shù)已知的洗發(fā)劑組分包括一種或多種表面活性劑、發(fā)泡劑、足以使最終制品在室溫下的粘度在4000至9000mPa.s范圍的增稠劑、防腐劑、抗氧化劑、足以使洗發(fā)劑的pH在約4至約10范圍的酸或堿或緩沖劑。單一的組分可具有兩種或多種功能，例如表面活性劑和發(fā)泡劑，或抗氧化劑和緩沖劑。
適用于本發(fā)明洗發(fā)劑的表面活性劑可選自C14-16烯烴磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基硫酸TEA鹽、月桂基醚硫酸鈉、椰子酰氨基丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂酰氨基DEA、椰子酰氨基丙基甜菜堿、月桂基二甲基甜菜堿、椰油二甲基磺基丙基甜菜堿、椰油基肌氨酸鈉、油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、椰子酰氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、月桂基醚磺基琥珀酸二鈉、椰子兩性羧基-甘氨酸鹽、油酰氨基MEA磺基琥珀酸二鈉、胺甘氨酸鹽、胺丙酸鹽和胺磺基甜菜堿和它們的混合物。優(yōu)選本發(fā)明洗發(fā)劑中可使用兩種或多種不同表面活性劑的混合物，特別是月桂基醚硫酸鈉和椰油基肌氨酸鈉，或月桂基硫酸鈉、月桂基醚硫酸鈉、月桂基硫酸TEA鹽和椰子酰氨基丙基甜菜堿。在本發(fā)明洗發(fā)劑中，表面活性劑的總量可在約36％至約45％(w/w)范圍。優(yōu)選兩性表面活性劑的重量少于表面活性劑總量的15％(重量)。
在以上的定義和下文中，術(shù)語‘MEA’表示式RCO-NH-CH2CH2-OH的單乙醇酰胺，術(shù)語‘DEA’表示式RCO-N(CH2CH2-OH)2的二乙醇酰胺，‘TEA’表示三乙醇銨；術(shù)語‘MIPA’表示式RCO-NH-CH2CHOH-CH3的單異丙醇酰胺；其中每個RCO基團是脂肪酸殘基，例如C13-19烷基羰基或C13-19烯基羰基。
適用于本發(fā)明洗發(fā)劑中的發(fā)泡劑(增泡劑和穩(wěn)定劑)可選自脂肪酸單和二烷醇酰胺，包括椰子酰胺MEA、椰子酰胺DEA、油酰胺MEA、油酰胺DEA和它們的混合物。發(fā)泡劑的含量可在約1％至約10％(w/w)，優(yōu)選約2％至約6％(w/w)，特別是約4％至約5％(w/w)范圍內(nèi)。這些組分對制劑一般還具有增稠的作用。
適用于本發(fā)明洗發(fā)劑的防腐劑是皮膚可接受的防腐劑，例如EDTA四鈉，羥苯甲酸甲酯、羥苯甲酸丙酯、羥苯甲酸丁酯、羥苯甲酸乙酯、咪唑烷基脲、苯氧基乙醇、季銨鹽15、檸檬酸，優(yōu)選與其中另一種的混合物。EDTA四鈉和檸檬酸還可作為螯合劑起作用。
如在US-5,456,851中公開的，當(dāng)酮康唑或用于這方面用途的任何其它的殺真菌劑的濃度是處于上述范圍的較低值時，小心添加控制量的抗氧化劑來有效地穩(wěn)定存在于洗發(fā)劑中的酮康唑或其它吡咯，避免在50℃加速老化13周的過程中降解，所述抗氧化劑選自丁基化羥基甲苯(BHT)、丁基化羥基苯甲醚(BHA)、抗壞血酸和N-乙?；腚装彼?，這一老化實驗被認為是預(yù)測產(chǎn)品在室溫下儲存2年過程中的性能。認為有效的穩(wěn)定性是在儲存過程中活性組分的損失不多于約10％。已發(fā)現(xiàn)最有效的BHT或BHA的比例是在約0.01％至約1％(w/w)范圍。雖然使加速老化的時間延長多于13周，較大比例的BHT或BHA傾向是更有效的，但大于該量的比例在13周的加速老化過程中不能有效地穩(wěn)定酮康唑，因為BHT或BHA本身還要經(jīng)過降解。然而，政府管理機構(gòu)和醫(yī)藥和化妝品工業(yè)都會清楚地認識到在50℃、13周的穩(wěn)定性實驗對于預(yù)測產(chǎn)品在室溫下經(jīng)2年的正常貨架壽命儲存期內(nèi)的穩(wěn)定性是完全足夠的。還同等重要的是，出于安全的原因(即，使皮膚致敏的可能性減至最小)，需要使用盡可能少量的BHT或BHA。
由于洗發(fā)劑的使用者期望洗發(fā)劑是略有粘度的，因此在制劑中常常包括一種或多種增稠劑，其使產(chǎn)品的粘度在室溫下在4000至9000mPa.s范圍。適合的增稠劑是聚羧乙烯制劑或多羧酸，例如CarbopolTM1342，其在制備的末尾，通過加入氫氧化鈉或氯化鈉被增稠。其它適合的增稠劑是上述的發(fā)泡劑，優(yōu)選椰子酰胺MEA。
本發(fā)明洗發(fā)劑還可包含調(diào)理劑，例如聚季銨鹽-7或類似的陽離子季鹽聚合物，例如聚硅氧烷季鹽聚合物；一種或多種珠光劑，其選自二硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯、和它們的混合物；和/或一種或多種香料和一種或多種著色劑。
本發(fā)明洗發(fā)劑的pH可方便地使用皮膚可接受的酸、堿和緩沖劑來確定。pH可在約4至約10，但優(yōu)選在約6.5至約8，特別是在約6.9至約7.4范圍。
當(dāng)在大約中性的pH(pH6至8)時，一些羥基吡啶硫酮鹽以及一些第一種活性組分具有有限的溶解性。為了保持這些試劑均勻分布在洗發(fā)劑中，可以加入懸浮劑例如Avicel RC-591TM(CMC鈉和微晶態(tài)的纖維素的混合物)。然而幾種洗發(fā)劑的基本組分本身具有相當(dāng)大的懸浮性質(zhì)，因此在本發(fā)明洗發(fā)劑中包括特定的懸浮劑是完全任選的。
本發(fā)明洗發(fā)劑的組分按常規(guī)用量使用，例如(a)36％-45％表面活性劑，(b)2％-6％發(fā)泡劑，(c)0.1％-2％殺真菌劑，(d)0.05％-2％羥基吡啶硫酮鹽，(e)0.2％-1.3％增稠劑，(f)0.01％-1％BHT或BHA；(g)足以阻止最終組合物降解以便得到滿足要求的貯存期的防腐劑，(h)得到pH在所需范圍的酸、堿或緩沖劑，和(i)適量的水，加至100％(即，足夠的水以達到100％)。
實施例以下是制備本發(fā)明洗發(fā)劑的一般方法。每種組分的適合用量由以上的描述得到和由下表中所示的實例配方得到。
在容器中加入1.64％Carbopol 1342備用溶液(使用Quadro分散器制備的，該分散器的功能是保持粉狀的聚合物均勻分散并通過真空將粉末帶入水流中)和去離子水，并加熱至約70℃。加入兩種表面活性劑，即月桂基醚硫酸鈉和椰子油基肌氨酸鈉，然后加入發(fā)泡劑、椰子酰胺MEA和珠光劑(二硬脂酸乙二醇酯)，混合直至完全溶解。然后加入BHT，攪拌混合物直至完全溶解。使該溶液略冷，在充分攪拌的同時加入殺真菌劑組分。(加入殺真菌劑的同時，pH略顯酸性以助于溶解)。接下來，將羥基吡啶硫酮鹽分散到混合物中，攪拌直至分散均勻。使混合物冷卻至約40℃，在該溫度下，加入調(diào)理劑(聚季銨鹽-7)、防腐劑季銨鹽-15和EDTA四鈉、著色劑和香料，和用于使溶液增稠的NaCl。溶液的pH用25％NaOH的水溶液調(diào)節(jié)至6.9-7.4，加入去離子水至終體積。對于本領(lǐng)域技術(shù)人員來說，顯然可使用類似的方法制備類似的洗發(fā)劑制劑。
雖然以上的一般方法是令人滿意的，但它有以下缺點在酮康唑溶解在洗發(fā)劑基料的階段處，在該工藝過程中形成了帶粉紅的顏色；在成品中當(dāng)pH被調(diào)節(jié)至6.9-7.4時，顏色可能消失或褪色，但當(dāng)成品在應(yīng)力下經(jīng)過穩(wěn)定性實驗(在高溫下)，粉紅顏色重新顯現(xiàn)。對該問題的研究，意外地發(fā)現(xiàn)不僅是溫度，而且活性組分溶解時的pH范圍也是關(guān)鍵的；甚至略酸性的條件也會引起一些顏色的形成。酮康唑在堿性條件下溶解速率是慢的，通過在pH6.9-7.3范圍下溶解酮康唑可得到在抑制顏色形成和足夠快的溶解速率之間的滿意的折衷方案。由改進的方法得到的洗發(fā)劑具有幾種優(yōu)點它們不再需要添加人工著色劑；它們具有改善的長期穩(wěn)定性，因為它們不會隨時間改變顏色；首次就能使產(chǎn)品成為清澈、白色的制劑。
以下是制備洗發(fā)劑，不需要著色劑的兩種改進的方法。實施例A含酮康唑的珠光白色洗發(fā)劑(參考#780-135)組分 百分數(shù)純化水50.72Carbopol 1342 NF 0.60月桂基醚硫酸鈉30.00椰子油基肌氨酸鈉 10.00椰子酰胺MEA4.00二硬脂酸乙二醇酯 1.25氫氧化鈉 0.23BHT0.10酮康唑 1.00EDTA四鈉 0.50芳香油 0.30季銨鹽-15 0.05聚季銨鹽-7 1.00氯化鈉 0.25100.00以下敘述含酮康唑的珠光白色洗發(fā)劑的制備方法1．將純化水裝入容器中，啟動均化器，將螺旋槳的速度設(shè)定在10rpm，在內(nèi)壓0.6巴下開始混合。2．從容器的底部加入Carbopol 1342，調(diào)節(jié)內(nèi)壓為0.3巴，以10rpm繼續(xù)混合20分鐘。3．從容器的底部加入月桂基醚硫酸鈉和椰子油基肌氨酸鈉，開始加熱至63℃-67℃，保持內(nèi)部壓力在0.6巴和螺旋槳速度在10rpm。4．停止均化器，使容器返回至大氣壓，在10rpm下繼續(xù)混合直至溫度達到63℃-67℃。所述制冷機油包括作為基油的一種或多種脂肪酸的一種酯油，該酯油的分子中含至少兩個酯鏈(
)，其粘度在40℃時為2到70cSt，在100℃時為1到9cSt，所述制冷壓縮機包含一個馬達，馬達中的絕緣膜由一種玻璃化溫度為50℃或大于50℃的晶態(tài)塑料制成，所述制冷機油包含一種式(3)的酯油，其中不包括碳原子數(shù)少于5的烷基作為R2C(CH2OCOR2)4……………(3)式中，R2是5-12碳原子的直鏈或支鏈烷基，還可以是含不同碳原子數(shù)的多個烷基的混合物，</claim><claim>37．根據(jù)權(quán)利要求32-36中任何一項所述的密閉式制冷壓縮機，其中，所述絕緣膜是至少一種膜，它選自聚對苯二甲酸亞乙基酯、聚對苯二甲酸丁酯，聚苯硫、聚乙醚酮醚、聚萘酸亞乙基酯、聚酰胺-酰亞胺和聚酰胺。</claim><claim>38．根據(jù)權(quán)利要求32-36中任何一項所述的密閉式制冷壓縮機，其中所述絕緣膜是一種對苯二甲酸亞乙基酯膜。</claim>
實施例B含酮康唑的清澈洗發(fā)劑(參考#780-115)組分 百分數(shù)純化水42.22月桂基醚硫酸鈉45.00椰子油基肌氨酸鈉 5.00椰子酰胺MEA3.50BHT0.10酮康唑 1.00EDTA四鈉 0.50芳香油 0.30季銨鹽-15 0.05聚季銨鹽-7 1.00鹽酸(6N) 0.35氯化鈉 1.00100.00以下敘述含酮康唑的清澈洗發(fā)劑的制備方法1.將純化水裝入容器中，將螺旋槳的速度設(shè)定在10rpm，在內(nèi)壓0.6巴下開始混合。2．從容器的底部加入月桂基醚硫酸鈉和椰子油基肌氨酸鈉，加熱至63℃-67℃，保持內(nèi)部壓力在0.6巴和螺旋槳速度在10rpm。3．停止均化器，使容器返回至大氣壓，在10rpm下繼續(xù)混合直至溫度達到63℃-67℃。4．在63℃-67℃下，調(diào)節(jié)容器的壓力至0.6巴，啟動均化器，螺旋槳的速度設(shè)定在10rpm下繼續(xù)混合，加入椰子酰胺MEA。6．保持溫度在63℃-67℃，停止均化器，在10rpm下繼續(xù)混合直至沒有不溶解的顆粒。7．啟動均化器，螺旋槳的速度設(shè)定在10rpm下繼續(xù)混合，內(nèi)部壓力為0.6巴，通過抽吸加入BHT和酮康唑。8．保持溫度在63℃-67℃，螺旋槳的速度設(shè)定在10rpm下和均化器設(shè)定在1000rpm下繼續(xù)混合40-60分鐘，以15分鐘間隔取樣，通過篩分和顯微鏡檢測。9．停止均化器，螺旋槳的速度設(shè)定在10rpm下繼續(xù)混合，冷卻至40℃-45℃。10．在40℃-45℃下，通過檢修孔加入EDTA四鈉、季銨鹽-15和芳香油，在只有螺旋槳設(shè)定在10rpm下繼續(xù)混合，繼續(xù)冷卻。11．在25℃-30℃下，通過檢修孔加入聚季銨鹽-7，螺旋槳設(shè)定在10rpm下繼續(xù)混合。12．將內(nèi)部壓力升至0.8巴，通過抽吸加入鹽酸調(diào)節(jié)至需要的pH(如果需要)。13．使容器返回至大氣壓，停止均化器，螺旋槳的速度設(shè)定在10rpm下混合10分鐘。
含酮康唑的清澈的淺黃色洗發(fā)劑的兩批樣品的穩(wěn)定性實驗結(jié)果是在略微的工藝變化下作出的。對樣品進行穩(wěn)定性實驗。
使用一般的和上述改進的方法制備以下本發(fā)明的洗發(fā)劑制劑；下文的所有數(shù)量是重量份。
本發(fā)明的制劑用于治療病癥，例如頭皮屑、脂溢性皮炎、控制牛皮癬、減少頭皮產(chǎn)生的油或皮脂以及類似的病癥和不舒適。該制劑以固定的時間間隔施用于人體患部，特別是每周至少一次至每日約1次。優(yōu)選在治療的開始階段，更頻繁地使用它們，例如一周4至7次，在后期階段當(dāng)已得到需要的效果時，減少頻繁施用，抑制舊病復(fù)發(fā)(例如一周1或2次)。實施例1用于正常頭發(fā)的洗發(fā)劑配方組分 (a)(b)月桂基醚硫酸鈉3030椰子油基肌氨酸鈉 1010椰子酰胺MEA 4 4酮康唑USP 0.5 1羥基吡啶硫酮鹽0.5 1二硬脂酸二醇酯1.25 1.25聚季銨鹽-71 1CarbopolTM1342 0.6 0.6EDTA四鈉 0.5 0.5芳香油0.5 0.5氯化鈉0.3 0.325％氫氧化鈉 0.92 0.9丁基化羥基甲苯0.1 0.1季銨鹽-15 0.05 0.05著色劑0.001 0.001去離子水，適量至 100 100實施例2；用于油性頭發(fā)的洗發(fā)劑配方組分(a)(b)(c)月桂基醚硫酸鈉 33.33 33.33 33.33椰子油基肌氨酸鈉 1111 11椰子酰胺MEA 4 4 4酮康唑USP0.5 0.75 1.2羥基吡啶硫酮鹽 0.5 0.25 0.8二硬脂酸二醇酯 1.25 1.25 1.25聚季銨鹽-7 0.6 0.60.6CarbopolTM1342 0.75 0.75 0.75EDTA四鈉 0.5 0.50.5
芳香油0.50.50.5氯化鈉0.30.30.325％氫氧化鈉 1.18 1.243 1.18丁基化羥基甲苯0.10.10.1季銨鹽-15 0.05 0.05 0.05著色劑0.0053 0.0053 0.0053去離子水，適量至 100100100實施例3用于干性或受損頭發(fā)的洗發(fā)劑配方組分 (a)(b)(c)月桂基醚硫酸鈉30 30 30椰子油基肌氨酸鈉 10 10 10椰子酰胺MEA 4 4 4酮康唑USP 0.75 0.331羥基吡啶硫酮鹽0.25 0.671二硬脂酸二醇酯1.25 1.251.25聚季銨鹽-75 5 5CarbopolTM1342 0.50.5 0.5EDTA四鈉 0.50.5 0.5芳香油0.50.5 0.5氯化鈉0.40.4 0.325％氫氧化鈉 0.7333 0.7333 1.19丁基化羥基甲苯0.10.1 0.1季銨鹽-15 0.05 0.050.05著色劑0.0018 0.0018 0.0018去離子水，適量至 100100100在所有以上實施例1-3給出的配方中，氫氧化鈉的比例可略有變化，達到優(yōu)選的pH值在6.9-7.4，鹽(NaCl)的比例可變化，達到需要的粘度。根據(jù)改進的方法制備的配方具有灰白色珠光外觀，其中省略了著色劑。實施例4羥基吡啶硫酮鋅和酮康唑的混合物(參考#822-076)組分 百分數(shù)純化水44.30
月桂基醚硫酸鈉15.00月桂基硫酸鈉 10.00月桂基硫酸TEA 12.00羥基吡啶硫硐鋅(48％) 2.10酮康唑 1.00羥苯甲酸甲酯 0.20羥苯甲酸丙酯 0.05椰子酰胺MEA5.00二硬脂酸乙二醇酯 1.25聚季銨鹽-7 3.00咪唑烷基脲 0.50椰子酰氨基丙基甜菜堿 5.00檸檬酸 0.35香料 0.25100.00實施例5羥基吡啶硫酮鋅和Elubiol的混合物(參考#822-075)組分 百分數(shù)純化水44.30月桂基醚硫酸鈉15.00月桂基硫酸鈉 10.00月桂基硫酸TEA 12.00羥基吡啶硫硐鋅(48％) 2.10Elubiol1.00羥苯甲酸甲酯 0.20羥苯甲酸丙酯 0.05椰子酰胺MEA5.00二硬脂酸乙二醇酯 1.25聚季銨鹽-7 3.00咪唑烷基脲 0.50椰子酰氨基丙基甜菜堿 5.00檸檬酸 0.35香料 0.25
100.00在以上實施例4和5給出的配方中，檸檬酸的比例可略有變化，達到優(yōu)選的pH值在6.9-7.4，該配方是根據(jù)改進的方法制備，具有白色珠光外觀。
實施例6抗卵瓶形酵母和白色假絲酵母的洗發(fā)劑的最低抑菌濃度使用實施例4和5的洗發(fā)劑，缺少活性組分的洗發(fā)劑基料和每種只含有兩種活性組分中的一種的兩種洗發(fā)劑基料，測試它們抗卵瓶形酵母ATCC編號42132、44337、44340、44342和44343的五種菌株和一種白色假絲酵母H29菌株的體外活性實驗。添加Tween 80(2ml/1)和一硬脂酸甘油酯(2.5g/l)將洗發(fā)劑直接稀釋到培養(yǎng)基中，在培養(yǎng)基中得到0.1％-40％濃度的洗發(fā)劑，該培養(yǎng)基是鑒別敏感性實驗瓊脂培養(yǎng)基(DST；Oxoid,UK)。因而，最低抑菌濃度(MIC)值是對于總體的洗發(fā)劑而言，而不只是對活性組分。MIC是觀察到對生長總抑制的洗發(fā)劑的最低濃度。微生物以107細胞/毫升(卵瓶形酵母)和106細胞/毫升(白色假絲酵母)濃度加入瓊脂培養(yǎng)基中。測試盤在37℃下保溫，在1、2和3天后讀數(shù)。所有洗發(fā)劑一式兩份進行測試。
含有1％酮康唑和1％羥基吡啶硫酮鋅(ZPT)的實施例4的洗發(fā)劑
含1％酮康唑+1％ZPT的基料比含有1％酮康唑的基料或含1％ZPT的基料有效性多5倍，說明了協(xié)同效果。
含有1％Elubiol和1％羥基吡啶硫酮鋅(ZPT)的實施例5的洗發(fā)劑
含1％Elubiol+1％ZPT的基料比含有1％Elubiol的基料或含1％ZPT的基料有效性多10倍，說明了協(xié)同效果。
權(quán)利要求
1．一種體用或發(fā)用清洗組合物，其包含(a-1)一種或多種能抑制真菌麥角甾醇生物合成的殺真菌劑作為第一種活性組分，(a-2)羥基吡啶硫酮鹽作為第二種活性組分，和(b)現(xiàn)有技術(shù)已知的體用或發(fā)用清洗產(chǎn)品組分作為載體。
2．根據(jù)權(quán)利要求1的組合物，其中抑制真菌麥角甾醇生物合成的殺真菌劑是吡咯或烯丙胺，其中吡咯選自酮康唑、氯苯甲氧咪唑、elubiol、雙氯苯咪唑、依他康唑、氟康唑或它們的混合物，烯丙胺選自特比萘芬、吶呋替芬或它們的混合物。
3．根據(jù)權(quán)利要求2的組合物，其中羥基吡啶硫酮鹽是羥基吡啶硫酮鋅或羥基吡啶硫酮鈉。
4．根據(jù)權(quán)利要求1、2或3的組合物，其中第一和第二種活性組分是以對抑制皮膚真菌的生長產(chǎn)生相互協(xié)同作用的量存在的。
5．根據(jù)任一前述權(quán)利要求的組合物，其中第一活性組分的含量是在約0.1％至約2％(w/w)范圍，第二種活性組分的含量是在約0.05％至約2％(w/w)范圍，后者的量是按羥基吡啶硫酮鋅的重量表示。
6．根據(jù)任一前述權(quán)利要求的組合物，其被配制為洗發(fā)劑。
7．根據(jù)權(quán)利要求6的洗發(fā)劑，其中現(xiàn)有技術(shù)已知的洗發(fā)劑組分包括一種或多種表面活性劑、發(fā)泡劑、足以使最終制劑在室溫下的粘度在4000至9000mPa.s范圍的增稠劑、防腐劑、抗氧化劑、足以使洗發(fā)劑的pH在約4至約10范圍的酸或堿或緩沖劑。
8．根據(jù)權(quán)利要求7的洗發(fā)劑，其包含一種或多種表面活性劑，選自C14-16烯烴磺酸鈉、月桂基硫酸鈉、月桂基醚硫酸鈉、椰子酰氨基丙基氧化胺、月桂基氧化胺、月桂酰氨基DEA、椰子酰氨基丙基甜菜堿、月桂基二甲基甜菜堿、椰油二甲基磺基丙基甜菜堿、椰油基肌氨酸鈉、油酰氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、椰子酰氨基MIPA磺基琥珀酸二鈉、月桂基醚磺基琥珀酸二鈉、椰子兩性羧基-甘氨酸鹽、油酰氨基MEA磺基琥珀酸二鈉、胺甘氨酸鹽、胺丙酸鹽和胺磺基甜菜堿和它們的混合物。
9．根據(jù)權(quán)利要求7的洗發(fā)劑，其中發(fā)泡劑選自脂肪酸單和二烷醇酰胺，包括椰子酰胺MEA、椰子酰胺DEA、油酰胺MEA、油酰胺DEA和它們的混合物。
10．根據(jù)權(quán)利要求7的洗發(fā)劑，其中抗氧化劑是用量為約0.01％至約1％(w/w)的丁基化羥基甲苯或丁基化羥基苯甲醚。
11．根據(jù)權(quán)利要求7的洗發(fā)劑，其還包含調(diào)理劑。
12．根據(jù)權(quán)利要求7的洗發(fā)劑，其還包含一種或多種珠光劑，其選自二硬脂酸乙二醇酯、單硬脂酸乙二醇酯和它們的混合物。
13．根據(jù)權(quán)利要求7的洗發(fā)劑，其還包含一種或多種香料和一種或多種著色劑。
14．一種制備任意前述權(quán)利要求中定義的洗發(fā)劑制劑的方法，包括以下步驟(a)加熱增稠劑和去離子水的溶液，(b)將表面活性劑、發(fā)泡劑和任選的珠光劑與溶液(a)混合，(c)將BHT與溶液(b)混合，(d)將殺真菌劑與溶液(c)混合，(e)將羥基吡啶硫酮鹽分散在(d)的混合物中，(f)使(e)的懸浮液略冷卻，將它們與防腐劑、用于增稠至要求粘度的氯化鈉和任選的調(diào)理劑、香料和著色劑混合，(g)向(f)的溶液中加入酸、堿或緩沖劑，得到在4至10范圍的pH，和(h)向(g)的溶液中加入去離子水至100％。
全文摘要
本發(fā)明涉及例如體用和發(fā)用清洗產(chǎn)品的組合物,特別是涉及洗發(fā)劑,其包含一種或多種能抑制真菌麥角甾醇生物合成的殺真菌劑作為第一種活性組分,羥基吡啶硫酮鹽作為第二種活性組分。
文檔編號A61Q5/02GK1211177SQ97192300
公開日1999年3月17日 申請日期1997年2月13日 優(yōu)先權(quán)日1996年2月16日
發(fā)明者F·C·奧德斯, P·R·G·德東克爾, K·霍, C·A·菲南德茲, G·F·M·J·考文貝赫 申請人:詹森藥業(yè)有限公司, 紐特羅吉納公司, 莊臣消費者有限公司