專利名稱：抑制蛋白在瞼內(nèi)鏡片上沉積的組合物和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于抑制蛋白及類似沉積物向瞼內(nèi)鏡片沉積的組合物及方法。具體而言，已發(fā)現(xiàn)中等電荷的多季銨離子聚合物(polyquaterniumpolymer)可抑制蛋白在親水性瞼內(nèi)鏡片上的沉積，并且含該物質(zhì)的瞼內(nèi)鏡片水溶液可眼科學(xué)安全地在眼睛中使用。
背景技術(shù)：
在配戴過(guò)程中，瞼內(nèi)鏡片上易于積累可粘附在其表面上的蛋白物質(zhì)。蛋白物質(zhì)包括均為眼淚組分的蛋白，如溶菌酶、乳鐵蛋白、白蛋白、和粘蛋白。作為日常護(hù)理程序的一部分，重復(fù)配戴超過(guò)一定時(shí)間后瞼內(nèi)鏡片必須被清理以除去這些物質(zhì)。
特別是當(dāng)瞼內(nèi)鏡片沒(méi)有被正確清洗時(shí)，溶菌酶、粘蛋白等可聚積在鏡片之上并使鏡片的配戴者感覺(jué)不適或視覺(jué)敏銳度下降。鏡片上的蛋白沉積物也會(huì)降低鏡片的透氣性或?qū)ζ涔鈱W(xué)特性產(chǎn)生負(fù)面影響。最后，蛋白沉積物也會(huì)干擾瞼內(nèi)鏡片的充分消毒。
現(xiàn)廣泛使用的隱鏡片日常清洗和/或消毒組合組物或技術(shù)不能抑制過(guò)長(zhǎng)時(shí)間內(nèi)的蛋白積累。事實(shí)上，作為一種消毒方法，加熱消毒使蛋白物質(zhì)變性并在鏡片上沉積，從而加重了問(wèn)題的嚴(yán)重性。因此，廣泛采用特殊的清洗組合物和技術(shù)以除去日常清洗不能有效抑制的蛋白沉積物積累。
因此，瞼內(nèi)鏡片通常采用兩大類清潔劑的一種或兩種進(jìn)行清洗操作。表面活性劑清潔劑，由于被推薦每日使用而廣為人知稱為“日用清洗劑”，可有效清除大多數(shù)糖類和脂類衍生物質(zhì)。但這些清潔劑不能有效清除蛋白物質(zhì)如溶菌酶。典型地，采用從植物、動(dòng)物或微生物源獲得的蛋白水解酶來(lái)除去蛋白沉積物。這些“含酶清潔劑”典型地被推薦為每周使用一次。通常將含酶藥片溶解于適當(dāng)水溶液中，由此來(lái)使用含酶清潔劑。例如參見(jiàn)Mowrey-McKee等的第5,096,607號(hào)美國(guó)專利。其它用于除去蛋白沉積物的化學(xué)品也已被開(kāi)發(fā)。例如，F(xiàn)u的第4,414,127號(hào)美國(guó)專利公開(kāi)了包括金屬氯化物催化劑并復(fù)配一種過(guò)氧化物的組合物，該組合物可化學(xué)降解并除去蛋白沉積物。
除采用可降解蛋白的蛋白水解酶或其它化學(xué)品以外，在日常清洗瞼內(nèi)鏡片時(shí)瞼內(nèi)鏡片配戴者可能還需要揉搓瞼內(nèi)鏡片(典型地在手指和手掌之間)。通常這種操作是必須的或是被推薦的，以延遲那些最終需用含酶清潔劑或其它特殊清潔劑除去的蛋白沉積的建立。
很明顯，用于除去或降解蛋白的特殊清潔劑和程序?qū)Σ€內(nèi)鏡片配戴者來(lái)說(shuō)是一種額外的負(fù)擔(dān)，而且需要經(jīng)常性“揉搓和清洗”瞼內(nèi)鏡片增加了瞼內(nèi)鏡片日常護(hù)理時(shí)間和精力的消耗。很多瞼內(nèi)鏡片配戴者不喜歡每天必須“揉搓和清洗”的程序，有些配戴者甚至忽略了正確的“揉搓和清洗”程序，這會(huì)導(dǎo)致瞼內(nèi)鏡片配戴不適以及其它問(wèn)題。
蛋白物質(zhì)的沉積也可對(duì)所謂有計(jì)劃更換鏡片(PRL)和拋棄型鏡片造成負(fù)面影響或降低其使用壽命，這些鏡片被設(shè)計(jì)成不須使用含酶清潔劑并在使用一定時(shí)間后拋棄。蛋白沉積物的增加可造成瞼內(nèi)鏡片的損壞。
已嘗試另一種解決蛋白沉積問(wèn)題的方法，以抑制蛋白在第一時(shí)間對(duì)瞼內(nèi)鏡片表面的粘附。例如，Ellis的第4,168,112號(hào)美國(guó)專利公開(kāi)了包括陽(yáng)離子聚合物的瞼內(nèi)鏡片溶液，據(jù)說(shuō)該陽(yáng)離子聚合物在鏡片表面構(gòu)成親水性多電解質(zhì)配合物涂層。據(jù)稱該配合物作為水凝膠“墊”增加了瞼內(nèi)鏡片的可潤(rùn)濕性和舒適度。據(jù)說(shuō)該配合物能增加鏡片的親水特性同時(shí)也降低了粘蛋白粘附于鏡片表面的趨勢(shì)。該專利的實(shí)施例是針對(duì)剛性透氣性(RGP)瞼內(nèi)鏡片的。該專利總地公開(kāi)了多季銨離子聚合物和共聚物的應(yīng)用，并舉例將硬質(zhì)瞼內(nèi)鏡片浸入一種0.1濃度的聚乙烯苯基三甲基氯化銨的溶液中接著用蒸餾水充分清洗。
已公布的Powell等人的PCT專利申請(qǐng)WO94/13774公開(kāi)了一種通過(guò)將瞼內(nèi)鏡片與分子量為100至70,000的正電性化學(xué)物質(zhì)接觸而抑制蛋白吸附的方法。這些化學(xué)物質(zhì)包括堿性蛋白和多肽如魚(yú)精蛋白和聚精氨酸，據(jù)說(shuō)兩者的平均電荷密度均高于最堿性的淚蛋白——溶菌酶。
Missiroli等人已發(fā)現(xiàn)芐達(dá)(bendazac)酸賴氨酸鹽抑制蛋白向軟性瞼內(nèi)鏡片沉積。參見(jiàn)Mossiroli,A.等人，CLAO Journal(ContactLens Association of Ophthalmologists),17(2)，第126-8頁(yè)(1991年4月)。芐達(dá)酸賴氨酸鹽作為一種抗白內(nèi)障的藥物，是一種羥基乙酸類化合物。
在瞼內(nèi)鏡片清洗和儲(chǔ)存溶液中使用某些離子性聚合物也是已知的。例如第5,096,607號(hào)美國(guó)專利和WO94/13774公開(kāi)了作為殺菌藥劑的某些多季銨離子聚合物的應(yīng)用，在實(shí)際商品中其典型用量為100份/百萬(wàn)份(ppm)。Smith等人的第4,443,329號(hào)美國(guó)專利公開(kāi)了一種分子量為約10,000至約1,000,000并已知為Merquat100的二甲基二烯丙基氯化銨均聚物在瞼內(nèi)鏡片消毒溶液中的應(yīng)用。雖然該專利中描述了廣泛的濃度范圍，優(yōu)選濃度范圍為0.0004至約0.02wt％(4至200ppm)。Fu的第4,388,229號(hào)美國(guó)專利公開(kāi)了一種通過(guò)從消毒溶液中除去所吸收和吸附的化學(xué)和生物藥劑、特別是殺菌劑以使瞼內(nèi)鏡片再生的瞼內(nèi)鏡片溶液。該專利公開(kāi)了具有季銨離子交換基團(tuán)的強(qiáng)堿性陰離子交換樹(shù)脂的應(yīng)用。經(jīng)過(guò)再生處理后，鏡片可用水或一種清洗和/或儲(chǔ)存溶液處理以除去所有殘留再生溶液。
很明顯，若能有效地防止或抑制蛋白向瞼內(nèi)鏡片表面的沉積則是理想的。若能省去或最小化除去瞼內(nèi)鏡片蛋白沉積的特殊清洗組合物或技術(shù)則是更為理想的。最后，最理想的是可省去或減少所謂“揉搓和清洗”的需要。在第一時(shí)間防止蛋白物質(zhì)向瞼內(nèi)鏡片的沉積不僅可解決與上述蛋白沉積物積累相關(guān)的問(wèn)題，而且也可使瞼內(nèi)鏡片的護(hù)理變得更為對(duì)用戶有益和便利。這些對(duì)很多或大多數(shù)瞼內(nèi)鏡片配戴者來(lái)說(shuō)都是重要的性質(zhì)。
發(fā)明簡(jiǎn)述如上所述，常規(guī)瞼內(nèi)鏡片的清洗包括除去已沉積在鏡片表面上的蛋白。本發(fā)明采用了包括在第一時(shí)間抑制蛋白沉積的另一種清洗方法。通過(guò)使用眼科學(xué)安全的組合物和清洗瞼內(nèi)鏡片的相關(guān)方法，本發(fā)明達(dá)到了這一目標(biāo)。具體而言，本發(fā)明涉及某些作為眼內(nèi)和/或眼外抑制蛋白向親水瞼內(nèi)鏡片沉積的組合物和方法。本發(fā)明的組合物包括選擇性結(jié)合親水性瞼內(nèi)鏡片而阻斷蛋白物質(zhì)結(jié)合的中等電荷的多季銨離子聚合物。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，該組合物包括一種包含有限摩爾百分?jǐn)?shù)之凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子共聚物。
本發(fā)明的另一方面涉及一種抑制蛋白沉積物在親水性瞼內(nèi)鏡片上積累的方法。該方法包括將瞼內(nèi)鏡片置于包含抑制蛋白吸附的中等電荷的多季銨離子共聚物溶液中的步驟。瞼內(nèi)鏡片被浸到(被浸泡和被沖洗)含有多季銨離子共聚物的溶液中足夠長(zhǎng)的時(shí)間，使得可以有效抑制瞼內(nèi)鏡片蛋白沉積的形成。
在本發(fā)明的又一方面中，通過(guò)配戴瞼內(nèi)鏡片防止或抑制蛋白沉積物在親水性鏡片上的積累，其中將瞼內(nèi)鏡片浸到含有多季銨離子共聚物的溶液中，由此對(duì)瞼內(nèi)鏡片作處理，使得多季銨離子共聚物吸附到瞼內(nèi)鏡片上而在眼內(nèi)抑制蛋白物質(zhì)和其它離子性沉積物在瞼內(nèi)鏡片上的吸附和積累。當(dāng)瞼內(nèi)鏡片在眼內(nèi)時(shí)也可以滴劑形式使用含有多季銨離子聚合物的瞼內(nèi)鏡片溶液。本發(fā)明的前述或其它目的、特點(diǎn)、以及多種實(shí)施方案的優(yōu)點(diǎn)在以下發(fā)明詳述中將變得更為清楚。發(fā)明詳述本發(fā)明涉及作為眼內(nèi)和/或眼外親水性軟性瞼內(nèi)鏡片蛋白沉積抑制劑的多種中等電荷的多季銨離子共聚物的應(yīng)用。雖然本發(fā)明可用于多種軟性瞼內(nèi)鏡片，它特別適用于由含有異丁烯酸羥乙酯單體衍生重復(fù)單元的聚合物制成的親水性瞼內(nèi)鏡片，以及特別是由含有附加異丁烯酸衍生重復(fù)單元的聚合物制成的鏡片。Ⅲ級(jí)和Ⅳ級(jí)鏡片(FDA分類)常含有異丁烯酸單體。Ⅳ級(jí)與Ⅰ至Ⅲ級(jí)的區(qū)別作用具有更高的含水量(與Ⅰ至Ⅲ級(jí)相比)和更強(qiáng)的離子性(與Ⅰ至Ⅲ級(jí)相比)。典型地，Ⅳ級(jí)鏡片含水量大于50wt％。高含水量意味著材料的高透氧性，使得Ⅳ級(jí)鏡片、包括特殊的拋棄型和有計(jì)劃更換型鏡片變得流行。這些材料包括但不限于bufilcon A、etafilcon A、methafilcon A、ocufilcon C、perfilcon A、phemfilcon A、和vifilcon A。含異丁烯酸單體的材料包括methafilcon B、ocuifilcon D、methafilcon A和etafilcon A(USAN and the USAP Dictionary of Drug Names)。由上述材料制成的瞼內(nèi)鏡片可從多種來(lái)源購(gòu)得。這些鏡片包括日戴型鏡片、較長(zhǎng)時(shí)期配戴型鏡片、有計(jì)劃更換型鏡片和拋棄型鏡片。
本發(fā)明包括用于防止蛋白沉積物在瞼內(nèi)鏡片上形成的瞼內(nèi)鏡片水溶液，該瞼內(nèi)鏡片水溶液是一種含有有效量的至少一種中等電荷的多季銨離子聚合物的水溶液，所述多季銨離子聚合物可與鏡片結(jié)合而抑制蛋白結(jié)合。此處采用術(shù)語(yǔ)“中等電荷的多季銨離子聚合物”指一種其中凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元不多于約45mol％的聚合物，凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元摩爾百分?jǐn)?shù)為聚合物中季銨官能團(tuán)(正電性)摩爾百分?jǐn)?shù)減去陰離子(負(fù)電性)重復(fù)單元摩爾百分?jǐn)?shù)。優(yōu)選地，凈季銨單元摩爾百分?jǐn)?shù)為約10％至45％，更優(yōu)選為約20％至40％，最優(yōu)選為約25％至35％。例如，如果聚合物含50mol％由二甲基二烯丙基氯化銨衍生的季銨官能團(tuán)重復(fù)單元、25mol％由羧酸衍生的陰離子重復(fù)單元、和25mol％由異丁烯酸甲酯衍生的中性重復(fù)單元(或由異丁烯酸羥乙酯衍生的基本中性的重復(fù)單元)，那么凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的摩爾百分?jǐn)?shù)應(yīng)為25％(50％季銨官能團(tuán)重復(fù)單元減去25％陰離子重復(fù)單元)。此外術(shù)語(yǔ)“季銨官能團(tuán)重復(fù)單元”指包括季銨官能團(tuán)的重復(fù)單元，其中正電性氮原子共價(jià)鍵合四個(gè)基團(tuán)(無(wú)氫原子)并離子鍵鍵合一個(gè)負(fù)電性補(bǔ)償離子如氯離子。
適用于本發(fā)明的多季銨離子聚合物的重均分子量Mw約為5,000至5,000,000，優(yōu)選約為10,000至500,000，最優(yōu)選為20,000至200,000。
適用于本發(fā)明的多季銨離子聚合物可包括但不限于以下共聚物，其中季銨官能團(tuán)重復(fù)單元由以下一種或多種單體單元衍生N,N-二甲基-N-乙基-氨乙基丙烯酸酯和異丁烯酸酯，2-異丁烯酰氧乙基三甲基銨，N-(3-異丁烯酰胺丙基)-N,N,N-三甲基銨，1-乙烯基和3-甲基-1-乙烯基咪唑，N-(3-丙烯酰胺基-3-甲基丁基)-N,N,N-三甲基銨，N-(3-異丁烯酰氧-2-羥丙基)-N,N,N-三甲基銨，二烯丙基二甲基銨，二烯丙基二乙基銨，乙烯苯基三甲基銨，上述化合物的鹵化物鹽或其它鹽的形式，及其衍生物，例如取代、加成、或除去優(yōu)選為1至6個(gè)碳原子的烷基。季銨官能團(tuán)重復(fù)單元也可作為一種反應(yīng)產(chǎn)物或二種或更多種化合物的形式而獲得，例如，通過(guò)使用強(qiáng)烷化劑如1,4-二氯-2-丁烯，可與如1,4-二(二甲胺基)-2-丁烯和三乙醇胺反應(yīng)生成聚合多季銨離子化合物。季胺官能團(tuán)重復(fù)單元也可由其它聚合物，如通過(guò)三甲銨取代的環(huán)氧化物與羥乙基纖維素的羥基反應(yīng)制得。適用的季銨官能團(tuán)重復(fù)單元還包括那些在通過(guò)多聚縮合反應(yīng)形成的聚紫烯中的重復(fù)單元；在這些重復(fù)單元中，季銨的氮原子與聚合物骨架成為一體并位于鏈烯、氧化鏈烯或其它片斷之間。
在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方案中，季銨官能團(tuán)重復(fù)單元中的氮原子為飽和或不飽和雜環(huán)、最優(yōu)選為五員或六員環(huán)的一部分。最優(yōu)選地，多季銨離子聚合物是乙烯咪唑翁鹽或二甲基二烯丙基銨鹽的共聚物。高限至90mol％、優(yōu)選為40mol％至90mol％的不含季銨官能團(tuán)的且與共聚反應(yīng)相容的共聚單體可與含季銨官能團(tuán)的共聚單體共聚。適用的共聚單體包括但不限于乙烯吡咯烷酮、丙烯酸、異丁烯酸烷基酯、酰胺和胺如丙烯酰胺和N,N-二烷胺基烷基丙烯酸酯和異丁烯酸酯、羥乙基纖維素及其與共聚反應(yīng)相容的混合物。優(yōu)選的烷基含1至6個(gè)碳原子。更為優(yōu)選地，所有烷基為甲基、乙基、和/或丁基。
如此被定義的多季銨離子聚合物是一類已為人所熟知的聚合物，其多種變體均有商品來(lái)源。例如，最近的CTFA International CosmeticIngredient Dictionary收錄了標(biāo)志為Polyquaternium-1至Polyquaternium-44的多季銨離子聚合物，根據(jù)此處的教授，它們中的很多種均適用于本發(fā)明。類似地，制備這些材料的聚合技術(shù)也已為本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知，并且其技術(shù)的多種變體已用于商業(yè)中。這些多季銨離子聚合物的新變體正處于不斷的商品開(kāi)發(fā)中，例如相同或相似重復(fù)單元的不同組合、共聚單體的相對(duì)比例不同、和/或分子量不同的多種聚合物正在不斷地被商品化開(kāi)發(fā)。
特別優(yōu)選的多季銨離子共聚物是LuviquatFC 370聚合物(CTFAInternational Cosmetic Ingredient Dictionary，編號(hào)為Polyquaterium-16，購(gòu)自BASF,Ludwigshafen,Germany)，它是含70％乙烯吡咯烷酮和30％乙烯咪甲氯化物的共聚單體混合物的聚合產(chǎn)物，作為一種固形物約40wt％的水基組合物可商品化購(gòu)得。
在水溶液中多季銨離子共聚物的合適用量為0.01至5.0wt％，優(yōu)選在0.01(100ppm)至1.0wt％之間，最優(yōu)選在200ppm至600ppm之間。瞼內(nèi)鏡片水溶液包括85至99wt％、優(yōu)選為93至99wt％的水。
多季銨離子聚合物應(yīng)包括眼科學(xué)適用的陰離子有機(jī)或無(wú)機(jī)補(bǔ)償離子。優(yōu)選的補(bǔ)償離子為氯離子。
典型地，用于本發(fā)明水溶液中的多季銨離子聚合物不增加鏡片的親水特性，這意味著經(jīng)過(guò)該溶液處理后鏡片的含水量并未增加。可根據(jù)其折光率測(cè)量結(jié)果來(lái)確定瞼內(nèi)鏡片的含水量。
在本發(fā)明的另一方面中，所選多季銨離子聚合物同時(shí)滿足兩個(gè)要求，(ⅰ)對(duì)于濃度為1000ppm的眼內(nèi)瞼內(nèi)鏡片水溶液滿足眼科學(xué)安全標(biāo)準(zhǔn)，和(ⅱ)抑制蛋白與鏡片的結(jié)合。根據(jù)實(shí)施例中描述的所謂NRDR(中性紅染料釋放)細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)可確定安全性要求。特別地，1000ppm時(shí)多季銨離子聚合物的NRDR實(shí)驗(yàn)分級(jí)應(yīng)為L(zhǎng)級(jí)或更低，優(yōu)選500ppm時(shí)為L(zhǎng)級(jí)或更低(聚合物干重，扣除所用聚合物材料的水含量)。采用如實(shí)施例中所述進(jìn)行的試驗(yàn)而獲得此處稱為“SPE蛋白結(jié)合抑制作用”，作為至少是一種初步的標(biāo)準(zhǔn)可確定蛋白結(jié)合抑制的要求。該試驗(yàn)采用了一種稱為Accell PlusCM柱、配件號(hào)#WAT020855、從Waters Corp.,Milford Mass購(gòu)得的特殊形式的Sep-Pak固相萃取柱。該萃取柱中的材料是一種弱的陽(yáng)離子交換劑，它含有用含羧甲基的聚合物涂布的二氧化硅載體。首先用1.0％多季銨離子聚合物之硼酸鹽緩沖鹽溶液處理該萃取柱，接著將該固相萃取柱與0.05％溶菌酶接觸。與對(duì)照溶液相比確定蛋白結(jié)合的抑制量。在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案中，適用的多季銨離子聚合物顯示至少10％SPE蛋白結(jié)合抑制。優(yōu)選的是，SPE蛋白結(jié)合抑制至少約20％，更優(yōu)選為至少約30％，最優(yōu)選為至少約35％。
在本發(fā)明的又一方面中，通過(guò)以下方法防止和抑制親水性瞼內(nèi)鏡片上的蛋白沉積，該方法包括(a)用包含多季銨離子共聚物的水溶液處理瞼內(nèi)鏡片，所述多季銨離子共聚物約含10至45mol％凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元；任何(b)將處理過(guò)的瞼內(nèi)鏡片直接配戴至用戶眼內(nèi)。
典型地，步驟(a)可包括將瞼內(nèi)鏡片浸入溶液中。該浸入操作可包括在穩(wěn)定流速的溶液中浸泡和/或沖洗。浸泡可任選地包括振搖或攪拌。優(yōu)選地，步驟(a)包括在一個(gè)容器中將瞼內(nèi)鏡片浸泡一定時(shí)間，并于該容器中瞼內(nèi)鏡片被浸在溶液中。此處術(shù)語(yǔ)“直接配戴”指在放入或戴入眼睛前不用其它瞼內(nèi)鏡片水溶液稀釋或洗去鏡片上的溶液。
在一特別優(yōu)選的實(shí)施方案中，瞼內(nèi)鏡片的清洗方法采用一種不需揉搓并且不使用酶的多功能溶液，其中揉搓瞼內(nèi)鏡片是不被推薦且也不是必須的。在該實(shí)施方案中，清洗和消毒大體上包括用包含多季銨離子共聚物的水溶液處理瞼內(nèi)鏡片，所述多季銨離子共聚物約含10至45mol％凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元，然后將處理過(guò)的瞼內(nèi)鏡片直接配戴于用戶的眼內(nèi)。
本發(fā)明也用于包裝和儲(chǔ)存瞼內(nèi)鏡片，該方法包括包裝被浸到一種瞼內(nèi)鏡片水溶液中的瞼內(nèi)鏡片，其中瞼內(nèi)鏡片水溶液包括含約10至45mol％凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子聚合物。所述方法可包括在瞼內(nèi)鏡片制成后且送至消費(fèi)者/配戴者之前，將瞼內(nèi)鏡片浸到一種瞼內(nèi)鏡片水溶液中?；蛘?，在本發(fā)明抑制蛋白結(jié)合的水溶液中的包裝和儲(chǔ)存也可在送至消費(fèi)者(配戴者)之前但鏡片以干狀態(tài)被制成和運(yùn)輸之后的中間點(diǎn)上進(jìn)行，其中將瞼內(nèi)鏡片浸到瞼內(nèi)鏡片水溶液中，由此使瞼內(nèi)鏡片含水。因此，送至一消費(fèi)者處的包裝可包括一個(gè)密封的容器，其中含有一個(gè)或多個(gè)未用過(guò)并浸沒(méi)在一種瞼內(nèi)鏡片水溶液中的瞼內(nèi)鏡片，該瞼內(nèi)鏡片水溶液包括含約10至45mol％凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子聚合物。
當(dāng)瞼內(nèi)鏡片在眼外時(shí)將瞼內(nèi)鏡片浸到本發(fā)明的瞼內(nèi)鏡片水溶液中，除此之外或與此相補(bǔ)充，以滴眼液使用該溶液可進(jìn)一步抑制蛋白在親水性瞼內(nèi)鏡片上的積累。因此，可將包括含約10至45mol％凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的共聚物的眼科學(xué)安全的溶液包裝在一個(gè)適于滴眼的容器中。
本發(fā)明所使用的消毒溶液包括消毒量的一種或多種相配殺菌劑。此處，殺菌劑被定義為有機(jī)化學(xué)物質(zhì)，其通過(guò)與微生物有機(jī)體的化學(xué)或物理化學(xué)作用表現(xiàn)殺菌作用。適用的殺菌劑為眼科采用的聚合季銨鹽如聚[(二甲亞胺基)-2-丁烯-1,4-二基氯化物]，作為Polyquaternium1從ONYX Corporation購(gòu)得的[α-三(2-羥乙基)胺基]-2-丁烯基-ω-[三(2-羥乙基)胺基]二氯(化學(xué)登記號(hào)75345-27-6)，鹵化芐烷銨(benzalkonium)，和雙胍基化合物如己聯(lián)雙辛胍的鹽、己聯(lián)雙辛胍的游離堿、洗必太的鹽、六亞甲基雙胍及其聚合物。本發(fā)明所采用的殺菌劑優(yōu)選不使用含汞的化合物如噻汞撒。己聯(lián)雙辛胍和洗必太的鹽可為有機(jī)或無(wú)機(jī)鹽，典型地有葡糖酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽等。優(yōu)選的殺菌劑為眼科使用的聚合季銨鹽和雙胍基化合物。更優(yōu)選為雙胍基化合物和六亞甲基雙胍(從Zeneca,Wilmington,DE購(gòu)得)，它們的聚合物和水溶性鹽最為優(yōu)選。通常也被稱為聚氨基丙基雙胍(PAPB)的六亞甲基雙胍聚合物的分子量高達(dá)約100,000。這種的化合物在第4,758,595號(hào)美國(guó)專利中被人所認(rèn)知并被公開(kāi)，此處將該專利引入作為參考。
消毒量的殺菌劑指在所采用的配方中至少部分減少微生物數(shù)量的用量。優(yōu)選地，依賴于所針對(duì)的特殊微生物消毒量指在一定時(shí)間內(nèi)將微生物數(shù)量降低幾個(gè)數(shù)量級(jí)的用量。最優(yōu)選地，消毒量按使用方法在推薦浸泡時(shí)間(FDA Chemical Disinfection Efficacy Test-July,1985Contact Lens Solution Draft Guidelines)內(nèi)殺滅瞼內(nèi)鏡片上所有微生物的用量。典型地，這些藥劑的濃度在約0.00001至約0.5％(w/v)之間，更優(yōu)選為在約0.00003至約0.5％(w/v)之間。
本發(fā)明的組合物，除上述活性成份外，可包括使眼用組合物讓用戶感覺(jué)更舒適的緩沖劑、多種清潔劑、穩(wěn)定劑、等滲劑等。典型地，本發(fā)明的水溶液用張力調(diào)節(jié)劑將滲透壓調(diào)至與正常淚液相同，其滲透壓等于0.9％氯化鈉溶液或2.5％甘油溶液。僅用生理鹽水或如果可能簡(jiǎn)單地用消毒過(guò)的水與其混合使溶液基本等滲，低滲透或高滲透均會(huì)使鏡片喪失其理想光學(xué)參數(shù)。因此，多余的鹽水可導(dǎo)致高滲透液的形成，而使得眼睛刺痛。優(yōu)選采用約225至400mOsm/kg的滲透壓。
本發(fā)明的溶液也可配成特殊的瞼內(nèi)鏡片護(hù)理產(chǎn)品，如潤(rùn)濕溶液、浸泡溶液、清洗和調(diào)理溶液、以及多用途型鏡片護(hù)理液等、及其混合物。
當(dāng)用于清潔劑中時(shí)，中性或非離子表面活性劑可賦予附加的清潔和調(diào)理性能，通常其用量高達(dá)15wt％。表面活性劑應(yīng)能溶于鏡片護(hù)理溶液中，對(duì)眼部組織無(wú)刺激性，而且親水親油平衡值(HLB)通常為12.4至18.8。適用的非離子表面活性劑包括脂肪酸如椰子脂酸的聚乙二醇酯，聚山梨酸酯，高級(jí)烷基(C12-C18)的聚氧乙烯醚和聚氧丙烯醚。優(yōu)選種類的實(shí)例包括聚山梨酸酯20(來(lái)自ICI Americas Inc.,Wilmington,DE 19897，商品名Tween 20)、聚氧乙烯(23)月桂醚(Brij35)、聚氧乙烯(40)硬脂酸酯(Myrj52)、聚氧乙烯(25)丙二醇硬脂酸酯(AtlasG2612)。Brij35、Myrj52和AtlasG2612為商品名，購(gòu)自ICI Americas Inc.,Wilmington,DE19897。
當(dāng)用量在約0.01至約15wt％之間時(shí)，已發(fā)現(xiàn)有一種非離子表面活性劑用于清洗和調(diào)理瞼內(nèi)鏡片特別有優(yōu)勢(shì)，該表面活性劑由乙二胺和聚(氧丙烯)-聚(氧乙烯)的加合產(chǎn)物組成，分子量約7,500至約27,000，其中至少40wt％的所述加合物為聚氧乙烯。CTFA CosmeticIngredietnt Dictionary稱該類表面活性劑為poloxamine。這些表面活性劑可按商品名“Tetronic”從BASF Wyandotte Corp.,Wyandotte,Michigan購(gòu)得。類似系列的表面活性劑為Poloxamer系列，為按商品名“Pluronic”從BASF Wyandotte Corp.,Parsippany,NJ07054購(gòu)得的聚氧乙烯、聚氧丙烯嵌段聚合物。
根據(jù)上述描述，從McCutcheon’s Detergents and Emulsifiers,North American Edition,McCutcheon Division,MC Publishing Co.,Glen Rock,NJ07452中可容易地評(píng)價(jià)適用于本發(fā)明的兩性離子、多季銨離子和非離子表面活性劑。
理想地，在本發(fā)明的溶液中還包括水溶性增粘劑。由于其潤(rùn)滑作用，通過(guò)在瞼內(nèi)鏡片上構(gòu)成緩沖對(duì)眼睛作用力的膜，增粘劑可增加瞼內(nèi)鏡片配戴者的舒適感。水溶性增粘劑包括纖維素聚合物如羥乙基或羥丙基纖維素等。這些增粘劑的用量在約0.01至約4.0wt％之間或更小。
除上述活性成份外，也可任選地采用張力調(diào)節(jié)劑、緩沖劑和螯合劑。在這方面中，所添加的材料必須是無(wú)毒的并且必須是不使鏡片變形的。
為使清洗和調(diào)理溶液的pH值維持在3.0至9.0、優(yōu)選為5.0至8.0、再優(yōu)選為6.0至8.0之間、最優(yōu)選為6.5至7.8之間，可加入適當(dāng)?shù)木彌_劑，如硼酸、硼酸鈉、檸檬酸鉀、檸檬酸、碳酸氫鈉、TRIS、和多種混合磷酸鹽(包括Na2HPO4、NaH2PO4和KH2PO4的復(fù)配物)及其混合物。優(yōu)選為硼酸鹽，通常緩沖劑的的用量在約0.05至2.5％(w/v)，優(yōu)選為0.1至1.5(w/v)之間。
除緩沖劑后，在某些場(chǎng)合在清洗和調(diào)理溶液中包括螯合劑則是理想的，用于結(jié)合可與鏡片和/或蛋白沉積物反應(yīng)并積存于鏡片之上的金屬離子。亞乙基-二胺四乙酸(EDTA)及其鹽(二鈉鹽)為優(yōu)選實(shí)例。其用量通常在約0.01至約0.2wt％之間。
通過(guò)任何已廣為人知的方法，該清洗和調(diào)理水溶液可有效地用于除去和分散眼淚沉積在軟性瞼內(nèi)鏡片上的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)膜。例如，當(dāng)配戴者從眼睛中取出瞼內(nèi)鏡片時(shí)，可用清水沖洗瞼內(nèi)鏡片，然后在室溫“冷”浸泡約5分鐘至16小時(shí)，優(yōu)選5分鐘至4小時(shí)。接著將鏡片從溶液中取出，用保持等滲的鹽溶液沖洗，然后戴入眼中。
如當(dāng)清洗溶液為多功能配方時(shí)，清洗和沖洗溶液可相同，如清洗溶液包括有限量的在第4,820,352號(hào)美國(guó)專利中公開(kāi)的表面活性劑，該專利的全部在此被引入作為參考。除冷浸泡方法，此處所公開(kāi)的溶液適用在其它類型的裝置如超聲波清洗器中。而且由于加熱至80至90℃時(shí)溶液仍保持穩(wěn)定，它們也適于高溫消毒法。典型地，在含清洗和調(diào)理溶液的消毒單元中將鏡片加熱至80℃至少10分鐘，取出并用等滲鹽水清洗。
在本發(fā)明的實(shí)施方案中，本發(fā)明的一種組合物可用于經(jīng)1至4周、如2周使用時(shí)間而被有計(jì)劃更換的有計(jì)劃更換鏡片(PRL)。優(yōu)選地，該鏡片由一種聚合物制成，該聚合物包括約0.5至5mol％由異丁烯酸(MAA)衍生的重復(fù)單元、10至99mol％由異丁烯酸羥乙酯衍生的重復(fù)單元、和約0.5至5mol％的交聯(lián)重復(fù)單元。交聯(lián)重復(fù)單元可由如乙二醇二異丁烯酸酯、二乙烯基苯、和三甲基丙烷三異丁烯酸酯的單體衍生。在該實(shí)施方案中，本發(fā)明的組合物可用作多功能溶液，而不需使用補(bǔ)充的蛋白清潔劑。優(yōu)選地，該組合物可用作多功能溶液同時(shí)也不需每天對(duì)鏡片“揉搓和清洗/沖洗”。
用以下具體實(shí)驗(yàn)和實(shí)施例來(lái)證明本發(fā)明的組合物和方法。但應(yīng)認(rèn)識(shí)到這些實(shí)施例僅具有描述作用，而不是對(duì)發(fā)明的條件和范圍作全面的限定。實(shí)驗(yàn)1該實(shí)驗(yàn)說(shuō)明對(duì)多種多季銨離子聚合物置換蛋白作用的測(cè)量。在所測(cè)試的多季銨離子聚合物中，聚合物在構(gòu)成聚合物的共聚單體種類、共聚單體的相對(duì)比例、和/或聚合物分子量等方面變化。采用以下篩選方法。所采用的柱子含名稱為Sep-Pak的固相萃取(SPE)樹(shù)脂，柱子名稱為Accell PlusCM柱，3cc大小，部件號(hào)WAT020855，購(gòu)自WatersCorp.,Milford,Mass。用于充填柱子的材料為大孔徑的硅膠基親水性弱離子交換樹(shù)脂。硅膠載體用一種含羧甲基的聚合物涂布。為測(cè)試對(duì)蛋白結(jié)合的抑制作用，已發(fā)現(xiàn)用于充填該柱子的材料類似于Ⅲ或Ⅳ級(jí)鏡片材料。以w/v計(jì)，首先用3mL含0.85％硼酸、0.45％NaCl、0.09％硼酸鈉、其余為水、pH為7.2、滲透壓為290mOsm/kg的硼酸鹽緩沖鹽(BBS)處理。接著將SPE柱用3mL測(cè)試溶液(典型的為含1％活性成份的BBS溶液)處理。在以下表2中列出多種測(cè)試溶液。接著用3mLBBS液沖洗SPE柱然后用3mL 0.05％溶菌酶(來(lái)自Sigma Chemical Corp.的3X結(jié)晶雞溶菌酶)的電解質(zhì)溶液處理，如果需要用HCl和NaOH將pH調(diào)為7.2+/-0.1。該電解質(zhì)溶液包括(以w/v計(jì))0.70％氯化鈉、0.17％氯化鉀、0.22％碳酸氫鉀和0.0005％氯化鈣二水合物，溶于約90％體積的蒸餾水中，用1N HCl或1N NaOH調(diào)pH至7.2+/-0.1，然后用蒸餾水調(diào)至設(shè)定體積并混合。各溶液用一次性注射器引進(jìn)柱中，其中注射器安裝有VariamTM鍵合淋洗注射器針頭，部件號(hào)#803227。除去注射器針頭后，將溶液引入注射器，向塞子上加一恒定壓力迫使溶液通過(guò)柱子。一旦塞子到達(dá)注射器的底部，將其壓住約兩秒鐘直至壓力相等使溶液全部淋洗出。如果溶液起泡，將塞子壓下直至起泡停止。收集淋洗液并在280nm處測(cè)試吸收度，以測(cè)試(采用紫外分光光度計(jì)，Shimadzu #UV-160型)結(jié)合在柱中的溶菌酶的量(結(jié)合越少，測(cè)試溶液越有效)。通過(guò)(1)測(cè)試1cm比色柱杯中BBS的初始吸收度，其讀數(shù)應(yīng)為0.000，如果需要可調(diào)零，(2)用0.05％溶菌酶溶液沖洗并填滿比色杯，讀出其吸收度以獲得“最大抑制值”，然后(3)讀取在用于收集測(cè)試柱中淋洗液的試管中溶液的吸收度。減去對(duì)照的吸收度得測(cè)試溶液的校正吸收度，對(duì)照樣是3mL BBS經(jīng)過(guò)柱子的淋洗液。(對(duì)照的吸收度用于扣除任何可在280nm處吸收的殘余樣品)。將各校正的測(cè)試溶液吸收度除以最大抑制值并乘以100得百分SPE蛋白結(jié)合抑制值(％抑制或％SPE結(jié)合抑制)。結(jié)果列于表1中。
表1
Luviquat是BASF Aktiengesellschaft,Ludwigshafen,Germany的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)，Merquat是Calgon Corp.Pittsburgh PA 15320的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)，Ritaquat是Rita Corp.的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)，Gluquat是Amerchol Corp.，的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)，Crodacel是Croda Corp.的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)，BAK和BAB從Sigma Corp.購(gòu)得，QuadrolPolyol從BASF購(gòu)得，Agequat是CPS Corp.的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)，Busan是BuckmanCorp.的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)，Polyquart是Henkel Scientific Polymers Corp.的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)，Gafquat是ISP Corp.的一個(gè)注冊(cè)商標(biāo)。
表1結(jié)果顯示Luviquat370、Luviquat550、Merquat280、Merquat2200及其它聚合物顯示大于約35％的SPE蛋白結(jié)合抑制作用。更優(yōu)選地，根據(jù)篩選實(shí)驗(yàn)，本發(fā)明所采用的多季銨離子聚合物的結(jié)合抑制作用應(yīng)為SPE蛋白結(jié)合抑制約35％或更高。為用于本發(fā)明，當(dāng)然，聚合物必須滿足眼科學(xué)安全的要求(由NRDR試驗(yàn)確定)，使得在大于100ppm的濃度下，聚合物可用于涂布放入眼內(nèi)之鏡片的瞼內(nèi)鏡片水溶液中。實(shí)驗(yàn)2該實(shí)施例進(jìn)一步說(shuō)明本發(fā)明用于抑制蛋白向親水性瞼內(nèi)鏡片沉積的組合物的應(yīng)用。將多種多季銨離子聚合物加到ReNuMPS基制劑(由Bausch & Lomb,Rochester,NY制造)中，并采用Ⅳ級(jí)鏡片(Acuvue,由Johnson & Johnson,New Brunswick,NJ制造)進(jìn)行多個(gè)清洗循環(huán)。具體而言，鏡片被選擇性地置于多種濃度的多季銨離子聚合物溶液中，然后置于蛋白(溶菌酶)溶液中。通過(guò)將0.1％溶菌酶溶到上述實(shí)驗(yàn)1中的電解質(zhì)溶液中制備蛋白溶液。與ReNu MPS對(duì)照鏡片相比用沉積在測(cè)試鏡片上溶菌酶的量的不同百分比確定清洗效果。依據(jù)以下清洗評(píng)價(jià)方法對(duì)瞼內(nèi)鏡片進(jìn)行茚三酮總蛋白實(shí)驗(yàn)測(cè)定蛋白沉積。清洗評(píng)價(jià)采用改良茚三酮測(cè)試法(若需茚三酮測(cè)試法的詳細(xì)資料，參見(jiàn)Shibata和Matoba，“Modified Colorimetric Ninhydrin Methods forPeptides Assay,”Analytical Biochemistry 1981；118:173-184，)測(cè)試用下述多種清洗溶液從鏡片上洗下的蛋白物質(zhì)的量。操作基本如下用清洗溶液處理后，接著將各鏡片切成四片，并將四片放入一玻璃試管中。通過(guò)向各試管添加1mL 2.5N氫氧化鈉使其中各鏡片被堿溶液完全覆蓋水解結(jié)合在各鏡片上的蛋白。將試管蓋上蓋并置于一預(yù)熱的單元(約100℃)中約2小時(shí)，然后從加熱單元中取出。將試管冷至室溫(最少30分鐘，不超過(guò)4小時(shí)，其中鏡片仍處于溶液中)，并從各試管中取出15μL瞼內(nèi)鏡片水解液(從鏡片上水解下的蛋白)，用2.5N氫氧化鈉稀釋1至10倍(體積比)然后放入各一次性聚苯乙烯培養(yǎng)管中。接著將這些培養(yǎng)管密封并將內(nèi)容物混合。各管中加入50μL冰醋酸以中和氫氧化鈉。然后將400μL茚三酮試劑(如以下所述)加到各管中并充分混合。將培養(yǎng)管蓋住，并在水浴(或加熱單元)中約90℃下加熱約20分鐘。然后將培養(yǎng)管立即轉(zhuǎn)移至冰浴中冷卻約5分鐘。冷卻時(shí)將1.0mL異丙醇和水的等體積溶液加到各管中。接著將管中混合物充分混合并在紫外分光光度計(jì)上于750nm測(cè)量各管的吸收度。
通過(guò)將各樣品吸收度與已知的苯丙氨酸標(biāo)準(zhǔn)曲線作比較計(jì)算各樣品的蛋白含量。采用在一次性聚苯乙烯培養(yǎng)管中的0.1mg/mL苯丙氨酸溶液的工作標(biāo)準(zhǔn)制苯丙氨酸標(biāo)準(zhǔn)曲線。適當(dāng)稀釋獲得約0μg至15μg的濃度。通過(guò)溶解0.1％(1mg/mL)苯丙氨酸于2.5N氫氧化鈉并攪拌約10分鐘制備備苯丙氨酸溶液。
將1.0％茚三酮和0.1％氯化亞錫溶入占總體積50％的適量甲基溶纖劑(乙二醇單甲醚)中制備茚三酮試劑。將混合物攪拌直至固體溶于溶液中。接著加入檸檬酸鹽-乙酸鹽緩沖劑使溶液體積至100％。將約28.6mL醋酸和21.0g檸檬酸溶于約850mL蒸餾水，制備檸檬酸鹽-乙酸鹽緩沖劑。接著將溶液混合并用適當(dāng)?shù)膲A(如10N氫氧化鈉)將pH調(diào)至約5.0。然后用蒸餾水將溶液體積調(diào)至約1L。
下列表2中所報(bào)道的清洗結(jié)果是與清洗操作基本相同的僅采用ReNu( MPS對(duì)照溶液清洗作比較的蛋白抑制的百分率。
表2在ReNuMPS溶液中的Luviquat370體外清洗效能的結(jié)果
這些結(jié)果表明含Luviquat370聚合物的溶液，甚至在極端的沉積條件下，具有明顯降低溶菌酶(蛋白)向Ⅳ級(jí)鏡片沉積的能力。例如，經(jīng)過(guò)四次陽(yáng)離子/溶菌酶循環(huán)，每次循環(huán)中暴露于蛋白中20小時(shí)，1％Luviquat370溶液顯示降低蛋白吸收79％。同樣，聚合物必須滿足眼科學(xué)安全的要求(由NRDR試驗(yàn)確定)，使得在大于100ppm的濃度下，聚合物可用于涂布放入眼內(nèi)之鏡片的瞼內(nèi)鏡片水溶液中。實(shí)施例1該實(shí)施例說(shuō)明用于抑制蛋白向瞼內(nèi)鏡片沉積的組合物的一個(gè)實(shí)施方案。以下為組合物的成份表3
*以LuviquatFC370原始形態(tài)配制，而不作％活性成份的校正向一不銹鋼容器中加入純水至總產(chǎn)品體積的約85％。接著將該容器置于一安裝有攪拌器的加熱板上，攪拌下將溶液加熱至約60℃。一次加入一種鹽，在加入下一種鹽時(shí)應(yīng)確認(rèn)上一種鹽已溶解。然后停止加熱，并在連續(xù)攪拌下加入Poloxamine 1107。加入LuviquatFC370聚合物并混合使之溶解。經(jīng)任選的高壓消毒后，將溶液冷卻并加入PAPB濃溶液(約100ppm)，然后用水調(diào)至所希望重量。測(cè)量配方的pH和滲透壓，如果需要調(diào)pH至7.2+/-0.1。實(shí)施例2該實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明使用的適用多季銨離子化合物的安全性要求。采用培養(yǎng)哺乳動(dòng)物細(xì)胞系進(jìn)行細(xì)胞毒性體外測(cè)定，確定溶液中組分的潛在眼相容性。美國(guó)藥典規(guī)定了在進(jìn)行體內(nèi)毒性實(shí)驗(yàn)前用瓊脂擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)作為從彈性(塑料)材料萃取出的潛在毒性物質(zhì)的初步評(píng)價(jià)。利用瓊脂擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)原理設(shè)計(jì)的定量實(shí)驗(yàn)，即已為人所熟知的中性紅染料釋放實(shí)驗(yàn)，用于評(píng)價(jià)瞼內(nèi)鏡片的消毒/儲(chǔ)存組合物。在該方法中，向經(jīng)培養(yǎng)的哺乳動(dòng)物細(xì)胞中添加無(wú)毒染料中性紅，染料處于由各細(xì)胞的漿膜形成的細(xì)胞間隙中，細(xì)胞的漿膜是一種包圍細(xì)胞內(nèi)容物并選擇性通過(guò)營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)、廢物和其它物質(zhì)的脂質(zhì)袋。暴露于測(cè)試溶液中時(shí)，漿膜通透速率和程度由釋放進(jìn)溶液中的染料量確定。膜完整性的喪失用作由溶液組分決定的潛在眼睛毒性的量度。此處術(shù)語(yǔ)“NRDR實(shí)驗(yàn)”指Hamberger,J.F.等人，“The Relative Toxicity of Five Common Disinfecting/Preserving Agents as Determined by a Modified Neutral Red DyeRelease Assay and the Agar Overlay Technique,”ICLC，第1卷，第130-35頁(yè)(1992年5/6月)中描述的改良中性紅染料釋放(NRDR)實(shí)驗(yàn)，或與之基本相同的實(shí)驗(yàn)，不同之處在于，在暴露后在總共90分鐘的時(shí)間內(nèi)以30分鐘的間隔取樣。采用這一實(shí)驗(yàn)，其中有多個(gè)樣品被制備，得到下列表4所示的結(jié)果。90分鐘暴露后基于總細(xì)胞染料釋放百分比(％)的分類系統(tǒng)如下
O=沒(méi)有觀察到毒性(0-10％)L=低細(xì)胞毒性(10-20％)M=中等細(xì)胞毒性(20-30％)H=高細(xì)胞毒性(30-40％)VH=很高細(xì)胞毒性(大于40％)此處術(shù)語(yǔ)“NRDR實(shí)驗(yàn)分級(jí)”指以上用于DRNR實(shí)驗(yàn)結(jié)果的分級(jí)系統(tǒng)。僅當(dāng)一聚合物在1000ppm時(shí)顯示O或L級(jí)，方可被本發(fā)明所接受。
表4
Luviquat370溶液聚合物具有30mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元。因此，結(jié)果顯示中等電荷的多季銨離子聚合物令人吃驚地表現(xiàn)出優(yōu)良的蛋白結(jié)合抑制作用(如以上實(shí)驗(yàn)1和2所示)并可滿足本細(xì)胞毒性測(cè)試方法的安全標(biāo)準(zhǔn)。對(duì)照實(shí)施例3該實(shí)施例比較了多種不能用于本發(fā)明的多季銨離子化合物的細(xì)胞毒性。為進(jìn)行這種比較，采用上述實(shí)施例2所描述的相同實(shí)驗(yàn)和分級(jí)體系。在該實(shí)驗(yàn)中制備多個(gè)樣品，所得結(jié)果見(jiàn)下表5。
表5
所有樣品濃度均作水含量的校正，例如1000ppm含40％水的聚合物材料代表聚合物含量為400ppm。表5中多季銨離子聚合物包括50％或更多的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元，說(shuō)明高電荷或強(qiáng)堿性聚合物通常不能滿足本發(fā)明的要求。
權(quán)利要求
1.一種抑制蛋白沉積物在瞼內(nèi)鏡片上形成的瞼內(nèi)鏡片水溶液，該瞼內(nèi)鏡片溶液為包括有效量的至少一種多季銨離子聚合物的水溶液，所述多季銨離子聚合物重均分子量為5,000至5,000,000，并包括約15至45mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元。
2.一種在室溫或較高溫度下有效清洗和調(diào)理瞼內(nèi)鏡片的瞼內(nèi)鏡片水溶液，其包括0.01至5wt％的至少一種多季銨離子聚合物，所述多季銨離子聚合物重均分子量為5,000至5,000,000，該聚合物的特征是在1000ppm時(shí)NRDR實(shí)驗(yàn)分級(jí)為L(zhǎng)級(jí)或更小。
3.如權(quán)利要求2所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其中，所述多季銨離子共聚物具有至少約10％的SPE蛋白結(jié)合抑制作用。
4.如權(quán)利要求1所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其包括93至99wt％的水。
5.如權(quán)利要求1或2所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其進(jìn)一步包括眼科學(xué)安全的適用鹽。
6.如權(quán)利要求5所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其中，所述眼科學(xué)安全的適用鹽選自堿金屬或堿土金屬鹵化物。
7.如權(quán)利要求1所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其中，所述多季銨離子聚合物用量為0.01至5.0wt％。
8.如權(quán)利要求1所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其中，所述多季銨離子共聚物包括約15至45mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元。
9.如權(quán)利要求1所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其中，季銨官能團(tuán)重復(fù)單元包括一個(gè)作為飽和或不飽和雜環(huán)一部分的正電性氮原子。
10.如權(quán)利要求9所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其中，所述多季銨離子聚合物是以下共聚單體的共聚物，所述共聚單體選自取代或未取代的乙烯咪唑或乙烯咪唑翁鹽、二甲基二烯丙基銨鹽、二異丁烯酰氧乙基三甲基銨鹽、及其共聚相容的混合物。
11.如權(quán)利要求1所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其中，所述多季銨離子共聚物是一種共聚物，其高達(dá)90mol％的共聚單體選自乙烯吡咯烷酮、丙烯酰胺、丙烯酸、異丁酸甲酯、及其共聚相容的混合物。
12.如權(quán)利要求1或2所述的瞼內(nèi)鏡片溶液，其pH值為6至8。
13.一種抑制蛋白及類似沉積物在親水性瞼內(nèi)鏡片上沉積的方法，其包括(a)用一種瞼內(nèi)鏡片水溶液處理瞼內(nèi)鏡片，所述瞼內(nèi)鏡片水溶液包括0.01至5wt％的至少一種多季銨離子聚合物，該多季銨離子聚合物的重均分子量為5,000至5,000,000，該聚合物的特征是在1000ppm時(shí)NRDR實(shí)驗(yàn)分級(jí)為L(zhǎng)級(jí)或更小，然后(b)將處理過(guò)的瞼內(nèi)鏡片直接配戴至用戶眼內(nèi)。
14.一種抑制蛋白在親水性瞼內(nèi)鏡片上沉積的方法，其中包括(a)用一種瞼內(nèi)鏡片水溶液處理瞼內(nèi)鏡片，所述瞼內(nèi)鏡片水溶液包括重均分子量為5,000至5,000,000、并含約15至45mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子聚合物，然后(b)將處理過(guò)的瞼內(nèi)鏡片直接配戴至用戶眼內(nèi)。
15.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中，步驟(a)包括每天將瞼內(nèi)鏡片浸泡在所述瞼內(nèi)鏡片水溶液中。
16.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中，步驟(a)包括在振搖或不振搖下將瞼內(nèi)鏡片浸泡在所述瞼內(nèi)鏡片水溶液中。
17.如權(quán)利要求13或14所述的方法，其中，構(gòu)成親水性瞼內(nèi)鏡片的材料是一種聚合物，該聚合物包括約0.5至5mol％由異丁烯酸衍生的重復(fù)單元、10至99mol％由異丁烯酸羥乙酯衍生的重復(fù)單元、和約0.5至5mol％的交聯(lián)重復(fù)單元。
18.一種采用非揉搓的多功能水溶液而不需使用含酶清潔劑的瞼內(nèi)鏡片日常清洗方法，其中揉搓瞼內(nèi)鏡片是不被推薦的而且也不是必須的，所述方法包括用一種瞼內(nèi)鏡片水溶液處理瞼內(nèi)鏡片，所述瞼內(nèi)鏡片水溶液包括重均分子量為5,000至5,000,000、并含約15至45mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子聚合物，然后將處理過(guò)的瞼內(nèi)鏡片直接配戴至用戶眼內(nèi)。
19.一種采用非揉搓的多功能溶液而不需使用含酶清潔劑的瞼內(nèi)鏡片日常清洗方法，其中揉搓瞼內(nèi)鏡片是不被推薦的而且也不是必須的，所述方法包括用一種瞼內(nèi)鏡片水溶液處理瞼內(nèi)鏡片，所述瞼內(nèi)鏡片水溶液包括0.01至5wt％的至少一種多季銨離子聚合物，該多季銨離子聚合物的重均分子量為5,000至5,000,000，該多季銨離子聚合物特征是在1000ppm時(shí)NRDR實(shí)驗(yàn)分級(jí)為L(zhǎng)級(jí)或更小，然后將處理過(guò)的瞼內(nèi)鏡片直接配戴至用戶眼內(nèi)。
20.一種包裝和儲(chǔ)存瞼內(nèi)鏡片的方法，其包括在送至消費(fèi)者-配戴者之前將瞼內(nèi)鏡片浸到在一個(gè)包裝中的一種瞼內(nèi)鏡片水溶液中，所述瞼內(nèi)鏡片水溶液包括重均分子量為5,000至5,000,000、并含約15至45mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子聚合物。
21.如權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述方法包括在瞼內(nèi)鏡片制成后直接但在送至消費(fèi)者之前將瞼內(nèi)鏡片浸到一種瞼內(nèi)鏡片水溶液中，所述瞼內(nèi)鏡片水溶液包括重均分子量為5,000至5,000,000、并含約15至45mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子聚合物。
22.如權(quán)利要求20所述的方法，其中所述瞼內(nèi)鏡片以干的狀態(tài)被制造和運(yùn)輸，且所述方法包括在送至消費(fèi)者之前將瞼內(nèi)鏡片浸到瞼內(nèi)鏡片水溶液中使瞼內(nèi)鏡片含水，所述瞼內(nèi)鏡片水溶液包括重均分子量為5,000至5,000,000、并含約15至45mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子聚合物。
23.一種包括一個(gè)密封容器的包裝系統(tǒng)，所述密封容器中含有一個(gè)或多個(gè)未用過(guò)且浸沒(méi)在一種瞼內(nèi)鏡片水溶液中的瞼內(nèi)鏡片，所述瞼內(nèi)鏡片水溶液包括重均分子量為5,000至5,000,000、并含約15至45mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子聚合物。
24.一種通過(guò)施用眼科學(xué)安全組合物的滴眼劑來(lái)抑制蛋白在親水性瞼內(nèi)鏡片上沉積的方法，其中，所述組合物包括重均分子量為5,000至5,000,000、并含約15至45mol％的凈季銨官能團(tuán)重復(fù)單元的多季銨離子聚合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及用作眼內(nèi)和/或眼外親水性瞼內(nèi)鏡片蛋白沉積抑制劑的組合物和方法。本發(fā)明的組合物包括選擇性與親水性瞼內(nèi)鏡片結(jié)合而阻礙蛋白物質(zhì)結(jié)合的中等電荷的多季銨離子聚合物。本發(fā)明的組合物也可用作多功能清洗液從而能省去除蛋白物質(zhì)的特殊含酶清潔劑等的使用。
文檔編號(hào)C11D7/32GK1218503SQ97194623
公開(kāi)日1999年6月2日 申請(qǐng)日期1997年4月30日 優(yōu)先權(quán)日1996年5月13日
發(fā)明者戴維·J·海勒, 斯蒂芬·E·梅爾, 蘇珊·P·斯普納 申請(qǐng)人:博士倫公司