專利名稱：有助于改善藥代動(dòng)力學(xué)的新化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及式I的新化合物、包含式I化合物的藥用組合物和改
善由細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的方法。
背景技術(shù)：
一些藥物由細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝，導(dǎo)致不利的藥代動(dòng)力 學(xué)，需要比最優(yōu)選更頻繁地給藥和更高的劑量。與抑制細(xì)胞色素P450 單加氧酶所致代謝的物質(zhì)一起給予此類藥物將改善藥物的藥代動(dòng)力 學(xué)(即增加半衰期、增加峰血漿濃度的時(shí)間、增加血液水平)。
已經(jīng)發(fā)現(xiàn)同時(shí)給予式I化合物和由細(xì)胞色素P450單加氧酶特別是 P450 3A4同工酶代謝的藥物，可改善此類藥物的藥代動(dòng)力學(xué)。
發(fā)明公開
根據(jù)本發(fā)明，公開抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶特別是P450 3A4 同工酶的式I的新化合物，改善由哺乳動(dòng)物細(xì)胞色素P450單加氧酶代 謝的藥物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥代動(dòng)力學(xué)的方法，和包含式I 化合物的藥用組合物。更具體來講，本發(fā)明涉及式I化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中 R!選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；
R2和R3各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、 芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、 雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基、 雜芳石克基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氡基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧
基烷基、雜環(huán)硫基烷基、羥基烷基和(NRcRo)烷基； R4選自芳基、雜芳基和雜環(huán)； Rs和R6各自獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基； m是0-3; n是0曙3;
A!不存在或選自0和NRA1,其中RA1選自氫和低級(jí)烷基；
A2不存在或選自0和NRa2,其中RA2選自氫和低級(jí)烷基；
Xj和X2各自獨(dú)立選自O(shè)和S; L選自
p是l-5;
R7、 Rs和R9各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、鏈烯基羰基、烷氧基烷 基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、 烷基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基氟基、芳基烷基、芳 基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基) 烷基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基 烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫代烷氧基烷基、雜 芳硫基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷 基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基、雜環(huán)硫基 烷基、羥基烷基、(NRcRD)烷基和Ru)選自氬、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基 烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、 芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基烷 基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、 雜芳氧基烷基、雜芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基、雜芳硫基烷 基、雜環(huán)烷M烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基纟l基、 雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷M烷基、雜 環(huán)石克基烷基、羥基烷基和(NRARB)烷基；
Rn選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基；
Ru選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；
q是0-3;
X3選自O(shè)和S;且
As不存在或選自0和NRa3,其中RA3選自氫和低級(jí)烷基； Rc和Ro各自獨(dú)立選自氬、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基
磺?；?、芳基烷氧基羰基、芳基磺?；?、曱?；?、(NReRf)叛基和(NReRf)
磺?；?；
RE和Rp各自獨(dú)立選自氫和低級(jí)烷基；且
其中所述芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷 基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷 基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷M烷基 和芳硫基烷基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰 基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜 芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基和雜芳硫基烷基的雜芳基部分， 和所述雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基和雜 環(huán)硫基烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或
被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷 羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、tt烷基、乙二氧基、甲酰 基、面素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷lu^烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且
Ra和Rb獨(dú)立逸自氫和低級(jí)烷基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式I化合物或藥學(xué)上可接受的
鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基
烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和 環(huán)烷基烷基；R7、 Rs和R9各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、 二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基 烷基、雜環(huán)烷基、(NRcRo)烷基和
R化X3
R^選自氪、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷
基和環(huán)烷基烷基；Rc和Ro各自獨(dú)立選自氫、烷基和烷氧基羰基；
其中所述環(huán)烷基烷基的所述環(huán)烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、 芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基羰基和雜芳基烷 基的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷氧基羰基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，其 中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自 鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷lL&羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐氧基、羧基、羧基 烷基、tt、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、 羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代； 且R卜R4、 R5、 R6、 Rii、 R12、 Ra、 Rb、 A!、 A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n、 p和q如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式I化合物或藥學(xué)上可接受的
鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基
烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和
環(huán)烷基烷基；L選自
<formula>formula see original document page 35</formula>;
R7、 Rs和R9獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基^^烷基、烷基、烷 基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰 基)烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基纟l基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷 基、(NRcRD)烷基和
R,o選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷 基和環(huán)烷基烷基；Rc和Ro各自獨(dú)立選自氫、烷基和烷氧基羰基；
其中所述環(huán)烷基烷基的所述環(huán)烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、 芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基羰基和雜芳基烷 基的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷氧基羰基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，其 中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自 鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基纟tt烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐氧基、羧基、羧基 烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰基、鹵素、鹵代烷基、羥基、 羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代 烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代； 且R^ R4、 R5、 R6、 R"、 Ri2、 Ra、 Rb、 A、A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n和q如式I定義。在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式I化合物或藥學(xué)上可接受的
鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中&是雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基；
R7、 Rs和R9各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、M烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基 羰基)烷基、雜芳基烷氧基氣基、雜環(huán)烷氧基氟基、雜芳基烷基、雜環(huán) 烷基、(NRcRd)坑基和
R^選自氬、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷 基和環(huán)烷基烷基；Ru是雜芳基；Rc和Ro各自獨(dú)立選自氫、烷基和烷 氧基羰基；其中所述雜芳基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分，所述芳 基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基 羰基和雜芳基烷基的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷氧基羰基和雜環(huán)烷基 的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或被1、 2、 3 或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷fL^ 羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐 氧基、羧基、M烷基、M、氰基烷基、乙二氧基、甲?；?、鹵素、 鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、 硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；R5、 Re、 Ru、 Ra、 Rb、 A!、 A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n、 p和q如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式I化合物或藥學(xué)上可接受的 鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氫、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基；
L選自R7 , 6SRs如S U S ;
和
R7、 Rg和R9各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基 羰基)烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜環(huán) 烷基、(NRcR。)烷基和
Rw選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷 基和環(huán)烷基烷基；Ru是雜芳基；Rc和Ro各自獨(dú)立選自氫、烷基和烷 氧基羰基；其中所述雜芳基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分，所述芳 基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基 羰基和雜芳基烷基的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷氧基羰基和雜環(huán)烷基 的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或被1、 2、 3 或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基 羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐 氧基、羧基、羧基烷基、絲、氰基烷基、乙二氧基、曱?；?、鹵素、 卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯M、 硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；R5、 R6、 Ru、 RA、 Rb、 A!、 A2、 A3、 X!、 X2、 X3、 m、 n和q如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式I化合物或藥學(xué)上可接受的 鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基選自 呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異嗨哇基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、 p比哇基、吡咬基、嘧啶基、p達(dá)。秦基、吡咯基、四漆基、四唑基、p塞二 唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷 氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜 環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪哇基、異噻唑基、異嗨唑基、嗯二唑基、嗨唑基、吡嗪基、吡唑基、 吡咬基、嘧咬基、噠漆基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噢二哇基、噻
唑基、漆吩基、三。秦基和三哇基；
R7選自氬、鏈烯基、烷M羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷 基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳 基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、(NRcRd) 烷基和
，11
Rc和Ro獨(dú)立選自氫、烷基和烷氧基羰基，Rg和R9各自獨(dú)立選自 氫、烷基、雜芳基烷氧基羰基和雜環(huán)烷氧基羰基；R化選自氬和芳基 烷基；Ru是雜芳基；其中所述雜芳基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部 分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述雜 芳基烷氧基羰基和雜芳基烷基的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷氧基羰基 和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或 被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲酰 基、卣素、面代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；R5、 R6、 R 、 RA、 RB、 A" A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n、 p和q如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式I化合物或藥學(xué)上可接受的 鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基選自 呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異嗨哇基、嗨二唑基、嗯唑基、吡溱基、 p比唾基、p比咬基、嘧。紐、喊嗪基、p比咯基、四漆基、四唑基、噢二 哇基、噻唑基、噻吩基、三溱基和三唑基；R2和R3獨(dú)立選自氬、烷 氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪
唑基、異p塞唑基、異嗯哇基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、
吡咬基、嘧"定基、噠噢基、吡咯基、四"秦基、四唑基、漆二唑基、遂: 唑基、漆汾基、三口秦基和三峻基； L選自
R7選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷
基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳
基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、(NRcRd) 烷基和
Rs和R9各自獨(dú)立選自氫、烷基、雜芳基烷氧基羰基和雜環(huán)烷氧
基羰基；R化選自氫和芳基烷基；Ru是雜芳基；其中所述雜芳基，所 述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基 羰基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基羰基和雜芳基烷基的雜芳基部 分，和所述雜環(huán)烷氧基羰基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每
次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧
基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、 烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐氧基、羧基、M烷基、氰基、 M烷基、乙二氧基、曱?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、 亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、
-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、 R6、 Ru、 RA、 RB、 Rc、 RD、 A、A2、 A3、 X!、 X2、 X3、 m、 n和q如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式I化合物或藥學(xué)上可接受的 鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、瞎唑基、吡唑基、吡咬基、噻唑基和噻吩基；R2和R3獨(dú)立 選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基烷 基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是 苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、 環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑 基、嗯哇基、吡唑基、吡e定基、噻唑基和噻吩基；R7選自氫、鏈烯基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部 分選自苯基和萘基)、芳基羰基(其中芳基羰基的芳基部分是苯基或萘 基)、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基羰 基(其中雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分是漆唑基)、雜芳基烷基(其中 雜芳基烷基的雜芳基部分選自咪唑基、吡咬基、吡p各基和喹啉基)、雜 環(huán)烷基(其中雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是四氫呋喃基、(NRcRD)烷基和
VyNY《12
Rc和Ro獨(dú)立選自氫、烷基和烷氧基羰基；Rs和R9獨(dú)立選自氫、 烷基和雜芳基烷氧基羰基，其中雜芳基烷氣基羰基的雜芳基部分選自 咪唑基、瞎唑基、吡唑基、p比咬基、p塞唑基和嗜吩基；R!o選自氫和 芳基烷基，其中芳基烷基是苯基曱基；Ru是雜芳基，其中所述雜芳 基選自咪哇基、瞎唑基、吡唑基、p比咬基、噻唑基和噻吩基；其中所 述雜芳基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳 基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基羰基和雜芳基烷基 的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)， 都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、乙二氧基、甲酰基、卣素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基 二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、 R6、 Ru、 RA、 RB、 A,、 A2、 A3、X2、 X3、 m、 n、 p和q如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式I化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基選 自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡。定基、遙哇基和瘞吩基；R2和R3獨(dú) 立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分 是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自 咪唑基、嗨唑基、吡峻基、吡咬基、噻唑基和噻吟基；L選自
^N、 { /~\ <
尺7 ， R8 Rg 和》/ 5 ;
R7選自氬、鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷
基(其中芳基烷基的芳基部分選自苯基和萘基)、芳基羰基(其中芳基羰 基的芳基部分是苯基或萘基)、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰 基)烷基、雜芳基烷氧基羰基(其中雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分是 蓬唑基)、雜芳基烷基(其中雜芳基烷基的雜芳基部分選自咪唑基、吡 咬基、吡咯基和會(huì)啉基)、雜環(huán)烷基(其中雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是四氫
吹喃基)、(NRcRo)烷基和
Rio X3
Rc和Ro獨(dú)立選自氫、烷基和烷氧基羰基；Rs和R9獨(dú)立選自氫、 烷基和雜芳基烷氧基羰基，其中雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分選自 咪唑基、瞎唑基、吡唑基、吡啶基、瘙唑基和噻吩基；Rn)選自氫和 芳基烷基，其中芳基烷基是苯基曱基；Ru是雜芳基，其中所述雜芳 基選自咪哇基、瞎哇基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；其中所 述雜芳基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分，所迷芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基羰基和雜芳基烷基 的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，
都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基 烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、乙二氧基、甲酰基、卣素、囟代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基 二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R5、 &、 Rn、 RA、 RB、 A!、 A2、 A3、 X、X2、 X3、 m、 n和q如式I定義。 在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物
或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6和R7如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受
的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基或雜環(huán)，R4是雜芳
基或雜環(huán)，其中所述雜芳基和雜環(huán)任何一種每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未^皮取
代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧 基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰 氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、 曱?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、 硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARs)烷 氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R2、 R3、 R5、 Re、 RA、 RB和
R7如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基或雜環(huán)，R4是雜芳 基或雜環(huán)，R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧
0R2 R7 R3 0基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；其中所述 雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基部分或環(huán)烷基烷基，所述芳基烷氧基烷基和芳 基烷基的芳基部分，雜芳基烷基的雜芳基部分和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部 分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未^皮取代或^皮1、 2、 3或4個(gè)獨(dú) 立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、 烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、 共錄烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、曱酰基、鹵素、鹵代烷基、 羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷M、 硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基 取代；且Ra、 Rb、 R5、 R6和R7如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R]是雜芳基或雜環(huán)，R4是雜芳 基或雜環(huán)，R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R 選自氬、 鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、 羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基羰基、 雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基烷基雜環(huán)烷基、(NRcRo)烷基和
Rio ;
其中所述雜芳基、雜環(huán)、環(huán)烷基部分或環(huán)烷基烷基，所述芳基烷 氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，雜芳基烷氧基羰基和雜 芳基烷基的雜芳基部分，和雜環(huán)烷氧基羰基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，
其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或^皮l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選 自鏈烯基、烷氧基、烷氧基垸基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷 基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐氧基、羧基、 羧基烷基、氰基、M烷基、乙二氧基、曱?；?、面素、卣代坑基、 羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、 硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且RA、 RB、 Rc、 RD、 R5、 R6、 Ru、 R12、 A3、 X3和q如式I 定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基選 自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異嗯唑基、嚼二唑基、嗯唑基、吡嗪 基、p比哇基、吡5！^、嘧"定基、"達(dá)"秦基、p比略基、四n秦基、四唑基、 噻二唑基、噻唑基、噻喻基、三溱基和三唑基；R2和R3獨(dú)立選自氫、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、 咪唑基、異瘞唑基、異嗯峻基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、 吡"先基、嘧p充基、噠。秦基、吡咯基、四溱基、四唑基、漆二唑基、漆 唑基、噻吩基、三溱基和三唑基；R 選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)垸基烷基、 二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基 烷基、雜環(huán)烷基、(NRcRo)烷基和
Rc和Ro獨(dú)立選自氫、烷基和烷氧基羰基； Ru)選自氫和芳基烷基；且
Ru是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異嚼唑基、瞎二唑基、噁哇基、吡溱基、吡唑基、吡啶基、嘧咬基、 p達(dá)漆基、吡咯基、四嗪基、四唑基、噢二唑基、噻唑基、噻喻基、三 溱基和三唑基；其中所述雜芳基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分，所 述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所述雜芳基烷 氧基羰基和雜芳基烷基的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷氧基羰基和雜環(huán) 烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、tt、羧基烷基、氰基、tt烷基、乙二氧基、甲?；?、鹵 素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧
基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；且Rs、 R6、 Ru、 Ra、 Rb、 A3、 X;和q如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中&是雜芳基，其中所述雜芳基選 自咪唑基、瞎唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；112和113獨(dú) 立選自氫、烷氧基氣基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分 是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自 咪唑基、嗯唑基、吡唑基、吡咬基、p塞哇基和p塞吩基；Rs和Re各自 獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基，其中所述芳基烷基是苯基曱基； R7選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分選自苯基和萘基)、芳基羰基(其中芳基羰基的 芳基部分選自苯基和萘基)、羧基烷基、環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基)、二(烷氧基羰 基)烷基、雜芳基烷氧基羰基(其中雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分是 噻唑基)、雜芳基烷基(其中雜芳基烷基的雜芳基部分選自咪唑基、吡 啶基、吡咯基和喹啉基)、雜環(huán)烷基(其中雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是四氬 呋喃基)、(NRcRo)烷基和
Rio X3 ,
Rc和RD獨(dú)立選自氬、烷基、烷氧基羰基； Rn)選自氫和芳基烷基；其中所述芳基烷基是苯基曱基； Ru是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、嗯唑基、吡唑基、 吡咬基、噻唑基和噻吩基；其中所述雜芳基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分，所 述雜芳基烷氧基羰基和雜芳基烷基的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷基的
雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或 4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧 基、羧基、羧基烷基、tt、 M烷基、乙二氧基、曱?；?、卣素、 鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、 硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；且Ru、 RA、 RB、 A3、 X3和q如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基選 自咪哇基、嚼唑基、吡唑基、吡咬基、噻哇基和噻吩基；R2和R3獨(dú) 立選自氫、2-甲氧基-2-氧代乙基、曱基、2-曱基丙基、苯基甲氧基曱 基、苯基曱基和環(huán)己基甲基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑 基、嗯唑基、吡唑基、吡咬基、噻唑基和噻吩基；Rs和R6是氫；R7 選自氫、4-戊烯基、2,2-二曱基-4-戊烯基、6-甲氧基-6-氧代己基、曱 基、乙基、丙基、異丙基、丁基、2-曱基丙基、2,2-二曱基丙基、3-甲基丁基、2-乙基丁基、戊基、己基、3-曱基己基、3,5,5-三曱基己基、 2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、庚基、辛基、乙?；?、苯基甲基、 苯基乙基、萘基曱基、苯曱?；?、3- 丙基、環(huán)丙基曱基、環(huán)己基 甲基、4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基、2-(l,3-噻唑-5-基曱M0 羰基、lH-咪唑基曱基、吡啶基曱基、吡咯基甲基和喹啉基甲基、四 氫呋喃基曱基、(NRcRd)乙基和
<formula>formula see original document page 46</formula>
Xs是O， A3是0， q是l; R是氫；Rc和Ro獨(dú)立選自氫、叔丁 氧基羰基；Ru)選自氫和苯基曱基；Ru是雜芳基，其中所述雜芳基選 自咪唑基、嗯唑基、吡唑基、吡咬基、噻唑基和噻吩基；其中所述雜芳基，所述苯基甲氧基曱基、苯基甲基、苯基乙基和苯曱酰基的苯基
部分，萘基曱基的萘基部分，2-(l,3-噻唑-5-基曱氧基)羰基的噻唑基 部分，lH-咪唑基甲基的咪峻基部分，吡"定基甲基的吡"定基部分，吡 咯基曱基的吡咯基部分，喹啉基曱基的喹啉基部分，和四氫呋喃基曱 基的四氫呋喃基部分，所述任一部分獨(dú)立未纟皮取代或被1、 2、 3或4 個(gè)獨(dú)立選自曱氧基、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、千 氧基、羥基、亞甲基二氧基、苯氧基、-NRARB、 (NRaRb)(Cw烷基) 和(NRARB)(CL3烷基)的取代基取代；且Ra和Rb獨(dú)立逸自氫和甲基。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基是 噻唑-5-基；r2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳 基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；R 選自氬、鏈烯基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基 和(NRcRo)烷基；其中所述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分、 所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述雜芳基烷基的雜芳 基部分和所述雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立 未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷 基羰氧基、炔基、芐氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二 氧基、曱?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二 >、 巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRaRb) 烷氧基和(nrarb)烷基的取代基取代；且r5、 r6、 Ra和Rb如式I定 義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基是 噻唑-5-基；r2和r3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基
的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是瘞唑-5-基；Rs是氫；Rs是氫；117選自氫、鏈烯基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧 基羰基)烷基和(NRcRo)烷基；且Rc和Rd獨(dú)立逸自氫和烷^羰基； 其中所述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分和所述芳基烷氧基烷 基和芳基烷基的芳基部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未^皮取代 或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基 羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧 基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、 甲?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、 硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷 氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R是雜芳基，其中所述雜芳基是 噻唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基#晃基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是漆唑-5-基；Rs是氫；116是氫；且117選自芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分選自苯基和萘基)和芳基羰基(其中芳基羰基的 芳基部分選自苯基和萘基)；其中所述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷 基部分和所述芳基烷氧基烷基、芳基烷基和芳基羰基的芳基部分中任 何一項(xiàng)，每次出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯 基、烷氧基、烷tt烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷 基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐氧基、羧基、羧基烷 基、氰基、tt烷基、乙二氧基、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、 羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；
且RA和RB如式I定義。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R,是雜芳基，其中所述雜芳基是 噻唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是漆唑-5-基；Rs是氫；116是氫；且R7選自雜芳基烷 氧基羰基(其中雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分是噻唑基)、雜芳基烷 基(其中雜芳基烷基的雜芳基部分選自咪唑基、吡咬基、吡咯基和喹啉 基)和雜環(huán)烷基(其中雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是四氫呋喃基)；其中所述雜 芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷 基的芳基部分、所述雜芳基烷氧基羰基和雜芳基烷基的雜芳基部分以 及所述雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分中任何一項(xiàng)，每次出現(xiàn)都獨(dú)立未^皮取代或 被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基MJ克基、烷基羰氧基、 炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、tt、 tt烷基、乙二氧基、甲酰 基、鹵素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二g、巰基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb如式I定叉。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明提供式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基是 漆唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是瘞唑-5-基；R5是氫；116是氫；117是f^10 乂3 -
Rm選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基 烷氧基烷基的芳基部分是苯基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部分 是苯基)和環(huán)烷基烷基；Ru是雜芳基；其中所述雜芳基、所述環(huán)烷基 烷基的環(huán)烷基部分和所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中 任何一項(xiàng)，每次出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或^皮1、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈 烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰M、炔基、芐氧基、羧基、羧基 烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、 羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代 烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代； 且Rn、 RA、 RB、 A3、 X3和q如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基是 遙唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其
的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是瘞唑-5-基；Rs是氫；&是氬；R7是
，"
R10 0 ;
Rk)是芳基坑基，其中芳基烷基是苯基甲基；Ru是雜芳基，其中 所述雜芳基是噻唑-5-基，其中所述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基 部分和所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一項(xiàng)，每次 出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、 烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰 基烷基、乙二氧基、曱酰基、卣素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞 甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、
-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且R!、RA 和Rb如式I定義。
在另 一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基是 嗨唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是嚼唑-5-基；Rs是氫；R6是氫；R7是烷基；其中所 述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和 芳基烷基的芳基部分中任何一項(xiàng)，每次出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 千tt、羧基、羧基烷基、氰基、tt烷基、乙二tt、甲?；?、鹵 素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中&是雜芳基，其中所述雜芳基是 p塞吩-2-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是瘞吩-2-基；R5是氫；R6是氫；R7是烷基；其中所 述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分中任何一項(xiàng)，每次出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或被1 、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、垸氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 芐氧基、羧基、羧基烷基、氰基、tt烷基、乙二氧基、曱?；?、鹵 素、囟代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中&是雜芳基，其中所述雜芳基是 吡啶-3-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是吡啶-3-基；Rs是氫；Re是氬；R7是烷基；其中所 述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和 芳基烷基的芳基部分中任何一 項(xiàng)，每次出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或被1 、 2 、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 千氧基、絲、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、曱?；?、卣 素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中&是雜芳基，其中所述雜芳基是 咪唑_4-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧
基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基，其中所述雜芳基是咪唑-4-基；Rs是氫；Re是氬；R7是烷基；其中所 述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和 芳基烷基的芳基部分中任何一項(xiàng)每次出現(xiàn)時(shí)，都獨(dú)立未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲?；?、鹵 素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式II化合物或其藥學(xué)上可接受 的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基是 吡唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧 基烷基(其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其 中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是吡唑-5-基；Rs是氫；R6是氫；R7是烷基；其中所 述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和 芳基烷基的芳基部分中任何一項(xiàng)，每次出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或被1 、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 節(jié)氧基、羧基、羧基烷基、氰基、M烷基、乙二氧基、曱?；Ⅺu 素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定叉。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式III化合物<formula>formula see original document page 53</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R8和R9如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式III化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中&是雜芳基，其中所述雜芳基 選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異嗯唑基、嗯二唑基、嗯哇基、吡 。秦基、吡唑基、吡咬基、嘧咬基、噠"秦基、吡咯基、四溱基、四唑基、 噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三嗪基和三唑基；R2和R3獨(dú)立選自氫、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、 咪唑基、異噻唑基、異嗯唑基、嗯二唑基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、 吡。定基、嗜p定基、p達(dá)溱基、吡咯基、四嚷基、四唑基、蓬二唑基、遂 唑基、噻喻基、三嗪基和三唑基；Rs和R9獨(dú)立選自氫、烷基、雜芳 基烷氧基羰基和雜環(huán)烷氧基羰基；其中所述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述雜 芳基烷基和雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分以及所述雜環(huán)烷氧基羰 基和雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分中任何一項(xiàng)，每次出現(xiàn)時(shí)都獨(dú)立未被取代或
被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、芐氧基、羧基、羧基烷基、氰基、M烷基、乙二氧基、曱酰 基、卣素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷M^烷基、-NRARB、 (NRARB)烷基的取
代基取代；Rs、 Re、 Ra和Rb如式I定叉。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式III化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中&是雜芳基，其中所述雜芳基 選自咪哇基、瞎唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和p塞吩基；112和R3 獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧 基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部 分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基，其中所迷雜芳基選自 咪唑基、嚼唑基、吡唑基、吡咬基、噻唑基和噻吩基；R8和R9獨(dú)立 選自氫、烷基、雜芳基烷氧基羰基和雜環(huán)烷氧基羰基；其中所述雜芳 基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分、所述芳基烷氡基烷基和芳基烷基 的芳基部分、所述雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分以及所述雜環(huán)烷氧 基羰基的雜環(huán)部分中任何一項(xiàng)，每次出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷tt烷基、烷氧基羰基、烷氧 基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、 千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二tt、甲?；⒇?素、面代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧 基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (nrarb)烷氧基和(nrarb) 烷基的取代基取代；R5、 R6、 Ra和Rb如式I定叉。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式III化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中r,是雜芳基，其中所述雜芳基 是瘞唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；
R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是雜芳基， 其中所述雜芳基是漆唑-5-基；Rs是氫；Rs是氫；Rs是烷基；119是烷 基；其中所述雜芳基和所述芳基烷基的芳基部分中任何一項(xiàng)每次出現(xiàn) 都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧 基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基,tt 烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷 基、乙二氧基、曱?；Ⅺu素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基 二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (nrarb)烷氧基和(nrarb)烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式III化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R4是雜芳基，其中所述雜芳基 是瘞唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基; r3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基是p塞唑-5-基；Rs是氫；R6是氫；118和119獨(dú)立選自氫 和雜芳基烷氧基羰基，其中雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分是噻唑-5-基；其中所述雜芳基、芳基烷基的芳基部分和所述雜芳基烷氧基羰基 的雜芳基部分中任何一項(xiàng)獨(dú)立未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自 鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷HJ^羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐氧基、羧基、羧基 烷基、tt、氰基烷基、乙二氧基、曱?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、 羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代 烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代； Ra和Rb如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式IV化合物<formula>formula see original document page 56</formula>
或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!、 R2、
R3和R4如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式IV化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R,是雜芳基，其中所述雜芳基 選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、異嗯唑基、嗨二唑基、嗨唑基、吡 溱基、吡唑基、吡咬基、嘧咬基、，，達(dá)嗪基、吡咯基、四。秦基、四唑基、 噻二p坐基、噻哇基、噻吩基、三嗪基和三哇基；R2和R3獨(dú)立選自氫、 烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷基、雜芳基烷基、 雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、 咪唑基、異噻唑基、異嗨唑基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、 吡咬基、嘧咬基、噠。秦基、吡咯基、四。秦基、四唑基、漆二哇基、噻 唑基、噻吩基、三噪基和三唑基；其中所述雜芳基、所述環(huán)烷基烷基 的環(huán)烷基部分、所述芳基烷氧基烷基和芳基烷基的芳基部分、所述雜 芳基烷基的雜芳基部分以及所述雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分中任何一項(xiàng)，每 次出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或被1、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基 羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰 基烷基、乙二氧基、甲酰基、囟素、卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞 曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、
-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；Ra和Rb如式 I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式IV化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R,是雜芳基，其中所述雜芳基 選自咪哇基、嗯唑基、吡唑基、吡吱基、噻唑基和噻汾基；R2和R3 獨(dú)立選自氫、烷氧基H&烷基、烷基、芳基烷氧基烷基(其中芳基烷氧 基烷基的芳基部分是苯基或萘基)、芳基烷基(其中芳基烷基的芳基部 分是苯基或萘基)和環(huán)烷基烷基(其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙 基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基)；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自 咪唑基、嚼唑基、吡唑基、吡啶基、噻唑基和噻吩基；其中所述雜芳 基、所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分以及所述芳基烷氧基烷基和芳基烷 基的芳基部分中任何一項(xiàng)，每次出現(xiàn)都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或 4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰 基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐氧 基、羧基、羧基烷基、氰基、IL4烷基、乙二氧基、曱酰基、鹵素、 卣代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、 硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB) 烷基的取代基取代；Ra和Rb如式I定義。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開式IV化合物或其藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基 是p塞唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基;
R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是雜芳基, 其中所述雜芳基是瘞唑-5-基；其中所述雜芳基、所述芳基烷基的芳基 部分任何一項(xiàng)每次出現(xiàn)都獨(dú)立未纟皮取代或纟皮1、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、千氧基、羧基、欺基 烷基、 、氰基烷基、乙二氧基、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、 羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代
烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；
Ra和Rb如式I定乂。
本發(fā)明的代表性實(shí)例包括但不限于下列化合物 N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(嗯唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(噻吩-2-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(吡啶-3-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N，N-雙[(2S)-2-(lH-咪唑-4-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]胺；
N-乙基-N，N-雙[(2S)-2-(p比唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基〗
胺；
N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-雙[(2R)-2-(瘞唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2,2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N,N-雙[2-(噻唑-S-基曱氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺；
N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊基]
胺；
N-乙基-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基tt)丙基]胺；N-乙基-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基狄)丙基]胺； N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-;5-基甲氧基羰基氨基)丙基]-N-[(2S)-2-(噻 唑-5-基甲氧基羰基tt)丙基]胺；
N-乙基-N,N-雙-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基M)乙基]胺；
N-乙基-N,N-雙-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基丙基]
胺；
N-乙基-N,N-雙[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(甲氧基羰基)丙 基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基曱氧基)丙 基]-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(苯基曱氧基)丙基]胺；
N—乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基) 苯基]丙基]-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基曱氧基)苯基] 丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(4-羥基苯基)丙 基]-N-[2-(p塞唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-羥基苯基)丙基]胺；
N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(4-曱氧基苯基) 丙基]-N-[2-(噻唑-5-基曱^4羰基#^)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺；
N,N'-雙[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基)丙基]哌溱；
N,N'-二乙基-N,N'-雙[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 乙二胺；
N,N'-二異丙基-N，N'-雙[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基^J0-3-苯基丙基〗 乙二胺；
N,N'-雙[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基M)-3-苯基丙基]-N-(噻唑-5-基
曱氧基羰基)乙二胺；
三-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基^J^J0-3-苯基丙基]胺； N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻
唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2-甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-曱基丁基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N_芐基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N,N-雙-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-曱基丙基)-N，N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(3-甲基丁基)-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-卡基-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(瘞唑-5-基曱氧基羰基)-N，N-雙[(2S)-2-(p塞唑-5-基甲M,総氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-乙?；?N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-苯曱?；?N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲lL^羰基M)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-甲基丙基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(2-苯基乙基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(2-乙基丁基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(4-戊烯基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]胺；N-(3-羧基丙基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-(lH-咪唑-4-基甲基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-吡啶基甲基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(4-吡啶基甲基)-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(lH-吡咯-2-基曱基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-丁基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-辛基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-[(2，5-二甲氧基四氫-3-呋喃基)甲基]-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基 甲iL4羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(環(huán)丙基曱基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基〗胺；
N-(3，5,5-三曱基己基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2,2-二甲基-4-戊烯基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；
N-[2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基]-N,N-雙-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧 基羰基M)-3-苯基丙基]胺；
N-[3-(1,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基丙基]-N,N-雙 [(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(6-甲M-6-氧代己基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；1^[4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基]-:^,>^雙[(25)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3,5-二叔丁基-2-羥基節(jié)基)-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(2-萘基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-苯氧基芐基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱g羰基氨基)]胺；
N-(3-喹啉基曱基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3-甲氧基芐基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-(3,4-二甲氧基芐基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；
N-[4-(3-(二甲基M)丙氧基)芐基]-N-[(2R)-2-(遙唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]胺；
N-(4-二甲基氨基芐基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱M羰基^J0-3-苯基丙基]胺；
N-[(6-曱氧基-2-萘基)曱基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-(3-曱基丁基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；
N-千基-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-(環(huán)己基甲基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-乙基-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]
胺；
N-乙基-N-[(2R)-2-(噱唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其藥學(xué)上 可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合。
在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開改善由細(xì)胞色素P450單加氧酶 代謝的藥物的藥代動(dòng)力學(xué)的方法，包括將治療有效量的所述藥物或其 藥學(xué)上可接受的鹽與有效抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶量的本發(fā)明化 合物或化合物組合或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合的 共同給予需要這樣治療的人。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開增加由細(xì)胞色素P450單加氧 酶代謝的藥物的人血水平的方法，包括將治療有效量的所述藥物或其 藥學(xué)上可接受的鹽與有效抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶量的本發(fā)明化 合物或化合物組合或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合的 共同給予需要這樣治療的人。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶 的方法，包括給予有需要的人有效抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶量的 本發(fā)明化合物或化合物組合或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽 或組合。
在另一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明公開抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶 的方法，包括使細(xì)胞色素P450單加氧酶與有效抑制細(xì)胞色素P450單 加氧酶量的本發(fā)明化合物或化合物組合或其藥學(xué)上可接受的鹽、前 藥、前藥的鹽或組合接觸。
由細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝且得益于與式(I)、 (II)或(III)化合 物聯(lián)合給藥的藥物實(shí)例包括免疫抑制劑(環(huán)孢菌素、FK-506、 FK-565 和雷帕霉素)、化療劑(如紫杉醇和多西紫杉醇)、抗生素克拉霉素、HIV 蛋白酶抑制劑如洛匹那韋、沙奎那韋、安潑那韋、福沙那韋、那非那 韋、替拉那韋、茚地那韋、阿扎那韋、TMC-126、 TMC-114、莫折那韋(DMP畫450)、 JE-2147(AG1776)、 L誦756423、 RO0334649、 KNI腸272、 DPC-681、 DPC-684和GW640385X、 SC-52151 、 BMS 186,318、 SC-55389a、 BILA1096BS、 DMP-323、 KNI國(guó)227等,及其它治療劑如 卡普韋林、香豆素類化合物、西地那非、伐地那非和他達(dá)那非。
因此，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案公開改善由細(xì)胞色素P450單加 氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑(或其藥學(xué)上可接受的鹽)的藥代動(dòng)力學(xué) 的方法，包括同時(shí)給予式I、 II或III化合物或化合物組合(或其藥學(xué)上 可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合)。此類式I、 II或III化合物或化 合物組合(或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合)與由細(xì)胞 色素P450單加氧酶代謝的HIV蛋白酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的鹽 的組合有助于抑制人的fflV蛋白酶，也有助于抑制、治療或預(yù)防人的 HIV感染或AIDS (獲得性免疫缺陷綜合征)。
當(dāng)組合給藥時(shí)，可將由細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物(或其 藥學(xué)上可接受的鹽)和本發(fā)明的化合物或化合物組合(或其藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合)配制成在同一時(shí)間或不同時(shí)間給藥的 單獨(dú)組合物，或者可配制成單種組合物給藥。
術(shù)語(yǔ)"治療"用于本文，指逆轉(zhuǎn)、纟爰解、抑制疾病或病癥的進(jìn)展， 或者預(yù)防疾病或病癥，或者此類術(shù)語(yǔ)適用的此類疾病或病癥的一種或 多種癥狀。術(shù)語(yǔ)"療法"用于本文，指治療的行為，如上文剛限定的"治 療"。
當(dāng)通用于本說明書和附屬權(quán)利要求時(shí)，下列術(shù)語(yǔ)具有下列含義 術(shù)語(yǔ)"鏈烯基"用于本文，指包含2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 個(gè)碳原子和包含至少 一個(gè)碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈烴。鏈烯基的代表性 實(shí)例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、 4-戊烯基、2,2-二甲基-4-戊烯基、5-己烯基、2-庚烯基、2-甲基-l-庚烯 基、3-癸烯基等。術(shù)語(yǔ)"鏈烯基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母 體分子部分的如本文限定的鏈烯基。鏈烯基羰基的代表性實(shí)例包括但
不限于丙烯酰基、丁-3-烯?；?、戊-3-烯?；?。
術(shù)語(yǔ)"烷氧基"用于本文，指通過如本文限定的氧基部分附加于母 體分子部分的如本文限定的烷基。烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于
曱氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、 己氧基等。
術(shù)語(yǔ)"烷氧基烷基，，用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加于 母體分子部分的如本文限定的烷氧基。烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括
但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基、曱氧基曱基等。
術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母 體分子部分的如本文限定的烷氧基。烷氧基羰基的代表性實(shí)例包括但 不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基、叔丁氧基羰基等。
術(shù)語(yǔ)"烷氧基羰基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附 加于母體分子部分的如本文限定的烷氧基羰基。烷氧基羰基烷基的代
表性實(shí)例包括但不限于2-曱氧基-2-氧代乙基、2-乙氧基-2-氧代乙基、 3-甲氧基-3-氧代丙基、3-乙M^-3-氧代丙基、4-乙氧基-2-(乙氧基羰 基)_4_氧代丁基、5-曱氧基-5-氧代戊基、6-曱氧基-6-氧代己基等。
術(shù)語(yǔ)"烷基"用于本文，指包含l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10 個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴。烷基的代表性實(shí)例包括但不限于曱基、乙 基、丙基、異丙基、丁基、2-甲基丙基、2,2-二甲基丙基、3-曱基丁基、 2-乙基丁基、戊基、己基、3-曱基己基、3,5,5-三曱基己基、2,2-二曱 基戊基、2,3-二甲基戊基、庚基、辛基、壬基、癸基等。
術(shù)語(yǔ)"烷基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母體 分子部分的如本文限定的烷基。烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于 乙?；-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、l-氧代丁基、1-氧代戊 基等。術(shù)語(yǔ)"烷基羰基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加 于母體分子部分的如本文限定的烷基羰基。烷基羰基烷基的代表性實(shí)
例包括但不限于2-氧代丙基、3,3-二曱基-2-氧代丙基、3-氧代丁基、 3-氧代戊基等。
術(shù)語(yǔ)"烷基羰基氧基"用于本文，指通過如本文限定的氧基部分附 加于母體分子部分的如本文限定的烷基羰基。烷基羰基氧基的代表性
實(shí)例包括但不限于乙酰氧基、乙基羰基氧基、叔丁基羰基氧基等。 術(shù)語(yǔ)"烷基羰基氧基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基
部分附加于母體分子部分的如本文限定的烷基羰基氧基。烷基羰基氧
基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于2-(乙酰氧基)乙基、3-(乙酰氧基)
丙基、3-(丙酰氧基)丙基等。
術(shù)語(yǔ)"亞烷基"指l、 2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10個(gè)碳原子的直
鏈或支鏈飽和烴鏈衍生的二價(jià)基團(tuán)。亞烷基的代表性實(shí)例包括但不限
于-CH2- 、 -CH2CH2- 、 -CH2CH2CH2- 、 -CH2CH2CH2CH2-、
-CH2CH(CH3)CH2-等。
術(shù)語(yǔ)"炔基"用于本文,指包含2、 3、 4、 5、 6、 7、 8、 9或10個(gè)
碳原子且包含至少一個(gè)碳-碳三鍵的直鏈或支鏈烴基。炔基的代表性實(shí)
例包括但不限于乙炔基、l-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基、
l-丁炔基等。
術(shù)語(yǔ)"炔基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母體 分子部分的如本文限定的炔基。炔基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于 丙-2-炔?；⒍?2-炔?；⑽?3-炔?；?。
術(shù)語(yǔ)"芳基，，用于本文，指苯基、雙環(huán)烴稠環(huán)系統(tǒng)或者三環(huán)烴稠環(huán) 系統(tǒng)，其中一個(gè)或多個(gè)環(huán)是苯基。術(shù)語(yǔ)"芳基"還包括雙環(huán)烴稠環(huán)系統(tǒng)， 其中苯基與如本文限定的單環(huán)5-或6-元環(huán)烯基或者如本文限定的5-或6-元單環(huán)環(huán)烷基或者另 一個(gè)苯基稠合。術(shù)語(yǔ)"芳基"還包括三環(huán)烴稠 環(huán)系統(tǒng)，其中任何一種上述雙環(huán)芳基與如本文限定的5-或6-元單環(huán)環(huán) 烷基或者如本文限定的5-或6-元單環(huán)環(huán)鏈烯基或者另一個(gè)苯基稠合。芳基的代表性實(shí)例包括但不限于蒽基、芴基、茚滿基、茚基、萘基、 苯基和四氫萘基。本發(fā)明的芳基可被取代或未被取代，通過基團(tuán)的任 何可取代碳原子與母體分子部分連接。
術(shù)語(yǔ)"芳基烷氧基"用于本文，指附加如本文限定的芳基的如本文 限定的烷氧基。芳基烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于2-苯基乙氧基、
3_蔡_2_基丙氧基、5-苯基戊氧基等。
術(shù)語(yǔ)"芳基烷氧基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附 加于母體分子部分的如本文限定的芳基烷氧基。芳基烷氧基烷基的代
表性實(shí)例包括但不限于芐氧基曱基、2-(芐氧基)乙基、(2-苯基乙氧基)
甲基等。
術(shù)語(yǔ)"芳基烷氧基a^"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加 于母體分子部分的如本文限定的芳基烷氧基。芳基烷氧基羰基的代表
性實(shí)例包括但不限于千氧基羰基、萘-2-基甲氧基羰基等。
術(shù)語(yǔ)"芳基烷基，，用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加于母 體分子部分的如本文限定的芳基。芳基烷基的代表性實(shí)例包括但不限 于芐基、4-(千氧基)千基、4-甲氧基芐基、4-羥基芐基、3-(l,3-苯并間 二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-曱基丙基、3-(苯M0芐基、3-(l,3-苯并間二氧 雜環(huán)戊烯-5-基)丙基、2-苯基乙基、3-苯基丙基、2-萘基曱基、3,5-二 叔丁基-2-羥基芐基、3-曱氧基芐基、3,4-二甲氧基芐基、4-(二曱基氨 基)千基、4-[3-(二曱基M)丙氧基]千基、(6-曱氧基-2-萘基)曱基、2-萘-2-基乙基等。
術(shù)語(yǔ)"芳基烷基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于 母體分子部分的如本文限定的芳基烷基。芳基烷基羰基的代表性實(shí)例
包括但不限于2-萘基乙?；?、苯基乙?；?。
術(shù)語(yǔ)"芳基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母體 分子部分的如本文限定的芳基。芳基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于 苯甲?；⑤?xí)貂；?。術(shù)語(yǔ)"芳氧基，，用于本文，指通過如本文限定的氧基部分附加于母 體分子部分的如本文限定的芳基。芳氧基的代表性實(shí)例包括但不限于
苯氧基、萘氧基、3-溴苯氧基、4-氯苯氧基、4-甲基苯氧基、3,5-二甲
氧基苯氧基等。
術(shù)語(yǔ)"芳氧基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加于 母體分子部分的如本文限定的芳氧基。芳氧基烷基的代表性實(shí)例包括
但不限于2-苯氧基乙基、3-萘-2-基氧基丙基、3-溴苯氧基曱基等。
術(shù)語(yǔ)"芳氧基a^"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母 體分子部分的如本文限定的芳氧基。
術(shù)語(yǔ)"芳硫基"用于本文，指通過硫原子附加于母體分子部分的如 本文限定的芳基。芳硫基的代表性實(shí)例包括但不限于苯硫基、萘-l-基硫基、萘-2-基硫基等。
術(shù)語(yǔ)"芳基硫代烷氧基，，用于本文，指附加有如本文限定的芳基的 如本文限定的硫代烷氧基。芳基硫代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限 于(苯基曱基)硫基、(2-苯基乙基)硫基、(萘-l-基曱基)硫基等。
術(shù)語(yǔ)"芳基硫代烷M烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷 基附加于母體分子部分的如本文限定的芳基硫代烷氧基。芳基硫代烷 氧基的代表性實(shí)例包括但不限于(苯基甲基)硫基甲基、(2-苯基乙基) 硫基曱基、(萘-l-基曱基)硫基甲基等。
術(shù)語(yǔ)"芳硫基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加于 母體分子部分的如本文限定的芳硫基。芳硫基烷基的代表性實(shí)例包括 但不限于(苯硫基)甲基、2-(苯硫基)乙基、3-(苯硫基)丙基等。
術(shù)語(yǔ)"羰基"用于本文，指-C(O)-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"羧基"用于本文，指-C02H基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"羧基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加于母 體分子部分的如本文限定的氛基。Jtt烷基的代表性實(shí)例包括但不限 于羧基曱基、2-羧基乙基、3-羧基丙基等。
術(shù)語(yǔ)"氰基"用于本文，指-CN基團(tuán)。術(shù)語(yǔ)"氰基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加于母 體分子部分的如本文限定的氰基。氰基烷基的代表性實(shí)例包括但不限
于氰基甲基、2-氰基乙基、3- 丙基等。
術(shù)語(yǔ)"環(huán)烯基"用于本文，指具有4、 5、 6、 7、 8、 9或10個(gè)碳原 子和O個(gè)雜原子的非芳族、部分不飽和、單環(huán)烴環(huán)系統(tǒng)。環(huán)烯基的代 表性實(shí)例包括但不限于環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基和八氫萘基。 本發(fā)明的環(huán)烯基可以未被取代或被取代，通過基團(tuán)的任何可取代碳原 子附加于母體分子部分。
術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基"用于本文，指包含3、 4、 5、 6、 7或8個(gè)碳原子和 0個(gè)雜原子的飽和、單環(huán)或雙環(huán)烴基。本發(fā)明的環(huán)烷基可以未被取代 或被取代，通過基團(tuán)的 一個(gè)或多個(gè)可取代原子與母體分子部分連接。 環(huán)烷基實(shí)例包括環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基、環(huán)辛基 等。
術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基烷基"用于本文，指通過如本文限定的烷基附加于母 體分子部分的如本文限定的環(huán)烷基。環(huán)烷基烷基的代表性實(shí)例包括但 不限于環(huán)丙基甲基、2-環(huán)丁基乙基、環(huán)戊基甲基、環(huán)己基甲基、4-環(huán) 庚基丁基等。
術(shù)語(yǔ)"環(huán)烷基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母 體分子部分的如本文限定的環(huán)烷基。環(huán)烷基羰基的代表性實(shí)例包括但 不限于環(huán)丙基羰基、2-環(huán)丁基羰基、環(huán)己基羰基等。
術(shù)語(yǔ)"二(烷氧基羰基)烷基"用于本文，指通過如本文限定的烷基 附加于母體分子部分的如本文限定的兩個(gè)獨(dú)立烷氧基羰基。二(烷氧基
羰基)烷基的代表性實(shí)例包括但不限于4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧 代丁基、4-(乙氧基)-2-((甲氧基)羰基)-4-氧代丁基、5-(乙氧基)-3-((乙 氧基)羰基)-5-氧代戊基等。
術(shù)語(yǔ)"乙二氧基"用于本文，指-0(012)20-基團(tuán)，其中乙二氧基的
成6元環(huán)。術(shù)語(yǔ)"曱?；?用于本文，指-C(O)H基團(tuán)。 術(shù)語(yǔ)"卣代"或"囟素"用于本文，指國(guó)C1、陽(yáng)Br、國(guó)I或隱F。 術(shù)語(yǔ)"面代烷氧基"用于本文，指其中 一個(gè)或多個(gè)氫原子被如本文 限定的卣素代替的如本文限定的烷氧基。卣代烷氧基的代表性實(shí)例包 括但不限于氯曱氧基、氟甲氧基、二氟甲氧基、2-氟乙氧基、三氟曱 氡基、五氟乙氧基等。
術(shù)語(yǔ)"卣代烷基"用于本文，指其中 一個(gè)或多個(gè)氬原子被如本文限 定的卣素代替的如本文限定的烷基。囟代烷基的代表性實(shí)例包括但不 限于氯甲基、氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基、三氟曱基、五氟乙基、
2- 氯代-3-氟戊基等。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"或"雜環(huán)的環(huán)"或"雜環(huán)的，，用于本文，指單環(huán)、雙環(huán)或 三環(huán)非芳族、飽和或部分不飽和的環(huán)系統(tǒng)。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)例如任何包含 獨(dú)立選自氧、氮和硫的雜原子的3-或4-元環(huán)；或者包含l、 2或3個(gè) 雜原子(其中雜原子獨(dú)立選自氮、氧和辟0的5-、 6-、 7-或8-元環(huán)。5-元環(huán)具有0或1個(gè)雙4定。6-元環(huán)具有0、 1或2個(gè)雙4定。7-或8-元環(huán)具 有0、 1、 2或3個(gè)雙鍵。單環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實(shí)例包括但不限于氮雜 環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁烷基、氮雜環(huán)庚烷基、氮雜萆基、二氮雜蕈基、 1，3-二氧雜環(huán)戊烷基、二氧雜環(huán)己烷基、二噻烷基、咪唑啉基、咪唑 烷基、異噻唑啉基、異噻唑烷基、異嗨唑啉基、異嚼唑烷基、嗎啉基、
3- 氧代-嗎啉基、嗯二唑淋基、嗯二唑烷基、瞎唑啉基、2-氧代-嗨唑啉
基、螺唑烷基、哌溱基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡 咯啉基、吡咯烷基、四氫吹喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫噻 汾基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代嗎啉基、 l,l-二氧硫代嗎啉基(硫代嗎啉砜)、硫代吡喃基、1,4-二氮雜環(huán)庚烷基、 三噻烷基等。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)"還包括雙環(huán)雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中上述任何雜環(huán) 與苯基、如本文限定的5-或6-元單環(huán)環(huán)烯基、如本文限定的5-或6-元單環(huán)環(huán)烷基、或者如本文限定的另外的單環(huán)雜環(huán)基稠合。雙環(huán)雜環(huán) 環(huán)系統(tǒng)的代表性實(shí)例包括但不限于苯并二嗯英基、苯并吡喃基、苯并硫代吡喃基、2,3-二氫吲哚基、"l溱基、吡喃并吡。定基等。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)，， 還包括三環(huán)雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中上述任何雙環(huán)雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)與苯環(huán)、如本 文限定的5-或6-元環(huán)烷基、如本文限定的5-或6-元環(huán)烯基或者如本文 限定的另外的單環(huán)雜環(huán)基稠合。三環(huán)雜環(huán)環(huán)系統(tǒng)的代表性實(shí)例包括但 不限于吩嗪基、硫代蒽烯基、噻p屯基、卩占噸基等。本發(fā)明的雜環(huán)基獨(dú) 立被取代或未被取代，通過基團(tuán)中任何可取代的碳或氮原子與母體分 子部分連接。氮雜原子可以季銨化或不季銨化，可以氧化或不氧化成 N-氧化物。此外，可對(duì)含氮雜環(huán)進(jìn)行或不進(jìn)行N-保護(hù)。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷氧基"用于本文，指其上附加如本文限定的雜環(huán)的如 本文限定的烷氧基。雜環(huán)烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于2-哌咬基 乙氧基等。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷lL&烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附 加于母體分子部分的如本文限定的雜環(huán)烷氧基。雜環(huán)烷氧基烷基的代
表性實(shí)例包括但不限于(2-哌咬基乙氧基)甲基等。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷tt氣基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加 于母體分子部分的如本文限定的雜環(huán)烷氧基。雜環(huán)烷氧基羰基的代表
性實(shí)例包括但不限于(2-哌啶基乙氧基)羰基、(3-哌嗪基丙氧基)羰基等。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基，，用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加于母 體分子部分的如本文限定的雜環(huán)。雜環(huán)烷基的代表性實(shí)例包括^f旦不限 于(2,5-二曱氧基四氫-3-呋喃基)曱基等。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)烷基羰基，，用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于 母體分子部分的如本文限定的雜環(huán)烷基。雜環(huán)烷基羰基的代表性實(shí)例
包括但不限于((2,5-二甲氧基四氫-3-呋喃基)甲基)羰基等。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)羰基，，用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母體 分子部分的如本文限定的雜環(huán)。雜環(huán)羰基的代表性實(shí)例包括但不限于 2,3-二氫噻吩基羰基等。術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)氧基"用于本文，指通過如本文限定的氧基部分附加于 母體分子部分的如本文限定的雜環(huán)基。雜環(huán)氧基的代表性實(shí)例包括但
不限于2,3-二氫噻吩基氧基等。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)氧基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加 于母體分子部分的如本文限定的雜環(huán)氧基。雜環(huán)氧基烷基的代表性實(shí)
例包括但不限于2,3-二氫噻呤基氧基曱基等。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)氧基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于 母體分子部分的如本文限定的雜環(huán)氧基。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)石?；?用于本文，指通過^f危原子附加于母體分子部分的 如本文限定的雜環(huán)。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)硫代烷氣基"用于本文，指其上附加如本文限定的雜環(huán) 的如本文限定的硫代烷氧基。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)硫代烷氧基烷基，，用于本文，指通過如本文限定的亞烷 基附加于母體分子部分的如本文限定的雜環(huán)硫代烷氧基。
術(shù)語(yǔ)"雜環(huán)石克基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加 于母體分子部分的如本文限定的雜環(huán)辟L基。
術(shù)語(yǔ)"羥基"用于本文，指-OH基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基"用于本文，指芳族5-或6-元環(huán)，其中至少一個(gè)原子 選自N、 O和S且其余原子是碳。5元環(huán)具有兩個(gè)雙^:， 6元環(huán)具有 三個(gè)雙鍵。單環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于呋喃基、咪唑基、 異噻唑基、異嗯唑基、嗯二哇基、嚼唑基、吡溱基、吡唑基、吡啶基、 嘧咬基、噠。秦基、吡咯基、噻唑基、噻吩基、1,3，5-三。秦基等。術(shù)語(yǔ)"雜 芳基"還包括雙環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中雜芳環(huán)與苯基、如本文限定的5-或 6-元單環(huán)環(huán)烯基、如本文限定的5-或6-元單環(huán)環(huán)烷基、如本文限定的 5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基或者另外的雜芳基稠合。雜芳基的代表性實(shí)例包 括但不限于苯并咪唑基、苯并噢唑基、苯并噻吩基、苯并嚼哇基、苯 并呋喃基、苯并噁二唑基、咪唑并[l,2-a]吡啶基、吲唑基、巧l咮基、 異吲咮基、異會(huì)啉基、異噻唑基、萘啶基、嗨二唑基、嗨唑基、吡啶并咪唑基、喹啉基、會(huì)嗪基、奮喔啉基、全唑啉基、噻P分并吡啶基等。 術(shù)語(yǔ)"雜芳基"還包括三環(huán)稠環(huán)系統(tǒng)，其中上述任何如本文限定的雙環(huán)
雜芳基環(huán)系統(tǒng)與苯基、如本文限定的5-或6-元單環(huán)環(huán)烷基、如本文限 定的5-或6-元單環(huán)環(huán)烯基、5-或6-元單環(huán)雜環(huán)基或另外的如本文限定 的5-或6-元單環(huán)雜芳基稠合。三環(huán)雜芳基的代表性實(shí)例包括但不限于 二苯并瘞吩基、二苯并呋喃基等。本發(fā)明的雜芳基可以獨(dú)立被取代或 未被取代，通過基團(tuán)中任何可取代的碳或氮原子與母體分子部分連 接。此外，氮雜原子可以季銨化或不季銨化，可以氧化或不氧化成 N-氧化物。而且，可對(duì)含氮雜環(huán)進(jìn)行或不進(jìn)行N-保護(hù)。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷氧基，，用于本文，指其上附加如本文限定的雜芳基 的如本文限定的烷氧基。雜芳基烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于2-吡啶-3-基乙氧基、1,3-噻唑-5-基曱氧基、3-喹啉-3-基丙氧基、5-吡啶 -4-基戊氧基等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷氧基烷基，，用于本文，指通過如本文限定的亞烷基 附加于母體分子部分的如本文限定的雜芳基烷氧基。雜芳基烷氧基烷
基的代表性實(shí)例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙M0甲基、(3-喹啉-3-基 丙氧基)甲基、(1,3-噻唑-5-基甲氧基)甲基、2-(5-吡啶-4-基戊氧基)乙基等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷氧基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附 加于母體分子部分的如本文限定的雜芳基烷氧基。雜芳基烷氧基lg
的代表性實(shí)例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙氧基)羰基、(3-喹啉-3-基丙 氧基)羰基、2-(l,3-噻唑-5-基甲氧基)羰基、(5-吡啶-4-基戊氧基)羰基等。 術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加于 母體分子部分的如本文限定的雜芳基。雜芳基烷基的代表性實(shí)例包括 但不限于3-喹啉基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、1&咪唑-4-基曱基、1H-吡咯-2-基曱基、吡啶-3-基曱基、2-嘧啶-2-基丙基等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基烷基羰基，，用于本文，指通過如本文限定的羰基附加 于母體分子部分的如本文限定的雜芳基烷基。雜芳基烷基羰基的代表性實(shí)例包括但不限于((2,5-二甲氧基四氫-3-呋喃基)甲基)羰基、(3-喹啉 基曱基)羰基、(3-吡。定基甲基)羰基、(4-吡啶基曱基)羰基、(1H-咪唑-4-基甲基)羰基、(1H-吡咯-2-基曱基)羰基、(吡啶-3-基甲基)羰基、(2-嘧 啶-2-基丙基)羰基等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母 體分子部分的如本文限定的雜芳基。雜芳基羰基的代表性實(shí)例包括但 不限于吡啶-3-基羰基、(1,3-噻唑-5-基)羰基、喹啉-3-基羰基等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳氧基"用于本文，指通過如本文限定的氧基部分附加于 母體分子部分的如本文限定的雜芳基。雜芳氧基的代表性實(shí)例包括但 不限于吡啶-3-基氧基、喹啉-3-基氧基等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳氧基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加 于母體分子部分的如本文限定的雜芳氧基。雜芳氡基烷基的代表性實(shí) 例包括但不限于吡啶-3-基氧基曱基、2-喹啉-3-基氧基乙基等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳氧基羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于 母體分子部分的如本文限定的雜芳氧基。
術(shù)語(yǔ)"雜芳石克基，，用于本文，指通過^^原子附加于母體分子部分的 如本文限定的雜芳基。雜芳硫基的代表性實(shí)例包括但不限于(3-喹啉基) 硫基、(3-吡"錄)硫基、(4-吡咬基)硫基等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基硫代烷氧基，，用于本文，指其上附加如本文限定的雜 芳基的如本文限定的硫代烷氧基。雜芳基硫代烷氧基的代表性實(shí)例包 括但不限于2-吡啶-3-基乙基硫基、1，3-噻唑-5-基甲基硫基、3-喹啉-3-基丙基硫基、5-吡啶-4-基戊基硫基等。
術(shù)語(yǔ)"雜芳基硫代烷氧基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞 烷基附加于母體分子部分的如本文限定的雜芳基硫代烷氧基。雜芳基 硫代烷氧基烷基的代表性實(shí)例包括但不限于(2-吡啶-3-基乙基硫基)甲 基、(3-喹啉-3-基丙基硫基)甲基、(1,3-噻唑-5-基甲基硫基)曱基、2-(5-吡啶-4-基戊基硫基)乙基等。術(shù)語(yǔ)"雜芳硫基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加 于母體分子部分的如本文限定的雜芳硫基。雜芳硫基烷基的代表性實(shí)
例包括但不限于(3-喹啉基)硫基甲基、(3-吡咬基)硫基甲基、(4-吡啶基) 硫基曱基、2-((4-吡啶基)硫基)乙基等。
術(shù)語(yǔ)"N-保護(hù)基團(tuán)"或"N-保護(hù)"用于本文指意欲保護(hù)氨基酸或肽的 N-端或者保護(hù)氨基在合成操作時(shí)免受不良反應(yīng)的那些基團(tuán)。常用的 N畫保護(hù)基團(tuán)公開于T.H. Greene和P.G. M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis (有機(jī)合成的保護(hù)基團(tuán))，第2版，John Wiley & Sons, New York (1991)。 N-保護(hù)基團(tuán)包括酰基如甲?；?、乙?；?、丙?；?、 特戊酰基、叔丁基乙酰基、2-氯乙?；?、2-溴乙?；?、三氟乙?；?、 三氯乙酰基、鄰苯二甲?；?、鄰硝基苯氧基乙?；⒈綍貂；?、4-氯 苯曱?；?-溴苯曱?；?、4-硝基苯甲?；?；磺?；绫交酋；?、 對(duì)甲苯磺?；?；烴硫基如苯基經(jīng)硫基(苯基-S-)、三苯基甲基烴硫基 (三苯曱基-S-)等；亞磺?；鐚?duì)曱基苯基亞磺?；?對(duì)甲基苯基 -S(O)-)、叔丁基亞磺?；?t-Bu-S(O)-)等；氨基曱酸酯形成基團(tuán)如芐氧 基羰基、對(duì)氯芐氧基羰基、對(duì)甲氧基芐氧基羰基、對(duì)硝基芐氧基羰基、 2-硝基芐M^tt、對(duì)溴芐氧基#緣、3，4-二曱氧基芐氧基羰基、3，5-二甲氧基千氧基羰基、2,4-二曱氧基芐氧基#絲、4-甲IL&芐氧基羰基、 2-硝基-4,5-二曱緣芐縣羰基、3,4,5-三甲tt芐氧基羰基、l-(對(duì)聯(lián) 苯基H-甲基乙氧基羰基、二甲基-3,5-二甲氧基芐氧基羰基、二苯曱基 氧基羰基、叔丁氧基羰基、二異丙基甲氧基羰基、異丙 羰基、乙 氧基羰基、曱氧基羰基、烯丙氧基羰基、2，2,2-三氯代-乙氧基-羰基、 苯氧基羰基、4-硝基-苯氧基羰基、芴基-9-甲tt羰基、環(huán)戊氧基羰基、 金剛烷基氧基羰基、環(huán)己氧基羰基、苯硫基羰基等；烷基如芐基、對(duì) 甲氧基千基、三苯基曱基、芐氧基曱基等；對(duì)曱氧基苯基等；和曱硅 烷基如三甲基曱硅烷基等。優(yōu)選N-保護(hù)基團(tuán)包括甲?；?、乙酰基、苯 曱?；⑻匚祯；?、叔丁基乙酰基、苯基磺酰基、芐基、叔丁氧基羰 基(Boc)和芐氧基羰基(Cbz)。術(shù)語(yǔ)"羥基烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加于母 體分子部分的如本文限定的羥基。鞋基烷基的代表性實(shí)例包括但不限
于羥基曱基、2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-乙基-4-羥基庚基等。
術(shù)語(yǔ)"低級(jí)烷基，，用于本文，是一組如本文限定的烷基，指包含l、
2、 3、 4、 5或6個(gè)碳原子的直鏈或支鏈烴基。低級(jí)烷基的代表性實(shí)例
包括但不限于曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁
基、叔丁基等。
術(shù)語(yǔ)"巰基"用于本文，指-SH基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"亞曱基二氧基"用于本文，指-OCH20-基團(tuán)，其中亞甲基二
連接，形成5元環(huán)。
術(shù)語(yǔ)"硝基"用于本文，指-N02基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"-NRcRD"用于本文，指通過氮原子附加于母體分子部分的兩
個(gè)基固Rc和Rd。 Rc和Ro獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰 基、烷基磺?；?、芳基烷氧基羰基、芳基磺?；⒓柞；?、(NReRf) 羰基和(NRERF)磺?；?。-NRcRo的代表性實(shí)例包括但不限于氛基、甲 基氨基、乙?；被⒁阴；?甲基)氨基、(叔丁氧基羰基)氨基、(芐 氧基羰基)氨基、曱?；被?、(氨基磺酰基)氨基、(二甲基M磺?；? 氨基、(苯基磺?；?氨基、(曱基磺?；?M、 (M羰基)^J^ (二曱 基氨基羰基)氨基等。
術(shù)語(yǔ)"(NRcRD)烷基，，用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加 于母體分子部分的如本文限定的-NRcRd基團(tuán)。(NRcRd)坑基的代表 性實(shí)例包括但不限于2-(二曱基氨基)乙基、2-[(叔丁氧基羰基)氨基]乙 基、2-(乙?；被?乙基、2-((芐氧基羰基)^J0乙基、2-(二曱基M 羰基)乙基、2-((二甲基氨基磺酰基)氨基)乙基、2-((甲基磺酰基)氨基) 乙基、2-((苯基磺?；?氨基)乙基等。
術(shù)語(yǔ)"-NRARB，，用于本文，指通過氮原子附加于母體分子部分的兩 個(gè)基困Ra和Rb。 ra和rb獨(dú)立選自氫和低級(jí)烷基。-NRaRb的代表性實(shí)例包括但不限于氨基、曱基氨基、二曱基氨基、二乙基氨基、乙基 (甲基)氨基等。
術(shù)語(yǔ)"(NRARB)烷氧基"用于本文，指其上附加如本文限定的 -NRaRb基団的如本文限定的烷氧基。(nrarb)烷氧基的代表性實(shí)例包 括但不限于氨基甲氧基、2-( 0乙氧基、2-(二甲基氨基)乙氧基、3-(氨 基)丙氧基、3-(二曱基氨基)丙氧基、4-(二曱基氨基)丁氧基等。
術(shù)語(yǔ)"(NRARB)烷基"用于本文，指通過如本文限定的亞烷基附加 于母體分子部分的如本文限定的-NRaRb基団。(NRARB)烷基的代表性 實(shí)例包括但不限于氨基甲基、2-(氨基)乙基、2-(二甲基 0乙基、3-(氨 基)丙基、3-(二曱基氨基)丙基、4-(二甲基氨基)丁基等。
術(shù)語(yǔ)"(NRERF)羰基"用于本文，指通過如本文限定的羰基附加于母
體分子部分的-NReRf基困，其中Re和RF獨(dú)立選自氫和低級(jí)烷基。 (NRERF)氣基的代表性實(shí)例包括但不限于M羰基、(曱基M)羰基、 (二甲基氨基)羰基、(二乙基M)羰基、(乙基(甲基) 0羰基等。
術(shù)語(yǔ)"(NRERF)磺酰基"用于本文，指通過如本文限定的磺酰基附加 于母體分子部分的-NReRf基困，其中Re和Rf獨(dú)立逸自氬和低級(jí)烷基。 (NRER》磺?；拇硇詫?shí)例包括但不限于氨基磺?；?、(曱基氨基) 磺?；?、(二甲基氨基)磺?；?、(二乙基氨基)磺?；?乙基(曱基)氨基) 磺?；?。
術(shù)語(yǔ)"氧代"用于本文，指=0部分。
術(shù)語(yǔ)"氧基"用于本文，指-O-部分。
術(shù)語(yǔ)"磺?；?用于本文，指-S(0)2-基團(tuán)。
術(shù)語(yǔ)"硫代烷氧基"用于本文，指通過硫原子附加于母體分子部分 的如本文限定的烷基。硫代烷氧基的代表性實(shí)例包括但不限于曱硫 基、乙硫基、丁硫基等。
術(shù)語(yǔ)"前藥"指適合用于接觸患者組織的那些前藥或兩性離子，不 產(chǎn)生異常毒性、刺激和過敏反應(yīng)，具有合理的效益/風(fēng)險(xiǎn)比率，有效用
于其預(yù)期用途。將"前藥"視為當(dāng)此類前藥給予哺乳動(dòng)物受試者時(shí)，體內(nèi)代謝或通過溶劑分解釋放活性劑式I、 II或III母體化合物的任何共 價(jià)結(jié)合載體。式I、 II或III化合物的前藥可通過修飾存在于化合物中 的官能團(tuán)制備，在常規(guī)操作或體內(nèi)分別裂解成為母體化合物。此類修 飾的實(shí)例包括但不限于用合適的衍生化劑如羧酰囟或酸酐處理含氨 基、酰氨基或羥基部分的式I、 II或III化合物，將含羧基部分的式I、 II或III化合物處理成酯或酰胺，將含羧酸酯部分的式I、 II或III化合 物處理成烯醇-酯。前藥包括此類化合物，其中羥基、胺、羧基或巰基 與當(dāng)給予哺乳動(dòng)物受試者時(shí)在生理?xiàng)l件下裂開以分別形成游離輕基、 氨基、羧基或巰基的任何基團(tuán)鍵合。前藥的實(shí)例包括但不限于式I、 II
或m化合物中羥基、羧基和胺官能團(tuán)的乙酸酯、曱酸酯、磷酸酯和 苯甲酸酯衍生物。
本發(fā)明化合物可包含稱為手性中心的不對(duì)稱取代的碳原子。根據(jù) 手性碳原子周圍的取代基構(gòu)型將這些手性中心指定為"R"或"s"。術(shù)語(yǔ)
"R，，和"S，，用于本文是在IUPAC 1974 Recommendations for Section E, Fundamental Stereochemistry, Pure Appl. Chem., 1976, 45: 13-30中限定
的構(gòu)型。本發(fā)明化合物可作為單立體異構(gòu)體(如單對(duì)映體或單非對(duì)映
混合物存在。所^此類單立體異構(gòu)5體、混合物和外消;走體都i欲包括 在本發(fā)明范圍內(nèi)。本文單立體異構(gòu)體的化合物用于描述以基本不含其 對(duì)映體或其它非對(duì)映體形式存在的化合物。用"基本不含"指大于約 80%不含化合物的其它對(duì)映體或非對(duì)映體，更優(yōu)選大于約90%不含化 合物的其它對(duì)映體或非對(duì)映體，甚至更優(yōu)選大于約95%不含化合物的 其它對(duì)映體或非對(duì)映體，甚至更高度優(yōu)選大于約98%不含化合物的其 它對(duì)映體或非對(duì)映體，最優(yōu)選大于約99%不含化合物的其它對(duì)映體或 非對(duì)映體。當(dāng)未指定存在于本文所示化學(xué)結(jié)構(gòu)的手性碳的立體化學(xué) 時(shí)，所述化學(xué)結(jié)構(gòu)意欲包括包含化合物中存在的各手性中心的立體異 構(gòu)體的化合物。本發(fā)明化合物的個(gè)別立體異構(gòu)體可通過本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的 多種方法其中之一制備。這些方法包括立體定向合成、層析分離非對(duì) 映體、層析拆分對(duì)映體、將對(duì)映體混合物中的對(duì)映體轉(zhuǎn)化為非對(duì)映體 然后層析分離非對(duì)映體和再生個(gè)別對(duì)映體、酶法拆分等。
料和不導(dǎo)致手性中心立體化學(xué)外消旋或倒轉(zhuǎn)的合成反應(yīng)。
合成反應(yīng)產(chǎn)生的化合物立體異構(gòu)體混合物(包括外消旋混合物)通
?？捎帽绢I(lǐng)域技術(shù)人員熟知的層析技術(shù)分離。
對(duì)映體的層析拆分可在手性層析樹脂上完成。包含手性樹脂的層
析柱市售獲得。操作時(shí)，將外消旋物置于溶液中，裝在含手性固定相
的柱上。然后用HPLC分離對(duì)映體。
化為非對(duì)映體完成。然后所得非對(duì)映體可用柱層析或結(jié)晶/重結(jié)晶分 離。當(dāng)待分離化合物包含可與手性助劑形成鹽或共價(jià)鍵的羧基、氨基 或羥基時(shí)，這種技術(shù)特別有用。手性純的氨基酸、有機(jī)羧酸或有機(jī)磺 酸特別可用作手性助劑。 一旦已經(jīng)層析分離非對(duì)映體，則可再生個(gè)別 對(duì)映體。通常，可以回收和再次使用手性助劑。
酶如酯酶、磷脂酶和脂酯可用于拆分對(duì)映體混合物中的對(duì)映體衍 生物。例如，可以制備待分離化合物中羧基的酯衍生物。某些酶將只 選擇性水解混合物中的一種對(duì)映體。然后可從未水解的酯中分離所得
對(duì)映體純的酸。
或者，可通過本領(lǐng)域已知的任何合適方法制備混合物中對(duì)映體的 鹽，包括用合適的旋光純堿(例如但不限于生物堿和苯乙胺)處理羧酸， 然后使對(duì)映體純的鹽沉淀或結(jié)晶/重結(jié)晶。上文提到的方法和用于拆分 /分離立體異構(gòu)體混合物包括外消旋混合物的其它有用方法可參閱 "Enantiomers, Racemates, and Resolutions (對(duì)映體、夕卜消旋體和拆分)," J. Jacques等,1981， John Wiley and Sons, New York, NY。本發(fā)明化合物可具有一個(gè)或多個(gè)不飽和的碳-碳雙鍵。所有雙鍵異
構(gòu)體(順式(Z)和反式(E)異構(gòu)體)及其混合物都意欲包括在本發(fā)明范圍 內(nèi)。當(dāng)化合物以各種互變異構(gòu)形式存在時(shí)，所述化合物不限于任何一 種特殊互變異構(gòu)體，而是意欲包括所有互變異構(gòu)形式。 細(xì)胞色素P450的抑制
用特非那定作為探針底物，測(cè)試化合物抑制細(xì)胞色素P450單加 氧酶活性的能力(Yun等，Drug Metabolism & Disposition, 21巻， 403-407 (1993))。式I化合物抑制特非那定羥化酶活性(代表存在于人 肝臟的最豐富形式的細(xì)胞色素P450 (CYP3A4))， IC5()范圍為約0.05 liM-約3.0 一。
藥代動(dòng)力學(xué)改善
通過下文描述的測(cè)試方法可證實(shí)式I、 II或III化合物改善由細(xì)胞 色素P450單加氧酶代謝的化合物藥代動(dòng)力學(xué)的能力，其中用洛匹那 韋舉例。
將單獨(dú)或與本發(fā)明的代表性化合物組合的洛匹那韋以5 mg/mL濃 度分別配制在20%乙醇、30%丙二醇和D5W載體中，用適當(dāng)摩爾當(dāng) 量甲磺酸幫助溶解。通過經(jīng)口管飼法(包括或不包括等劑量的本發(fā)明化 合物)將5 mg/kg體重劑量給予畢爾格犬(雄性和雌性；8-12 kg; n=3)。 將作為給藥后時(shí)間函數(shù)(經(jīng)過12小時(shí)的12個(gè)時(shí)間點(diǎn))獲得的血漿樣品 提取入乙酸乙酯和己烷混合物內(nèi)，濃縮，用反相HPLC-MS分析(Kempf 等，Antimicrob Agents Chemother， 41巻654-660 (1997》。當(dāng)單獨(dú)給予
時(shí)，洛匹那韋的最大血漿水平(Cmax)和血漿濃度曲線(AUC)為0。當(dāng)給
予洛匹那韋和本發(fā)明化合物時(shí)，Cmax值在0.95 mcg/mL-5.07 mcg/mL 范圍，AUC值在3.09 mcg七r/mL-22.95 mcg七r/mL范圍。洛匹那韋達(dá)
到最大血漿水平的相應(yīng)時(shí)間(Tmax)為1.3小時(shí)-3.2小時(shí)。
縮寫
用于描述以下流程和實(shí)施例的縮寫是AcOH為乙酸；atm為大 氣壓；Boc為叔丁氧基羰基；CDI為l,l'-羰二咪唑；DCE為l,2-二氯乙烷;DEAD為偶氮二羧酸二乙酯；DMF為N,N-二曱基甲酰胺；DMSO 為二曱基亞石風(fēng)；EtOAc為乙酸乙酯；EtOH為乙醇；IPA為異丙醇； MeOH為甲醇；MsCl為曱石黃酰氯；TFA為三氟乙酸；THF為四氫呋 喃；和TLC為薄層層析。 本發(fā)明化合物的制備
結(jié)合下列合成流程將更好地理解本發(fā)明的化合物和過程，所述流 程說明制備本發(fā)明化合物的方法。原料可市售獲得或者用本領(lǐng)域技術(shù) 人員已知建立完善的文獻(xiàn)方法制備。除非下文另外指出，否則基團(tuán)&、 R4和R5如上文限定。
本發(fā)明意欲包括當(dāng)通過合成過程或代謝過程制備時(shí)具有式I、 II 或III的化合物。通過代謝過程制備本發(fā)明化合物包括在人或動(dòng)物體 出現(xiàn)(體內(nèi))或體外出現(xiàn)的過程。
如果本文所述取代基與本發(fā)明的合成方法不相容，可用對(duì)這些方 法使用的反應(yīng)條件穩(wěn)定的合適保護(hù)基團(tuán)保護(hù)所述取代基?？稍诜椒ǚ?應(yīng)程序中的合適點(diǎn)脫除保護(hù)基團(tuán)以得到所需中間體或靶化合物。合適 的保護(hù)基團(tuán)和用此類合適保護(hù)基團(tuán)使不同取代基保護(hù)和脫保護(hù)的方 法已為本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知；其實(shí)例可參閱T. Greene和P. Wuts, Protecting Groups in Chemical Synthesis (3rd ed.), John Wiley & Sons, NY (1999)。<formula>formula see original document page 82</formula>
可按照流程1描述制備通式(ll)化合物，其中Ri、 R2、 R3、 R4和 R"。式I限定且R尸R4?？蓪⑼ㄊ?l)的醇用磺酰氯(如曱磺酰氯或?qū)?苯磺酰氯)和堿(如三乙胺)處理得到通式(2)的磺酸酯?？稍诩s80QC的 溫度下將通式(2)磺酸酯在DMF中用疊氮鈉處理，得到疊氮化物，可 將其在溶劑(如乙醇)中在氫氣氣氛下用鈀催化劑處理，得到通式(3)的
胺?？捎渺?如三苯基膦、三丁基膦)和偶氮試劑(如偶氮二羧酸二乙酯 或偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮二羧酸二異丙酯)處理通式(4)的醇，得 到通式(5)的氮丙啶。可在約10()GC的溫度下在溶劑如異丙醇中用通式 (5)的氮丙啶處理通式(3)的胺，得到通式(6)的三胺?？蓪⑼ㄊ?6)的三 胺用堿(如三乙胺)和通式(7)的親電子試劑(其中X是C1、 Br或I)處理， 得到通式(8)的三胺。還可在還原劑(如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼 氪化鈉或硼氬化鈉)的存在下用醛或酮處理通式(7)的三胺，得到通式(8)的三胺?？蓪⑼ㄊ?8)的三胺用TFA或HC1 (如4N HCl/l,4-二氧六環(huán)或 濃HCl/乙酸乙酯)處理得到通式(9)的三胺?？蓪⑼ㄊ?9)的三胺用通式 (IO)的碳酸酯和堿如三乙胺處理，得到通式(ll)的化合物?；蛘?，可將 通式(9)的三胺用通式(12)的醇、CDI和堿如三乙胺處理，得到通式(ll) 的化合物。
流程2
<formula>formula see original document page 83</formula>流程3
<formula>formula see original document page 84</formula>(14)
流程
<formula>formula see original document page 84</formula>可按照流程3描述制備通式(21)化合物，其中R!、 R2、 R3和R4 如式I限定且R尸R4和R2=R3?？稍谌軇┤缂状贾?，用乙酸銨和還原 劑如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉處理通式(14)的 醛，得到通式(20)的三胺?？砂凑樟鞒?描述處理通式(20)的三胺得到 通式(21)的化合物。
流程4
<formula>formula see original document page 84</formula>可按照流程4描述制備通式(23)化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4和 R 如式I限定且R尸R4， R2=R3?？稍谌軇┤?,2-二氯乙烷中，將通式 (21)化合物用通式(22)的醛(其中R7是鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基烷基、烷基、烷基羰基tt烷基、炔基、芳基烷基、芳tt烷基、 芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)氧基烷基、 雜環(huán)硫代烷氧基烷基或雜環(huán)硫基烷基)和還原劑(如氰基硼氫化鈉、三 乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉)處理，得到通式(23)化合物。
可按照流程4描述制備通式(25)化合物，其中R、R2、 R3和R4 如式I限定，Rx是鏈烯基、烷氧基、烷基、炔基、芳基烷氧基、芳基 烷基、芳基、雜環(huán)烷氧基、雜環(huán)或雜環(huán)烷基，且R產(chǎn)R4， R2=R3?？稍?溶劑如1,2-二氯乙烷中用通式(24)的氯化物和堿如三乙胺處理通式(21) 化合物，得到通式(25)化合物。
可按照流程4描述制備通式(27)化合物，其中R、R2、 R3和& 如式I限定，Rz是芳基或雜環(huán)，且R尸R4， R2=R3?？捎猛ㄊ?26)的碳 酸酯和堿如三乙胺處理通式(21)化合物得到通式(27)化合物。
流程5
良2 ft3 良2H R3
(3) (30) 《31)
H
(31〉流程1 r 丫 T 2 T 丫
(32) Rl= 4
可按照流程5描述制備通式(32)化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4和 R7如式I限定且R尸R4?？稍谶€原劑如氡基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼 氫化鈉或硼氬化鈉的存在下，在溶劑如乙醇中用通式(3)的胺處理通式 (30)的醛，得到通式(31)的三胺。可按照流程1描述處理通式(31)的三 胺得到通式(32)化合物。流程6
BocHN
OH
R2 (35)
Ph3P, DEAD THF
Boc N
B,2 甲苯 100 c,
BocHN
(36)
N、n
、2
(37)
(37)
H2, 20% Pd(OH)2^p BocHN Y^NH2
MeOH, 4個(gè)大氣壓
(38)
Boc
(39)
BocHN
甲苯
R3
R2
\2 (38)
(16)
NHBdc
(16〉
和W
R3
0 R2 R7 ft3 C) (18)
或可按照流程6描述制備通式(18)化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4 和R7如式I限定且R尸R4。可將通式(35)的醇用膦(如三苯基膦、三丁 基膦)和偶氮試劑(如偶氮二羧酸二乙酯或偶氮二羧酸二叔丁酯或偶氮 二羧酸二異丙酯)處理，得到通式(36)的氮丙啶?？蓪⑼ㄊ?36)的氮丙 啶在溶劑如曱苯中用芐胺加熱處理得到通式(37)的胺?？稍?個(gè)大氣 壓下在溶劑如甲醇中，在氫氣下用鈀催化劑如20%氫氧化4巴/碳處理通 式(37)的胺，得到通式(38)的胺。可用通式(39)的氮丙啶處理通式(38) 的胺得到通式(16)的三胺?？砂凑樟鞒?和4描述處理通式(16)的三胺 得到通式(18)化合物。
流程7<formula>formula see original document page 87</formula>可按照流程7描述制備通式(43)化合物，其中R!、 R2、 113和R4 如式I限定，R產(chǎn)R4, R2=R3, r是1或2。可在溶劑如1,2-二氯乙烷中， 用哌"秦或六氫-lH-l,4-二氮雜草、乙酸和還原劑(如氰基硼氬化鈉、三 乙酰氧基硼氬化鈉或硼氫化鈉)處理通式(14)的醛，得到通式(42)的哌 嗪或高哌嗪?？砂凑樟鞒?描述處理通式(42)的哌嗪或高哌嗪得到通 式(43)化合物。
流程8<formula>formula see original document page 87</formula>可按照流程8描述制備通式(46)化合物，其中Ri、 R2、 R3、 R4、 Rs和R9如式I限定，且R尸R4和R2-R3。可在溶劑如1,2-二氯乙烷中， 用通式(44)的二胺、乙酸和還原劑(如氰基硼氫化鈉、三乙酰氧基硼氫 化鈉或硼氫化鈉)處理通式(14)的醛，得到通式(45)的四胺。可按照流 程1描述處理通式(45)的四胺得到通式(46)化合物。流程9<formula>formula see original document page 88</formula>
可按照流程9描述制備通式(53)化合物，其中R!、 R2、 R3、 R4、 Rio和Ru如式I限定且R尸ILrRi2?？稍谌軇┤?，2-二氯乙烷中，用 乙酸和還原劑(如氰基硼氬化鈉、三乙酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉)處 理通式(48)的胺和通式(49)的醛，得到通式(50)的三胺。可在溶劑如1,2-二氯乙烷中，用通式(51)的醛、乙酸和還原劑(如氰基硼氫化鈉、三乙 酰氧基硼氫化鈉或硼氫化鈉)處理通式(50)的三胺，得到通式(52)的四 胺。可按照流程1描述處理通式(52)的四胺得到通式(53)化合物。
下列實(shí)施例意欲用作舉例說明，并非限制在附屬權(quán)利要求中限定 的本發(fā)明范圍。
實(shí)施例1N-乙基-N.N-雙r(2S)-2-(噻唑-5-基曱氣基羰基絲)-3-苯基丙基l胺 實(shí)施例1A
(7SV2-『(叔丁氡基羰基)氨基l-3-苯基丙基甲磺酸酯 在0QC和干燥N2氣氛下將(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-l-丙醇(3.0 g, 11.9 mmol)在無水CH2C12 (120 mL)中的溶液用三乙胺(3.5 mL, 25.1 mmol)處理，接著滴加曱磺酰氯(l.O mL, 13.1 mmol)。在00C 攪拌2小時(shí)后，將溶液用鹽水(100mL)洗滌，用Na2S04干燥，過濾和 濃縮以減小至體積(20mL)。將混合物用己烷(100mL)稀釋，讓其在環(huán) 境溫度下靜置過夜。將無色晶體過濾收集，減壓干燥，得到標(biāo)題化合 物(3.60 g, 92%)。 R尸0.26(己烷乙酸乙酯，2:)；力NMR(CDC13) 5 7.36-7.18 (m, 5H), 4.71 (br s， 1H), 4.28-4.05 (m, 3H), 2.99-2.81 (m, 2H), 1.40 (s, 9H); MS(APCl+) m/z 254(M+H)+。 實(shí)施例1B
(7SV2-f叔丁絲羰基氨基V3-苯基丙胺
在干燥N2氣氛下用疊氮鈉(0.9 g， 13.8 mmol)處理無水DMF(IO mL)中實(shí)施例1A的產(chǎn)物(l.O g, 3.0 mmol)。將混懸液在80QC攪拌2小 時(shí)，讓其冷卻至環(huán)境溫度，分配在水(50 mL)和乙酸乙酯(2x50 mL)之 間。將有機(jī)層合并，用Na2S04千燥，過濾和濃縮，得到油狀物，使 其溶于乙醇(10mL)中。用Lindlar催化劑(0.2g)處理溶液，將所得混懸 液在H"l atm)下攪拌3小時(shí)。將混合物用硅藻土過濾和濃縮，得到呈 油狀的標(biāo)題化合物(0.62 g, 82%)。
實(shí)施例1C
(2S VN-叔丁氧基羰基-2-苯基曱基氮丙啶
在0。C和干燥N2氣氛下將(2S)-2-(叔丁氧基羰基絲)-3-苯基小 丙醇(2.0 g, 8.0 mmol)在無水THF(50 mL)中用三苯膦(2.5 g, 9.5 mmol) 和偶氮二羧酸二乙酯(1.66 g, 9.5 mmol)處理。將混合物在(^C攪拌1 小時(shí)，讓其溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌過夜。使混合物分配在水(50 mL) 和乙酸乙酯(2x50 mL)之間。將有機(jī)層合并，用Na2S04干燥，過濾和減壓濃縮。將殘留物用硅膠柱層析(己烷:CH2Cl2, 1:1)純化，得到呈無 色油狀的標(biāo)題化合物(1.4 g, 76%)。 R尸0.54 (己烷:乙酸乙酯，2:1); & NMR(CDC13) 5 7.32-7.19 (m, 5H), 3.01-2.90 (m, 1H), 2.70-2.56 (m, 2H), 2.30 (m, 1H), 2.03 (m, 1H), 1.44 (s, 9H)。 實(shí)施例1D
N.N-雙『(2SV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 將異丙醇(5 mL)中的實(shí)施例1B產(chǎn)物(0.54 g, 2.16 mmol)和實(shí)施例 1C產(chǎn)物(0.50g, 2.14mmol)置于密封管內(nèi)，在lOOt加熱18小時(shí)。濃 縮混合物，將殘留物用硅膠柱層析(24:1 CHCl3:甲醇)純化，得到呈無 色固體的標(biāo)題化合物(0.44 g, 42%)。 R尸0.55(CHCl3:曱醇，9:1);
^NMR
(CDCIa) 8 7.30-7.14 (m,夠,4.61 (br s, 2H), 3.87 (m, 2H)， 2.87-2,77 (m, 2H), 2.72 (dd, J-7.4,13.6 Hz， 2H), 2.57 (d, J-5.8 Hz> 4H), 1.41 (s, 18H); MS (APCI+) m/z 484 (M+H)+.
實(shí)施例IE
RN-雙rf2SV2-(叔丁餘羰基MV3-苯基丙基l-N-乙胺 將實(shí)施例ID產(chǎn)物(1.20 g, 2.5 mmol)在曱醇(12 mL)中用氰基硼氫 化鈉(0.25 g, 4.0 mmol)處理，然后用乙醛(0.30 mL, 5.4 mmol)和乙酸 (0.10 mL, 1.7 mmol)處理。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌3小時(shí)，然后減 壓濃縮。使殘留物分配在水(IOO mL)和乙酸乙酯(2x100 mL)之間。將 有機(jī)層合并，用Na2S04干燥，過濾和減壓濃縮。將殘留物用硅膠柱 層析(己烷:乙酸乙酯，2:1)純化，得到呈無色固體的標(biāo)題化合物(UO g, 87%)。 R產(chǎn)0.35 (己烷:乙酸乙酯，1:1);
1H國(guó)R (CDCIs) 5 7.30-7.14 (m，簡(jiǎn))， 4.71 (brs, 2H)， 3.84 (m, J-6.5,7.3 Hz， 2H), 2.81 (d, J:6.4'Hz, 4H), 2.62二2.19 (m， 6H), 1.41 (s, 18H〉, 0.B7 (t' J-7.1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 512 (,)+,
實(shí)施例1F
N-乙基-RN-雙『f2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 在環(huán)境溫度下將實(shí)施例1E產(chǎn)物(0.25 g, 0.49 mmol)在TFA:CH2C12 (l:2,3mL)中攪拌1.5小時(shí)。濃縮混合物，減壓干燥殘留物。在0GC和干燥N2氣氛下將殘留物在無水CH2Cl2(5 mL)中用三乙胺(0.5 mL, 3.6
mmol)、l，3-瘞唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯鹽酸鹽(0.30 g, Ul mmol)
和4-二甲基氛基吡啶(0.12 g, 0.98 mmol)處理。讓混合物溫?zé)嶂镰h(huán)境溫
度，攪拌3小時(shí)。使反應(yīng)混合物分配在乙酸乙酯(20mL)和NaHCO3飽
和水溶液(3x20mL)之間。將有機(jī)層用Na2S04干燥，過濾和減壓濃縮。
將殘留物用硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯，l:2)純化，得到呈無色固體的
標(biāo)題化合物(0.24 g, 83%)。 R尸0.57 (CHCl3:曱醇，9:1);
1H NMR (CDCIa) 5 8.74 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.30-7.11 (m, 10H), 5.30-5.09 (m， 6H), 3.94 (m, 2H), 2,89-2.77 (m, 2H), 2.73 (dd, J-6.8' 13.6 Hz, 2H), 2.56-2.27 (m, 6H), 0.78 (t, J-7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 594 (M+H)+.
實(shí)施例2
N-乙基-N.N-雙『(2SV2-(噁唑-5-基甲氧基，發(fā)基氨基V3-苯基丙基l胺 實(shí)施例2A
lH-咪唑-l-羧酸噁唑-5-基曱酯
在環(huán)境溫度和干燥N2氣氛下將噁唑-5-基甲醇(0.15 g, 1.51 mmol) 在無水CH2Cl2(5 mL)中用1,1'-羰二咪唑(0,20 g， 1.23 mmol)處理和攪 拌2小時(shí)，得到標(biāo)題化合物的CH2Cl2溶液，無需進(jìn)一步處理即可用于 后續(xù)實(shí)施例。
實(shí)施例2B
N-乙臬-N.N-雙IT2SV2-r隨唑-5-基曱氣基，餘氨基V3-苯基丙基l胺 在環(huán)境溫度下將實(shí)施例1E產(chǎn)物(0.25 g, 0.49 mmol)在TFA:CH2C12 (l:2,3mL)中攪拌2小時(shí)，濃縮和減壓干燥。在0QC和干燥N2氣氛下 將殘留物在l mL CH2C12(1 mL)中用實(shí)施例2A產(chǎn)物(5 mL)、三乙胺 (0.35 mL, 2.5 mmol)和N,N畫二甲基絲吡啶(0.12 g, 1.0 mmol)處理。將 混合物在環(huán)境溫度下攪拌過夜，然后分配在水(10mL)和CH2Cl2(3xlO mL)之間。將有機(jī)層合并，用Na2S04干燥，過濾，減壓濃縮濾液。將 殘留物用硅膠柱層析(CH2Cl2:異丙醇，9:1)純化，得到呈無色固體的標(biāo) 題化合物(0.23 g,84%)。 R尸0.57(CHCl3:曱醇，9:l);VS毒械
s零壤挑
.+(H+IA_) 289 2/cj (土s山)S1A-
:(工e -2H s=r -1) 09.0 _(H9 ~E) -(工s -z工9-sf. -9.9=「-pp)寸卜.s -(H2 -￡) 9卜.3;
,6s -(HS-￡) 96.S _(H2 -NH §=r -p)甚.寸-(HS -ZH 9 r -p)3.9 -(HS *s」q)寸s
-(Hsr -E) olz卜，os.卜x工s: -2工8-卜=「-p) 09.卜-(工寸-E)導(dǎo)-8-zg.8 S ("5ao) y!A-N工t
每WE審敘裙牟。i@iI-f^>-￡ Tr兵？F獎(jiǎng)s 軍竭^彰、紫
寸零竭械
....(HiAO 269 NAU (土S3) W!AI 一(工s
-(HS -E)寸6.s -(工9 -E) 90.0.95 -(H寸-E) 69.9-66.9 _(_$ -w) !4.卜-6s.卜S ("一oao) SN
工.-
一(l:l "諧O齒Q:絲Q)
8roL"。審^^敏發(fā)^長(zhǎng)tllfif^t, w^^^ ^K^(。GH〕)妄,雄
每w^/審敘裙奪。敏盼，f今。f-a-z Tsr^獎(jiǎng)gN VZ f4竭^彰、禁
￡軍竭挑
.+(H+IAI) 399 N/e (土s山)S_A- 一(HS -NH「卜"r 6卜卜.o -(H9 -E) 9S.S
-99.3 *(H2 -N工*0.卜=「.pp) 2;卜"-(HS -￡) 08.S-06.S -(工s -E)寸6.e -(HZ -2工9.s￥「-p)
s.g -(HS "H 9.s_.=「-p) 60-9 -(工s "s .」co !,2.s -(HS -s) go.卜-(Hoi- -E)，「卜-，s.卜-(HS -s)
MSI/29城 浮每 sdlIST008ss按照實(shí)施例2A和2B描述加工(l-[(4-曱基苯基)磺?；鵠-lH-咪唑
-4-基)曱醇。將殘留物用硅膠柱層析(CHCl3:曱醇，49:l)純化，得到無色
固體的標(biāo)題化合物。R產(chǎn)0.45 (CHCl3:甲醇，19:1);
1H NMR (CDCIa) S 7.89 (d, J-1,0 Hz, 2H), 7.79 (m, J-1.7' 2.0, 8.5 Hz, 4H), 7.42-7.11 (m, 16 H), 5.22 (brs, 2H), 4.93 (d， J=13.2 Hz, 2H), 4.89 (d, J-13.2 Hz， 2H), 3,92 (m, 2H)' 2.81 (dd, J-5.4' 13.6 Hz, 2 H), 2.69 (dd, J-6.8,13.9 Hz, 2 H), 2.41 (s, 6H), 2.40-2.25 (m, 6H), 0.70 (t, J-6.9 Hz, 3H); MS (ESI+〉m/z868 (M+H)+.
實(shí)施例5B
N-乙基-RN-雙rf2SV2-nH-咪唑-4-基甲氣基羰基氨基)-3-苯基丙 基l胺
在環(huán)境溫度下將實(shí)施例5A產(chǎn)物(0.12 g, 0.14 mmol)和1-羥基苯并
三唑(50 mg, 0.37 mmol)在THF(2mL)中攪拌3天。減壓除去溶劑，將
殘留物用硅膠柱層析(CHCl3:曱醇:NH40H, 90:10:1)純化，得到無色固
體的標(biāo)題化合物(36 mg, 47%)。 R尸O.IO (CHCl3:曱醇:NH40H, 90:10:1);
1H NMR (CDCIa) S 7.59 (s, 2H)， 7.29-7.10 (m, 10H), 7.07 (s, 2H), p.32"5.06 (m， 4H), 4.99-4.90 (m, 2H), 3.94 (m, 2H), 2.87-2.78 (m, 2H)， 2.67 (dd, J-7.1,化，6 Hz, 2H), 2.45-2.15 (m, 6H), 0.64 (t, J-6.8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+,
實(shí)施例6
N-乙基-N:N-雙『(7SV2-(吡唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 實(shí)施例6A
N-乙基-N.N-雙[(2SV2-(丙炔-2-基氧基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照實(shí)施例2A和2B描述加工炔丙醇。將殘留物用硅膠柱層析(己
烷:乙酸乙酯，1:1)純化，得到呈無色固體的標(biāo)題化合物。R尸0.42(己烷:
乙酸乙酯，1:1);
1H NMR (CDCl3) S 7.32-7.13 (m, 10H), 5.23 (brs， 2H), 4.70 (s, 2H)， 4.69 (s, 2H), 3.94 (m， 2H), 2.87 (dd, J-5,9,化.7 Hz, 2H), 2.72 (dd, J=7.1， 13.9 Hz， 2H), 2.57-2.27 (m, 8H), 0.79 (t, J-7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 476 (M+H)十.
實(shí)施例6B
N-乙基-:NLN-雙『r2SV2-(吡唑-5-基甲氣基羰基MV3-苯基丙基l胺在環(huán)境溫度和N2氣氛下將實(shí)施例6A產(chǎn)物(0.12 g, 0.25 mmol)在乙
醚中用二偶氮甲烷/乙醚溶液(~0.4 M， 3 mL)處理和攪拌3天，在此期
間黃色慢慢地消散。減壓除去溶劑，對(duì)殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(CHCl3:
曱醇:NH4OH， 90:10:1)。然后對(duì)材料進(jìn)行HPLC (RP-18, 30-70%
CH3CN/0.1%TFA水溶液)，得到呈無色固體的標(biāo)題化合物(14 mg,
10%)。 R尸0.28 (CHCl3:曱醇:NH40H, 90:10:1);
1H NMR (CDCI3) S 7.51 (d, J-1.0 Hz, 2H), 7,307.09 (m, 10H), 6.29 (d, J-1.6 Hz, 2H), 5.40-4.90 (m, 6H), 3.94 (m, 2H), 2.92-2.80 (m, 2H), 2.74-2.65 (m, 2H), 2.48-2.23 (m, 6H), 0.67 (m， 3H); MS (ESI+) m/z 560 (M+H)+.
實(shí)施例7
N-(2》二甲基丙基VN,N-雙『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基#^0-3-苯基丙基l胺
和
N-(2.2-二甲基丙基VN,N-雙『(2RV2-f噻唑-5-基甲氣基羰基氨 基V3-苯基丙基1胺 實(shí)施例7A
QSV2-f叔丁氯基羰基氨基V3-苯基-l -丙醛
在-78。C和干燥N2氣氛下，用5分鐘滴加無水CH2C12 (3 mL)中的 二曱基亞砜(l.O mL, 14.1 mmol)處理無水CH2C12中的草酰氯(2.0 M， 6.0 mL, 12.0 mmol)。將混合物在-78。C攪拌15分鐘，然后用無水012(312 (6 mL)中的(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-l-丙醇(2.0 g， 8,0 mmol) 滴加處理10分鐘。將混合物在-78GC攪拌30分鐘，然后用無水CH2C12 (6 mL)中的三乙胺(4.4 mL, 31.7 mmol)滴加處理10分鐘。讓混合物緩_ 慢溫?zé)嶂镰h(huán)境溫度，攪拌l小時(shí)，用CH2Cl2(100mL)稀釋，用10%檸 檬酸水溶液(50 mL)、水(50 mL)、飽和NaHC03 (50 mL)洗滌，用Na2S04 干燥，過濾和減壓除去溶劑，得到呈灰白色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(2.0g)。
實(shí)施例7BN.N-雙『2"叔丁氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-(Z2-二曱基丙基)
整
用2,2-二曱基丙胺(0.47 mL, 4.0 mmol)處理二氯乙烷(40 mL)中的
實(shí)施例7A產(chǎn)物(2.0 g, 8.0 mmol)。將混合物攪拌20分鐘，然后用乙酸
(0.23 mL, 4.0 mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(0.85 g， 4.0 mmol)處理。將
混合物攪拌90分鐘，加入更多乙酸(0.32 mL, 5.6 mmol)和三乙酰氧基
硼氫化鈉(1.19 g, 5.6 mmol)，繼續(xù)攪拌過夜。將混合物倒入飽和
NaHCO3(100mL)內(nèi)，用乙酸乙酯(2x100 mL)提取。將有機(jī)層合并，用
Na2S04干燥，過濾和減壓濃縮。將殘留物用硅膠柱層析(CH2Cl2:甲醇,
39:1)純化，得到呈無色固體的標(biāo)題化合物(1.20g)。將一批該材料用硅
膠柱層析(己烷:乙酸乙酯，9: l)再純化，得到呈無色固體的標(biāo)題化合物。
R尸0.32(己烷:乙酸乙酯，4:l);
1H薩R (CDCl3) S 7.28-7.10 (m, 10H), 5.02 (brs, 1H), 4,56 (br s， 1H〉， 3.85-3.72 (m， 2H)' 2.95~2.64 (m' 4H)， 2,47-1.88 (m, 6H), 1.42 (s, 9H)， 1.36 (s, 9H), 0.84 (s, 4.5H), 0.80 (s， 4.5H); MS (ESi+) m/z554 (M+H)+.
實(shí)施例7C
N.N-雙『2-絲-3-苯基丙基l-N-a2-二甲基丙基)胺 將實(shí)施例7B產(chǎn)物(0.50 g, 0,90 mmol)在乙酸乙酯(15 mL)中用濃 HCl(0.6mL)處理和回流30分鐘。減壓濃縮冷卻的混合物，得到淡褐 色固體，使其溶于5mL水中，劇烈攪拌，同時(shí)滴加0.25MK2CO3溶 液(7mL)。用乙酸乙酯(3x20mL)提取混合物，將有機(jī)層合并，用水(50 mL)和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾和減壓濃縮，得到無色膠狀的 標(biāo)題化合物(0.34 g)。 實(shí)施例7D
N-O二甲基丙基VN,N-雙『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 和
N-Q.2-二甲基丙基VN,N-雙『(2R)-2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨 基)-3-苯基丙基l胺將實(shí)施例7C產(chǎn)物(0.34 g)在乙酸乙酯(l0 mL)中用1,3-漆唑-5-基曱 基碳酸4-硝基苯基酯[通過用NaHC03水溶液提取用1,3-漆唑-5-基曱 基碳酸4-硝基苯基酯鹽酸鹽(0.63 g, 1.99 mmol)制備]處理。在60GC和 N2氣氛下將混合物攪拌過夜。將混合物用乙酸乙酯(50 mL)稀釋，用 10% K2C03水溶液(3x20 mL)提取，用水(20 mL)和鹽水洗滌，用Na2S04 干燥，過濾和減壓濃縮。對(duì)殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(乙酸乙酯己烷, 2:1)，得到合并的兩種標(biāo)題化合物和第三種分離的產(chǎn)物。獲得呈無色 非晶形固體的(S,S)和(R,R)對(duì)映體混合物。R尸0.32 (乙酸乙酯)；
1H
NMR (CDCIg) S 8.73 (s, 2H), 7.75 (s, 2H), 7.30-7.11 (m, 10H), 5.53 (brs, 2H), 5.23 (d, J=12.9 Hz, 2H), 5.化(d, J-13.2 Hz, 2H)， 3.91 (m, 2H)' 2.90-2.79 (m， 2H), 2.68 (dd， J=7.5,13.6 Hz, 2H), 2,42 (t, J*=12 Hz, 2H), 2.26 (dd, J=1, 12 Hz, 2H)' 1.99 (d, J.=13.9 Hz, 1H)' 1.87 (d, J-14.2 Hz, 1H〉, 0.71 (s' 9H); MS (ESI+) m/z 636 (M+H)+,
實(shí)施例8
N-a2-二曱基丙基VN-『r2RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯 基丙基l-N-『(2SV2-r噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
用實(shí)施例7D描述的快速層析得到呈無色非晶形固體的標(biāo)題化合 物。R產(chǎn)0.41 (乙酸乙酯)；
1H國(guó)R (CDCI3)
S 8,72 (s， 2H)， 7.79 (s, 2H), 7.28-7.04 (m， 10H), 5.20 (s, 4H), 4.80 (brs, 2H), 3.85 (m， 2H), 2.87 (dd, J-6.1,13.9 Hz, 2H)， 2.73-2.62 (m, 2H), 2.47 (d, J=7.1 Hz, 4H), 2.17 (s， 2H)' 0.78 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 636 (M+H)+.
實(shí)施例9
N.N-雙[2-r噻唑-5-基甲氣基羰基MV3-苯基丙基l胺 實(shí)施例9A
1SLN-雙r2-r叔丁絲羰基氨基V3-苯基丙基l胺
將實(shí)施例7A產(chǎn)物(3.0 g, 11.9 mmol)]在曱醇(100 mL)中用乙酸銨 (0.47 g, 6.1 mmol)和氰基硼氫化鈉(1.13 g, 18.0 mmol)處理。在環(huán)境溫 度下將混合物攪拌過夜，然后減壓濃縮。使殘留物分配在水(50 mL) 和CHCl3(3x50 mL)之間。將有機(jī)層合并，用Na2S04干燥，過濾和減壓濃縮。將殘留物用硅膠柱層析(乙酸乙酯:己烷，4:1)純化，得到呈無 色固體的標(biāo)題化合物(0.56 g, 19%)。 R尸0.55 (CHCl3:曱醇，9:1);
1HNMR (CDCI3)S
7.32-7.14 (m, 10H), 4.73~4.58 (2 brs, 2H), 3.88 (m, 2H), 2.89-2.77 (m, 2H), 2.77-2.67 (m, 2H), 2,64-2.48 (m, 4H)' 1.41 (2 s,化H).
實(shí)施例9B
N.N-雙『2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照實(shí)施例1F描述加工實(shí)施例9A產(chǎn)物(0.20 g, 0.41 mmol),但酰 化步驟在()0C攪拌3小時(shí)。將殘留物用硅膠柱層析(CHCl3:甲醇，19'.1) 純化，得到呈無色結(jié)晶固體的標(biāo)題化合物(0.20 g, 85%)。11尸0.33 (CHC13: 甲醇，9:1);
1H NMR (CDCb)5 8.77 (2s, 2H), 7.84 (s， 1H), 7,82 (s' 1H)， 7.29-7.08 (m, 10H), 5.31-5.17 (m， 4H), 4.93 (brs, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.88-2.66 (m, 4H), 2.65~ 2.52 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
實(shí)施例10
N-乙泉-N:N-雙『〖2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V4-曱基戊基l胺 按照實(shí)施例1A-1F描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-曱基-l國(guó)
戊醇。將殘留物用硅膠柱層析(CH2Cl2:曱醇，49:l)純化，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR(CDCI3)S
8.75 (s, 2H), 7.80 (s， 2H)' 5.324-90 (m, 6H), 3.76 (m， 2H), 2.56-2.26 (m， 6H)' 1.72-1.60 (m, 2H), 1.30-1.19 (m， 4H), 0,91 (d, J=6.5 Hz, 12H), 0.88 (t, J=7.1 Hz, 3H); MS (APCI+) m/z 526 (M+H)+.
實(shí)施例11
N-乙泉-N:N-雙『(2SV2-(噻唑-5-基曱M羰基M〗丙基1胺鹽酸鹽 按照實(shí)施例1A-1F描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-l-丙醇。 將殘留物用硅膠柱層析(49:1 CH2Cl2:甲醇)純化，得到標(biāo)題化合物，為 游離堿。將游離堿(60 mg， 0.136 mmol)在乙酸乙酯(l mL)中用1N HC1/ 乙醚(0.136 mL)處理，將所得沉淀物過濾收集，減壓干燥，得到呈無 色固體的鹽酸鹽。(DMSO-d6)5 9,10 (s, 2H), 7.95 (brs, 2H), 7.61 (d, J-7-8 Hz, 1H), 7.49 (d, J-8.1 Hz, 1H〉, 5.35-5,22 (m, 4H), 3.98 (m, 2H)， 3.29-3.00 (m; 6H), 1.30-1.07 (m， 9H); MS (APCI+) m/z442(M+H)+.
實(shí)施例12
N-乙基-N.N-雙『(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基M〗丙基1胺鹽酸鹽 按照實(shí)施例1A-1F描述加工(2R)-2-(叔丁M^羰基氨基)-l-丙醇。 將殘留物用硅膠柱層析(CH2Cl2:曱醇，49:l)純化，得到標(biāo)題化合物，為 游離堿。按照實(shí)施例ll描述用lNHCl/乙醚處理游離堿，得到呈無色 固體的鹽酸鹽。
1H剛R (CDCI3) S 8.81 (br s, 2H), 7.90 (br s, 2H), 6.65 (brd, 1H), 6,03 (brd， 1H), 5,40-5.25 (m, 4H)， 4.13 (m, 2H), 3.52-3.15 (m, 4H), 3.05-2.83 (m， 2H), 1.36-1.22 (m, 9H); MS (APCI+) m/z 442 (M+H)+.
實(shí)施例13
N-乙基-N-[(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基)丙基l-N-「(2SV2-(^ 唑-5-基曱氧基#絲絲)丙基1胺鹽酸鹽 實(shí)施例13A
(7RVN-叔丁氡基羰基-2-甲基-氮丙啶
按照實(shí)施例1C描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-l-丙醇得到 標(biāo)題化合物。 實(shí)施例13B
(S V2-(叔丁氧基羰基M〗丙胺
按照實(shí)施例1A和lB描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-l-丙醇 得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例13C
N-乙泉-N4(7SV2-(噻唑-5-基甲氣基m^氨基)丙基l-N-『(2RV2-(噻 唑-5-基曱氣基a^氨基)丙基l胺鹽酸鹽
按照實(shí)施例1D-1F描述加工實(shí)施例13A產(chǎn)物和實(shí)施例13B產(chǎn)物。 將殘留物用硅膠柱層析(CH2Cl2:曱醇，49:1)純化，得到標(biāo)題化合物的游離堿。按照實(shí)施例ll描述用lNHCl/乙醚處理游離堿，得到呈無色固 體的標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-de) S 9.10 (S, 2H), 7.95 (brs, 2H), 7.58 (brd, 2H), 5,38-5.22 (m, 4H), 3.99 (m, 2H), 3.25-3.00 (m, 6H), 1.30-1.05 (m, 9H); MS (APCI+) m/z 442 (M+H)+.
實(shí)施例14
N-乙基-N:Nf-雙『2-(噻唑-5-基甲氡基羰基氨基)乙基l胺鹽酸鹽 實(shí)施例14A
2-(叔丁氧基羰基氨基)乙醛
按照實(shí)施例7A描述加工2-(叔丁氧基羰基氨基)乙醇得到標(biāo)題化 合物。
實(shí)施例14B
N-乙基-N,N-雙『2-(叔丁氧基羰基氨基)乙基l胺
按照實(shí)施例7B描述加工實(shí)施例14A產(chǎn)物和乙胺得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例14C
N-乙基-N,N-雙『2-(噻唑-5-基甲M羰基氨基)乙基l胺鹽酸鹽
按照實(shí)施例7C和7D描述加工實(shí)施例14B產(chǎn)物。將殘留物用硅
膠柱層析(CH2Cl3:曱醇，19:1)純化，得到標(biāo)題化合物的游離堿。按照實(shí)
施例ll描述用1 NHCl/乙醚處理游離堿，得到玻璃狀標(biāo)題化合物。
1H NMR (CD3OD)5 9.53 (brs, 2H), 8.化(brs， 2H), 5.53-5.33 (m, 6H)， 3.61-3,50 (m, 4H), 3.45-3,34 (m， 6H), 1.34 (t, J-7.3 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 414.(,)+.
實(shí)施例15
N-乙基-:NLN-雙『2-。塞唑-5-基曱氡基羰基狄V3-環(huán)己基丙基l胺 實(shí)施例15A
(7SV2-(叔丁氡基羰基氨基V3-環(huán)己基-1 -丙醛 按照實(shí)施例7A描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基)絲-3-環(huán)己基-:i國(guó) 丙醇得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例15BN-乙基-N、N-雙『2-(叔丁氣基羰基氨基V3-環(huán)己基丙基l胺
按照實(shí)施例7B描述加工實(shí)施例15A產(chǎn)物和乙胺得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例15C
N-乙基-N,N-雙『2-(噻唑-5-基曱氡基羰基氨基V3-環(huán)己基丙基l胺 按照實(shí)施例7C和7D描述加工實(shí)施例15B的產(chǎn)物。將殘留物用
硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯，2:1)純化，得到呈無色非晶形固體的標(biāo)題
化合物
1H剛R
(CDCI3) 5 8.76 (S, 2H), 7.81 (s， 2H), 5.36-4.92 (m, 6H), 3.75 (m, 2H), 2.62-2.25 (m, 6H), 1,80-1,50 (m, 10H), 1.40-1,10 (m, 12H), 1.05-0.78 (m, 7H); MS (ESI+) m/z 606 (M+H)+.
實(shí)施例16
N-乙基-N:N-雙r2-f噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-(曱氡基羰基)丙 基l胺
實(shí)施例16A
(SV3-(叔丁ll^羰基氨基V4-氧代丁酸曱酯 按照實(shí)施例7A描述加工(S)-3-(叔丁氧基羰基氛基)-4-羥基-丁酸 甲酯得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例16B
N-乙基-N.N-雙D-(叔丁氣基羰基M)-3-(甲氣基羰基)丙基l胺 按照實(shí)施例7B描述加工實(shí)施例16A產(chǎn)物和乙胺得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例16C
N-乙基-N:N-雙『2-(噻唑-5-基甲氡基羰基氨基V3-(曱氣基羰基)丙 基l胺
按照實(shí)施例7C和7D描述加工實(shí)施例16B的產(chǎn)物。將殘留物用 硅膠柱層析(CH2Cl2:甲醇，49:1)純化，得到呈無色非晶形固體的標(biāo)題化 合物。
1H NMR (CDCI3) S 8.79 (s' 0.65H), 8.76 (s， 1.35H), 7.86 (s, 1.35H), 7.82 (s, 0.65H), 5.67 (br s, 1H), 5.45-5.17 (m, 5H), 4.02 (m， 1.35H), 3.95 (m， 0.65H), 3.67 (S， 4H), 3.66 (s, 2H), 2.66-2.44 (m, 10H〉， 0.95 0.90 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 558 (M+H)+,實(shí)施例17
N-乙基-N-『f2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-(苯基甲氣基)丙 基l-N-『2-(噻唑-5-基曱M羰基氨基V3-f苯基甲氯基)丙基l胺 實(shí)施例17A
(2SV2-(叔丁氧基羰基氨基V3-苯基曱氧基丙醛 按照實(shí)施例7A描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基M)-3-苯基曱氧 基_ 1 _丙醇得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例17B
OSV2-f叔丁氧基羰基氨基V3-f苯基甲氧基)丙胺 按照實(shí)施例1A和1B描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基絲)-3-苯基 甲氧基-1 -丙醇得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例17C
N-r(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-(苯基甲氣基)丙基l-N-「2一叔丁 氣基羰基M)-3-(苯基曱氧基)丙基l胺
將實(shí)施例17B產(chǎn)物(0.35 g, 1.25 mmol)和實(shí)施例17A產(chǎn)物(0.36 g, 1.29 mmol)在無水乙醇(12 mL)中用M硼氬化鈉(94 mg, 1.50 mmol) 和催化量乙酸處理。在環(huán)境溫度下將所得混合物攪拌過夜。使混合物 分配在水(40 mL)和乙酸乙酯(3x40 mL)之間。將有機(jī)層合并，用Na2S04 干燥，過濾和減壓濃縮。對(duì)殘留物進(jìn)行硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯，1:1) 得到標(biāo)題化合物(0.15 g， 22%)。
實(shí)施例17D
N-『f2SV2-〖叔丁氣基羰基氨基V3-(苯基曱氣基)丙基l-N-『2-(叔丁 氡基羰基^JO-3-沐基甲氣基)丙基l-N-乙胺
將實(shí)施例17C產(chǎn)物(0.15 g)在二氯乙烷(5 mL)中用乙醛(20 ^L, 0.36 mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌10分鐘后，用三乙酰氧基硼氫化鈉 (0.10 g, 0.47 mmol)和乙酸(20 ^L, 0.35 mmol)處理混合物。在環(huán)境溫度 下攪拌過夜后，將混合物用CH2C12(20 mL)稀釋，用NaHC03飽和水 溶液(2x20 mL)和鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾和減壓濃縮。將殘留物用硅膠柱層析(己烷:乙酸乙酯，l:l)純化，得到標(biāo)題化合物(75 mg, 44%)。
1H NMR
(CDCI3) 5 7.36-7,24 (m, 10 H)， 4.93 (brs, 2H), 4.54-4.41 (m, 4H), 3.77-3.63 (m, 2H), 3.61 (dd, J-3.4,9.2 Hz, 2H), 3.5-3,38 (m' 2H), 2.66-2.42 (m, 6H), 1.44 (s, 9.H), 1.43 (s, 9H), 0.98 (t' J=7.1 Hz, 1.5H), 0.96 (t, J=7.1 Hz, 1.5H); MS (APCI+) m/z 572 (M+H〉+.
實(shí)施例17E
N-乙基-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-f苯基曱氣基)丙 基l-N-「2-f逸唑-5-基曱氣基羰基MV3-(苯基曱氣基)丙基l胺
在環(huán)境溫度下將實(shí)施例17D產(chǎn)物(67 mg, 0.12 mmol)在1:1 TFA:CH2C12(1 mL)中攪拌l小時(shí)。濃縮混合物，減壓千燥殘留物。將 乙酸乙酯(2 mL)中的殘留物用三乙胺(50 ^L, 0.36 mmol)、乙酸乙酯(l mL)中的1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通過用NaHC03水溶液 提取，由1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯鹽酸鹽(82 mg, 0.26 mmol)制備]和4-二甲基氨基吡啶(29 mg, 0.24 mmol)處理。在環(huán)境溫度 下將所得混合物攪拌過夜，用乙酸乙酯(IO mL)稀釋，用NaHC03飽 和水溶液(3x10 mL)提取，用Na2S04干燥，過濾和減壓濃縮。將殘留 物用硅膠柱層析(乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物(35 mg, 46%)。
1H NMR(CDCI3)S
8.76 (s, 2H)， 7.84 (s， 1H), 7.82 (s, 1H), 7.34-7.26 (m, 10H), 5,45-5.15 (m, 6H)' 4.504.40 (m， 4H), 3.78 (m， 2H), 3.58-3.53 (m, 2H), 3.47-3.39 (m, 2H)' 2.59-2.47 (m, 6H), 0,96-0.88 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 654 (M+H〉+.
實(shí)施例18
N-乙基-N-『r2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-『4-(苯基甲氣基) 苯基l丙基l-N-f2V噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-f4"苯基甲氣基)苯基l 丙基l胺
實(shí)施例18A
(7SV2-r叔丁餘羰基城V3-「4-(苯基曱tl^)苯基l丙醛按照實(shí)施例7A描述加工(2S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲 氧基)苯基]-l-丙醇得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例18B
(SV2"叔丁氧基羰基MV3-『4-f苯基曱総)苯基l丙胺 和
⑤-2-f叔丁氣基羰基氨基V3-『4-(羥基)苯基l丙胺 按照實(shí)施例1A和1B描述加工(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-[4-(苯 基曱氧基)苯基]-l -丙醇得到約(1:1)比率的標(biāo)題產(chǎn)物。 實(shí)施例18C
N-『(2SV2"叔丁氯基l炭基氨基V3-『4-(苯基甲氣基)苯基l丙 基l-N-「2-(叔丁氣基羰基氨基)-3-『4-(苯基曱氣基)苯基l丙基l胺
和
N-(2SV2-(叔丁氯基羰基氨基V3-f4-(羥基)苯基l丙基l-N-〖2-(叔丁 氣基羰基氨基V3-『4-(苯基曱氧基)苯基l丙基條
按照實(shí)施例17C描述加工在1,2-二氯乙烷(5 mL)中實(shí)施例18A產(chǎn) 物(0.21 g)、實(shí)施例18B產(chǎn)物的混合物(0.19 g)、氰基硼氫化鈉(0.18g) 和催化量乙酸(36 ^L)。將殘留物用硅膠柱層析(CH2Cl2—1% MeOH/CH2Cl2—3。/。MeOH/CH2Cl2)純化，得到二千基產(chǎn)物(0.15 g)和單 芐基產(chǎn)物(0.13g)。
二芐基產(chǎn)物MS(APCI+) m/z 696(M+H)+;
單芐基產(chǎn)物MS(APCI+) m/z 606(M+H)+。
實(shí)施例18D
N-『QSV2-(叔丁氯基羰基氨基V344-(苯基甲氡基)苯基l丙 基l-N-『2-(叔丁氣基羰基氨基V3-『4-(苯基甲M0苯基1丙基l-N-乙胺 按照實(shí)施例17D描述加工實(shí)施例18C的二千基產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例18EN-乙基-N-(2SV2"噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-『4-(苯基曱氯基) 苯基l丙基l-N-『2々塞唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-『4-(苯基甲氣基)苯基l 丙基l胺
按照實(shí)施例17E描述加工實(shí)施例18D的產(chǎn)物。將殘留物用硅膠柱
層析(乙酸乙酯)純化，得到標(biāo)題化合物。
1H NMR (CDCIs) S 8.82-8.72 (m' 2H)， 7.88-7.78 (m， 2H), 7.44-7.30 (m， 10H)' 7.10-6.97 (m, 4H), 7.89-7.83 (m， 4H)， 5.37-5.12 (m, 5H), 5.03 (s， 4H), 4,80 (brs, 1H), 3,90 (m' 1H)' 3.82 (m, 1H), 3.05"2.28 (m, 10H)， 0.88 (t, J-6.9 Hz, 1.5H); 0.77 (t, J=7.1 Hz' 1.5H); MS (ESl+) m/z 806 (M+H)+.
實(shí)施例19
N-乙基-N-『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-(4-羥基苯基)丙 基l-N-『2-(^唑-5-基曱氡基羰基MV3-(4-羥基苯基)丙基l胺 實(shí)施例19A
N-『(7SV2"叔丁氣基羰基氨基V3-『4-r羥基)苯基l丙基l-N-f2-f叔丁 氣基羰基氨基V3-『4-(苯基甲縣)苯基1丙基l-N-乙胺
按照實(shí)施例17D描述加工實(shí)施例18C的單千基產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例19B
N-rr2SV2"叔丁氯基羰基氨基V3-"-羥基苯基)丙基l-N-『2-(叔丁氣 基羰基氨基V3-"-羥基苯基)丙基l-N-乙胺
在環(huán)境溫度和H2氣氛(latm)下將實(shí)施例19A產(chǎn)物(82 mg, 0.13 mmol)在無水乙醇(2mL)中用10%釔/碳(25 mg)處理2小時(shí)。用硅藻土 過濾混合物，濃縮溶液，得到呈無色非晶形固體的標(biāo)題化合物(64mg, 91%)。
1H NMR (CDCI3) 5 7.00 (d, J-8.5 Hz, 4H), 6.73 (d, J-8.5 Hz， 4H), 4.71 (br s, 1.3H), 4.58 (brs, 0.7H), 3.82-3.71 (m' 2H), 2.82-2.65 (m 4H〉, 2.59-2.28 (m, 6H), 1.42 (s, 12H), 1.38 (s, 6H), 0.95-0.84 (m'.3H); MS (APCI+〉 m/z 544 (M+H)*,
實(shí)施例19CN-乙基-N-f(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-(4-羥基苯基)丙 基l-N-『2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-"-羥基苯基)丙基l胺
按照實(shí)施例17E描述加工實(shí)施例19B的產(chǎn)物。將殘留物用硅膠柱
層析(CH2Cl2:甲醇，19:1)純化，得到標(biāo)題化合物。
t)H國(guó)R (CDCI3) 5 8.76 (s' 2H)' 7.78 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 7.00A90 (m, 4H), 6.72-6.67 (m, 4H), 5.32-5.05 (m， 6H), 3.93-3.78 (m, 2H), 2.81-2.29 (m, 10H), 0.92-0.78 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 626 (M+H)+.
實(shí)施例20
N-乙基-N-『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基)-3-"-曱氡基苯基) 丙基l-N-C噻唑-5-基曱氣基羰基氨基)-3-(4-曱氣基苯基)丙基l胺 實(shí)施例20A
N-H7SV2-(叔丁氣基羰基絲V3-(4-曱氡基苯基)丙基l-N-『2-(叔丁 氣基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基l-N-乙胺
在環(huán)境溫度下將實(shí)施例19A產(chǎn)物(21 mg, 38 nmol)用二偶氮曱烷/ 乙醚( 0.4M, lmL)處理。攪拌2天后，減壓除去溶劑。使殘留物溶于 新鮮二偶氮曱烷溶液中，在環(huán)境溫度下再攪拌2天。重復(fù)該過程，直 至TLC (CHCl3:曱醇，19:1)提示反應(yīng)完成。將殘留物用硅膠柱層析 (CH2Cl2:甲醇，99:1)純化，得到呈無色非晶形固體的標(biāo)題化合物(17 mg， 77%)。
1H ,R (CDCI3) 5 7.09 (d， J=8.9 Hz， 4H)， 6.82 (d, J-8.5 Hz, 4H)， 4.70 (brs, 1.3 H), 4.53 (brs, 0.7 H), 3.83《78 (m, 2H)， 3.78 (s, 6H), 2.85-2.68 (m， 4H), 2.60-2.27 (m; 6H), 1.41 (S' 12H), 1.38 (s, 6H)， 0.94"0.84 (m, 3H); MS (APCI+) m/z 572 (M+H)+.
實(shí)施例20B
N-乙基-N-『(2SV2-。塞唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-n曱氡基苯基) 丙基l-N-『2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基)-3-(4-曱氡基苯基)丙基l胺
按照實(shí)施例17E描述加工實(shí)施例20A的產(chǎn)物。將殘留物用硅膠柱 層析(乙酸乙酯)純化，得到呈非晶形固體的標(biāo)題化合物。1H剛R (CDCIa) 5 8.74 (s' 2H)' 7.81 (s, 0.7H), 7J9 (s, 1,3H), 7.07-6,99 (m, 4H), 6.81七.77 (m, 4H), 5.29-5.10 (m, 5H), 4.78 (br s, 1H〉, 3.89 (m, 2H), 3.78 (s, 6H)， 2.82-2.28 (rn, 10H), 0.88 (t, J-7.1 Hz, 1H), 0.78 (t, J=7.0 Hz' 2H); MS (APCI+) m/z 654 (M+H)+,
實(shí)施例21
N,N'-雙『2-(噻唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l哌嗪 實(shí)施例21A
N,N'-雙『2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l哌嗪
在環(huán)境溫度下用哌溱(0.29 g, 3.4 mmol)處理1,2-二氯乙烷(32 mL) 中實(shí)施例7A的產(chǎn)物(1.98g, 7.9mmo1)。攪拌10分鐘后，將混合物用 乙酸(0.45 mL， 7.8 mmol, 2.3 eq)和三乙酰氧基硼氬化鈉(2.15 g, 10.1 mmol, 3.0 eq)處理。在環(huán)境溫度下攪拌18小時(shí)后，用乙酸乙酯:10% NaHC03 (1:1, 50 mL)處理混合物。分離各相，用乙酸乙酯(2x50 mL) 提取水相。將所有乙酸乙酯提取物合并，用10%NaHCO3(50mL)、飽 和鹽水(50mL)洗涂，用硫酸鈉干燥，過濾和濃縮濾液。將殘留物用快 速硅膠柱層析純化，洗脫(氯仿:甲醇，98:2)得到標(biāo)題化合物。R尸0.39 (95:5 CHC13:CH30H);
1H NMR (CDGI3) 5 7.32-7.14 (m, 10H), 4.58 (m, 2H)， 3.90 (m, 2H), 2.86 (m, 4H), 2.52-2.17 (m, 12H), 1.42 (s, 18H); MS (ESI+) m/z 553 (M+H〉+,
實(shí)施例21B
N,N'-雙『2-(噱唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l哌嗪 在環(huán)境溫度下將實(shí)施例21A產(chǎn)物(359 mg, 0.65 mmol)在二氯曱烷 (10mL)中用三氟乙酸(5mL)處理。攪拌1小時(shí)后，濃縮混合物，加入 10% K2C03(25 mL)溶液，用氯仿(3x25 mL)提取水性混合物。將氯仿 提取物合并和濃縮。將殘留物浸在乙酸乙酯(10mL)中，用1,3-噻唑-5誦 基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通過用NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯鹽酸鹽(453 mg， 1.43 mmol)制備]在乙酸乙酯 (20mL)中的溶液處理。在環(huán)境溫度下攪拌1.5小時(shí)后，用10%K2CO3 (5x30 mL)洗滌反應(yīng)混合物。將水性洗滌物合并，用氯仿(lx100 mL)提取。將氯仿提取物與乙酸乙酯層合并，用飽和鹽水(75mL)洗滌，用 硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。將殘留物用快速硅膠柱層析純化，洗 脫(氯仿曱醇，98:2)得到標(biāo)題化合物(280 mg, 68%)。 R尸0.32 (CHC13:CH30H, 95:5);
1H NMR (CDCIs) 5 8.78 (s, 2H), 7.85 (s, 2H)' 7.30-7.00 (m, 10H), 5.27 (s, 4H), 4.89 (m, 2H), 3.93 (m, 2H), 2.93 (dd， 2H), 2.81 (dd, 2H), 2.50-2.20 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 635 (M+H)+.
實(shí)施例22
N.N'-二乙基-N:N'-雙r2-(噱唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l 乙二胺
按照實(shí)施例21A和21B描述加工N,N'-二乙基乙二胺和實(shí)施例7A
的產(chǎn)物。將殘留物用硅膠柱層析(CH2Cl2:曱醇，19:1)純化，得到呈淡黃
色固體的標(biāo)題化合物。
1H NMR (DMSO-de) S 9.05 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.25-7.11 (m， 10H), 5.16 (s, 4H)， 3,68 (m, 2H), 2.86 (dd, J=4.6, 13.8 Hz, 2H), 2.58-2.26 (m, 14H), 0.89 (t, J=6,9 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 665 (M+H)+.
實(shí)施例23
N.N'-二異丙基-N.N'-雙『2-(噻唑-5-基曱氯基羰基氨基V3-苯基丙基l 乙二胺
按照實(shí)施例21A和21B描述加工N,N'-二異丙基乙二胺和實(shí)施例 7A的產(chǎn)物。將殘留物用硅膠柱層析(CH2Cl2:曱醇，19:1)純化，得到標(biāo) 題化合物。
剛R (DMSOds) 5 9.04 (s， 2H), 7.85 (s, 2H), 7H11 (m, 10H), 7.07 (d, vJ=8.8 Hz， 2H)' 5.22-5.12 (m, 4H), 3.63 (m, 2H)' 2.97-2.79 (m, 4H), 2.48-2.26 (m, 10H), 0.93-0.84 (m, 12H); MS (ESI+) m/z 693 (M+H)+.
實(shí)施例24
N.N'-雙-[2-(噻唑-5-基曱氯基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-(噻唑-5-基
甲氡基羰基)乙二胺按照實(shí)施例21A和21B描述加工乙二胺和實(shí)施例7A的產(chǎn)物。將 殘留物用硅膠柱層析(CH2Cl2:甲醇，9:1)純化，得到標(biāo)題化合物。
1HNMR (DMSO-d6〉5
9.08-9.01 (m， 3H), 7.91 (s， 1H)' 7.86 (s, 2H), 7.83 (s' 1H), 7,31-7.04 (m,洲),5.27-5.12 (nr), 6H), 3.94 (m'化)，3.69 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 750 (M+H)+.
實(shí)施例25
三-N-『2-(p塞唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 實(shí)施例25A
三一N42-〖叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
將實(shí)施例7A的產(chǎn)物(0.63 g, 2.5 mmol)和實(shí)施例9A的產(chǎn)物(l.OO g, 2.1 mmol)在二氯乙烷(30 mL)中用三乙酰氧基硼氬化鈉(0.70 g, 3.3 mmol)和乙酸(0.14 mL, 2.4 mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌3天后，將 混合物倒入乙酸乙酯(IOO mL)內(nèi)，用NaHC03飽和水溶液(2x100 mL)、 鹽水洗滌，用Na2S04干燥，過濾，濃縮濾液。將殘留物用硅膠柱層 析(己烷:乙酸乙酯，3:1)純化，得到呈無色固體的標(biāo)題化合物(U3 g, 76%)。 MS(ESI+)m/z717(M+H)+。
實(shí)施例25B
三-N-「2-(噻唑-5-基甲氣基,猛絲V3-苯基丙基1胺 在環(huán)境溫度下用TFA(8 mL)處理CH2C12(16 mL)中實(shí)施例25A的 產(chǎn)物(1.10g, 1.52mmol)。攪拌2小時(shí)后，減壓濃縮混合物。使殘留物 分配在20%K2CO3水溶液和氯仿之間。分離各相，用氯仿(3x50 mL) 提取水相。合并和濃縮有機(jī)相，減壓干燥所得油狀物。使所得油狀物 溶于1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基S旨[通過用NaHC03水溶液提 取，用1,3-噻唑-5-基甲基> 友酸4-硝基苯基酯鹽酸鹽(1.59 g， 5.0 mmol) 制備]在乙酸乙酯(50 mL)中的溶液內(nèi)。在60QC和N2氣氛下攪拌過夜 后，讓混合物冷卻至環(huán)境溫度，用10y。K2CO3水溶液(3x50 mL)、鹽 水洗滌，用Na2S04千燥，過濾，減壓濃縮濾液。將殘留物用石i』交柱 層析(乙酸乙酯)純化，得到呈無色固體的標(biāo)題化合物(l.Ol g,79%)。1H NMR (DMSO-ds) S 8.93 (s, 2H), 8.92 (S, 1H), 7.76 (S, 1H), 7.71 (s, 2H)， 7.26-7.11 (m, 15H), 5.14 (d' J=12.9 Hz, 2H), 5.08 (s, 2H), 4.99 (d, J-13.2 Hz， 2H), 3.84-3.72 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 840 (M+H)+.
實(shí)施例26
N-『(7RV2-f噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻 唑-5-基曱氧基a^絲V3-苯基丙基l胺 實(shí)施例26A
(2RV2"叔丁氯基羰基氨基V3 -苯基丙胺
按照實(shí)施例1A和1B描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基 -l-丙醇得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例26B
N-『(2RV2"叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N4(2SV2-(叔丁氧基 羰基氨基V3-苯基丙基1胺
按照實(shí)施例1D描述加工實(shí)施例26A的產(chǎn)物和實(shí)施例1C的產(chǎn)物 得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例26C
N-『(2RV2"叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N4(7SV2-(叔丁氡基 羰基MV3-苯基丙基l-N-『9-藥基甲氧基羰基l胺
在環(huán)境溫度下用三乙胺(0.39 mL, 2.8 mmol)和9-芴基甲基氯曱酸 酯(0.72 g, 2.8 mmol)處理四氫呋喃(ll mL)中實(shí)施例26B的產(chǎn)物(1.28 g, 2.6mmol)。攪拌1小時(shí)后，濃縮混合物，使殘留物溶于乙酸乙酯(IO mL) 中，用10%NaHCO3(2xl0mL)、 10。/。檸檬酸(2x10 mL)、鹽水(IO mL) 洗滌，用硫酸鈉千燥，過濾，濃縮濾液。將殘留物用快速硅膠柱層析 純化，用氯仿洗脫(1.68 g, 90%)。
，H NMR (CDCfe) 5
7.82-6.94 (m， 18H), 4.93 (brs, 1H), 466-4.43 (m, 2H), 4.20 (t， 1H), 3.87^3.35 (m, 4H)， 3.00-2.20 (m， 7H), 1.38-1.23 (m, 18H); MS (ESI+) m/z 706 (M+H)+.
實(shí)施例26DN-『(2RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻 唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在環(huán)境溫度下用三氟乙酸(IO mL)處理二氯甲烷中(20 mL)實(shí)施例
26C的產(chǎn)物(952 mg, 1.35 mmol)。攪拌1小時(shí)后，濃縮混合物。將殘留
物浸在10。/oK2CO3水溶液(10mL)中，用乙酸乙酯(3xl0mL)提取。在
環(huán)境溫度下將有機(jī)相合并，用1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通
過用NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯鹽
酸鹽(857 mg, 2.71 mmol, 2.0 eq)制備]在乙酸乙酯(5 mL)中的溶液處
理。攪拌l小時(shí)后，將混合物用10%K2CO3水溶液(5x25 mL)、鹽水
(25 mL)洗滌，用^5危酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。用(氯仿:甲醇，98:2)
洗脫的快速硅膠柱層析純化殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.39, 30%)。
1H NMR (CDCIa) S 8.78 (s, 2H〉, 7.84 (s, 2H)' 7,33-7.04 (m, 10H), 5,004.86 (m, 4H), 3,98-3.83 (m, 4H), 2.90-2.50 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
實(shí)施例27
N-〖2.2-二甲基丙基VN-『ORV2-。塞唑-5-基甲氯基羰基氨基V3-苯 基丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氯基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在環(huán)境溫度下用三甲基乙醛(21 nL, 0.186 mmol)處理1，2-二氯乙 烷(3.0 mL)中實(shí)施例26D的產(chǎn)物(87.5 mg, 0.155 mmol)。攪拌15分鐘 后，將混合物先后用乙酸(ll ^L, 0.181 mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉 (53mg，0.248mmol)處理。在環(huán)境溫度下攪拌24小時(shí)后，將混合物用 100/oNaHC03水溶液(5.0 mL)處理，用乙酸乙酯(3x10 mL)提取。將乙 酸乙酯提取物合并，用鹽水(20mL)洗滌，用^i酸鈉干燥，過濾，濃縮 濾液。用氯仿洗脫，用珪膠筒純化殘留物，得到標(biāo)題化合物(12.5 mg, 13%)。
1HNMR(CDC(3)5 8.73(s,
2H), 7.79 (s, 2H), 7.28-7.05 (m， 10H〉, 5,20 (s, 4H)， 4.88-4.76 (br s, 2H), 3.90-3.66 (m, 2H), 2.87 (dd, 2H), 2.76~2.60 (m, 2H), 2.47 (d, 4H), 2.17 (s, 2H), 0.78 (s, 9H); MS (ESl+) m/z 636 (M州廣實(shí)施例28
N-(2-甲基丙基VN-『f2RV2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照實(shí)施例27描述加工實(shí)施例26D的產(chǎn)物(87.5 mg, 0.155 mmol)、 2-甲基丙醛(17 0.186 mmol)、乙酸(ll pi, 0.181 mmol)和三 乙酰氧基硼氬化鈉(53 mg, 0.248 mmol)，得到標(biāo)題化合物(50 mg, 52%)。
1H NMR (CDCla)S 8.72 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7,29-7.06 (m, 10H), 5,20 (s， 4H), 4.77 (brs, 2H), 3.83 (brs, 2H), 2.88 (dd， 2H), 2.70 (m, 2H), 2.42 (m, 4H), 2.15 (d, 2H), 0.83 (d' 6H); MS (ESI+) m/z 622 (M+H)+,
實(shí)施例29
N-(3-甲基丁基VN-『(7RV2-(噻唑-5-基甲氡基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-『(2S)-2-。塞唑-5-基曱氣基錟基氨基V3-苯基丙基l胺
按照實(shí)施例27描述加工實(shí)施例26D的產(chǎn)物(87.5 mg, 0.155 mmol)、 3-甲基丁醛(20 0.186謹(jǐn)ol)、乙酸(ll 0.181 mmol)和三 乙酰氧基硼氫化鈉(53 mg, 0.248 mmol),得到標(biāo)題化合物(23 mg, 23%)。
1H NMR (CDCI3) 5 8,73 (s, 2H), 7.79 (s， 2H), 7.29-7.07 (m, 10H), 5.20 (s, 4H), 4.79 (brs, 2H), 3.85 (m, 2H), 2.83 (dd, 2H)， 2.73 (m, 2H), 2.43 (m, 5H), 1.46 (m, 2H), 1.17 (m, 2H), 0,82 (d, 6H); MS (ESI+) m/z 636 (M+H)+:
實(shí)施例30
N畫芐基-N-『(7RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-K2SV2-(噻唑-5-基曱氡基後基氨基V3-苯基丙基l胺
按照實(shí)施例27描述加工實(shí)施例26D的產(chǎn)物(87.5 mg, 0.155 mmol)、苯曱醛(19 0.186 mmol)、乙酸(ll 0.181 mmol)和三乙酰 氧基硼氫化鈉(53 mg， 0.248 mmol)，得到標(biāo)題化合物(40 mg, 39%)。
1H NMR (CDCfe) 5 8.72 (s, 2H), 7.80 (s, 2H)， 7.32 6.95 (m, 15H), 5.21 (s， 4H)' 4.65 (brs, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.56 (s, 2H)' 2.78 (dd' 2H)' 2.68 (brs, 2H〉, 2.45 (d, 4H); MS (ESI+) m/z 656 (M+Hf.實(shí)施例31
N,N-雙-『(2RV2-(噻唑-5-基曱氡基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 實(shí)施例31A
(7RVN-叔丁氣基羰基-2-苯基甲基氮丙啶
按照實(shí)施例1C描述加工(2R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-苯基-l-丙 醇得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例31B
N:N-雙-『r2RV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照實(shí)施例1D描述加工實(shí)施例31A的產(chǎn)物和實(shí)施例26A的產(chǎn)物 得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例31C
N.N-雙『(2RV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『9-芴基曱氣 基羰基l胺
按照實(shí)施例26C描述加工31B的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例31D
N.N-雙f(7RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在環(huán)境溫度下用三氟乙酸(IO mL)處理二氯曱烷中(20 mL)實(shí)施例
31C的產(chǎn)物(1.68g,2.4mmo1)。攪拌1小時(shí)后，濃縮混合物，加入10%
K2C03水溶液(10 mL)。用乙酸乙酯(3x10 mL)提取混合物。將乙酸乙
酯提取物合并，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通過用
NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯鹽酸鹽
(1.52 g, 4.8 mmol)制備]在乙酸乙酯(IO mL)中的溶液、三乙胺(0.67 mL，
4.8 mmol)和N，N-二曱基氨基吡啶(0.58 g, 4.8 mmol, 2.0 eq)處理。在環(huán)
境溫度下攪拌2小時(shí)后，將混合物用10% K2C03水溶液(3x25 mL)、
鹽水(25 mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。用(氯仿:曱醇，99:1)
洗脫的快速硅膠柱層析純化殘留物，得到標(biāo)題化合物(0.49, 37%)。
1H國(guó)R (CDCI3) S 8.78 (s, 2H)' 7.82 (s, 2H)' 7,33-7.07 (m, 10H), 5.02-4.85 (m, 4H), 4.02-3.84 (m, 4H), 2.92-2.66 (m, 9H); MS (ESl+) m/z 566 (M十H)士.N-(2-曱基丙基VN,N-雙『(2RV2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照實(shí)施例27描述加工實(shí)施例31D的產(chǎn)物(80 mg, 0.141 mmol)、
2畫甲基丙醛(15 0.170 mmol)、乙酸(IO0.166 mmol)和三乙酰氧基
硼氳化鈉(48 mg， 0.226 mmol)，得到標(biāo)題化合物(40 mg, 44%)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.73 (s, 2H), 7.76 (s, 2H), 7.32-7.12 (m,湖)，5.35 (brs， 2H), 5,18 (q' 4H)， 3.97 (brs, 2H), 2.83 (brs， 2H), 2.70 (dd, 2H), 2.4"! (t, 2H), 2.21 (dd, 2H), 2.00 (m,化)，1.87 (dd, 1H)， 0.72 (s' 6H); MS (ES(+) m/z 622 (M+H廣
實(shí)施例33
N-〖3-甲臬丁基VN.N-雙『(2RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照實(shí)施例27描述加工實(shí)施例31D的產(chǎn)物(80 mg, 0.141 mmol)、
3-甲基丁醛(18 jil， 0.170 mmol)、乙酸(IO pl， 0.166 mmol)和三乙酰氧基
硼氬化鈉(48 mg, 0.226 mmol)，得到標(biāo)題化合物(40 mg, 45%)。
1H剛R(CDCI3)S 8.73 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7." (m, 10H), 5.32-5.08 (m, 6H), 3.95 (brs' 2H), 2.83 (br s, 2H)， 2.71 (dd, 2H), 2.48-2.23 (m, 4H)， 1,43 (m, 2H), 1.08 (m, 2H), 0.76 (t, 6H); MS (ESl+) m/z 636 (M+H)*.
實(shí)施例34
N-芐臬-N.N-雙〖(2RV2-(p塞唑-5-基曱氣泉羰基氨基V3-苯基丙基l
旌
按照實(shí)施例27描述加工實(shí)施例31D的產(chǎn)物(80 mg, 0.141 mmol)、
苯曱醛(170.170 mmol)、乙酸(IO0.166 mmol)和三乙酰氧基硼氫
化鈉(48 mg, 0.226 mmol),得到標(biāo)題化合物(17 mg, 18%)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.73 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7.08 (m, 15H), 5.12 ( brs, 2H), 4.84 (brs, 2H), 4,12 (S, 2H), 3,13 (dd, 2H), 3,05-2.87 (m, 6H), 2.80-2.70 (m， 2H); MS (ESI+) m/z 656 (M+H)+,
實(shí)施例35
N.N-雙『(7SV2"噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺在環(huán)境溫度下用三氟乙酸(IO mL)處理二氯曱烷(20 mL)中實(shí)施例
ID的產(chǎn)物(2.40 g, 5 mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌2小時(shí)后，濃縮混合物，
用乙酸乙酯(IO mL)和1，3-瘞唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯[通過用
NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯鹽酸鹽
(3.46 g, 10.9 mmol)制備]溶液、三乙胺(1.52 mL, 10.9 mmol)和N,N-二
曱基M吡啶(1.21 g,9.9mmol)處理。攪拌18小時(shí)后，將混合物用10%
K2C03水溶液(5x50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，
濃縮濾液。用(氯仿:曱醇，98:2)洗脫的快速硅膠柱層析純化殘留物，得
到標(biāo)題化合物(1.18g， 42%)。
1H剛R (CDCI3) S 8.75 (s, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.32-6.93 (m, 夠,5.33《.03 (m, 5H), 4.93 (brs, 2H), 3.92 (brs, 2H), 2.89-2,62 (m, 6H)' 2.58 (dd， 2H); MS (ESI+) m/z 566 (M+H)+.
實(shí)施例36
N-(噻峻-5-基甲氣基羰基VN、N-雙〖(2S V2-(噻唑-5-基曱HJ^絲氨 基V3-苯基丙基1胺
在環(huán)境溫度下用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通過用 NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯鹽酸鹽 (18 mg, 0.058 mmol)制備]溶液、三乙胺(15 0.106 mmol)和N,N-二曱 基氨基吡啶(6 mg, 0.053 mmol)處理乙酸乙酯(2 mL)中實(shí)施例35的產(chǎn) 物(30 mg， 0.053 mmol)。攪拌18小時(shí)后，將混合物用10%&(:03水溶 液(5x2 mL)、鹽水(2mL)洗滌，用石克酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。用 (氯仿:甲醇，99:1)洗脫，以硅膠筒純化殘留物，得到標(biāo)題化合物(13.4 mg: 36%)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.80-8,68 (m， 3H), 7.81 (m, 3H), 7.31-6.96 (m, 10H), 5.27-5,05 (m， 6H)' 4,04-3.25 (m, 5H), 3.11-2.98 (m, 2H), 2.89-2.56 (m， 5H); MS (ESI+) m/z 707 (,)+.
實(shí)施例37
N-乙酰基-N-ff2RV2-(噻唑-5-基曱氯基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-「(2SV2一塞唑-5-基曱氣基^炭基MV3-苯基丙基l胺在環(huán)境溫度下用三乙胺(14 pi, 0.097 mmol)和乙酰氯(6.3 0.088 mmol)處理1,2-二氯乙烷(2 mL)中實(shí)施例26D的產(chǎn)物(50 mg, 0.088 mmol)。攪拌2小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯(8 mL)處理，用10% NaHCO3水溶液(2xl0mL)、鹽水(10mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾， 濃縮濾液。用(氯仿:甲醇，99:1)洗脫硅膠筒純化殘留物，得到標(biāo)題化合 物(32.1 mg, 60%)。
1H NMR (CDCIs) S 8.78 (d, 2H), 7.83 (d, 2H)' 7.32-7.01 (m, 10H), 5.42 (d' 1H), 5.21 (d, 4HX 4.71 (brs， 1H), 4.01 (brs, 1H)' 3.85 (m, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.22 (dd， 1H), 3.00-2,55 (m, 5H), 1.57 (s， 3H); MS (ESI+) m/z 608 (M+H)*.
實(shí)施例38
N-苯曱?；?N-『(2RV2-(噻唑-5-基甲氯基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-『r2SV2-(瘞唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在環(huán)境溫度下用三乙胺(14 0.097 mmol)和苯甲酰氯(10.3 0.088 mmol)處理1，2-二氯乙烷(2 mL)中實(shí)施例26D的產(chǎn)物(50 mg, 0.088 mmol)。攪拌2小時(shí)后，將混合物用乙酸乙酯(8 mL)處理，用10% NaHC03水溶液(2xl0mL)、鹽水(IO mL)洗涂，用硫酸鈉干燥，過濾， 濃縮濾液。用(氯仿:甲醇，99:1)洗脫硅膠筒純化殘留物，得到標(biāo)題化合 物(28.4 mg, 48%)。
1H國(guó)R (CDCI3) S 8.78 (d, 2H), 7.83 (s, 2H), 7.40-6.75 (m' 15H), 5-24 (s， 4H)' 4.27 (brs' 2H), 3.88 (br s， 2H), 3.28 (m, 3H), 2.91 (br s, 1 H)， 2.78 (br s, "I H), 2.45 (br s, 2H); MS (ESI+) m/z 670 (M屮H)+,
實(shí)施例39
N"2-甲基丙基VN,N-雙『GSV2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
在環(huán)境溫度下用2-曱基丙醛(36 nl， 0.38 mmol)處理1,2-二氯乙烷 (2.0 mL)中實(shí)施例35的產(chǎn)物(180 mg, 0.32 mmol)。在環(huán)境溫度下攪拌 15分鐘后，用乙酸(22 0.38 mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(108 mg, 0.51 mmol)處理混合物。攪拌2小時(shí)后，將混合物用10%>談酸氫鈉水溶液(2.0 mL)處理，用乙酸乙酯(3x5 mL)提取。將乙酸乙酯提取物合并， 用鹽水(5mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾，濃縮濾液。將殘留物用硅 膠柱層析純化，用(氯仿甲醇，99:1)洗脫得到標(biāo)題化合物(155 mg, 78%)。
'H NMR (CDCla) S 8.73 (s, 2H), 7.75 (s, 2H)， 7.31-7.11 (m， 10H)' 5.33 (br s, 2H)' 5.18 (q, 4H), 3.96 (brs, 2H), 2.83 (m, 2H), 2.71 (dd, 2H), 2.42 (t, 2H), 2.21 (dd, 2H), 2,05-1,83 (m, 2H), 1.46 (m, 1H), 0.72 (dd, 6H); MS (ESI+) m/z 622 (M+H)+,
通用程序A
在Quest 210合成儀(Argonaut Technologies)上同時(shí)制備包括實(shí)施 例40至實(shí)施例58在內(nèi)的實(shí)施例。
在環(huán)境溫度下將19個(gè)容器各自用1,2-二氯乙烷(1.0 mL)、實(shí)施例 35的產(chǎn)物(50 mg， 0.088 mmol)和以下實(shí)施例40-58列出的醛處理。在 環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，用乙酸(6 0.106 mmol)和三乙酰氧基硼 氫化鈉(30 mg, 0.141 mmol)處理各容器。攪拌2小時(shí)后，將各容器用 10Q/o^酸氫鈉水溶液(1.0mL)處理，然后用乙酸乙酯(3x2.0mL)提取。 將乙酸乙酯提取物合并，濃縮，用(氯仿:甲醇，99:1)洗脫，以硅膠筒純 化各種殘留物。
實(shí)施例40
N一2-苯基乙基VN,N-雙『(2SV2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照通用程序A描述加工苯乙醛(13 0.106 mmol)得到標(biāo)題化 合物(26.8mg, 45%收率)。
1HNMR(CDCI3)S
8.72 (s' 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-6.94 (m， 15H), 5.37-5.02 (m, 6H)， 3.95 (brs, 2H), 2.90-2.59 (m, 5H), 2.59-2.32 (m, 7H); MS (ESI+) m/z 670 (M+H)+.
實(shí)施例41
N-『2-乙基丁基l-N,N-雙『(2SV2-r噻唑-5-基曱氡基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺'3ra 8'。鄉(xiāng)令W彌^f(妄
封douiui 9oro '3ui ii)綴A寸誦禾a糸國(guó)Hi 丁畔來都v f錄wir齒'豫
貨貫潔貨^ A貨-S誦^f^-3國(guó)(S乙)j^K國(guó)N'N誦(貨ii繁卞^糸-Hl,N
;(h+iai)柳w山
(+舊3) SW ，(HZ '山)9，'1<"SZ^ '(H伊'山)丄07-WS '(H9 '山)SS'Z-ZZ7 '(HS '山)8丄'Z.W3 's Jq) SO卞'(H17 'b) '(HS 'P) '(陽(yáng)'山)90'ZWZ '(HS 'S) S" '(H2 's) "'8 S (eioao)酒N Ht
°(*^%ll 'Sm 9.9)鐘令*^彌
^f(fiKi0Uira 9oro A9)逸丄》、寸丁畔？F^v^錄(nr動(dòng)'豫
,-W貨貨貨潔貨，ii貨-S-^麥)-乙-、SZ)JwN、M-、繁S繁諒-U-N
.+(H+!AI) 1tS9 z/山(+舊3) SIAI :(HS '山)OZSl '(H2 '山)".kS0.2 '(H匸'山)"7-SZ'S '(H伊'山)ez'S-8t^ '(H2 'PP) O丄.S '(HZ 'S Jq) WS '(HS 'S』q) S6'S '(H3 '山)S8卞'S6卞 '(H9 '山)S0'Q"9S'S '(Ht '山)09-9"ZZ.S '(H(H '叫80:Se'2 '(HZ 'S) 8厶'Z '(HS 's) S丄'8
s加ao) y剛&
ir^fif^(ioumi 9oro n)綴^v寸丁畔？F鏵v^^tirir齒'辨
貫盲-e-(貨貨繁潔貨，a繁？^麥)-乙-(soj wn'n誦(貫辨
a膝鄉(xiāng)
'+(H+lAI) 0S9 z/山(+IS3) S1AI :(HS 、) t9.0 '(HS 、) SZ'0 '(HS '山)26.0"，" '(HS '山〉t" -0" 'P) '(HS '山)Z0.SWS '(HS 0T2 '(HS 'PP) 89'2: '(H5 's Jq) 98'2 '(H2 's」q) S6'S '(H1 'b) 8KS '(HZ 's Jq) 6SS '(H(H '山)80.'(H3's) 9" '(HS 's) W/8
9(eioao)y,Ht
。(古、o/"t7 '3m o卞r)彿令^彌
#fifirtomra 9orosi)綴丄貫^國(guó)乙丁畔？F紫f v^^wir齒'辨
雖S0IAL8憲法能欲
￡ 'onsioo8丄oos魂L繁^貨絮-S乂貨，繁潔貨，A笮？^,d)-^S乙)J WN'N-貨丄國(guó)N
817膝^^
°+(H+W) 99S z/ui (+IS3) SPM °(*》卜％^ '3m rt7l)鄉(xiāng)令WlT鐘^ 封(iourai 9010 01)綴ir ，^-Hl :ra《^弊v H^(irfr翁'辨
貨貨潔貨，A貨？^賞十r(S乙"WN'NK貨A繁- ，W-HU-N
;(H+W)厶S9Z/山(+iS3) SIAI
:(HS 'P) 6S'S '(HS '山)針.S '(HZ '叩)S9'S '(HS '山)8厶7 '(hU 'P) 80.S '(HP 'P) WS '(HS 'S Jq) 80卞'(H9 '山)80.S鄰'S '(H^ '山)'(H5 '山)69'WZ '(HS '山)SS'8-8Z'8
w彌鐘^封(ioumi 9oro 'W 01)綴i^者丁。《？F鏵vf錄^rfr齒'辣
畫e-(貨貨貫潔繁，A貨-S-^麥尺-、SUJM-N'NK繁血貨^國(guó)W國(guó)N
外〖逸夢(mèng)奪 -+(H+IAI)ZS9Z/ui(+|S3)SIAI
:(HS 'P) OS7 '(HZ '山)'(HS 'PP) S97 '(HZ '山)8" 'P) 90'S '(Ht 'P) "'S '(HS 's jq) 80卞'(H9 '山)80'S-SS'S '(H^ '山)'(HS '山)'(Ht '山)丄S'8W8
°(*^%S￡ '3m 90乙)紳
令w彌鈄fif舒(1011111190i'o 'W 01)綴i^丁蜂？ ^V"i/森fenr齒'辨
-￡-(貨貨貨潔^賓^1 ^-S國(guó)^多尸乙國(guó)(S乙"WN'M-(貫A ^ -。-N
w師奪
+(H+W) 9的z/山
(+IS3) SIAI '山)d四'S '(W '山)29'Z-9Z'S '(Ht 'P) ZS'S '(Ht 'P) OZ'S '(HZ 's JQ) SO卞'(H1 'b) 6t'S '(H"'山)KT丄W丄'(HJ" 's)補(bǔ).Z '(HZ 's)'(HZ 's) S (eIO。〇)
y剛Ht
雖S0I/88憲法能欲
￡ 'onsioo8丄oos按照通用程序A描述加工丁醛(IO pi, 0.106 mmol)得到標(biāo)題化合 物(21.6mg, 39%收率)。
1H NMR (CDCIs) 5 8.74 (s, 2H)' 7.78 (s， 2H)， 7.32-7.08 (m, 10H)， 5,33-5.07 (m, 6H), 3.94 (brs, 2H), 3.72 (m, 1H)' 2.84 (br s, 2H), 2.70 (dd, 2H), 2.48-2.22 (m, 4H), 2,14 (m, 1H), 1.23-1.05 (m, 4H), 0.78 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 622 (M+H)+.
實(shí)施例49
N-辛基-RN-雙「f2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照通用程序A描述加工辛醛(17 0.106 mmol)得到標(biāo)題化合 物(19.2 mg， 32%收率)。
1H NMR (CDCI3) S 8.73 (s， 2H), 7.78 (s, 2H), 7,32-7.08 (m, 10H), 5.34-5.05 (m, 6H), 3.95 (brs, 2H)， 2.83 (brs, 2H), 2.71 (dd, 2H), 2.48-2.33 (m, 4H)， 2.18 (m, 1H), 1.37-1,02 (m, 12H), 0,88 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 678 (M+H)+,
實(shí)施例50
N-『f2.5-二曱氧基四氫-3-呋喃基)甲基l-N,N-雙K2S)-2-(噻唑-5-基 曱氧基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序A描述加工2,5-二曱氧基四氫-3-呋喃甲醛(17
0.106 mmol)得到標(biāo)題化合物(16.2 mg, 26%收率)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.74 (s, 2H), 7.73 (s, 2H)' 7.32-7.08 (m, 10H), 5.45"4.88 (m, 7H), 4.67 (m, 1H), 3.93 (br s, 2H)， 3.45-3.14 (m, 6H), 2,88-1.93 (m, 12H); MS (ESl+) m/z710(M+H)+.
實(shí)施例51
N"環(huán)丙基甲基VN,N-雙IY2SV2-f噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照通用程序A描述加工環(huán)丙醛(8 0.106 mmol)得到標(biāo)題化合 物(22.9 mg, 42%收率)。 NMR
(CDCIa) 5 8.74 (s， 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7.08 (m,湖),5.32-5.07 (m, 6H), 3.95 (br s, 2H), 2.85 (brs, 2H), 2.72 (dd, 2H), 2.58-2.38 (m, 6H), 2.15-2.02 (rn, 1H), 0.58 (m, 1H), 0,30 (m, 2H); MS (ESl+) m/z 620 (M+H)+,
實(shí)施例52
N-(3丄5-三曱基己基VN,N-雙(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨 基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工3,5,5-三甲基己醛(19 0.106 mmol)得 到標(biāo)題化合物(23.6 mg, 39%收率)。
1H ,R
(CDCI3) S 8,74 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7.10 (m, 10H), 5.34-5.05 (m, 5H), 3.95 (brs, 2H)， 2,83 (brs, 2H), 2.78-2.65 (m, 2H), 2.48-2.12 (m, 6H)， 1.39-0.92 (m, 5H), 0.92-0.74 (m, 7H)' 0.85 (s, 3H), 0.82 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 692 (,)+.
實(shí)施例53
N-a2-二甲基-4-戊烯基VN,N-雙『(7SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨 基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工2,2-二曱基-4-戊烯醛(15 0.106 mmol) 得到標(biāo)題化合物(7.6 mg, 13%收率)。MS (ESI+) m/z 662 (M+H)+。
實(shí)施例54
N-『2-(T叔丁氣基羰基)氨基)乙基l-N,N-雙-f(7S)-2-f噻唑-5-基甲氧 基羰基氨基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工2-氧代乙基氨基甲酸叔丁酯(17 0.106 mmol)得到標(biāo)題化合物(19.6 mg, 31%收率)。
1H,R
(CDCI3) 5 8J4 (S, 2H), 7.78 (S， 2H), 7.30-7.08 (m， 10H), 5.43-5.19 (m, 4H), 5.07 (d, 2H), 4.91 (brs， 1H), 3,96 (brs, 2H)， 3.71 (m, 1H), 3,29 (m， 1H), 3.04 (m' 2H), 2.82 (dd, 2H), 2.73-2.18 (m, 5H), 1.49 (S, 1H), 1.42 (d, 9H); MS (ESI+) m/z709 (M+H)+.
實(shí)施例55
N-『3-(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基V2-甲基丙基l-N,N-雙 『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺按照通用程序A描述加工3-(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲
基丙醛(250.106 mmol)得到標(biāo)題化合物(28.5 mg, 43%收率)。
1H NMR (CDCI3) 5 8.67 (d, 2H)， 7.68 (d, 2H), 7.33-7.08 (m, 10H)， 6.68 (m, 1H), 6.55" 6.40 (m， 2H), 5.93 (s' 2H), 5,534,90 (m' 6H), 3.99 (brs, 2H), 2.93-2.61 (m, 4H), 2.53-1.72 (m， 7H), 1.25 (t, 1H), 0.65 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 742 (M+H)+.
實(shí)施例56
N-f6-甲氯基-6-氣代己基VN、N-雙『(2SV2-r噱唑-5-基甲氧基羰基氨 基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工6-氧代己酸曱酯(15 0.106 mmol)得 到標(biāo)題化合物(16.9 mg, 28%收率)。
1H NMR
(CDCI3) S 8.75 (s, 2H), 7.78 (s， 2H》,7.32-7.10 (m, 10H), 5.41^5.04 (m, 6H), 3.95 (br s, 2H)' 2.84 (brs， 2H)， 2.69 (dd, 2H), 2.49-2.08 (m， 8H〉， 1.62-1.43 (m, 5H), 1.33-1.05 (m， 4H); MS (ESl+) m/z 694 (M+H)+.
實(shí)施例57
N-「4-乙氯基-2-(乙氧基羰基V4-氧代丁基l-N.N-雙r(2SV2-(噻唑-5-
基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序A描述加工2-曱?；晁岫阴?30 0.106 mmol)得到標(biāo)題化合物(15.4 mg, 23%收率)。
1HNMR
(CDCIa〉 5 8.73 (s, 2H), 7.78 (m' 2H), 7.32-7.Q6 (m, 10H), 5.45 4.94 (m, 6H), 4.25-3.80 (m, 5H)， 2.95"2.20 (m, 11H), 1.32-1.11 (m, 6H); MS (ESI+) m/z752 (M+H)+,
實(shí)施例58
N-(3.5-二叔丁基-2-羥基芐基VN、N-雙『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰 基氨基V3-苯基丙基1胺
按照通用程序A描述加工3,5-二叔丁基-2-羥基苯甲醛(25 mg, 0.106 mmol)得到標(biāo)題化合物(7.8 mg, 11%收率)。1H
NMR (CDCIa) S 9.82 (s, 1H), 8.72 (s， 2H), 7.75 (s, 2H), 7.32-7.08 (m， "H), 6.72 (d, 1H)， 5.36 (d, 2H), 4.98 (d, 2H), 4.25 (brs， 2H〉, 4.15 (d, 2H), 2.98-2.59 (m, 5H), 2.18 (dd, 2H), 1.58-1.23 (m, 21H); MS (ESI+) m/z 784 (M+H〉+.
通用程序B
在Quest 210合成儀(Argonaut Technologies)上同時(shí)制備包括實(shí)施 例59至實(shí)施例66在內(nèi)的實(shí)施例。
在環(huán)境溫度下將8個(gè)容器各自用1,2-二氯乙烷(1.0 mL)、實(shí)施例 26的產(chǎn)物(50 mg， 0.088 mmol)和以下實(shí)施例59-66列出的醛處理。在 環(huán)境溫度下攪拌15分鐘后，用乙酸(6pl,0.106mmol)和三乙酰氧基硼 氫化鈉(30 mg, 0.141 mmol)處理各容器。攪拌2小時(shí)后，將各容器用 10%碳酸氫鈉水溶液(1.0 mL)處理，然后用乙酸乙酯(3x2.0 mL)提取。 將乙酸乙酯提取物合并，濃縮，用(氯仿:甲醇，99:1)洗脫，以硅膠筒純 化各種殘留物。
實(shí)施例59
N-(2-萘基曱基VN-IY2RV2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-『(7SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工2-萘甲醛(17 mg, 0.106 mmol)得到標(biāo)題 化合物(36.5 mg, 59%收率)。
1HNMR(CDCI3)S
8.71 (s, 2H), 7.81 (s， 2H), 7.86-6.93 (m, 17H), 5.21 (s, 4H), 4.66 (brs, 2H), 3.98 (br s' 2H)， 3.71 (s, 2H), 2.78 (dd, 2H), 2.66 (br s, 2H), 2.49 (m, 4H); MS (ESl十)m/z 706
實(shí)施例60
N-G-苯氧基芐基VN-f(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基 丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基)l胺
按照通用程序B描述加工3-苯氧基苯甲趁(19 0.106 mmol)得到 標(biāo)題化合物(29.7 mg, 45%收率)。(CDCb)5 8.69 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7,48-6,84 (m, 19H), 5,21 (s, 4H), 4.65 (brs, 2H), 3.93 (brs, 2H), 3.52 (s, 2H), 2.78 (dd, 2H), 2.67 (brs, 2H), 2,45 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 748 (M+H)+.
實(shí)施例61
N-(3-喹啉基曱基VN-『(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基 丙基l-N-[OSV2-(噻唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工3-喹啉曱醛(17 mg, 0.106 mmol)得到標(biāo) 題化合物(15.0 mg, 24%收率)。
1H NMR
(CDCIa)S 8.95-6.97 (m, 18H), 5.21 (s， 4H), 4.94 (d, 2H), 4.67 (brs, 2H), 4.02 (brs, 2H), 3.78 (s, 2H), 2.80 (dd, 2H)， 2.63 (brs， 2H), 2.52 (d, 4H); MS (ESI+) m/z 707 (M+H)+.
實(shí)施例62
N-(3-甲氡基芐基VN-『(2RV2一塞唑-5-基曱氡基羰基氨基)-3-苯基 丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基曱M羰基MV3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工3-甲氧基苯甲醛(13 pl， 0.106 mmol)得到 標(biāo)題化合物(24.9 mg, 41%收率)。
1H NMR
(CDCIa)5 8.72 (s, 2H), 7,79 (s, 2H), 7.28-6.99 (m， 11H), 6.85-6.75 (m, 3H), 5.20 (s, 4H), 4,66 (brs, 2H), 3.92 (brs， 2H)' 3.73 (s, 3H)' 3.54 (S' 2H), 2.79 (dd, 2H)， 2.67 (m, 2H), 2.45 (d, 4H); MS (ESI+) m/z 686 (M+H)+.
實(shí)施例63
N-(3.4-二曱氣基芐基VN-『(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工3,4-二甲氧基苯曱醛(18 mg, 0.106 mmol) 得到標(biāo)題化合物(24.2 mg, 38%收率)。
1HNMR
(CDCla)S 8.71 (s， 2H), 7.78 (s, 2H), 7.28S.99 (m, 10H), 6.87-6.67 (m, 3H), 5.19 (S, 4H), 4.66 (brs, 2H), 3.93 (br s, 2H), 3,87 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 3.49 (s' 2H)， 2.80 (dd， 2H), 2.66 (m, 2H), 2.44 (d, 4H); MS (ESI+) m/z 7化(M+H)+.實(shí)施例64
N-『4-(3-(二曱基氨基)丙氣基)芐基l-N-『(7RV2-。塞唑-5-基曱氣基羰 基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙 基l胺
按照通用程序B描述加工4-[3-(二曱基^J0丙氧基]苯曱醛(22 0.106 mmol)得到標(biāo)題化合物(13.0 mg, 19%收率)。
1H NMR (CDCIa) 5 8.72 (s, 2H), 7.86-7.78 (m, 4H), 7.24-6.73 (m， 10H), 5.21 (S, 4H), 4.65 (br s, 2H), 4.05 (dt, 3H), 3.92 (br s, 2H), 3.48 (s' 2H)， 2.77 (dd, 2H)， 2.67 (m, 2H), 2.49-2.38 (m, 5H), 2.25 (s， 6H), 1.97 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 757 (M+H)+.
實(shí)施例65
N一4-二曱基氨基芐基VN-「(2RV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺
按照通用程序B描述加工4-二曱基氨基苯曱醛(16 mg, 0.106 mmol)得到標(biāo)題化合物(15.0 mg, 24%收率)。
1H NMR (CDCI3) S 8.72 (s， 2H), 7.80 (s， 2H)， 7.28-6.98 (m, 12H), 6.61 (d, 2H), 5.22 (s' 2H), 4.68 (brs, 2H)， 3.92 (br s' 2H)， 3,46 (s， 2H), 2.92 (s, 6H〉, 2.78 (dd, 2H), 2.70 (m, 2H)， 2.42 (d' 4H); MS (ESI+) m/z 699 (M+H)+.
實(shí)施例66
甲氣基-2-萘基)曱基l-N-[(2RV2-(噻唑-5-基甲氯基羰基氨 臬V3-苯基丙基l-N4f2SV2"噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照通用程序B描述加工6-曱氧基-2-萘?xí)跞?20 mg， 0.106 mmol) 得到標(biāo)題化合物(32.5 mg, 50%收率)。
1HNMR
(CDCI3) 5 8.71 (S, 2H), 7.81 (S, 2H), 7.65>6.95 (m, 16H), 5.21 (S, 4H)， 4.66 (br s' 2H), 3.97 (brs, 2H)， 3.93 (s, 3H), 3.67 (S, 2H), 2.78 (dd， 2H)' 2.68 (m, 2H), 2,48 (m, 4H); MS (ESI屮)m/z736 (M+H)+.
通用程序C
在Quest 210合成儀(Argonaut Technologies)上同時(shí)制備包括實(shí)施 例67至實(shí)施例69在內(nèi)的實(shí)施例。將3個(gè)反應(yīng)器各自用甲醇(l.O mL)、實(shí)施例1D的產(chǎn)物(50 mg, 0.103 mmol, 1.0 eq)和以下實(shí)施例67-69列出的醛處理。在環(huán)境溫度下攪拌 15分鐘后，用乙酸(l滴)和氰基硼氫化鈉(14 mg, 0.227 mmol, 2.2 eq) 處理各容器。攪拌18小時(shí)后，濃縮各容器，用乙酸乙酯(3mL)處理殘 留物。將乙酸乙酯用水(2x3mL)洗滌和濃縮。用二氯曱烷(1.5mL)和三 氟乙酸(1.5 mL)處理各種殘留物。在環(huán)境溫度下攪拌1小時(shí)后，將各 種混合物濃縮，用乙酸乙酯(3mL)處理，用5%^(303水溶液(2x3 mL) 洗滌。在環(huán)境溫度下將乙酸乙酯混合物用1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝 基苯基酯[通過用NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯鹽酸鹽(72 mg, 0.227 mmol， 2.2叫)制備]、三乙胺(32 pl， 0.227 mmol, 2.2 eq)和N,N-二甲基^J^吡啶(25 mg, 0.206 mmol, 2.0 eq) 處理。攪拌18小時(shí)后，將混合物用10。/oK2C03水溶液(6x5mL)洗滌 和濃縮。用氯仿洗脫，以硅膠筒純化各種殘留物。
實(shí)施例67
N"3-甲基丁基VN,N-雙f(2SV2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基V3-苯 基丙基l胺
按照通用程序C描述加工3-甲基丁醛(11 0.103 mmol)得到標(biāo)題 化合物(19 mg, 29%收率)。
1H NMR(CDCI3)5 8.73 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.32-7.08(m, 10H), 5.32-5.06 (m， 4H)， 3.95 (brs, 2H), 2.92-2.58 (m, 4H)' 2.4&"2.23 (m, 4H)， 2.23-2.09 (m, 1H), 1.49-0.81 (m, 6H), 0.77 (t, 6H): MS (ESI+) m/z 636 (M+H)+,
實(shí)施例68
N-芐基-N.N-雙『(7SV2-(噻唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l胺 按照通用程序C描述加工苯甲醛(ll 0.103 mmol)得到標(biāo)題化 合物(14mg,21。/。收率)。
1HNMR(CDCI3)5 8.74 (s, 2H), 7.78 (s, 2H), 7.30-7,01 (m, 15H), 5,39 (s, 2H), 5.34-5.12 (m, 4H), 4.06 (brs, 2H), 3.74 (d, 1H), 3.04 (d' 1H), 2.9化72 (m, 2H), 2.64 (dd, 2H), 2.53-2.37 (m, 2H), 2.28 (dd, 2H); MS (ESI+) m/z 656 (M+H)+,實(shí)施例69
N-f環(huán)己基曱基VRN-雙『(2SV2-r噱唑-5-基甲氣基羰基氨基)-3-苯 基丙基l胺
按照通用程序C描述加工環(huán)己醛(13 ^U， 0.103 mmol)得到標(biāo)題化 合物(26 mg, 38%收率)。
1H NMR (CDCI3〉 5 8.73 (s， 2H), 7.76 (S' 2H)， 7.32-7.11 (m, 10H), 5,39 (s, 2H)， 5.34 (brs, 2H), 5.28-5.04 (m, 4H)' 3.95 (brs, 2H), 2.85 (brs, 2H), 2.68 (dd, 2H), 2.38 ft 2H)' 2.22 (dd, 2H), 2.08 (dd' 1H), 1.91-1.81 (m, 1H)' 1.75-1.57 (m, 2H), 1.50-1.37 (m, 2H), 1,21-0.95 (m, 4H); MS (ESl+)m/z662(M+H)+.
實(shí)施例70
N-乙基-N.N-雙「(2RV2-(p塞唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基1
整
實(shí)施例70A
(7RVN-叔丁氣基羰基-2-苯基甲基氮丙啶
按照實(shí)施例1C描述加工(2R)-2-(叔丁氧基R^氨基)-3-苯基-l-丙
醇得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例70B
0RV1 -爺基-2-(爺基#^)乙基氨基曱酸叔丁酯
在密封管中用芐胺(8.4 mL, 76 mmol)處理曱苯(15 mL)中實(shí)施例 70A的產(chǎn)物(1.77 g, 7.6 mmol)。在100。C力口熱4天后，讓混合物冷卻 至環(huán)境溫度并濃縮。使殘留物溶于乙酸乙酯(50mL)中，用10%檸檬酸 (2x50 mL)和鹽水(50 mL)洗滌乙酸乙酯。從鹽水中出現(xiàn)沉淀物。將鹽 水洗滌物過濾，使濾餅溶于乙酸乙酯中。將所有乙酸乙酯溶液合并， 用10%NaHC03水溶液(2x100 mL)、鹽水(100mL)洗滌，用硫酸鎂干 燥，過濾，濃縮濾液，得到呈白色固體的標(biāo)題化合物(2.58g)。
1HNMR(CDClg)5
7.49-7.12 (m, 10H), 4.98 (m, 1H), 4.00 (brs, 1H)' 3,87 (q, 2H)， 2.94-2.73 (m， 5H); MS (ESI+) m/z 341 (M+H)+.
實(shí)施例70C0RV2-氨基-l -芐基乙基M曱酸叔丁酯
在50QC和氫氣氣氛(4個(gè)大氣壓)下用20% Pd(OHVC(濕)(335 mg) 處理甲醇(10mL)中實(shí)施例70B的產(chǎn)物(3.36 g, 9.9 mmol)。3.25小時(shí)后， 過濾溶液，濃縮濾液。將殘留物減壓干燥，得到呈白色固體的標(biāo)題化 合物(2.46 g)。
1H NMR (DMSO-de) 5 7.32-7.12 (m, 5H), 6.54 (d, 1H)' 3.53 (m, 1H)， 2.79-2.69 (dd, 2H), 2.66-2.50 (m, 4H), 1.31 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 251 (M+H)+,
實(shí)施例70D
N.N-雙[(2RV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基1胺 按照實(shí)施例1D描述加工實(shí)施例70C的產(chǎn)物和實(shí)施例70A的產(chǎn)物 得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例70E
N.N-雙『(2RV2-(叔丁氣基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-乙胺 按照實(shí)施例1E描述加工實(shí)施例70D的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例70F
N-乙基-禮>1-雙「(25)-2-(噻唑-5-基甲氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 在環(huán)境溫度下用三氟乙酸(l.O mL)處理二氯甲烷(1.8 mL)中實(shí)施 例70E的產(chǎn)物(87mg,0.17mmo1)。攪拌2小時(shí)后，將混合物濃縮，用 10% K2C03水溶液(2.4 mL)處理。用乙酸乙酯(3x3 mL)提取水溶液。 將乙酸乙酯提取物合并，用1,3-p塞唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯[通過 用NaHC03水溶液提取，用1,3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯鹽酸 鹽(IOO mg, 0.36 mmol)制備]在乙酸乙酯(6 mL)中的溶液處理。在60QC 加熱18小時(shí)后，讓混合物冷卻至環(huán)境溫度和濃縮。將殘留物在(氯仿: 曱醇，98:2)洗脫的快速硅膠柱層析純化，得到標(biāo)題化合物(33.5 mg, 31%)。H NMR (CDC13) 5 8.76 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.32-7.09 (m, 10H), 5.37-5.17 (m, 6H), 4.15 (br s, 2H), 3,61-2.65 (m, 10H), 1.24 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 594 (M+H)+。 實(shí)施例71N-乙基-N-『(2RV2-(噻唑-5-基甲氡基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-IY2SV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙基l胺 實(shí)施例71A
N-『(2RV2-(叔丁氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『r2SV2-(叔丁氣基 羰基氨基V3-苯基丙基1胺
按照實(shí)施例1D描述加工實(shí)施例70C的產(chǎn)物和實(shí)施例1C的產(chǎn)物 得到標(biāo)題化合物。
實(shí)施例71B
N-『(2RV2-(叔丁氧基羰基氨基V3-苯基丙基l-N-『(2SV2-(叔丁氣基 ^^M)畫3-苯基丙基1畫N國(guó)乙胺
按照實(shí)施例1E描述加工實(shí)施例71A的產(chǎn)物得到標(biāo)題化合物。 實(shí)施例71C
N-乙基-N-『(2RV2-(噻唑-5-基曱氣基羰基氨基V3-苯基丙 基l-N-r(7SV2"噻唑-5-基甲M羰基氨基V3-苯基丙基l胺
在環(huán)境溫度下用三氟乙酸(l.O mL)處理二氯曱烷(1.8 mL)中實(shí)施 例71B的產(chǎn)物(86 mg, 0.17 mmol)。攪拌2小時(shí)后，將混合物濃縮，用 10% K2C03水溶液(2.4 mL)處理。用乙酸乙酯(3x3 mL)提取水性混合 物。將乙酸乙酯提取物合并，用1,3-噻唑-5-基曱基碳酸4-硝基苯基酯 [通過用NaHC03水溶液提取，用1，3-噻唑-5-基甲基碳酸4-硝基苯基酯 鹽酸鹽(99 mg, 0.35 mmol)制備]在乙酸乙酯(6 mL)中的溶液處理。在 60。C加熱18小時(shí)后，讓混合物冷卻至環(huán)境溫度和濃縮。將殘留物在(氯 仿:曱醇，98:2)洗脫的硅膠快速柱層析純化，得到標(biāo)題化合物(34.1 mg, 32%)。 ！H NMR (CDC13) 5 8.78 (s, 2H), 7.85 (s, 2H), 7.32-7.05 (m, 10H), 5.40-5.17 (m, 6H), 4.20 (br s, 2H), 3.49-2.55 (m, 10H), 0.85 (t, 3H); MS (ESI+) m/z 594 (M+H)+。
術(shù)語(yǔ)"治療上可接受的鹽"或"藥學(xué)上可接受的鹽"意欲描述用藥學(xué) 上可接受的無機(jī)和有機(jī)酸和堿衍生的兩性離子或鹽，保留特定化合物 游離酸或堿的生物學(xué)功效，不產(chǎn)生過度毒性、刺激和過敏反應(yīng)，具有合理的效益/危險(xiǎn)比率，有效用于其預(yù)期用途，不產(chǎn)生生物學(xué)或其它方
面的不良作用；用于本文時(shí)，術(shù)語(yǔ)"治療上可接受的鹽"或"藥學(xué)上可接 受的鹽"指本領(lǐng)域熟知的鹽。例如S. M Berge等將藥學(xué)上可接受的鹽 詳細(xì)描述于J. Pharmaceutical Sciences, 66: 1-19, 1977。
因此，可使用用無機(jī)或有機(jī)酸衍生的鹽形式的本發(fā)明化合物。這 些鹽包括但不限于下列鹽乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、檸檬酸鹽、 天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、 樟腦磺酸鹽、二葡萄糖酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺 酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、富馬 酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽(羥乙基磺酸 鹽)、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、煙酸鹽、2-萘磺酸鹽、草酸鹽、 樸酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、特戊酸鹽、 丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對(duì)甲苯磺酸鹽和十一酸鹽。 而且，可將堿性含氮基團(tuán)用如下試劑季銨化低級(jí)烷基卣化物，如曱 基、乙基、丙基和丁基氯化物、溴化物和碘化物；二烷基硫酸酯，如 二甲基、二乙基、二丁基和二戊基硫酸酯；長(zhǎng)鏈鹵化物，如癸基、月 桂基、肉豆蔻基和硬脂酰基氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基卣化物， 如卡基和苯乙基溴化物等。從而獲得可溶解或分散于水或油中的產(chǎn)物。
可用于形成藥學(xué)上可接受的酸加成鹽的酸實(shí)例包括無機(jī)酸(如鹽 酸、硫酸和磷酸)和有機(jī)酸(如草酸、馬來酸、琥珀酸和檸檬酸)。其它 鹽包括與堿金屬或堿土金屬如鈉、鉀、鈣或鎂的鹽或者與有機(jī)堿的鹽。
給予本發(fā)明化合物中的一種化合物或組合、藥學(xué)上可接受的鹽、 前藥、前藥的鹽或其組合，和由細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的化合 物或其藥學(xué)上可接受的鹽，有助于改善由細(xì)胞色素P450單加氧酶代
謝的化合物在人的藥代動(dòng)力學(xué)(即增加半衰期、增加到達(dá)峰血漿濃度的 時(shí)間、增加血液水平)。當(dāng)組合給藥時(shí)，可將本發(fā)明化合物或化合物組合(或其藥學(xué)上可接
受的鹽、前藥、前藥的鹽或組合)和由細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的 化合物(或其藥學(xué)上可接受的鹽)配制成在同 一 時(shí)間或不同時(shí)間給藥的 單獨(dú)組合物，或者可配制成單種組合物。
將以單一或分劑量給予人或其它哺乳動(dòng)物宿主的式i、 n或III化
合物的總?cè)談┝靠梢允抢缑刻?.001-300 mg/kg體重，更通常是 0.1-50 mg/kg，甚至更通常是0.1-25 mg/kg。劑量單位組合物可包含此 類量的約數(shù)量(submultiples)以組成日劑量。
本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知將給予人或其它哺乳動(dòng)物的由細(xì)胞色素 P450單加氧酶代謝的藥物的總?cè)談┝?，可以很容易確定。劑量單位組 合物可包含此類量的約數(shù)以組成日劑量。
可與載體材料合并以產(chǎn)生各種單一劑型藥物的活性成分的量(個(gè)
別或組合)將取決于被治療的宿主和具體給藥方式。
然而，應(yīng)理解任何具體患者的特定劑量水平將取決于多種因素， 包括所用特定化合物的活性、年齡、體重、 一般健康、性別、飲食、 給藥時(shí)間、給藥途徑、排泄率、藥物組合以及正在治療的具體疾病的 嚴(yán)重度。
應(yīng)理解由細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物(或其藥學(xué)上可接受
的鹽)與本發(fā)明化合物或化合物組合(或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、 前藥的鹽或組合)一起(作為不同組合物或作為單種組合物)可以單獨(dú) 給藥，或者可以采用藥用組合物的形式給藥，其中藥物(作為不同組合 物或作為單種組合物)與藥學(xué)上可接受的載體、助劑、稀釋劑、溶^f某或 其組合合并給藥。
術(shù)語(yǔ)"藥學(xué)上可接受的載體、助劑、稀釋劑或溶媒"用于本文，指 任何類型的非毒性、惰性固體、半固體或液體填充劑、稀釋劑、包嚢 材料或配制輔助劑。可用作藥學(xué)上可接受的載體的 一些材料實(shí)例是糖 如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉如玉米淀粉和馬鈴薯淀粉；纖維素及其 衍生物如羧甲基纖維素鈉、乙基纖維素和乙酸纖維素；西黃蓍膠粉；麥芽；明膠；滑石；賦形劑如可可豆油和栓蠟；油如花生油、棉籽油、 紅花油、芝麻油、橄欖油、玉米油和大豆油；二醇類，如丙二醇；酯 如油酸乙酯和月桂酸乙酯；瓊脂；緩沖劑，如氫氧化鎂和氫氧化鋁； 海藻酸；無熱原水；等滲鹽水；林格氏液；乙醇，和磷酸鹽緩沖液， 以及其它非毒性可相容的潤(rùn)滑劑，如月桂基硫酸鈉和硬脂酸鎂，以及 著色劑、釋放劑、涂層劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑、防腐劑和抗氧 化劑也可存在于組合物中，取決于配制者的判斷。
可用一種或多種上述藥學(xué)上可接受的載體以常規(guī)方式配制本發(fā) 明的藥用組合物。
本發(fā)明的此類藥用組合物(作為不同組合物或作為單一組合物)可 以采用包含常規(guī)非毒性的藥學(xué)上可接受的所需載體、助劑和溶媒的劑 量單位制劑通過口服、胃腸外、舌下、吸入噴霧、直腸或局部給藥。 局部給藥還可包括使用經(jīng)皮給藥如透皮貼劑或離子導(dǎo)入裝置。術(shù)語(yǔ)胃 腸外用于本文包括皮下注射、靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、胸骨內(nèi)注射或輸注方法。
可用合適的分散或濕潤(rùn)劑和懸浮劑根據(jù)已知技術(shù)配制可注射的 制劑如可注射的水或油混懸液。無菌可注射制劑還可以是在非毒性胃 腸外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或混懸液，如在1,3-丙二醇中的溶液。其中可使用的可接受的溶J(某和溶劑是水、林格氏液
和等滲氯化鈉溶液。此外，通常用無菌不揮發(fā)油作為溶劑或懸浮介質(zhì)。 為了該目的，可使用任何溫和的不揮發(fā)油，包括合成的單-或二甘油酯。 此外，可用脂肪酸如油酸制備注射劑。
通過使藥物與合適的非刺激賦形劑如可可豆油和聚乙二醇混合 可以制備直腸給藥的栓劑藥物，所述賦形劑在通常溫度下為固體但在 直腸溫度為液體，因此將在直腸內(nèi)融化和釋;^藥物。
口服給藥的固體劑型可包括膠嚢劑、片劑、丸劑、散劑和粒劑。 在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑如蔗糖、乳 糖或淀粉混合。此類劑型還可包含(正常情況下)除外惰性稀釋劑的其它物質(zhì)如潤(rùn)滑劑，如硬脂酸鎂。在膠嚢劑、片劑和丸劑的情況下，劑 型還可包含緩沖劑。另外可用腸溶衣制備片劑和丸劑。
口服給藥的液體劑型可包括包含本領(lǐng)域常用惰性稀釋劑如水的 藥學(xué)上可接受的乳液、溶液、混懸液、糖漿劑和酏劑。此類組合物還 可包含助劑，如濕潤(rùn)劑、乳化劑和懸浮劑，和甜味劑、調(diào)味劑和芳香 劑。
還可以給予脂質(zhì)體形式的本發(fā)明治療劑的組合(作為不同組合物 或作為單一組合物)。如本領(lǐng)域已知，脂質(zhì)體通常由>#脂或其它脂類物
質(zhì)產(chǎn)生。脂質(zhì)體由分散于水性介質(zhì)中的單-或多-層水合液體晶體形成。 可使用能夠形成脂質(zhì)體的任何非毒性、生理學(xué)上可接受和可代謝的液 體。脂質(zhì)體形式的本發(fā)明組合物除了包含本發(fā)明化合物之外，可包含 穩(wěn)定劑、防腐劑、賦形劑等。優(yōu)選脂類是磷脂和璘脂酰膽堿(卵磷脂)， 天然和合成均可。
形成脂質(zhì)體的方法已為本領(lǐng)域所知。例如參閱Prescott, Ed., Methods in Cell Biology,第XIV巻，Academic Press, New York, N.Y. (1976)， p. 33 et seq.
上文只用于舉例說明本發(fā)明，并非意欲限制公開化合物的本發(fā) 明。本領(lǐng)域技術(shù)人員清楚的變更和改變意欲包含在由附屬權(quán)利要求限 定的本發(fā)明的范圍和屬性內(nèi)。
權(quán)利要求
1. 一種式I化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中R1選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；R2和R3各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基、雜環(huán)硫基烷基、羥基烷基和(NRCRD)烷基；R4選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；R5和R6各自獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基；m是0-3；n是0-3；A1不存在或選自O(shè)和NRA1，其中RA1選自氫和低級(jí)烷基；A2不存在或選自O(shè)和NRA2，其中RA2選自氫和低級(jí)烷基；X1和X2各自獨(dú)立選自O(shè)和S；L選自和p是1-5；R7、R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、鏈烯基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫代烷氧基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基、雜環(huán)硫基烷基、羥基烷基、(NRCRD)烷基和R10選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基、雜環(huán)硫基烷基、羥基烷基和(NRARB)烷基；R11選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基；R12選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；q是0-3；X3選自O(shè)和S；且A3不存在或選自O(shè)和NRA3，其中RA3選自氫和低級(jí)烷基；RC和RD各自獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺酰基、甲?；?、(NRERF)羰基和(NRERF)磺?；籖E和RF各自獨(dú)立選自氫和低級(jí)烷基；且其中所述芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基和芳硫基烷基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基和雜芳硫基烷基的雜芳基部分，和所述雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基和雜環(huán)硫基烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或被1、2、3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、炔基、芐氧基、羧基、羧基烷基、氰基、氰基烷基、乙二氧基、甲?；?、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、(NRARB)烷氧基和(NRARB)烷基的取代基取代；且RA和RB獨(dú)立選自氫和低級(jí)烷基。
2.權(quán)利要求1的化合物，其中R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R7、 Rs和R9各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷tt 羰基)烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜環(huán) 烷基、(NRcRd)坑基和Ru)選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、芳基烷 基和環(huán)烷基烷基；Rc和RD各自獨(dú)立選自氫、烷基和烷氧基羰基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中 Rj是雜芳基；R2和R3獨(dú)立選自氬、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基； R4是雜芳基；R7、 Rs和R9各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氡基羰基烷基、烷基、 烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、氛基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基 羰基)烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜環(huán) 烷基、(NRcRD)烷基和R化;Ru)選自氫、烷基和芳基烷基；Ru是雜芳基；且 Rc和Rd各自獨(dú)立逸自氫、烷基和烷氧基羰基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中Rj是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異嚼唑基、嚼二唑基、瞎唑基、吡"秦基、吡唑基、吡。定基、嘧。定基、 噠。秦基、吡咯基、四。秦基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三 漆基和三唑基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異噁唑基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、吡咬基、嘧"定基、噠嗪基、吡咯基、四嗪基、四峻基、噢二唑基、噢唑基、蓉喻基、三溱基和三唑基；R7選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷 基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳 基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基、(NRcRd) 烷基和Rc和Ro獨(dú)立選自氫、烷基和烷氧基羰基； Rs和R9獨(dú)立選自氫、烷基、雜芳基烷氧基羰基和雜環(huán)烷氧基羰基；Ru)選自氫和芳基烷基；且 Ru是雜芳基。
5.權(quán)利要求1的化合物，其中Rj是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、嗨唑基、吡唑基、吡 p定基、噻哇基和噻吩基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或茶基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、噁哇基、吡唑基、吡 咬基、噻唑基和噻吩基；R7選自氫，鏈烯基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，其中芳 基烷基的芳基部分選自苯基和萘基的芳基烷基，其中芳基羰基的芳基 部分選自苯基和萘基的芳基羰基，羧基烷基，其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷 基部分選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的環(huán)烷基烷基，二(烷氧 基羰基)烷基，其中雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分是遙唑基的雜芳基 烷氧基羰基，其中雜芳基烷基的雜芳基部分選自咪哇基、吡義基、吡咯基和喹啉基的雜芳基烷基，其中雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是四氫呋喃基的雜環(huán)烷基，(NRcRd)坑基和Rc和Rd獨(dú)立逸自氫、烷基和烷氧基羰基；Rs和R9獨(dú)立選自氫、烷基和雜芳基烷氧基羰基，其中雜芳基烷 氧基^基的雜芳基部分選自咪唑基、嚼唑基、吡唑基、吡p定基、噻唑 基和蓉吩基；Ru)選自氫和芳基烷基，其中的芳基烷基是苯基甲基；且 R,2是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、噁唑基、吡唑基、吡咬基、^唑基和噻吩基。 \
6.權(quán)利要求i的式n化合物<formula>formula see original document page 7</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中Rj選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；R2和R3各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、 芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳 基烷氧基烷基、雜芳基烷tt羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、 雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳氧基羰基、雜芳基硫代烷lL^烷基、 雜芳硫基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷lL基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧 基烷基、雜環(huán)硫基烷基、羥基烷基和(NRcRD)烷基；R4選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；Rs和R6各自獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基； R7選自氫、鏈烯基、鏈烯基羰基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷 氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基, 、芳基 羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、 氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧 基烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基 羰基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫代烷氧基烷基、雜芳硫基烷基、雜環(huán) 烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基纟l基、雜環(huán)羰基、 雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基、雜環(huán)硫基烷基、羥基烷基、 (NRcRD)烷基和Rn)選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基 烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、 芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基 烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基烷 基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、 雜芳氧基烷基、雜芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基、雜芳硫基烷 基、雜環(huán)烷tt烷基、雜環(huán)烷lL基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、 雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基、雜 環(huán)硫基烷基、羥基烷基和(NRARB)烷基；Ru選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基；Ru選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；q是0-3;X3選自O(shè)和S;且A3不存在或選自0和NRa3，其中ra3選自氬和低級(jí)烷基；Rc和RD各自獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基 磺?；⒎蓟檠趸驶?、芳基磺?；?、曱?；?、(NRERp)羰基和(NRERF) 磺?；?；RE和RF各自獨(dú)立選自氫和低級(jí)烷基；其中所述芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷 基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷 基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基 和芳硫基烷基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰 基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜 芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基和雜芳硫基烷基的雜芳基部分， 和所述雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氡基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、 雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基和雜 環(huán)硫基烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未^皮取代或 被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、卡氧基、羧基、g烷基、tt、 M烷基、乙二氧基、甲酰 基、卣素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb獨(dú)立逸自氫和低級(jí)烷基。
7.權(quán)利要求6的化合物，其中A是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異瞎唑基、嗨二峻基、嚼唑基、吡溱基、吡哇基、吡啶基、嘧"定基、 p達(dá)嗪基、吡咯基、四,基、四唑基、p塞二唑基、漆唑基、p塞p分基、三 。秦基和三唑基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷tt羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異嗯唑基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧"定基、 噠溱基、吡咯基、四。秦基、四唑基、噢二唾基、漆唑基、噻卩分基、三噢基和三唑基；R7選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、芳基烷基、芳基羰基、羧基烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜芳基烷基雜環(huán)烷基、(NRcRo)烷 基和Rc和RD獨(dú)立選自氫、烷基和烷氧基羰基； Ro選自氫和芳基烷基；且Ru是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異嚼唑基、嗯二唑基、嗯唑基、吡嗪基、吡哇基、吡啶基、嘧咬基、 噠溱基、吡咯基、四。秦基、四唑基、漆二唑基、噻唑基、噻吩基、三 "秦基和三唑基。
8.權(quán)利要求6的化合物，其中R!是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、嗯唑基、吡唑基、吡 咬基、噻唑基和瘞吩基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷tt烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、嗨唑基、吡唑基、吡 吱基、噻哇基和噻吩基；Rs和R6各自獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基，其中所述芳基 烷基是苯基曱基；R7選自氫，鏈烯基，烷氧基羰基烷基，烷基，烷基羰基，其中芳 基烷基的芳基部分選自苯基和萘基的芳基烷基，其中芳基羰基的芳基 部分選自苯基和萘基的芳基羰基，羧基烷基，其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷 基部分選自環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基和環(huán)己基的環(huán)烷基烷基，二(烷氧 基羰基)烷基，其中雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分是瘞哇基的雜芳基 烷氧基羰基，其中雜芳基烷基的雜芳基部分選自咪哇基、吡咬基、吡 咯基和喹啉基的雜芳基烷基，其中雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是四氫呋喃基的雜環(huán)烷基，(NRcRD)烷基和<formula>formula see original document page 11</formula> ;Rc和Ro獨(dú)立選自氬、烷基、烷氧基羰基； Rn)選自氬和芳基烷基；其中所述芳基烷基是苯基曱基；且 Ru是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、嗨唑基、吡唑基、 p比p定基、遙唑基和p塞卩分基。
9. 權(quán)利要求6的化合物，其中 R,是雜芳基，其中所述雜芳基是漆唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；Rs是氫；Re是氫；R7選自氫、鏈烯基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、羧基烷 基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基和(NRcRD)烷基；且 Rc和Rd獨(dú)立逸自氬和烷氧基羰基。
10. 權(quán)利要求9的化合物，所述化合物選自N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基-N-[(2S)-2-(噢唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N,N-雙[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-4-甲基戊基]胺；N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基#絲#^)丙基]胺； N-乙基-N,N-雙[(2R)-2-(瘞唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]胺； N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基絲)丙基]胺；N-乙基-N,N-雙[2-(噻唑-5-基甲氧基IH^tJ0乙基]胺； N-乙基-N,N-雙[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-環(huán)己基丙基]胺； N-乙基-N,N-雙[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(曱氧基羰基)丙基]胺；N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(苯基曱氧基)丙 基]-N-[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-(苯基曱氧基)丙基]胺；N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基) 苯基]丙基-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-[4-(苯基甲氧基)苯基] 丙基]胺；N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(4-羥基苯基)丙 基]-N-[2-(噻唑-S基曱氧基羰基氨基)-3-(4-羥基苯基)丙基]胺；N-乙基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(4-曱氧基苯基) 丙基]-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-(4-甲氧基苯基)丙基]胺；N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻 唑-5-基甲氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺；N-(2-曱基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(p塞唑-5-基甲縫羰基絲)-3-苯基丙基]胺；N-(3-甲基丁基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺；N,N-雙-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2-曱基丙基)-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3-曱基丁基)-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N,N-雙[(2S)-2-(遙唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-乙?；?N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(嚷唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2-甲基丙基)-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺； 'N-(2-乙基丁基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(4-戊烯基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]胺；N-(3-羧基丙基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-丁基-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-辛基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(環(huán)丙基曱基)-N,N-雙[(2S)-2-(^唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3,5,5-三曱基己基)-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二甲基-4-戊烯基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基胺；N-[2-((叔丁氧基羰基)氨基)乙基]-N,N-雙-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧 基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(6-甲氧基-6-氧代己基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；^[-[4-乙氧基-2-(乙氧基羰基)-4-氧代丁基]-:^,:^-雙[(28)-2-(噻唑-5-基甲^J^tt氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-甲基丁基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(環(huán)己基甲基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-乙基-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和N_乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其藥學(xué)上 可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
11.權(quán)利要求6的化合物，其中A是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；Rs是氫；R6是氫；且R7選自其中芳基烷基的芳基部分選自苯基和茶基的芳基烷基，和其中芳基H&的芳基部分選自苯基和萘基的芳基羰基。
12.權(quán)利要求11的化合物，所述化合物選自N-千基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-千基-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-苯曱?；?N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱lL&羰基JLi0-3-苯基丙基]胺；N曙(2-苯基乙基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-[3-(l,3-苯并間二氧雜環(huán)戊烯-5-基)-2-甲基丙基]-N,N-雙 [(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3,5-二叔丁基-2-羥基千基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2-萘基曱基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-苯氧基芐基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基M^氨基)]胺；N-(3-曱氧基芐基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3,4-二曱氧基芐基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺；N-[4-(3-(二甲基氨基)丙氧基)千基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基M)-3-苯基丙 基]胺；N-(4-二曱基氨基千基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-[(6-曱氧基-2-萘基)曱基]-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 胺；和N-千基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
13. 權(quán)利要求6的化合物，其中 R,是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氬、烷tt羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基； R4是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基； Rs是氫； Re是氬；且R7選自其中雜芳基烷氧基羰基的雜芳基部分是噻唑基的雜芳基 烷氧基羰基，和其中雜芳基烷基的雜芳基部分選自咪唑基、吡咬基、 吡咯基和會(huì)啉基的雜芳基烷基，和其中雜環(huán)烷基的雜環(huán)部分是四氫呋 喃基的雜環(huán)烷基。
14. 權(quán)利要求13的化合物，所述化合物選自N-(噻唑-5-基甲氧基羰基)-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲M羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-(lH-咪唑-4-基甲基)-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-吡啶基曱基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(4-吡啶基曱基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(lH-吡咯-2-基甲基)-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺；N-[(2,5-二甲氧基四氫-3-呋喃基)甲基]-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基 曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和N-(3-喹啉基甲基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其藥學(xué) 上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
15. 權(quán)利要求6的化合物，其中 R!是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基是p塞唑-5-基；Rs是氫；Re是氫；R7是R10 X3 ;Rw選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳 基部分是苯基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分苯基的芳 基烷基和環(huán)烷基烷基；且1112是雜芳基。
16. 權(quán)利要求6的化合物，其中 Ri是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基； R4是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基； Rs是氫； R6是氫；R7是只10 0 ;Ru)是芳基烷基，其中芳基烷基是苯基曱基；且 Ru是雜芳基，其中所述雜芳基是瘞唑-5-基。
17. 權(quán)利要求16的化合物，即三-N-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨 基)-3-苯基丙基]胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
18. 權(quán)利要求6的化合物，其中 Rj是雜芳基，其中所述雜芳基是噁唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基是嚼唑-5-基；Rs是氫；Re是氫；且R7是烷基。
19. 權(quán)利要求18的化合物，即N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(嚼唑-5-基 甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥 的鹽或其組合。
20. 權(quán)利要求6的化合物，其中Rj是雜芳基，其中所述雜芳基是噻吩-2-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基； R4是雜芳基，其中所述雜芳基是噻吩-2-基； Rs是氫； R6是氫；且R7是烷基。
21. 權(quán)利要求20的化合物，即N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(痿吩-2-基 甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥 的鹽或其組合。
22. 權(quán)利要求6的化合物，其中 Rj是雜芳基，其中所述雜芳基是吡啶-3-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基是吡啶-3-基；Rs是氫；R6是氫；且R 是烷基。
23. 權(quán)利要求22的化合物，即N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(吡啶-3-基 曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥 的鹽或其組合。
24. 權(quán)利要求6的化合物，其中 R!是雜芳基，其中所述雜芳基是咪唑-4-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基； R4是雜芳基，其中所述雜芳基是咪唑-4-基； Rs是氫；Re是氫；且R7是烷基。
25. 權(quán)利要求24的化合物，即N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(lH-咪唑-4-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前 藥的鹽或其組合。
26. 權(quán)利要求6的化合物，其中 Rj是雜芳基，其中所述雜芳基是吡唑-5-基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基 烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基是吡唑-5-基；Rs是氬；R6是氫；且R7是烷基。
27. 權(quán)利要求26的化合物，即N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(吡唑-5-基 甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺。
28. 權(quán)利要求1的式III化合物&<formula>formula see original document page 20</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中Rj選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；R2和R3各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、芳基烷 烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、 芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳 基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、 雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳M羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基、 雜芳硫基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基、雜環(huán)硫基烷基、羥基烷基和(NRcRo)烷基； R4選自芳基、雜芳基和雜環(huán)； Rs和R6各自獨(dú)立選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基； R8和R9各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、鏈烯基羰基、烷氧基烷基、 烷氧基羰基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷 基羰氧基烷基、炔基、炔基羰基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基 烷基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷 基、羧基烷基、氰基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷 基、雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷 基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳基硫代烷氧基烷基、雜芳 硫基烷基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基 羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氡基烷基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基、雜環(huán)硫基烷 基、羥基烷基、(KRcRr))烷基和Rio X3 ;Rw選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、烷氧基羰基烷 基,.烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、炔基、芳基 烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、芳基羰基、 芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基、芳硫基烷基、羧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳基烷氧基烷 基、雜芳基烷氧基羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、 雜芳氧基烷基、雜芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基、雜芳硫基烷 基、雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、 雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基、雜環(huán)硫基烷基、羥基烷基和(NRARB)烷基； Rn選自氫、低級(jí)烷基和芳基烷基； Ru選自芳基、雜芳基和雜環(huán)； q是0隱3;X3選自0和S;且A3不存在或選自0和NRA3，其中RA3選自氫和低級(jí)烷基； Rc和Ro各自獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基磺酰基、芳基烷氧基羰基、芳基磺?；貂；?、(NRERF)羰基和(NRER》磺?；?；且RE和RF各自獨(dú)立選自氫和低級(jí)烷基；其中所述芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷 基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷 基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基 和芳硫基烷基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氧基羰 基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜 芳氧基羰基、雜芳基疏代烷氧基烷基和雜芳硫基烷基的雜芳基部分， 和所述雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、 雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氡基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基和雜 環(huán)硫基烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或 被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、芐氧基、羧基、羧基烷基、tt、 M烷基、乙二氧基、曱酰 基、卣素、面代烷基、羥基、羥基烷基、亞曱基二氧基、巰基、硝基、苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARs)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb獨(dú)立逸自氫和低級(jí)烷基。
29. 權(quán)利要求28的化合物，其中!^是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異瘞唑基、 異嚼唑基、瞎二哇基、嗨哇基、吡溱基、吡哇基、吡啶基、嘧咬基、 噠漆基、p比咯基、四漆基、四唑基、漆二唑基、噻唑基、漆吩基、三 。秦基和三峻基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異嗯唑基、嗯二唑基、嗨唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧咬基、 噠漆基、吡咯基、四漆基、四唑基、噻二唑基、漆唑基、噻吩基、三 。秦基和三哇基；且Rs和R9獨(dú)立選自氫、烷基、雜芳基烷ll^羰基和雜環(huán)烷氧基羰基。
30. 權(quán)利要求28的化合物，其中Ri是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、嗨哇基、吡唑基、吡 口絲、p塞哇基和漆吩基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷氧基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷lu&烷基、其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是 環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、嗨唑基、吡唑基、吡 咬基、噻唑基和漆。分基；Rs和R9獨(dú)立選自氫、烷基、雜芳基烷M^羰基和雜環(huán)烷氧基羰基。
31. 權(quán)利要求28的化合物，其中Rj是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；R4是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；Rs是氫；Re是氫；Rs是烷基；且R9是烷基。
32. 權(quán)利要求31的化合物，所述化合物選自N,N'-二乙基-N，N'-雙[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 乙二胺；和N,N'-二異丙基-N,N'-雙[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基] 乙二胺；或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
33. 權(quán)利要求28的化合物，其中 Rj是雜芳基，其中所迷雜芳基是漆唑-5-基； R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基； R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基； R4是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基；Rs是氫； R6是氫；且Rs和R9獨(dú)立選自氫和雜芳基烷氡基錟基，其中雜芳基烷氡基羰 基的雜芳基部分是瘞唑-5-基。
34. 權(quán)利要求33的化合物，即N,N'-雙-[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基 氨基)-3-苯基丙基]-N-(噻唑-5-基曱！l^羰基)乙二胺；或其藥學(xué)上可接 受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
35. 權(quán)利要求1的式IV化合物<formula>formula see original document page 25</formula>或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合，其中Ri選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；R2和R3各自獨(dú)立選自氫、鏈烯基、烷氧基烷基、烷氧基羰基、 烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基烷基、 炔基、芳基烷氧基烷基、芳基烷氧基羰基、芳基烷基、芳基烷基羰基、 芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷M烷基、芳硫基 烷基、羧基烷基、環(huán)烷基、環(huán)烷基烷基、二(烷氧基羰基)烷基、雜芳 基烷氧基烷基、雜芳基烷lL&羰基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、 雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基、 雜芳硫基烷基、雜環(huán)烷M^烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán) 烷基羰基、雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧 基烷基、雜環(huán)硫基烷基、羥基烷基和(NRcRD)烷基；R4選自芳基、雜芳基和雜環(huán)；Rc和RD各自獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基、烷基、烷基羰基、烷基 磺?；⒎蓟檠趸驶?、芳基磺酰基、曱?；?、(NReRf)叛基和(NReRf) 磺酰基；且RE和RF各自獨(dú)立選自氫和低級(jí)烷基；其中所述芳基，雜芳基，雜環(huán)，環(huán)烷基，所述環(huán)烷基烷基的環(huán)烷 基部分，所述芳基烷氧基烷基、芳基烷M羰基、芳基烷基、芳基烷 基羰基、芳基羰基、芳氧基烷基、芳氧基羰基、芳基硫代烷氧基烷基 和芳硫基烷基的芳基部分，所述雜芳基烷氧基烷基、雜芳基烷氣基羰 基、雜芳基烷基、雜芳基烷基羰基、雜芳基羰基、雜芳氧基烷基、雜 芳氧基羰基、雜芳基硫代烷氧基烷基和雜芳硫基烷基的雜芳基部分， 和所述雜環(huán)烷氧基烷基、雜環(huán)烷氧基羰基、雜環(huán)烷基、雜環(huán)烷基羰基、 雜環(huán)羰基、雜環(huán)氧基烷基、雜環(huán)氧基羰基、雜環(huán)硫代烷氧基烷基和雜環(huán)硫基烷基的雜環(huán)部分，其中任一部分每次出現(xiàn)，都獨(dú)立未被取代或被l、 2、 3或4個(gè)獨(dú)立選自鏈烯基、烷氧基、烷氧基烷基、烷氧基羰 基、烷氧基羰基烷基、烷基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷基羰氧基、 炔基、千氧基、羧基、羧基烷基、M、 M烷基、乙二氧基、甲酰 基、鹵素、鹵代烷基、羥基、羥基烷基、亞甲基二M、巰基、硝基、 苯氧基、硫代烷氧基、硫代烷氧基烷基、-NRARB、 (NRARB)烷氧基和 (NRARB)烷基的取代基取代；且Ra和Rb獨(dú)立逸自氬和低級(jí)烷基。
36. 權(quán)利要求35的化合物，其中Rj是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異嗨哇基、噁二唑基、嗨唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、嘧咬基、 噠嗪基、吡咯基、四漆基、四唑基、漆二唑基、噢唑基、p塞吩基、三 。秦基和三唑基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、芳基烷氧基烷基、 芳基烷基、雜芳基烷基、雜環(huán)烷基和環(huán)烷基烷基；且R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自呋喃基、咪唑基、異噻唑基、 異嚼哇基、嗯二唑基、嗯唑基、吡"秦基、吡唑基、吡啶基、嘧咬基、 p達(dá)嗪基、p比咯基、四漆基、四唑基、蓉二唑基、遂唑基、漆汾基、三 。秦基和三唑基。
37. 權(quán)利要求35的化合物，其中Rj是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、嗨哇基、吡唑基、吡 咬基、噻哇基和噻吩基；R2和R3獨(dú)立選自氫、烷氧基羰基烷基、烷基、其中芳基烷M烷基的芳基部分是苯基或萘基的芳基烷氧基烷基、其中芳基烷基的芳 基部分是苯基或萘基的芳基烷基，和其中環(huán)烷基烷基的環(huán)烷基部分是環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基或環(huán)己基的環(huán)烷基烷基；且R4是雜芳基，其中所述雜芳基選自咪唑基、瞎峻基、吡唑基、吡 。定基、噻唑基和噻吩基。
38. 權(quán)利要求35的化合物，其中 R!是雜芳基，其中所述雜芳基是瘙唑-5-基； R2是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基； R3是芳基烷基，其中芳基烷基的芳基部分是苯基或萘基；且 R4是雜芳基，其中所述雜芳基是噻唑-5-基。
39. 權(quán)利要求38的化合物，即N,N'-雙[2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨 基)-3-(苯基)丙基]哌嗪或其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其 組合。
40. —種改善由細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的藥代動(dòng)力 學(xué)的方法，包括將治療有效量的所述藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽與有 效抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶量的式I化合物或化合物組合或其藥學(xué) 上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合聯(lián)合給予需要這樣治療的人。
41. 權(quán)利要求40的方法，其中式I化合物選自 N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-雙[(2S)-2-(漆唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-雙[(2R)-2-(p塞唑-5-基曱氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二甲基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基,餘氨基)-3-苯基丙基]胺；N,N-雙[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-甲基丁基)-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-千基-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(4-吡啶基曱基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(環(huán)丙基曱基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3-曱氧基芐基)-N-[(2R)-2-(噻唾-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基#緣氨基)-3-苯基丙基]胺；和N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺。
42. —種增加由細(xì)胞色素P450單加氧酶代謝的藥物的人血水平 的方法，包括將治療有效量的所述藥物或其藥學(xué)上可接受的鹽與有效 抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶量的式I化合物或化合物組合或其藥學(xué)上 可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合聯(lián)合給予需要這樣治療的人。
43. 權(quán)利要求42的方法，其中式I化合物選自N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱絲羰基氨基)-3-苯基丙基]胺和N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(瘞唑-5-基甲氧基羰基絲)-3-苯基丙基]胺；N,N-雙[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-曱基丁基)-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-千基-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(4-吡啶基曱基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(環(huán)丙基甲基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3-甲氧基芐基)-N-[(2R)-2-(噻唑-、基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺。
44. 一種抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶的方法，包括給予有需要的 人有效抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶量的式I化合物或化合物組合，及 其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
45. —種抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶的方法，包括使細(xì)胞色素 P450單加氧酶與有效抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶量的式I化合物或 化合物組合及其藥學(xué)上可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合接觸。
46. 選自下列的化合物N-乙基-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N,N-雙[(2S)-2-(瘞唑-5-基曱氧基羰基M)-3-苯基丙基]胺和N-(2,2-二甲基丙基)-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱li^羰 基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(2,2-二曱基丙基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基^i^J0-3-苯基丙基]胺；N,N-雙[2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(3-甲基丁基)-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-千基-N,N-雙[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(4-吡啶基曱基)-N，N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；N-(環(huán)丙基曱基)-N,N-雙[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯 基丙基]胺；N-(3-曱氧基千基)-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基 丙基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基甲氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；和N-乙基-N-[(2R)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙 基]-N-[(2S)-2-(噻唑-5-基曱氧基羰基氨基)-3-苯基丙基]胺；或其藥學(xué)上 可接受的鹽、前藥、前藥的鹽或其組合。
全文摘要
抑制細(xì)胞色素P450單加氧酶的式I的新化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
文檔編號(hào)D01D5/00GK101432129SQ200780015110
公開日2009年5月13日 申請(qǐng)日期2007年2月27日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月2日
發(fā)明者C·A·弗倫奇, D·J·肯普夫, J·T·蘭多夫, L·L·克萊恩, P·黃 申請(qǐng)人:艾博特公司