專利名稱：用于皮膚外用制劑的表面活性劑以及含有該表面活性劑的皮膚外用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用于皮膚外用制劑的表面活性劑以及含有該表面活性劑的皮膚外用制劑。更具體地說，本發(fā)明涉及一種用于皮膚外用制劑的具有低的皮膚滲透性(穿透性)和低刺激性的表面活性劑，含有該表面活性劑的用于皮膚的外用制劑(如化妝品)，以及含有該表面活性劑和多價(jià)螯合劑的皮膚外用制劑(如透明的化妝品)。
背景技術(shù)：
迄今為止，在皮膚外用制劑(如化妝品)中已經(jīng)采用由脂族高級(jí)醇硫酸酯、脂族高級(jí)醇磷酸酯、N-長(zhǎng)鏈?；劝彼猁}等組成的陰離子表面活性劑、醚型非離子型表面活性劑(如脂族高級(jí)醇環(huán)氧乙烷加成物)、由高級(jí)脂肪酸和多羥基醇組成的非離子表明活性劑作為乳化劑、分散劑、增溶劑等。
然而，這些表面活性劑對(duì)患有過敏性體質(zhì)的個(gè)體(例如花粉病患者、特應(yīng)性皮炎患者)的皮膚刺激并不足夠地低，因此，含有這些表面活性劑的皮膚外用制劑對(duì)皮膚的安全性不夠，希望對(duì)其作改進(jìn)。
另外，即使用對(duì)皮膚刺激足夠低的表面活性劑制得了皮膚外用制劑，該皮膚外用制劑除表面活性劑外還含有刺激性物質(zhì)如水楊酸、羥苯甲酸或六氯酚作為防腐劑。因此，為了減少其對(duì)皮膚的刺激，希望開發(fā)出低刺激性的皮膚外用制劑。
低刺激性表面活性劑的已知例子包括氨基酸衍生物。例如，已經(jīng)提出了通過縮水甘油基醚與堿性氨基酸反應(yīng)產(chǎn)生的堿性氨基酸衍生物(日本待公開專利申請(qǐng)?zhí)柶?-271655，歐洲待公開專利申請(qǐng)?zhí)?88,832(A1))，以及作為低刺激性且減輕其它皮膚刺激性物質(zhì)的刺激性的表面活性劑的某些水溶性糖苷(glycoxide)型表面活性劑(日本待公開專利申請(qǐng)?zhí)柶?-235587)。
另外，為了防止甘氨酸衍生物染色和變質(zhì)，已經(jīng)提出一種其中混合有金屬螯合劑和抗氧化劑的洗滌劑組合物(日本待公開專利申請(qǐng)?zhí)柶?-78085，平9-87673和平10-237488)。然而，這些表面活性劑具有這樣的問題，即，它們沒有完全令人滿意的低刺激性，減少表面活性劑以外的刺激性物質(zhì)的刺激性的效果差，減少了其它表面活性劑的表面活性，而且不能完全防止它們變質(zhì)，等等。
發(fā)明揭示因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種用于皮膚外用制劑的對(duì)皮膚低刺激性的表面活性劑。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供一種用于皮膚外用制劑的表面活性劑，該表面活性劑不僅本身對(duì)皮膚的刺激性很低，而且還減少了皮膚刺激性物質(zhì)的刺激性。
另外，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種含有上述用于皮膚外用制劑的表面活性劑的皮膚外用制劑，如化妝品。
另外，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種皮膚外用制劑，該皮膚外用制劑含有上述用于皮膚外用制劑的、且使需要透明的化妝品保持透明性的表面活性劑。
本發(fā)明者為實(shí)現(xiàn)上述目的作了深入的研究，結(jié)果他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)用諸如芽孢桿菌微生物的原核生物發(fā)酵產(chǎn)生的化合物作為表面活性劑時(shí)，該表面活性劑的皮膚滲透性低，對(duì)皮膚的刺激性較低，而且令人驚奇的是，它具有減少皮膚刺激性物質(zhì)刺激性的效果。
另外，本發(fā)明者發(fā)現(xiàn)，含有上述表面活性劑的皮膚外用制劑中存在微量堿土金屬(如鈣或鎂)會(huì)導(dǎo)致表面活性劑和堿土金屬形成水不溶性鹽，該鹽沉淀并使制劑并混濁，而將多價(jià)螯合劑與該表面活性劑一起共混于皮膚外用制劑中可防止表面活性劑形成水不溶性鹽，而且不會(huì)影響表面活性劑的低刺激性和減少皮膚刺激性物質(zhì)刺激性的效果，從而可以維持制劑的透明度。
根據(jù)這些發(fā)現(xiàn)，本發(fā)明提供了如下所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑、皮膚外用制劑以及化妝品。
一種用于皮膚外用制劑的表面活性劑，它包含源自原核生物的化合物。
如上述1項(xiàng)所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中原核生物是芽孢桿菌微生物。
如上述1項(xiàng)所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中源自原核生物的化合物是脂肽化合物或其鹽。
如上述3項(xiàng)所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中脂肽化合物是下式(2)所示的至少一種化合物 (其中X1是選自亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、脯氨酸、4-羥基脯氨酸和高絲氨酸的氨基酸，R有9-13個(gè)碳原子，是正烷基、異烷基或反異烷基)。
如上述4項(xiàng)所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中X1是亮氨酸、異亮氨酸或纈氨酸。
如上述3項(xiàng)所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中脂肽化合物是制磷脂菌素、節(jié)桿菌脂肽(arthrofactin)、伊枯草菌素(iturin)或沙雷菌脂肽(serrawettin)。
如上述1至6項(xiàng)任一所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中該表面活性劑具有抑制皮膚刺激性物質(zhì)滲透皮膚的作用。
如上述1至6項(xiàng)任一所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中表面活性劑具有抑制皮膚刺激性物質(zhì)滲透皮膚的作用，并且減少了皮膚刺激性物質(zhì)的刺激。
如上述8項(xiàng)所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中皮膚刺激性物質(zhì)是防腐劑。
如上述9項(xiàng)所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中防腐劑是對(duì)羥基苯甲酸酯化合物。
一種皮膚外用制劑，它包含如上述1至10項(xiàng)所述的用于外用制劑的表面活性劑。
如上述11項(xiàng)所述的皮膚外用制劑，其中用于皮膚外用制劑的表面活性劑的含量為0.01至30％(重量)。
如上述11或12項(xiàng)所述的皮膚外用制劑，它還含有多價(jià)螯合劑。
如上述13項(xiàng)所述的皮膚外用制劑，其中用于皮膚外用制劑的表面活性劑的含量為0.01至30％(重量)，多價(jià)螯合劑的含量為0.0001至30％(重量)。
一種化妝品，它含有上述11至14項(xiàng)任一所述的皮膚外用制劑。
發(fā)明詳述本發(fā)明根據(jù)的是這樣一個(gè)發(fā)現(xiàn)，即從原核生物獲得的脂肽化合物對(duì)皮膚的刺激性很低，且減少了皮膚刺激性物質(zhì)的刺激性，本發(fā)明已將該發(fā)現(xiàn)應(yīng)用于皮膚外用制劑用的表面活性劑。
源自原核生物的脂肽化合物的典型例子包括枯草菌脂肽?？莶菥氖且环N化合物，通常由原核生物產(chǎn)生，它具有下式1所示的脂肽結(jié)構(gòu)。 其中X是亮氨酸、異亮氨酸或纈氨酸，R有9-13個(gè)碳原子，代表正烷基、異烷基或反異烷基。
通常，采用芽孢桿菌微生物作為原核生物。其具體例子包括枯草芽孢桿菌IAM1213菌株、IAM1069菌株、IAM1259菌株、IAM1260菌株、IFO3035菌株、ATCC21332菌株等。
枯草菌脂肽易通過培育這些微生物并純化微生物產(chǎn)生的脂肽化合物來(lái)獲得。純化例如可以這樣進(jìn)行，加入鹽酸等使培養(yǎng)肉湯酸化，過濾出沉淀的枯草菌脂肽，將沉淀物溶解在諸如甲醇的有機(jī)溶劑中，然后任選地進(jìn)行超濾，活性炭處理、結(jié)晶等。加入酸來(lái)沉淀可以改為加入鈣鹽來(lái)進(jìn)行沉淀(Biochem.Bioph.Res.Commun.,31:488-494(1968))。
除枯草菌脂肽以外的源自原核生物的具有脂肽結(jié)構(gòu)的化合物可以類似方式使用。這些化合物的例子包括制磷脂菌素(J.Antibiot.,39卷第6號(hào)，745-761,1986)、節(jié)桿菌脂肽(J.Bacteriol.,175卷第20號(hào)，6459-6466,1993)、伊枯草菌素(Biochemistry,17卷第19號(hào)，3992-3996,1978)、沙雷菌脂肽(J.Bacteriol.,174卷第6號(hào)，1769-1772,1992)。
制磷脂菌素 (其中Y是Val或Ala,Om代表鳥氨酸。)節(jié)桿菌脂肽 伊枯草菌素 沙雷菌脂肽 下面，本發(fā)明將參照枯草菌脂肽作為典型例子來(lái)具體描述。
枯草菌脂肽通常包含至少一種由上式1表示的化合物。
在式1中，在R表示的9-13個(gè)碳原子的基團(tuán)中，正烷基是直鏈烷基，異烷基通常具有結(jié)構(gòu)(CH3)2CH-(CH2)n-，而反異烷基通常具有結(jié)構(gòu)CH3-CH2-CH(CH3)-(CH2)n-。
當(dāng)采用枯草菌脂肽時(shí)，可采用培養(yǎng)肉湯本身或在使用前純化。
從式1可明顯看出，枯草菌脂肽可以衍生自氨基酸結(jié)構(gòu)單元的羧基的金屬鹽或有機(jī)銨鹽形式使用。作為平衡離子的金屬可以是任何種類的金屬，只要它們與枯草菌脂肽形成鹽即可，提到的有堿金屬如鈉、鉀和鋰，堿土金屬如鈣和鎂。有機(jī)銨包括三甲胺、三乙胺、三丁胺、單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、賴氨酸、精氨酸、膽堿等。其中較佳的是堿金屬鹽，更佳的是鈉鹽。
枯草菌脂肽由于其中的L-Glu(L-谷氨酸)、L-Asp(L-天冬氨酸)的羧基而顯示出陰離子活性。
認(rèn)為枯草菌脂肽對(duì)皮膚的低刺激性是由于這些事實(shí)而引起的，即枯草菌脂肽是一種具有復(fù)雜結(jié)構(gòu)的環(huán)狀化合物，體積龐大，因此它具有較低的皮膚滲透性。另外，還認(rèn)為枯草菌脂肽減少皮膚刺激性物質(zhì)的刺激性是由于其包圍皮膚刺激性物質(zhì)的屏蔽效果所致。
另外，本發(fā)明通過用枯草菌脂肽作為用于皮膚外用制劑的表面活性劑并將其與多價(jià)螯合劑共混以維持透明度，從而提供了一種皮膚外用制劑。
在本發(fā)明中，用于皮膚外用制劑的表面活性劑具有低的皮膚滲透性，預(yù)計(jì)它將表現(xiàn)出上述屏蔽效果。
另外，還可采用基于枯草菌脂肽但有不同的氨基酸組成的那些化合物(上式2的化合物)，例如式1中的X被甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、脯氨酸、4-羥基脯氨酸和高絲氨酸置換。
枯草菌脂肽和上述化合物還可以是用其它方法，例如化學(xué)合成，獲得的那些，以及衍生自諸如芽孢桿菌屬微生物的原核生物，并能以類似方式使用。
下面將描述用于本發(fā)明的多價(jià)螯合劑。
若金屬離子存在于透明的皮膚外用制劑中，則它們會(huì)使皮膚外用制劑的質(zhì)量變差，例如產(chǎn)生混濁或沉淀。為防止這些現(xiàn)象，采用多價(jià)螯合劑。
可用于本發(fā)明的多價(jià)螯合劑可以是任何類型，只要它具有能形成鹽的酸性基團(tuán)或能配位并能螯合金屬離子的原子基團(tuán)。多價(jià)螯合劑的具體例子包括L-丙氨酸、DL-丙氨酸、乙二胺羥乙基三乙酸三鈉、乙二胺羥乙基三乙酸三鈉二水合物、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二鉀二水合物、乙二胺四乙酸二鈉、乙二胺四乙酸二鈉鈣、乙二胺四乙酸三鈉、乙二胺四乙酸四鈉、乙二胺四乙酸四鈉二水合物、乙二胺四乙酸四鈉四水合物、檸檬酸鈉、葡糖酸、葡糖酸鈉、酒石酸、肌醇六磷酸、多磷酸鈉、偏磷酸鈉、L-谷氨酸二乙酸四鈉等。
這些可以單獨(dú)使用或其中的兩種或多種可同時(shí)使用。
其中乙二胺四乙酸二鈉和檸檬酸鈉是特別佳的。
多價(jià)螯合劑與諸如鈣和鎂的堿土金屬形成鹽，從而防止枯草菌脂肽與堿土金屬之間形成鹽。
本發(fā)明的皮膚外用制劑含有上述表面活性劑或上述表面活性劑以及多價(jià)螯合劑。在皮膚外用制劑中，用于本發(fā)明的表面活性劑起乳化劑、分散劑、增溶劑、潤(rùn)濕劑、洗滌劑、保濕劑等作用，并可作為減少皮膚刺激性物質(zhì)刺激性的刺激降低劑。皮膚外用制劑含有表面活性劑的形式?jīng)]有限制，可以通過溶解、乳化、分散、混合等中的任一種來(lái)實(shí)現(xiàn)，并可以是諸如液體、乳狀洗液、凝膠、固體(包括粉末和顆粒)的任何形式。它可以是在溶液中形成泡囊的狀態(tài)。
皮膚外用制劑中表面活性劑的用量通常在0.01至30％(重量)范圍內(nèi)。多價(jià)螯合劑的用量通常等于或大于皮膚外用制劑中的堿土金屬含量以提供足夠效果。更具體地說，其用量在0.0001至3％(重量)范圍內(nèi)，更佳的在0.001至0.2％(重量)范圍內(nèi)。
皮膚外用制劑的一個(gè)典型例子是化妝品。其具體例子包括護(hù)膚乳、護(hù)膚霜、粉底霜、按摩霜、清潔霜、刮面霜、清潔泡沫、美膚水、洗液、潤(rùn)膚膏、洗發(fā)劑、清潔劑、生發(fā)劑、生發(fā)油、染發(fā)劑、整發(fā)劑、牙粉、漱口劑、燙發(fā)劑、軟膏、沐浴添加劑、香皂等?？砂ㄈ魏晤愋偷钠つw外用制劑，只要其在使用時(shí)與皮膚接觸。這與使用者的性別和年齡無(wú)關(guān)。
可用本發(fā)明的用于皮膚外用制劑的表面活性劑來(lái)減少刺激性的皮膚刺激性物質(zhì)包括防腐劑，紫外吸收劑，抗氧化劑，染料，美容和增白劑，染發(fā)劑，香料，醇類、金屬肥皂，本發(fā)明除外的表面活性劑等等。
下面將描述具體例子。具體地說，本發(fā)明的表面活性劑可有效地減少對(duì)作為防腐劑的羥基苯甲酸化合物的刺激性。
皮膚刺激性物質(zhì)
殺菌防腐劑例如是水楊酸，對(duì)羥基苯甲酸化合物(對(duì)羥基苯甲酸甲酯、對(duì)羥基苯甲酸丙酯，對(duì)羥基苯甲酸丁酯，對(duì)羥基苯甲酸乙酯等)、六氯酚、咪唑烷基脲、quatemium-15(季銨-15)、DM乙內(nèi)酰脲、苯氧乙醇和苯甲烴銨鹽。
防曬劑如對(duì)氨基苯甲酸，抗氧化劑如二丁基羥甲苯、丁基羥基苯甲醚和棓酸烷酯、對(duì)氨基酸如2-羥基-4-甲氧基苯甲酮、辛基二甲基-對(duì)-氨基苯甲酸酯，和乙基己基-對(duì)-甲氧基肉桂酸酯，有機(jī)紫外吸收劑如以羥基二苯甲酮、苯并呋喃、水楊酸、香豆素、吡咯為基劑的紫外吸收劑。
紫外線反射散射劑如氧化鈦、高嶺土和滑石。
維生素試劑如維生素A、C、E。
顏料如滑石、高嶺土、碳酸鈣、碳酸鎂、硅酸鎂、硅酸酸酐、氧化鈦、氧化鋅、氧化鐵紅、氧化鐵黃、氧化鉻、氫氧化鉻、碳黑、群青、氯氧化鉍、云母鈦礦、和云母和有機(jī)和焦油基染料如甲基黃。
美容和增白劑如曲菌酸、人血清白蛋白(albutin)、桑樹根樹皮、胎盤提取物、SS人血清白蛋白、鞣花酸、春黃菊提取物和抗壞血酸衍生物。
染發(fā)劑如氧化性染料和酸性染料以及著色助劑，如5-氨基-鄰-甲酚、2-氨基-4-硝基苯酚、2-氨基-5-硝基苯酚、1-氨基-4-甲基氨基蒽醌、3,3′-亞氨基二苯酚，2,4-二氨基苯氧基乙醇鹽酸鹽，2,4-二氨基苯酚鹽酸鹽，甲苯-2,5-二胺鹽酸鹽，硝基-對(duì)-苯二胺鹽酸鹽，對(duì)苯二胺鹽酸鹽，N-苯基-對(duì)-苯二胺鹽酸鹽，間-苯二胺鹽酸鹽，鄰-氨基苯酚，鄰苯二酚，N-苯基-對(duì)-苯二胺乙酸鹽，1,4-二氨基蒽醌，2,6-二氨基吡啶，1,5-二羥基萘，二苯基胺，碳酸銨，甲苯-2,5-二胺，甲苯-3,4-二胺，α-萘酚，硝基-對(duì)-苯二胺，對(duì)氨基苯酚，對(duì)硝基-鄰苯二胺，對(duì)苯二胺，對(duì)甲氨基苯酚，苦氨酸，苦氨酸鈉，N,N-雙(4-氨基苯基)-2,5-二氨基-1,4-醌二亞胺，5-(2-羥乙氨基)-2-甲基苯酚，2-羥基-5-硝基-2′,4′-二氨基偶氮苯-5-磺酸鈉，氫醌，鄰苯三酚，N-苯基-對(duì)-苯二胺，間苯三酚，蘇木因，沒食子酸，間-氨基苯酚，間苯二胺，5-氨基-鄰-甲酚硫酸鹽，2-氨基-5-硝基苯酚硫酸鹽，鄰-氨基苯酚硫酸鹽，鄰-氯-對(duì)-苯二胺硫酸鹽，4,4′-二氨基二苯胺硫酸鹽，2,4-二氨基苯酚硫酸鹽，甲苯-2,5-二胺硫酸鹽，硝基-對(duì)-苯二胺硫酸鹽，對(duì)-氨基苯酚硫酸鹽，對(duì)-硝基-鄰-苯二胺硫酸鹽，對(duì)-硝基-間-苯二胺硫酸鹽，對(duì)-苯二胺硫酸鹽，對(duì)-甲氨基苯酚硫酸鹽，間-氨基苯酚硫酸鹽，間-苯二胺硫酸鹽等。
香料如倍半萜醇，香葉醇和沉香醇。
pH調(diào)節(jié)劑、緩沖液或螯合劑如，乙二胺四乙酸二鈉，乙二胺四乙酸鹽，焦磷酸鹽，六偏磷酸鹽，酒石酸，葡糖酸，氫氧化鈉，三乙醇胺，檸檬酸，檸檬酸鈉，硼酸，硼砂，磷酸氫鉀等。
收斂劑如對(duì)苯酚磺酸鋅。
醇如乙醇和異丙醇。
金屬皂如硬脂酸鎂、鈣和鋁，月桂酸鋅以及棕櫚酸鋅。
在本發(fā)明的皮膚外用制劑中，可以與已知的合成的表面活性劑合用，這也可減少表面活性劑的刺激性。
在這種情況下，表面活性劑例如可包括非離子型表面活性劑，如親油性單硬脂酸甘油酯、自身乳化的單硬脂酸甘油酯、單硬脂酸聚甘油酯、失水山梨糖醇單油酸酯、聚乙二醇單硬脂酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇單油酸酯、聚氧乙烯十六烷基醚、聚氧乙烯化的甾醇、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯、聚氧乙烯化的羊毛脂、聚氧乙烯化的蜂蠟以及聚氧乙烯硬化的蓖麻油；陰離子型表面活性劑，如硬脂基磷酸鈉、棕櫚酸鉀、十六烷基硫酸鈉、月桂基磷酸鈉、三乙醇胺棕櫚酸鹽，聚氧乙烯月桂基磷酸鈉和N-乙?；劝彼徕c；陽(yáng)離子型表面活性劑，如硬脂基二甲基芐基氯化銨和硬脂酰三甲基氯化銨，兩性表面活性劑如烷氨基乙基甘氨酸鹽酸鹽液體和卵磷脂。
作為其它的刺激性物質(zhì)，在油和脂肪中，氧化的類脂和類脂過氧化物可能是刺激性的。例如，如下所述，當(dāng)其被氧化時(shí)，類脂有刺激性。
可提到的例如有，植物油和脂肪，如蓖麻油、橄欖油、可可油、茶油、椰子油、漆脂、霍霍巴油、葡萄籽油、鱷梨油、秋海棠植物油、紫蘇子油，動(dòng)物油和脂肪如貂油、蛋黃油、二十碳五烯酸(EPA)和二十二碳六烯酸(DHA)、蠟如蜂蠟，鯨蠟、羊毛脂、巴西蠟棕蠟和小燭樹蠟、烴如液體石蠟、角鯊?fù)?、微晶蠟、地蠟、石蠟和凡士林，天然和合成的脂肪酸如月桂酸、肉豆蔻酸、硬脂酸、油酸、異硬脂酸和山崳酸，天然和合成的高?jí)醇，如鯨蠟醇、硬脂醇、己基癸醇、辛基十二烷醇和月桂醇，酯如肉豆蔻酸異丙酯、棕櫚酸異丙酯、己二酸異丙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、油酸辛基十二烷酯和油酸膽固醇。
另外，燙發(fā)劑如巰基乙酸也包括刺激物。
另外，可以提到的是在儲(chǔ)藏或使用期間被物理、化學(xué)或生物作用轉(zhuǎn)變成刺激物的那些物質(zhì)，例如各種刺激性分解物或過氧化物。然而，本發(fā)明并不局限于這些。
除了上述皮膚刺激性物質(zhì)以外，本發(fā)明的皮膚外用制劑可含有通常所用的組分如下述的表面活性劑、潤(rùn)濕劑、增稠劑、消炎劑、植物提取物組分以及其它組分。
表面活性劑的例子包括單氟磷酸鈉、脂肪酸鹽、烷基苯磺酸鹽、烷基萘磺酸鹽、烷基磺酸鹽、α-烯烴磺酸鹽、二烷基磺基丁二酸鹽、α-磺化脂肪酸鹽、烷基硫酸鹽、聚氧乙烯烷基醚硫酸鹽、聚氧乙烯烷基苯基醚硫酸鹽、聚氧乙烯苯乙烯化的苯基醚硫酸鹽、烷基磷酸鹽、聚氧乙烯烷基醚磷酸鹽、聚氧乙烯烷基苯基醚磷酸鹽、萘磺酸鹽福爾馬林縮合物、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯烷基苯基醚、聚氧乙烯聚苯乙烯苯基醚、聚氧乙烯聚氧丙烯二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯烷基醚、多元醇脂肪酸部分酯、聚氧乙烯多元醇脂肪酸部分酯、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚甘油脂肪酸酯、聚氧乙烯化蓖麻油、脂肪酸二乙醇酰胺、聚氧乙烯烷基胺、三乙醇胺脂肪酸部分酯、三烷基胺氧化物、脂肪酸胺鹽、四烷基銨鹽、三烷基芐基銨鹽、烷基吡啶鎓鹽、2-烷基-1-烷基-1-羥乙基咪唑鎓鹽、N,N-二烷基嗎啉鎓鹽、聚乙烯多胺脂肪酸酰胺鹽等。
潤(rùn)濕劑例子包括，多元醇，如甘油、丙二醇、1,3-丁二醇、山梨糖醇、聚甘油、聚乙二醇和一縮二丙二醇，天然潤(rùn)濕因子(NMF)組分如氨基酸和乳酸鈉，水溶性聚合物如膠原、粘多糖和硫酸軟骨素，水分調(diào)節(jié)劑/潤(rùn)濕劑如麥芽糖醇、吡咯烷酮羧酸鈉、聚氧乙烯甲基葡糖苷、透明質(zhì)酸、透明質(zhì)酸衍生物、神經(jīng)酰胺、神經(jīng)酰胺衍生物、神經(jīng)酰胺類似物和葡萄糖。
增稠劑例子包括天然的聚合物，如海藻酸鈉、黃原膠、櫨子膠、tran樹膠、蜂膠、果膠、海藻酸鹽、合成鋰皂石、硅酸鋁、櫨子提取物、西黃蓍膠和淀粉、半合成聚合物如甲基纖維素、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、可溶性淀粉和陽(yáng)離子化纖維素、合成聚合物如丙烯酸聚合物和聚乙烯醇等。
消炎劑包括水楊酸衍生物型消炎劑，苯胺衍生物型消炎劑，解痙藥，吡唑啉酮衍生物型消炎劑，吲哚美辛消炎劑，鄰甲苯海拉明酸消炎劑，抗組胺藥，抗變應(yīng)性藥，抗炎酶劑，類固醇劑，甘草素，甘菊環(huán)，尿囊素等。
這些消炎劑的合用將促進(jìn)對(duì)傷口的消炎效果。它們的用量通常約為0.001至10摩爾/升(皮膚外用制劑)。
植物提取物組分包括三氯森(Irgasan-DP300，購(gòu)自Ciba-Geigy Co.,Ltd.)、甘草酸或其鈉鹽、鉀鹽或其它鹽、三乙醇胺、日扁柏油提取物、扁柏醇、乙二胺四乙酸鹽、丙二醇、秋海棠(beefsteak)植物提取物、迷迭香提取物、玫瑰提取物、白花母菊提取物、蜜蜂花提取物、紅根草提取物、甘草提取物、希蒙得木提取物、N-乙酰-L-谷氨酸或其鈉鹽或其它鹽、鯨蠟醇、Sappiness mukorossi提取物、角鯊?fù)槿缰参锝酋復(fù)榈取?br> 其它組分包括營(yíng)養(yǎng)物，如氨基酸和氨基酸衍生物；潤(rùn)膚劑，如酯油和高級(jí)醇；研磨劑，如磷酸鈣、氫氧化鋁、焦磷酸鈣和不溶性偏磷酸鈉；紫外吸收劑，紫外散射劑，以及在下列原料清單(1)至(8)中描述的那些組分。
(1)化妝品原料非標(biāo)準(zhǔn)化組分標(biāo)準(zhǔn)(Yakuji Nippo,1993年10月14日出版，39-1368頁(yè))(2)日本通用化妝品原料清單，第2版(Yakuji Nippo,1989年3月25日出版，1-509頁(yè))(3)日本通用化妝品原料清單，第3版(Yakuji Nippo,1994年6月30日出版，1-612頁(yè))(4)醫(yī)學(xué)藥物日本藥品，第21版(Yakuji Nippo,1997年出版，1-200頁(yè))(5)通用藥物日本藥品，1998-99(Yakuji Nippo,1997年11月10日)(6)第13次修訂的日本藥典第1增補(bǔ)本(Yakugyo Jiho,1998年1月31日出版，58-190頁(yè))(7)與食物衛(wèi)生法修改相關(guān)的關(guān)于現(xiàn)有添加劑注冊(cè)的法律和條例的清單(厚生省生活衛(wèi)生局食品化學(xué)處編輯，1996年7月10日出版，Social Insurance Publishers,5-221頁(yè))(8)食品添加劑組分標(biāo)準(zhǔn)的清單，第8版(Japan Science Feeding Stuff Association,1996年11月18日，7-827頁(yè))。
表面活性劑、潤(rùn)濕劑、增稠劑、消炎劑、植物提取物組分和其它混合組分可以單獨(dú)和組合加入。其加入量沒有具體限制，但是它們通常加入制劑中的量在0.0001至80％(重量)的范圍內(nèi)。
實(shí)施發(fā)明的最佳方式下面將通過實(shí)施例和配方來(lái)進(jìn)一步描述本發(fā)明。然而，不應(yīng)理解本發(fā)明局限于此。在下列實(shí)施例中，所有“％”指“重量百分?jǐn)?shù)”，除非另有具體描述，例如在毒性情況下。
制備例將枯草芽孢桿菌ATCC21332菌株接種到培養(yǎng)基(1％聚胨，0.1％KH2PO4,0.05％MgSO4·7H2O，用NaOH調(diào)節(jié)至pH 7，用水平衡)中，160rpm 35℃培育12小時(shí)。將100毫升該培養(yǎng)基接種到2升發(fā)酵罐內(nèi)，發(fā)酵罐內(nèi)裝有含大豆粉和麥芽糖(作為主要組分)以及磷酸氫鉀、硫酸鎂、鈣鹽、鐵鹽和錳鹽(作為無(wú)機(jī)鹽)的培養(yǎng)基，35℃攪拌并強(qiáng)通氣培育48小時(shí)。在培育期間，加入苛性鈉以維持培養(yǎng)基pH為7.0至7.5。培育完成后，離心培養(yǎng)基，除去細(xì)菌細(xì)胞，收集得到的培養(yǎng)上清液。將一部分培養(yǎng)上清液冷凍干燥，獲得干燥的培養(yǎng)基制劑。用鹽酸將剩余的培養(yǎng)基上清液調(diào)節(jié)至pH2，使枯草菌脂肽級(jí)分沉淀。離心除去上清液，將枯草菌脂肽級(jí)分溶解在丙酮有機(jī)溶劑內(nèi)。使得到的溶液通過耐有機(jī)溶劑的超濾膜(Cefilt UF10,000,Nippon Gaishi)，以回收液體級(jí)分，從而除去高分子量的雜質(zhì)。然后，將活性炭(直徑20微米)加入液體組分，以對(duì)其除臭和脫色。然后，過濾除去活性炭，在蒸發(fā)器中將濾液濃縮至干。然后，將得到的固體溶解在水中，同時(shí)加入苛性鈉以維持pH在7左右。冷凍干燥得到的溶液，以獲得純化的枯草菌脂肽鈉鹽粉末。將干燥的培養(yǎng)基制劑和枯草菌脂肽鈉鹽用于下列測(cè)試。
表面張力測(cè)試將干燥的培養(yǎng)基制劑和純化的枯草菌脂肽鈉鹽以0.1％(重量)的用量各自溶解在水中，測(cè)試它們降低表面張力的能力。用Kyowa Kaimen Kagaku Co.,Ltd.生產(chǎn)的CBVP-Z型自動(dòng)化表面張力計(jì)通過平板法(25℃)測(cè)定表面張力。表1顯示了試驗(yàn)結(jié)果。
表1表面張力

實(shí)施例1表面活性劑的皮膚刺激性測(cè)試用三維皮膚模型(商品名三維培養(yǎng)皮膚模型，Gunze生產(chǎn))，進(jìn)行皮膚刺激性測(cè)試。用上述制備例的枯草菌脂肽鈉鹽及其干的培養(yǎng)基制劑、SDS(十二烷基磺酸鈉)、Amisoft LS-11(Ajinomoto生產(chǎn)，下文稱為Amisoft)作為測(cè)試物質(zhì)。用PBS(磷酸鹽緩沖的鹽溶液，pH 7)調(diào)節(jié)測(cè)試物質(zhì)，使它們處于不同的濃度。使如此調(diào)節(jié)的測(cè)試物質(zhì)接觸皮膚模型1小時(shí)。然后，洗滌測(cè)試物質(zhì)，并在與上述三維皮膚模型連接的培養(yǎng)基中培育16小時(shí)。培育后，加入MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)溶液，用鹽酸賦予了酸性的異丙醇萃取顏料，然后在570納米波長(zhǎng)下測(cè)定吸光度。該數(shù)值稱為A。另外，重復(fù)相似的操作但不加入測(cè)試物質(zhì)作為對(duì)照，并測(cè)定570納米波長(zhǎng)。該數(shù)值稱為B。將MTT溶液加入PBS中，以類似方式進(jìn)行萃取。該萃取物所測(cè)得的570納米吸光度稱為C。從這些數(shù)值計(jì)算出細(xì)胞毒性。計(jì)算根據(jù)下列方程式進(jìn)行細(xì)胞毒性(％)=(1-(A-C)/(B-C))×100將測(cè)試物質(zhì)的濃度繪于橫軸，細(xì)胞毒性繪于縱軸，獲得一圖線，從該圖線讀出在50％細(xì)胞毒性處的測(cè)試化合物濃度。該數(shù)值的大小表明了皮膚刺激性的強(qiáng)弱。表2顯示了50％細(xì)胞毒性處的濃度。
表2

如表2所示，顯然本發(fā)明產(chǎn)物的枯草菌脂肽鈉鹽以及干燥的培養(yǎng)基制劑，與Amisoft和SDS相比，分別表現(xiàn)出非常低的皮膚刺激性。
實(shí)施例2皮膚刺激性物質(zhì)的皮膚滲透性測(cè)試在無(wú)毛小鼠皮膚隔開的兩個(gè)室中的一個(gè)(供給側(cè))內(nèi)加入磷酸緩沖液(pH 7)，其中溶解了具有表3中所述組合物的物質(zhì)，另一個(gè)室內(nèi)(接受側(cè))加入了磷酸緩沖溶液(pH7)。5小時(shí)后，測(cè)定接受側(cè)的對(duì)羥基苯甲酸甲酯的濃度。表3顯示了結(jié)果。從這些結(jié)果可明顯看出，枯草菌脂肽抑制了皮膚刺激性物質(zhì)的皮膚滲透。
表3

實(shí)施例3皮膚外用制劑-1的皮膚刺激性測(cè)試用常規(guī)方法制得具有表4所示各自組分的乳狀洗液，并評(píng)價(jià)其皮膚刺激性。以實(shí)施例1所示相同方式，使皮膚模型接觸各種制得的測(cè)試物質(zhì)(表4所述的乳狀洗液)1小時(shí)。然后，洗滌測(cè)試物質(zhì)并在上述培養(yǎng)基中培育16小時(shí)。培育后，加入MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)，用經(jīng)鹽酸賦予酸性的異丙醇萃取顏料，然后測(cè)定吸收值并計(jì)算細(xì)胞毒性。根據(jù)實(shí)施例1所述的方程式計(jì)算細(xì)胞毒性。
表5顯示了各測(cè)試物質(zhì)的細(xì)胞毒性。
表4

表5

從表5的結(jié)果明顯看出，本發(fā)明制劑對(duì)皮膚的刺激性非常低。
實(shí)施例4用皮膚外用制劑-2進(jìn)行皮膚刺激性測(cè)試在無(wú)毛小鼠皮膚隔開的兩個(gè)室中的一個(gè)室(供給側(cè))內(nèi)加入具有表6所述組成的化妝品，另一個(gè)室(接受側(cè))內(nèi)加入磷酸緩沖溶液(pH 7)。5小時(shí)后，測(cè)定接受側(cè)的對(duì)羥基苯甲酸甲酯的濃度。表7顯示了結(jié)果。
從這些結(jié)果可明顯看出，本發(fā)明制劑顯示出皮膚刺激性物質(zhì)對(duì)羥基苯甲酸甲酯的皮膚滲透量很有限。
表6

表7

實(shí)施例5將枯草菌脂肽鈉鹽以0或0.2％的濃度、氯化鈣二水合物以0、10或20ppm的鈣濃度溶解在下述各種溶劑內(nèi)，制得樣品，將各溶液裝入螺口小瓶中密封，然后40℃靜置7天。7天后，用肉眼判斷每份樣品的混濁度。表8顯示了結(jié)果。
溶劑1去離子水溶劑27％乙醇，93％去離子水溶劑37％乙醇，5％甘油，5％1,3-丁二醇，83％去離子水表8

-不混濁+混濁從表8結(jié)果可明顯看出，在含有枯草菌脂肽鈉鹽的溶劑中，當(dāng)存在鈣時(shí)會(huì)發(fā)生混濁。
實(shí)施例6將0.2％枯草菌脂肽鈉鹽和氯化鎂二水合物以0、10或20ppm的鎂濃度溶解在下述各溶劑中，制得樣品，將各溶液加入螺口小瓶中并密封，然后40℃靜置7天。7天后，肉眼判斷各樣品的混濁度。表9顯示了結(jié)果。
溶劑1去離子水溶劑27％乙醇，93％去離子水溶劑37％乙醇，5％甘油，5％1,3-丁二醇，83％去離子水表9

- 不混濁±稍有混濁+ 混濁從表9可明顯看出，在含有枯草菌脂肽鈉鹽的溶劑中，當(dāng)存在鎂時(shí)，發(fā)生混濁。
實(shí)施例7將0.2％枯草菌脂肽鈉鹽以及鈣濃度為0.1、1或10ppm的氯化鈣二水合物溶解于下述溶劑內(nèi)，制得樣品，進(jìn)一步分別加入用量為0、0.0001、0.001、0.01、0.1、0.2、1或3％的乙二胺四乙酸二鈉。然后，將各溶液加入螺口小瓶中并密封，然后40℃靜置7天。7天后，用肉眼判斷各樣品的混濁度。表10顯示了結(jié)果。
溶劑7％乙醇，5％甘油，5％1,3-丁二醇，83％去離子水。
表10

- 不混濁±稍有混濁+ 混濁從表10的結(jié)果可明顯看出，在含有枯草菌脂肽鈉鹽和鈣的溶劑中，乙二胺四乙酸二鈉的加入防止產(chǎn)生混濁。
實(shí)施例8將0.2％枯草菌脂肽鈉鹽以及鈣濃度為0.1、1或10ppm的氯化鈣二水合物溶解于下述溶劑內(nèi)，制得樣品，進(jìn)一步分別加入用量為0、0.0001、0.001、0.01、0.1、0.2、1或3％的檸檬酸鈉。然后，將各溶液加入螺口小瓶中并密封，40℃靜置7天。7天后，用肉眼判斷各樣品的混濁度。表11顯示了結(jié)果。
溶劑7％乙醇，5％甘油，5％1,3-丁二醇，83％去離子水。
表11

- 不混濁±稍有混濁+ 混濁從表11的結(jié)果可明顯看出，在含有枯草菌脂肽鈉鹽和鈣的溶劑中，檸檬酸鈉的加入有效地抑制混濁的產(chǎn)生，這與乙二胺四乙酸二鈉類似。
實(shí)施例9制得具有表12所示組成的乳狀洗液，評(píng)價(jià)它們的皮膚刺激性。以實(shí)施例1所示相同方式，使皮膚模型接觸各種制得的測(cè)試物質(zhì)(表12所述的乳狀洗液)1小時(shí)。隨后，洗滌測(cè)試物質(zhì)并在上述培養(yǎng)基中培育16小時(shí)。培育后，加入MTT(3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯基四唑鎓溴化物)，用經(jīng)鹽酸賦予酸性的異丙醇萃取顏料，然后測(cè)定吸收值并計(jì)算細(xì)胞毒性。根據(jù)實(shí)施例1所述的方程式計(jì)算細(xì)胞毒性。表13顯示了測(cè)試物質(zhì)的細(xì)胞毒性。
表12

表14

從表13的結(jié)果明顯看出，本發(fā)明的制劑與對(duì)比制劑一樣，具有非常低的皮膚刺激性，且乙二胺四乙酸二鈉或檸檬酸鈉的加入沒有影響低刺激性。
實(shí)施例10在無(wú)毛小鼠皮膚隔開的兩個(gè)室中的一個(gè)室(供給側(cè))內(nèi)加入具有表14所述組成的化妝品，另一個(gè)室(接受側(cè))內(nèi)加入磷酸緩沖溶液(pH 7)。5小時(shí)后，測(cè)定接受側(cè)的對(duì)羥基苯甲酸甲酯的濃度。表15顯示了結(jié)果。
表14

表15

從結(jié)果明顯看出，本發(fā)明制劑與對(duì)比制劑3和4一樣，抑制了皮膚刺激性物質(zhì)對(duì)羥基苯甲酸甲酯的皮膚滲透。因此，結(jié)果揭示，乙二胺四乙酸二鈉或檸檬酸鈉的加入不影響其減少皮膚刺激性物質(zhì)刺激性的效果。
配方例在皮膚外用制劑的下列配方例中，APM和APS表示2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽和2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽。另外，“％”指“重量百分?jǐn)?shù)”。
配方例1美膚水50℃加熱溶解下列組分，攪拌冷卻，當(dāng)溫度達(dá)到30℃時(shí)停止攪拌使其靜置，制得美膚水。
乙醇39.6％1,3-丁二醇 4.9％蓖麻油 4.9％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽1.0％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 1.0％純化水 平衡量配方例2乳狀洗液80℃加熱溶解下列組分并攪拌至乳化。將其攪拌冷卻，于40℃停止攪拌，靜置該混合物，制得乳狀洗液。
鱷梨油 11.0％山崳醇 0.6％硬脂酸 0.4％甘油脂肪酸酯0.9％聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯1.1％聚氧乙烯烷基醚 0.4％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽1.0％1,3-丁二醇 10.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 0.5％純化水 平衡量配方例3乳膏80℃溶解加熱下列組分，并攪拌至乳化。將其攪拌冷卻，于40℃停止攪拌，靜置該混合物，制得乳膏。
角鯊?fù)? 11.1％硬脂酸 7.8％硬脂醇 6.0％蜂蠟1.9％丙二醇單硬脂酸酯3.1％聚氧乙烯鯨蠟基醚1.1％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽1.0％1,3-丁二醇 10.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 0.5％純化水 平衡量配方例4潤(rùn)膚膏50℃加熱使下列組分膨脹，均勻攪拌混合。將其攪拌冷卻，于30℃停止攪拌，靜置該混合物，制得潤(rùn)膚膏。
聚乙烯醇 14.5％羧甲基纖維素鈉4.8％1,3-丁二醇2.9％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽 1.0％乙醇 10.0％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1％枯草菌脂肽0.5％純化水平衡量配方例5唇膏用輥煉機(jī)將紅色顏料分散在蓖麻油中，制得分散液(A)。按下述比例在該分散液中加熱溶解入其它混合組分并充分混合。濾出混合物，在高溫下澆注到模具中并冷卻。將模制的組合物加入管內(nèi)，制得唇膏。
蓖麻油4 5.3％十六烷醇 25.2％羊毛脂3.9蜂蠟 4.8％地蠟 3.4％小燭樹蠟 6.2％巴西棕櫚蠟2.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽 1.0％氧化鈦2.1％紅色顏料 4.8％香料 0.1％枯草菌脂肽0.1％水分 平衡量配方例6美膚水50℃加熱溶解下列組分，并攪拌冷卻。于30℃停止攪拌，靜置該混合物，從而制得美膚水。
乙醇 39.6％1,3-丁二醇9.5％蓖麻油4.9％α-生育酚 1.0％APM或APS 3.0％曲酸 1.0％胎盤提取物1.0％白蛋白1.0％
檸檬酸 0.5％酒石酸 0.5％蘋果酸 0.5％NaOH(例如獲得呈弱堿性pH)對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 0.5％純化水 平衡量配方例7美膚水50℃加熱溶解下列組分并攪拌冷卻。于30℃停止攪拌，靜置該混合物，得到美膚水。
乙醇39.6％1,3-丁二醇 9.5％蓖麻油 4.9％α-生育酚 1.0％APM或APS3.0％曲酸1.0％胎盤提取物 1.0％白蛋白 1.0％檸檬酸 0.5％酒石酸 0.5％蘋果酸 0.5％EDTA二鈉1.0％NaOH(例如獲得弱堿性pH)對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 0.5％純化水 平衡量配方例8美膚水50℃加熱溶解下述組分，并攪拌冷卻。于30℃停止攪拌，靜置該混合物，制得美膚水。
乙醇39.6％1,3-丁二醇 9.5％蓖麻油 4.9％APM或APS3.0％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 0.5％純化水 平衡量配方例9乳狀洗液80℃加熱溶解下述組分并攪拌至乳化。使其攪拌冷卻，于40℃停止攪拌，靜置該混合物，以制得乳狀洗液。
鱷梨油 11.0％山崳醇 0.6％硬脂酸 0.4％甘油脂肪酸酯0.9％聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯1.1％聚氧乙烯烷基醚 0.4％APM或APS3.0％1,3-丁二醇 10.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 0.5％純化水 平衡量配方例10乳膏80℃加熱溶解下述組分，攪拌至乳化。使其攪拌冷卻，于40℃停止攪拌，靜置混合物，制得乳膏。
角鯊?fù)? 11.1％硬脂酸 7.8％硬脂醇 6.0％蜂蠟1.9％丙二醇單硬脂酸酯3.1％
聚氧乙烯鯨蠟醚1.1％APM或APS 3.0％1,3-丁二醇11.9％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2％香料 0.4％枯草菌脂肽1.0％純化水平衡量配方例11潤(rùn)膚膏50℃加熱膨脹下列組分，并攪拌均勻混合。攪拌冷卻，于30℃停止攪拌，靜置該混合物，制得潤(rùn)膚膏。
聚乙烯醇 14.5％羧甲基纖維素鈉4.8％1,3-丁二醇2.9％APM或APS 3.0％乙醇 10.0％對(duì)羥基苯甲酸乙酯 0.1％枯草菌脂肽0.1％純化水平衡量配方例12唇膏用輥煉機(jī)將紅色顏料分散在蓖麻油中，制得分散液(A)。按下述比例在該分散液中加熱溶解入其它混合組分并充分混合。濾出混合物，在高溫下澆注到模具中并冷卻。將模制的組合物加入管內(nèi)，制得唇膏。
蓖麻油45.3％十六烷醇 25.2％羊毛脂3.9蜂蠟 4.8％地蠟 3.4％小燭樹蠟 6.2％巴西棕櫚蠟2.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1％
APM或APS3.0％氧化鈦 2.1％紅色顏料4.8％香料0.1％枯草菌脂肽 0.1％水分平衡量配方例13粉底霜80℃攪拌混合下列組分，然后使其冷卻，制得粉底霜。
液體石蠟23.5％棕櫚酸異丙酯14.3％羊毛脂醇1.8％羊毛脂乙酸酯2.9％微晶蠟 6.5％地蠟7.7％小燭樹蠟0.4％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1％APM或APS3.0％氧化鈦 14.5％高嶺土 13.9％滑石粉 5.7％著色劑 3.9％香料0.5％枯草菌脂肽 0.1％水分平衡量配方例14潔牙劑加熱使下述組分溶脹，充分混合，然后使其靜置，制得潔牙劑組合物。
仲磷酸鈣二水合物45.5％羧甲基纖維素鈉 0.5％角叉菜膠0.5％甘油9.8％
山梨糖醇 9.7％糖精鈉0.1％枯草菌脂肽2.0％氯化鈉2.1％α-生育酚 0.4％APM或APS 3.0％防腐劑0.1％香料 0.5％純化水平衡量配方例15漱口劑室溫下均勻混合下列組分，制得漱口劑。
乙醇 34.6％甘油 14.5％α-生育酚 0.4％APM或APS 3.0％枯草菌脂肽0.1％香料 0.5％純化水平衡量配方例16生發(fā)油室溫下均勻地?cái)嚢杌旌舷铝薪M分，制得生發(fā)油。
乙醇 63.0％蓖麻油4.3％間苯二酚 0.7％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1％辣椒酊0.4％α-生育酚 0.4％APM或APS 3.0％枯草菌脂肽0.2％純化水平衡量配方例17洗發(fā)劑70℃加熱溶解下列組分并攪拌混合。然后使其攪拌冷卻至40℃并靜置，制得洗發(fā)劑。
三乙醇胺月桂基硫酸鹽 15.0％二乙醇酰胺月桂酯 3.3％三乙醇胺聚丙烯酸酯 0.3％吡啶鎓-1-硫羥-N-氧鋅鹽 1.1％APM或APS 3.0％枯草菌脂肽 1.0％顏料 微量香料 0.5％純化水 平衡量配方例18漂清劑80℃加熱溶解下列組分并攪拌混合。然后將其攪拌冷卻至40℃，靜置，制得漂清劑。
硬脂基二甲基芐基氯化銨 1.4％十八烷醇 0.6％甘油單硬脂酸酯 1.5％氯化鈉 0.2％APM或APS 3.0％枯草菌脂肽 0.1％純化水 平衡量配方例19沐浴劑室溫下均勻混合下列組分，制得沐浴劑。
碳酸氫鈉 35.5％檸檬酸 37.1％聚乙二醇 2.1％氯化鎂 1.1％α-生育酚0.5％APM或APS 24.0％
枯草菌脂肽1.0％顏料 微量香料 2.0％配方例20美膚水50℃加熱溶解下列組分并攪拌冷卻。于30℃停止攪拌，靜置該混合物，制得美膚水。
乙醇 39.6％1,3-丁二醇9.5％蓖麻油4.9％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽 1.0％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2％枯草菌脂肽1.0％乙二胺四乙酸二鈉 0.01％純化水平衡量配方例21乳狀洗液80℃加熱溶解下列組分并攪拌至乳化。攪拌冷卻該混合物并于40℃停止攪拌，靜置，制得乳狀洗液。
鱷梨油11.0％山崳醇0.6％硬脂酸0.4％甘油脂肪酸酯 0.9％聚氧乙烯脫水山梨糖醇脂肪酸酯 1.1％聚氧乙烯烷基醚0.4％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽 1.0％1,3-丁二醇10.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2％
香料 0.4％枯草菌脂肽0.5％乙二胺四乙酸二鈉 0.01％純化水平衡量配方例22乳膏80℃加熱溶解下列組分并攪拌至乳化。攪拌冷卻該混合物，并于40℃停止攪拌，靜置，制得乳膏。
角鯊?fù)?1.1％硬脂酸7.8％十八烷醇 6.0％蜂蠟 1.9％丙二醇單硬脂酸酯 3.1％聚氧乙烯十六烷基醚1.1％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽 1.0％1,3-丁二醇10.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.2％香料 0.4％枯草菌脂肽0.5％檸檬酸鈉 0.01％純化水平衡量配方例23潤(rùn)膚膏50℃加熱溶脹下列組分并均勻攪拌混合。冷卻攪拌該混合物，并于30℃停止攪拌，靜置，制得潤(rùn)膚膏。
聚乙烯醇 14.5％羧甲基纖維素鈉4.8％1,3-丁二醇2.9％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽 1.0％
2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽1.0％乙醇10.0％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1％枯草菌脂肽 0.5％檸檬酸鈉0.01％純化水 平衡量配方例24唇膏用輥煉機(jī)將紅色顏料分散在蓖麻油中，制得分散液(A)。按下述比例在該分散液中加熱溶解入其它混合組分并充分混合。濾出混合物，在高溫下澆注到模具中并冷卻。將模制的組合物加入管內(nèi)，制得唇膏。
蓖麻油 45.3％十六烷醇25.2％羊毛脂 3.9蜂蠟4.8％地蠟3.4％小燭樹蠟6.2％巴西棕櫚蠟 2.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1％α-生育酚 1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鎂鹽1.0％2-磷酸抗壞血酸酯鈉鹽1.0％氧化鈦 2.1％紅色顏料4.8％香料0.1％枯草菌脂肽 0.1％乙二胺四乙酸二鈉0.005％水分平衡量配方例25美膚水50℃加熱溶解下列組分并攪拌冷卻。于30℃停止攪拌，靜置混合物，制得美膚水。
乙醇39.6％1,3-丁二醇 9.5％蓖麻油 4.9％APM或APS3.0％檸檬酸鈉0.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％枯草菌脂肽 0.5％純化水 平衡量配方例26乳狀洗液80℃加熱溶解下列組分并攪拌至乳化。將其攪拌冷卻，于40℃停止攪拌，靜置該混合物，制得乳狀洗液。
鱷梨油 11.0％山崳醇 0.6％硬脂酸 0.4％甘油脂肪酸酯0.9％聚氧乙烯失水山梨糖醇脂肪酸酯1.1％聚氧乙烯烷基醚 0.4％APM或APS3.0％1,3-丁二醇 10.1％乙二胺四乙酸二鈉0.01％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 0.5％純化水 平衡量配方例27乳膏80℃加熱溶解下述組分，攪拌至乳化。使其攪拌冷卻，于40℃停止攪拌，靜置混合物，制得乳膏。
角鯊?fù)? 11.1％硬脂酸 7.8％硬脂醇 6.0％
蜂蠟1.9％丙二醇單硬脂酸酯3.1％聚氧乙烯鯨蠟醚 1.1％APM或APS3.0％1,3-丁二醇 11.9％乙二胺四乙酸二鈉0.01％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.2％香料0.4％枯草菌脂肽 1.0％純化水 平衡量配方例28潤(rùn)膚膏50℃加熱使下列組分膨脹，均勻攪拌混合。將其攪拌冷卻，于30℃停止攪拌，靜置該混合物，制得潤(rùn)膚膏。
聚乙烯醇14.5％羧甲基纖維素鈉 4.8％1,3-丁二醇 2.9％APM或APS3.0％乙醇10.0％乙二胺四乙酸二鈉0.001％對(duì)羥基苯甲酸乙酯0.1％枯草菌脂肽 0.1％純化水 平衡量配方例29唇膏用輥煉機(jī)將紅色顏料分散在蓖麻油中，制得分散液(A)。按下述比例在該分散液中加熱溶解入其它混合組分并充分混合。濾出混合物，在高溫下澆注到模具中并冷卻。將模制的組合物加入管內(nèi)，制得唇膏。
蓖麻油 45.3％十六烷醇25.2％羊毛脂 3.9％蜂蠟4.8％
地蠟3.4％小燭樹蠟6.2％巴西棕櫚蠟 2.1％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1％APM或APS3.0％氧化鈦 2.1％紅色顏料4.8％香料0.1％乙二胺四乙酸0.001％枯草菌脂肽 0.1％水分平衡量配方例30粉底霜80℃攪拌混合下列組分，然后冷卻，制得粉底霜。
液體石蠟23.5％棕櫚酸異丙酯14.3％羊毛脂醇1.8％羊毛脂乙酸酯2.9％微晶蠟 6.5％地蠟7.7％小燭樹蠟0.4％對(duì)羥基苯甲酸甲酯0.1％APM或APS3.0％氧化鈦 14.5％高嶺土 13.9％滑石粉 5.7％著色劑 3.9％香料0.5％乙二胺四乙酸二鈉0.001％枯草菌脂肽 0.1％水分平衡量配方例31潔牙劑加熱使下述組分溶脹，充分混合，然后使其靜置，制得潔牙劑組合物。
仲磷酸鈣二水合物45.5％羧甲基纖維素鈉 0.5％角叉菜膠0.5％甘油9.8％山梨糖醇9.7％糖精鈉 0.1％枯草菌脂肽 2.0％氯化鈉 2.1％α-生育酚 0.4％APM或APS3.0％乙二胺四乙酸二鈉0.1％防腐劑 0.1％香料0.5％純化水 平衡量配方例32漱口劑室溫下均勻混合下列組分，制得漱口劑。
乙醇34.6％甘油14.5％α-生育酚 0.4％APM或APS3.0％檸檬酸鈉0.01％枯草菌脂肽 0.1％香料0.5％純化水 平衡量配方例33生發(fā)油室溫下均勻地?cái)嚢杌旌舷铝薪M分，制得生發(fā)油。
乙醇63.0％蓖麻油 4.3％
間苯二酚 0.7％對(duì)羥基苯甲酸甲酯 0.1％辣椒酊0.4％α-生育酚 0.4％APM或APS 3.0％乙二胺四乙酸二鈉 0.01％枯草菌脂肽0.2％純化水平衡量配方例34洗發(fā)劑70℃加熱溶解下列組分并攪拌混合。然后使其攪拌冷卻至40℃并靜置，制得洗發(fā)劑。
三乙醇胺月桂基硫酸鹽 15.0％二乙醇酰胺月桂酯 3.3％三乙醇胺聚丙烯酸酯0.3％吡啶鎓-1-硫羥-N-氧鋅鹽1.1％APM或APS 3.0％乙二胺四乙酸二鈉 0.05％枯草菌脂肽1.0％顏料 微量香料 0.5％純化水平衡量配方例35漂清劑80℃加熱溶解下列組分并攪拌混合。然后將其攪拌冷卻至40℃，靜置，制得漂清劑。
硬脂基二甲基芐基氯化銨1.4％十八烷醇 0.6％甘油單硬脂酸酯1.5％氯化鈉0.2％APM或APS 3.0％乙二胺四乙酸二鈉 0.001％
枯草菌脂肽 0.1％純化水 平衡量配方例36沐浴劑室溫下均勻混合下列組分，制得沐浴劑。
碳酸氫鈉35.5％檸檬酸 37.1％聚乙二醇2.1％氯化鎂 1.1％α-生育酚 0.5％APM或APS24.0％乙二胺四乙酸二鈉1.0％枯草菌脂肽 0.2％顏料微量香料2.0％工業(yè)實(shí)用性本發(fā)明的用于皮膚外用制劑的表面活性劑具有低的皮膚滲透性和低的皮膚刺激性。因此，它們可適用于化妝品?；瘖y品通常含有皮膚刺激性物質(zhì)，加入本發(fā)明的表面活性劑能減少刺激性物質(zhì)的刺激性。
枯草菌脂肽是一種用于本發(fā)明皮膚外用制劑的表面活性劑的典型例子，它可用微生物來(lái)制備，因此從生產(chǎn)方法的角度來(lái)看，這是有利的。
另外，本發(fā)明中含有多價(jià)螯合劑的皮膚外用制劑能防止因用于皮膚外用制劑的表面活性劑和堿土金屬而導(dǎo)致產(chǎn)生混濁，從而維持了化妝品的透明度。因此，它能非常有利地適用于透明的化妝品。
權(quán)利要求
1．一種用于皮膚外用制劑的表面活性劑，它包含衍生自原核生物的化合物。
2．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中所述原核生物是芽孢桿菌微生物。
3．根據(jù)權(quán)利要求1所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中衍生自原核生物的化合物是脂肽化合物或其鹽。
4．根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中所述脂肽化合物是下式(2)所示的至少一種化合物 其中X1是選自亮氨酸、異亮氨酸、纈氨酸、甘氨酸、絲氨酸、丙氨酸、蘇氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、賴氨酸、精氨酸、半胱氨酸、甲硫氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸、色氨酸、組氨酸、脯氨酸、4-羥基脯氨酸和高絲氨酸的氨基酸，R有9-13個(gè)碳原子，是正烷基、異烷基或反異烷基。
5．根據(jù)權(quán)利要求4所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中X1是亮氨酸、異亮氨酸或纈氨酸。
6．根據(jù)權(quán)利要求3所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中所述脂肽化合物是制磷脂菌素、節(jié)桿菌脂肽、伊枯草菌素或沙雷菌脂肽。
7．根據(jù)權(quán)利要求1至6任一所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中所述表面活性劑具有抑制皮膚刺激性物質(zhì)滲透皮膚的作用。
8．根據(jù)權(quán)利要求1至6任一所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中所述表面活性劑具有抑制皮膚刺激性物質(zhì)滲透皮膚的作用，并減少了皮膚刺激性物質(zhì)的刺激性。
9．根據(jù)權(quán)利要求8所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中所述皮膚刺激性物質(zhì)是防腐劑。
10．根據(jù)權(quán)利要求9所述的用于皮膚外用制劑的表面活性劑，其中所述防腐劑是對(duì)羥基苯甲酸酯化合物。
11．一種皮膚外用制劑，它包含根據(jù)權(quán)利要求1至10任一所述的用于外用制劑的表面活性劑。
12．根據(jù)權(quán)利要求11所述的皮膚外用制劑，其中用于皮膚外用制劑的表面活性劑的含量為0.01至30％重量。
13．根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的皮膚外用制劑，它還含有多價(jià)螯合劑。
14．根據(jù)權(quán)利要求13所述的皮膚外用制劑，其中用于皮膚外用制劑的所述表面活性劑的含量為0.01至30％重量，所述多價(jià)螯合劑的含量為0.0001至30％重量。
15．一種化妝品，它含有權(quán)利要求11至14任一所述的皮膚外用制劑。
全文摘要
本發(fā)明公開了用于皮膚外用制劑的表面活性劑,它包括由自原核生物產(chǎn)生的脂肽化合物并具有低的皮膚滲透性和低的對(duì)皮膚刺激性,以及含有該表面活性劑的皮膚外用制劑,如化妝品,以及皮膚外用制劑如透明的化妝品,如含有該表面活性劑和多價(jià)螯合劑的透明化妝品。
文檔編號(hào)A61Q5/00GK1303267SQ99806696
公開日2001年7月11日 申請(qǐng)日期1999年5月28日 優(yōu)先權(quán)日1998年5月29日
發(fā)明者米田正, 加藤詠?zhàn)? 續(xù)木敏, 古谷和男, 高間道裕, 御代田喜昭, 伊東忍 申請(qǐng)人:昭和電工株式會(huì)社