專利名稱：去除血液制品中物質(zhì)的過(guò)濾器的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及從血液或血液成分中去除顆粒的微量過(guò)濾器，更具體地涉及適用于諸如常用于將全血分離成乏白細(xì)胞血液成分(leukocytedepleted hemocomponents)的血袋系統(tǒng)的血液凈化裝置的白細(xì)胞過(guò)濾器。
本發(fā)明涉及的血液過(guò)濾器通常包含具有入口和出口，以及至少一個(gè)多孔元件的外殼，其中多孔元件置于該外殼內(nèi)的入口和出口之間。
多孔元件通常由一個(gè)或多個(gè)過(guò)濾材料層，一般是無(wú)紡織物層形成的纖維網(wǎng)構(gòu)成，這些過(guò)濾材料層之間可以相互粘合，也可以不粘合。
根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)，多孔元件可由能形成包括天然纖維或合成纖維的纖維，并與血相容的任何材料制成。
優(yōu)選的材料是諸如特別是聚烯烴、聚酯和聚酰胺的合成聚合物。
纖維狀白細(xì)胞過(guò)濾器是現(xiàn)有技術(shù)公知的，描述在例如EP-A-0313348和EP-A-0397403中。
優(yōu)選用于白細(xì)胞過(guò)濾器的材料是適合通過(guò)熔噴加工成非常細(xì)的纖維(直徑優(yōu)選小于3μm)的合成樹脂。
目前常用的優(yōu)選材料是聚對(duì)苯二甲酸丁二酯(PBT)?？蓪?duì)所采用纖維材料的表面性能進(jìn)行改性，使其潤(rùn)濕性或臨界潤(rùn)濕表面張力(CWST)提高，后者是材料親水性的度量。
為此，就在諸如PBT的疏水樹脂的纖維上涂覆諸如特別是親水丙烯酸樹脂或共聚物或親水聚氨酯的更親水的聚合物。
用作纖維的聚合物材料還可通過(guò)聚合物材料，特別是PBT與包含諸如與羥基結(jié)合的丙烯酸部分或丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸甲酯以及它們的結(jié)合的烯屬不飽和基的化合物的表面接枝而變得更親水，如EP-A-0313348中所描述的。
通常情況下，具有較高親水性的過(guò)濾器對(duì)血小板的回收率更高，如US 5580465和US 4618533中所描述的。
US 5162102描述了包括過(guò)濾器部件的醫(yī)療儀器，該過(guò)濾器包含由諸如聚丙烯、聚乙烯和聚酯的疏水合成樹脂形成的篩網(wǎng)，該樹脂上涂覆了諸如優(yōu)選的環(huán)氧丙烷與環(huán)氧乙烷的嵌段共聚物的非離子表面活性劑。
EP-A-1156067描述了具有優(yōu)選為聚對(duì)苯二甲酸乙二醇酯(PET)或聚對(duì)苯二甲酸丁二酯(PBT)的無(wú)紡織物的過(guò)濾器材料的血液過(guò)濾器，該織物表面涂覆了包含烷氧基烷基(甲基)丙烯酸酯和帶有諸如氨基、吡啶基、吖丙啶基和咪唑基的可共聚官能團(tuán)的共聚單體的共聚物。
該血液過(guò)濾器被描述成特別適合實(shí)現(xiàn)高白細(xì)胞和血小板去除率，以及低活化血液成分。
EP-A-1262204描述了包含具有疏水結(jié)構(gòu)單元和親水結(jié)構(gòu)單元的聚合物以及多孔基材的選擇性去除白細(xì)胞的血液過(guò)濾器。
形成疏水結(jié)構(gòu)單元的疏水單體的實(shí)例包括諸如甲基丙烯酸酯和丙烯酸酯的酯類單體。
形成親水結(jié)構(gòu)單元的優(yōu)選親水單體是N，N’-二取代的丙烯酰胺和N，N’-二取代的甲基丙烯酰胺。
同樣在這種情況下，將所描述的聚合物涂覆在優(yōu)選由諸如PET纖維的纖維形成的基材上。
本發(fā)明的目的是提供特別適合制造血液過(guò)濾器裝置的多孔元件的新穎的聚合物材料。
本發(fā)明更具體的目的是提供能通過(guò)例如熔噴加工成細(xì)纖維的聚合物材料，這種纖維具有足夠用于血液過(guò)濾器的親水性(CWST)，而不需要另外的表面涂層或表面接枝。
鑒于上述目的，本發(fā)明提供了去除血液流體中物質(zhì)的微量過(guò)濾器，包括由聚合物材料制成的多孔過(guò)濾元件，其特征在于所述聚合物材料包含帶有親水段和疏水段的聚醚-酯共聚物。
本發(fā)明還涉及過(guò)濾血液流體的方法，特別是用本發(fā)明新穎的過(guò)濾器去除白細(xì)胞的方法，并涉及血液處理或凈化裝置，特別是將血液分離成乏白細(xì)胞血液成分的包含本發(fā)明過(guò)濾器的血袋裝置。
本發(fā)明的主題在附屬權(quán)利要求中限定。
用于本發(fā)明的聚醚-酯共聚物通過(guò)至少一種亞烷基二元醇、至少一種芳族二羧酸或其酯和聚烯化氧二元醇的熔體聚縮合反應(yīng)獲得。亞烷基二元醇可含有2-4個(gè)碳原子，優(yōu)選的二元醇是丁二醇。
適合用作芳族二羧酸的特別是對(duì)苯二酸、1，4-萘二羧酸和4，4’-二苯基二羧酸。
優(yōu)選的聚烯化氧二元醇包括聚亞丁基氧二元醇、聚環(huán)氧丙烷二元醇和聚環(huán)氧乙烷二元醇或它們的混合；特別優(yōu)選聚環(huán)氧丙烷(PPO)/聚環(huán)氧乙烷(PEO)的嵌段共聚物。
所得聚合物具有衍生自亞烷基二元醇(優(yōu)選1，4-丁二醇)和芳族二羧酸(優(yōu)選對(duì)苯二酸或二甲基對(duì)苯二酸酯)的重復(fù)單元硬段(疏水的)與衍生自一種聚烯化氧二元醇的軟親水段構(gòu)建的骨架。
所得優(yōu)選的聚合物結(jié)構(gòu)是 然而這并不能解釋成限制了本發(fā)明。
合適的聚烯化氧二元醇是商購(gòu)的諸如例如Pluronic PE6002TM，這是來(lái)自Basf的用環(huán)氧乙烷二元醇封端的聚環(huán)氧丙烷(環(huán)氧乙烷∶環(huán)氧丙烷＝36/64-重量比)。
本發(fā)明的共聚醚酯可商購(gòu)或根據(jù)公知的聚縮合方法，優(yōu)選根據(jù)US6441125中描述的方法，在基于單一化合物中鈦與二價(jià)金屬的結(jié)合或鈦與含二價(jià)金屬的化合物的結(jié)合的催化劑存在下，其中鈦與二價(jià)金屬的分子比優(yōu)選低于1.5，通過(guò)上述成分熔體中的聚縮合反應(yīng)制備。
二價(jià)金屬優(yōu)選堿土金屬，優(yōu)選的是鎂；鈦優(yōu)選為金屬有機(jī)化合物形式，例如鈦的醇鹽或鈦酯。
至此仍未提及由親水共聚物纖維制成的白細(xì)胞過(guò)濾器，因?yàn)楣簿畚锏男阅鼙徽J(rèn)為不適合獲得微細(xì)纖維的“熔噴方法”。
作為本發(fā)明的結(jié)果發(fā)現(xiàn)，這里描述的共聚醚-酯可通過(guò)熔噴加工，以獲得直徑小于6μm，優(yōu)選小于3μm的纖維；優(yōu)選的平均直徑為1.8-2.2μm。
我們發(fā)現(xiàn)，為了改善熔噴加工性能，并獲得具有適用于本發(fā)明過(guò)濾器的性能的織物，共聚醚酯中聚烯化氧二元醇的含量?jī)?yōu)選為0.1-20％(重量)，或0.03-6％(重量)的聚環(huán)氧乙烷。
通過(guò)改變共聚物中聚烯化氧的含量和/或聚環(huán)氧丙烷與聚環(huán)氧乙烷之間的重量比(當(dāng)采用嵌段共聚物PPO/PEO時(shí))，能獲得CWST為54-80達(dá)因/cm的織物，該織物可用于過(guò)濾全血或血液成分。
用本發(fā)明的材料獲得的織物具有類似PBT織物的紡織性能。
在本發(fā)明范圍內(nèi)也可設(shè)想采用包含聚醚-酯共聚物(如上所述)和適合通過(guò)熔噴加工的熱塑性聚合物，特別是芳族聚酯，優(yōu)選PET或PBT的聚合物摻和物。
在該聚合物摻和物中，共聚酯-醚成分與芳族聚酯(優(yōu)選PBT)之間的重量比可為1∶99-99∶1；優(yōu)選的聚合物摻和物包含以共聚酯-醚和芳族聚酯總量計(jì)最多40％(重量)的共聚酯-醚。
由共聚醚-酯或上述聚合物摻和物制成的纖維不需要另外的表面涂層或接枝；然而，通過(guò)表面涂布或接枝進(jìn)一步提高其親水性的根據(jù)本發(fā)明的纖維也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。
本發(fā)明的過(guò)濾器可有益地用于涉及血液和血液成分過(guò)濾的任何應(yīng)用中，特別是用于白細(xì)胞的去除；通過(guò)改變共聚醚-酯中聚烯化氧的含量來(lái)修改臨界潤(rùn)濕表面張力的可能性使得能制備包括許多過(guò)濾器元件的過(guò)濾器裝置，每個(gè)過(guò)濾器元件均由許多根據(jù)本發(fā)明的過(guò)濾材料層制成，其中過(guò)濾器元件具有不同的親水性，特別是從例如TO2002A000820描述的過(guò)濾器裝置入口到出口的親水性降低(CWST降低)。
實(shí)施例1(比較例)織物材料聚(對(duì)苯二甲酸丁二酯)(PBT)。
織物制備該織物用平均直徑為1.8-2.2μm的熔噴纖維制備。
過(guò)濾器制備將40層該織物插入具有入口和出口的常用外殼(表面積50cm2)中。
實(shí)施例2織物材料織物材料是通過(guò)聚縮合反應(yīng)獲得的、并具有以下組分(％重量)的共聚醚酯A
-對(duì)苯二酸60％-丁二醇39％-聚環(huán)氧丙烷(PPO)/聚環(huán)氧乙烷(PEO)嵌段共聚物1％PEO含量為0.3％。
織物制備該織物用與實(shí)施例1中相同平均直徑的熔噴纖維制備。織物的CWST為54達(dá)因/cm。
過(guò)濾器制備將40層該織物插入具有實(shí)施例1的入口和出口的相同外殼(表面積50cm2)中。
實(shí)施例3織物材料織物材料通過(guò)以重量比70/30混合PPBT和共聚醚酯B獲得。
共聚醚酯B通過(guò)聚縮合反應(yīng)獲得，并具有以下組分(％重量)-對(duì)苯二酸32％-丁二醇15％-聚環(huán)氧丙烷(PPO)/聚環(huán)氧乙烷(PEO)嵌段共聚物53％混合物中PEO的含量為4.4％。
織物制備該織物用與實(shí)施例1中相同平均直徑的熔噴纖維制備?？椢锏腃WST為72達(dá)因/cm。
過(guò)濾器制備將40層該織物插入具有實(shí)施例1的入口和出口的相同外殼(表面積50cm2)中。
血液過(guò)濾用裝有70ml CPD的PVC袋從隨機(jī)抽取的輸血者處采集全血(450-550ml)。將所有全血捐贈(zèng)在1，4-丁二醇片狀體下冷卻到20-24℃。通過(guò)重力進(jìn)行過(guò)濾。通過(guò)自動(dòng)分析儀測(cè)定過(guò)濾前和過(guò)濾后血樣的細(xì)胞濃度，以確定總的血小板(PLT)去除百分比。用Nageotte血細(xì)胞計(jì)對(duì)過(guò)濾后血液中的白色血細(xì)胞(WBCs)計(jì)數(shù)。
表1、過(guò)濾結(jié)果
在表1中，將用純PBT(實(shí)施例1)和含有不同數(shù)量PEO的親水共聚醚-酯(實(shí)施例2-3)獲得的過(guò)濾結(jié)果進(jìn)行了比較。在織物材料中引入PEO(實(shí)施例2)提高了過(guò)濾器材料去除白細(xì)胞的能力。通過(guò)增加共聚醚-酯中的PEO含量(實(shí)施例3)，使PLT回收率提高，為此，可將這種織物材料用于PLT回收很重要的應(yīng)用中。
權(quán)利要求
1.從血液或血液成分中去除顆粒的微量過(guò)濾器，包括由聚合物材料制成的多孔元件，其特征在于所述聚合物材料包含帶有親水和疏水段的聚醚-酯共聚物。
2.權(quán)利要求1的微量過(guò)濾器，其特征在于所述聚合物材料是包含所述聚醚-酯和芳族聚酯，優(yōu)選聚對(duì)苯二甲酸丁二酯的摻和物。
3.權(quán)利要求2的微量過(guò)濾器，其特征在于所述摻和物包含最多40重量％的所述聚醚-酯。
4.權(quán)利要求1至3任何一個(gè)的微量過(guò)濾器，其特征在于所述聚醚-酯共聚物帶有衍生自亞烷基二元醇的重復(fù)單元的疏水段和至少一種芳族二羧酸或其酯，以及衍生自至少一種聚烯化氧二元醇的親水段。
5.權(quán)利要求4的微量過(guò)濾器，其中所述芳族二羧酸或其酯是對(duì)苯二酸或其烷基酯。
6.權(quán)利要求4或5的微量過(guò)濾器，其中所述亞烷基二元醇選自乙二醇、丙二醇和丁二醇。
7.權(quán)利要求4至6任何一個(gè)的微量過(guò)濾器，其中聚烯化氧二元醇選自聚環(huán)氧乙烷二元醇、聚環(huán)氧丙烷二元醇和環(huán)氧丙烷/環(huán)氧乙烷嵌段共聚物。
8.權(quán)利要求1至7任何一個(gè)的微量過(guò)濾器，其中所述共聚醚-酯包含0.1-20重量％聚烯化氧二元醇。
9.權(quán)利要求1至8任何一個(gè)的微量過(guò)濾器，其特征在于所述多孔元件由所述聚合物材料的纖維制成。
10.權(quán)利要求9的微量過(guò)濾器，其中所述多孔元件包含來(lái)自所述聚合物材料的無(wú)紡織物。
11.權(quán)利要求1至8任何一個(gè)的微量過(guò)濾器，其中多孔元件由所述聚醚-酯共聚物或所述聚合物摻和物的熔噴未涂覆的纖維制成。
12.權(quán)利要求1至11任何一個(gè)的微量過(guò)濾器，其中所述多孔元件具有50-80達(dá)因/cm的CWST。
13.除去血液制品中物質(zhì)的方法，包括使所述血液制品通過(guò)權(quán)利要求1至12任何一個(gè)的微量過(guò)濾器。
14.權(quán)利要求13的方法，其用于從選自全血、富血小板血漿、填充紅細(xì)胞、濃縮血小板和血漿的血液制品中除去白細(xì)胞。
15.包含權(quán)利要求1至12任何一個(gè)的微量過(guò)濾器的血液凈化裝置。
16.權(quán)利要求15的血液凈化裝置，由將血液分離成乏白細(xì)胞血液成分的血袋裝置構(gòu)成，包括以流體流動(dòng)傳輸?shù)姆绞酵ㄟ^(guò)權(quán)利要求1至12任何一個(gè)的白細(xì)胞過(guò)濾器與第二袋連接的第一袋。
17.通過(guò)熔噴權(quán)利要求1至8中定義的共聚醚-酯或包含所述共聚醚-酯的聚合物摻和物獲得的纖維。
全文摘要
去除血液制品中物質(zhì)的過(guò)濾器，該過(guò)濾器具有由聚醚－酯共聚物或包含所述共聚物的聚合物摻和物組成的聚合物材料的多孔元件。
文檔編號(hào)D01F6/78GK1816361SQ200480019061
公開(kāi)日2006年8月9日 申請(qǐng)日期2004年7月1日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月3日
發(fā)明者L·扎姆比安基, P·博納圭迪, G·馬里 申請(qǐng)人:弗雷森紐斯血液護(hù)理意大利有限公司