一種制備dpp-iv抑制劑的方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種制備DPP-IV抑制劑的方法，具體涉及一種改進的苯甲酸阿格列汀中間體(R)-叔丁基{1-[3-(2-氰基芐基)-1-甲基-2,6-二氧代-1-1,2,3,6-四氫-4-基]哌啶-3-基}氨基甲酸叔丁酯的制備方法，其包括：步驟1)在N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺或其混合溶劑中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基溴芐，在堿金屬碳酸鹽存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，和步驟2)直接往步驟1)的反應(yīng)液中加入(R)-3-Boc-氨基哌啶和堿金屬碳酸鹽繼續(xù)反應(yīng)。本發(fā)明所述的制備方法，一方面所述反應(yīng)在同一個反應(yīng)器中進行，反應(yīng)完畢之后，無需分離出中間體即可進行下一步反應(yīng)，操作簡便。
【專利說明】一種制備DPP-1V抑制劑的方法

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及藥物化學領(lǐng)域，具體涉及一種改進的苯甲酸阿格列汀中間體（R)-叔 丁基{1-[3-(2-氰基芐基）-1-甲基-2, 6-二氧代-1-1，2, 3, 6-四氫-4-基]哌啶-3-基} 氨基甲酸叔丁酯的制備方法。

【背景技術(shù)】
[0002] 苯甲酸阿格列汀，也稱為2- {[ (6- [ (3R) -3-氨基哌啶-1-基]-3-甲基-2, 4-二氧 代-3, 4-二氫嘧啶-1(2H)_基]甲基}苯甲腈單苯甲酸鹽，式（I)所示化合物，是Takeda 公司開發(fā)出具DPP-IV抑制活性的帶雜環(huán)結(jié)構(gòu)的小分子系列化合物（SYR系列化合物），其中 阿格列汀（SYR-322)在早期研究中表現(xiàn)出令人振奮的抗糖尿病活性。阿格列汀可有效降低 健康受試者和2型糖尿病患者體內(nèi)葡萄糖水平，增加其體內(nèi)胰島素水平，且耐受性良好，是 一種高度選擇性二肽基肽酶IV (dip印tidyl p印tidase IV) DPP-IV抑制劑，具有很強的靶 向特異性，在病人血糖正常時該藥沒有活性，不會導(dǎo)致低血糖。
[0003] 苯甲酸阿格列?。ˋlogliptin Benzoate)于2010年6月在日本上市，2012年5月 末，EMA已經(jīng)批準用于治療2型糖尿病。2013年01月獲FDA批準上市，同年09月獲歐洲批 準，2013年原研廠家在中國獲批上市。
[0004]

【權(quán)利要求】
1. 一種改進的苯甲酸阿格列汀中間體（R)-叔丁基（1-(3-(2-氰基芐基）-1-甲 基-2, 6-二氧代-1-1，2, 3, 6-四氫-4-基）哌啶-3-基）氨基甲酸叔丁酯的制備方法，該 中間體其結(jié)構(gòu)如式（VI)所示： 其包括：
步驟1)在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或其混合溶劑中，6-氯-3-甲基尿 嘧啶與2-氰基溴芐，在堿金屬碳酸鹽存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)完畢后，和 步驟2)直接往步驟1)的反應(yīng)液中加入（R)-3-Boc-氨基哌陡和堿金屬碳酸鹽繼續(xù)反 應(yīng)。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟1)所述的親核取代反應(yīng)在大約50攝氏度至大約85 攝氏度進行；步驟2)加入（R)-3-Boc-氨基哌啶和堿金屬碳酸鹽后將反應(yīng)液加熱至大約85 攝氏度至大約100攝氏度。
3. 如權(quán)利要求2所述的方法，步驟1)所述的親核取代反應(yīng)在大約85攝氏度進行；步 驟2)在大約95攝氏度反應(yīng)。
4. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述的堿金屬碳酸鹽為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或碳酸中 的一種或幾種。
5. 如權(quán)利要求1所述的方法，所述親核取代反應(yīng)中6-氯-3-甲基尿嘧啶與堿金屬碳酸 鹽的摩爾比為大約2. 0。
6. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟2)加入堿金屬碳酸鹽的量與6-氯-3-甲基尿嘧啶 的摩爾比為約I. 1至約2. 0。
7. 如權(quán)利要求1所述的方法，步驟2)反應(yīng)完畢后向反應(yīng)容器中加入6-氯-3-甲基尿 嘧啶約20倍重量的水，降溫到約50至約70攝氏度，攪拌1小時至3小時后，降至室溫后離 心，濾餅甩干后用水洗滌，干燥，得到式（VI)所示化合物。
8. -種制備式（V)所示化合物的方法， 其包括：
步驟1)在N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺或其混合溶劑中，6-氯-3-甲基尿 嘧啶與2-氰基溴芐，在堿金屬碳酸鹽存在下發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)完畢后， 步驟2)直接往步驟1)的反應(yīng)液中加入（R)-3-Boc-氨基哌陡和堿金屬碳酸鹽繼續(xù)反 應(yīng)， 步驟3)向步驟2)反應(yīng)完畢后的反應(yīng)液中加入水，降溫至室溫，加入二氯甲烷萃取，有 機相控溫10到15攝氏度，滴加濃鹽酸，滴加完畢后繼續(xù)控溫反應(yīng)30分鐘以上。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其包括： 步驟1)在N，N-二甲基甲酰胺中，6-氯-3-甲基尿嘧啶與2-氰基溴芐，在碳酸鉀粉末 存在下，在50攝氏度至85攝氏度下發(fā)生親核取代反應(yīng)，反應(yīng)完畢后， 步驟2)直接往步驟1)的反應(yīng)液中加入（R)-3-Boc-氨基哌啶和碳酸鉀粉末，在大約85 攝氏度至大約100攝氏度進行反應(yīng)， 步驟3)向步驟2)反應(yīng)完畢后的反應(yīng)液中加入水，降溫至室溫，加入二氯甲烷進行萃 取，分液，有機相控溫10到15攝氏度，滴加濃鹽酸，滴加完畢后繼續(xù)控溫反應(yīng)30分鐘以上， 控溫10到15攝氏度，滴加濃鹽酸，滴加完畢后繼續(xù)在10到15攝氏度反應(yīng)30分鐘以上。
10. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其包括：將6-氯-3-甲基尿嘧啶（3kg)，碳酸鉀粉 末（5. 4kg)，2-氰基溴芐（5kg)，N，N-二甲基乙酰胺（30kg)中，約70攝氏度下反應(yīng)2小時 后，向反應(yīng)荃中加入碳酸鉀粉末（3kg)，（R)-3-Boc-氨基哌陡（4.Okg)在90攝氏度下攪拌 3小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)原料點消失后向反應(yīng)釜內(nèi)加入水（15kg)，降溫至室溫，加入二氯甲烷 (15kg)萃取，有機相控溫10到15攝氏度，滴加濃鹽酸（22.Okg)，滴加完畢后繼續(xù)控溫反應(yīng) 1小時，TLC監(jiān)測反應(yīng)原料點消失后關(guān)閉攪拌，靜置30分鐘，分出有機相，水相降溫至0攝 氏度，用氫氧化鈉溶液調(diào)至PH值至10左右，25攝氏度控溫攪拌2小時，隨后降溫至0攝氏 度，保溫3小時，離心，固體用水（3kg)洗滌一次，真空干燥，得到2-{[ ￠-[ (3R)-3-氨基哌 啶-1-基]-3-甲基_2, 4-二氧代-3, 4-二氫嘧啶-I(2H)-基]甲基}苯甲腈。
【文檔編號】C07D401/04GK104311535SQ201410472733
【公開日】2015年1月28日 申請日期:2014年9月16日 優(yōu)先權(quán)日:2014年9月16日
【發(fā)明者】唐冬軍, 李天亮, 寇景平 申請人:廣東東陽光藥業(yè)有限公司