專利名稱：給藥方法
現(xiàn)有技術(shù)的描述發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及一種給藥方法，其中通過(guò)利用微管內(nèi)氣體的流化方法和/或噴射方法，使細(xì)小的粉末藥物精確的施用到靶位，特別是體腔內(nèi)的靶位。具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種藥物和一種施用生物聚合物的方法，從而使單個(gè)藥物或生物聚合物，或以生物聚合物為載體的藥物能夠噴射，或者使細(xì)小的顆粒、多種藥物的溶液或其混合物能夠被噴射。
背景技術(shù)：
生物聚合物典型地包括具有生物相容性的多糖或蛋白質(zhì)，例如氧化纖維素、羧甲基纖維素、透明質(zhì)酸、膠原等常規(guī)用于各種類型應(yīng)用的生物聚合物。例如，JP-A-H09-328,432(1997)公開(kāi)了含有殼多糖作為止血?jiǎng)┑膰婌F藥物，其中裝有噴霧劑；JP-A-2000-186,048公開(kāi)了含有聚陽(yáng)離子化合物粉末和聚陰離子化合物粉末的止血?jiǎng)?；以及JP-A-H07-155,377(1995)公開(kāi)了噴射細(xì)小粉末狀顆粒的粉末噴射器，可將諸如止血?jiǎng)┑燃?xì)小粉末狀顆粒噴射到體腔內(nèi)部，和噴射粉末的噴口。此外，例如，US4,657,548，US5,582,591，US6,365,187，US6,372,718，US6,403,570，授權(quán)前公布的美國(guó)專利No.20010000142A1和No.20010006957A1公開(kāi)了各種類型的具有生物粘合性或用作止血?jiǎng)┑纳锞酆衔?。由于這些生物聚合物具有止血或防止粘合的功能，因此現(xiàn)已用于外科手術(shù)部位或傷口部位止血，防止粘合，防止瘢痕、傷口修復(fù)、傷口愈合，和封口等。
另一方面，這些生物聚合物不同類型的應(yīng)用形式依據(jù)它們各自的使用目的而定，因此，現(xiàn)已研發(fā)出諸如無(wú)紡布型、薄膜型、細(xì)粒型或凝膠型的各種應(yīng)用形式。因此，其應(yīng)用局限于它們各自的使用目的，并且在止血和/或防止粘合時(shí)，生物聚合物不能被一般地和廣泛地應(yīng)用。
特別地，應(yīng)用這些生物聚合物體的靶位由于大小、形狀、應(yīng)用位置等而多種多樣，因此，存在一個(gè)寬范圍的變化。從而使生物聚合物很難精確地附著和/或保持在靶位。具體地，要強(qiáng)調(diào)的是，幾乎不可能在體腔內(nèi)或內(nèi)窺鏡手術(shù)后的部位應(yīng)用生物聚合物進(jìn)行止血或防止粘合。
本發(fā)明的發(fā)明者積極地研發(fā)，取得了技術(shù)進(jìn)步，從而使生物聚合物能夠精確地附著或保持在任何大小、形狀或位置的應(yīng)用部位，并且發(fā)明者終于發(fā)現(xiàn)通過(guò)設(shè)計(jì)具有能夠被氣體噴射力流化的超細(xì)顆粒的生物聚合物，并利用氣體噴射將細(xì)小的顆粒噴射到體腔內(nèi)或內(nèi)窺鏡手術(shù)后的手術(shù)部位，生物聚合物能以非常容易的方式應(yīng)用到靶位。基于這些研究，發(fā)明者提出一種細(xì)小顆粒的生物聚合物，它能夠以更容易的方式止血、防止粘合，防止瘢痕、傷口修復(fù)、傷口愈合，和封口等(JP-A-2001-259212)。
同時(shí)，現(xiàn)在沒(méi)有任何有效方法來(lái)施用用于修復(fù)腐爛的表面或外科手術(shù)切除后的粘膜表面的藥物。特別地，由于全身給藥例如口服給藥或注射給藥的靶向疾病部位的藥物濃度較低，因此需要非常大的劑量才能達(dá)到較高的藥效，由此導(dǎo)致的問(wèn)題是使發(fā)生副作用的機(jī)會(huì)增加了。
因此，近些年發(fā)現(xiàn)了有效地將藥物只傳遞到靶向疾病部位的技術(shù)，作為改善藥效的途徑。但是，現(xiàn)在還沒(méi)有研究出一種精確和直接的在腐爛表面或外科手術(shù)切除后的薄膜表面給藥的方式。
因此，本發(fā)明的發(fā)明者進(jìn)一步發(fā)展了前人所提出的流化和氣體噴射生物聚合物細(xì)小顆粒的技術(shù)，并發(fā)現(xiàn)除了生物聚合物，藥物也能夠精確的結(jié)合和固定到給藥部位，例如傷口表面等，甚至到達(dá)體腔，由此完成了本發(fā)明。
因此，考慮上述的情況，本發(fā)明的目的在于提供一種通過(guò)利用氣體流化和注射，以及細(xì)小管(微管)注射，將細(xì)小粉末狀藥物精確的施用在靶位，特別是體腔內(nèi)的靶位的方法，并且還提供施用生物聚合物本身作為藥物或以生物聚合物為載體的藥物的方法。更具體地，本發(fā)明的另一目的是提供一種施用藥物或生物聚合物的方法，該方法能夠?qū)⑺幬锘蛏锞酆衔锸褂迷谌魏未笮?、形狀和位置的?yīng)用部位，該方法能夠以更容易的方式提供靶向的結(jié)果，例如止血、防止粘合、防止瘢痕、修復(fù)傷口、愈合傷口，和封口等。
發(fā)明簡(jiǎn)述為了解決本申請(qǐng)中公開(kāi)的問(wèn)題，根據(jù)權(quán)利要求1的本發(fā)明的一個(gè)方面是一種細(xì)小粉末狀藥物的給藥方法，其特征在于將藥物粉碎成平均顆粒直徑等于或小于100μm從而達(dá)到氣體流動(dòng)性的顆粒，制備細(xì)小粉末和氣體的均勻流體，通過(guò)氣流用微管傳遞，從微管的末端將細(xì)小的粉末狀藥物噴射在靶位上，噴射的量是可以調(diào)節(jié)的。
根據(jù)權(quán)利要求2的本發(fā)明的另一方面是一種施用生物聚合物的方法，包括用氣體流化一種或多種類型的生物聚合物的細(xì)小顆粒，從而制備均勻的生物聚合物和氣體的混合相流體；通過(guò)氣流經(jīng)微管傳遞混合相流體；并將細(xì)小顆粒的生物聚合物從微管的末端噴射到靶位，從而在傷口部位止血，封口，防止器官粘合并修復(fù)傷口。
具體地，根據(jù)本發(fā)明的給藥方法包括粉碎藥物和生物聚合物來(lái)減少粉碎粉末的單位重量，用載氣將其流化，通過(guò)微管傳遞，從微管末端噴射細(xì)小的粉末狀藥物和生物聚合物，藥物和生物聚合物可精確的通過(guò)狹窄的空間，從身體表面到達(dá)身體較深部分的靶位，而常規(guī)給藥不可能實(shí)現(xiàn)。各種類型的生物聚合物可用于止血、封口，防止器官粘合，傷口修復(fù)等。所用的大多數(shù)生物聚合物的類型和劑型根據(jù)藥物治療目的不同而不同，其劑量也有所不同。但是，本發(fā)明的方法能夠提供這些生物聚合物精確給藥的有利效果。
根據(jù)本發(fā)明的給藥方法，細(xì)小的粉末藥物可與作為藥物載體的生物聚合物的細(xì)小顆?；旌?，利用氣體的流體動(dòng)力學(xué)將其施用到靶位。因此，為了改善藥物和靶位的粘合性，根據(jù)權(quán)利要求3的本發(fā)明的另一方面是一種施用生物聚合物的方法，包括將生物可吸收的生物聚合物載體的細(xì)小顆粒與細(xì)小的藥物粉末混合；通過(guò)流動(dòng)氣體，經(jīng)過(guò)微管傳遞氣體流化的粉末；將生物聚合物粉末和細(xì)小的粉末狀藥物的混合粉末從微管的末端噴射到靶位，從而在傷口部位止血，封口，防止器官的粘合，修復(fù)傷口。
根據(jù)本發(fā)明的給藥方法中，發(fā)現(xiàn)振動(dòng)用于混合細(xì)小顆粒粉末和氣體的容器能更有效的使流化的細(xì)小顆粒以高的可再現(xiàn)濃度到達(dá)被施用部位，并改善其與氣體的流動(dòng)性。因此，根據(jù)權(quán)利要求4的本發(fā)明的另一方面是一種根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的方法，其中細(xì)小粉末狀藥物和氣體的均勻流體或生物聚合物和氣體的均勻流體，或細(xì)小粉末藥物和氣體與生物聚合物載體的均勻流體通過(guò)振動(dòng)用于混合細(xì)小藥物粉末或生物聚合物和氣體的混合容器來(lái)制備。振動(dòng)可以通過(guò)例如搖擺振動(dòng)、轉(zhuǎn)動(dòng)振動(dòng)、超聲振動(dòng)等進(jìn)行。
此外，根據(jù)本發(fā)明的給藥方法中，在靶位上噴射的確定的量可通過(guò)控制流化粉末的濃度和將細(xì)小的顆粒粉末從微管末端噴射出來(lái)的氣體流速實(shí)現(xiàn)。因此，根據(jù)權(quán)利要求5的本發(fā)明的另一方面是一種根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的方法，其中從微管末端噴射出來(lái)的細(xì)小粉末狀藥物或生物聚合物的量通過(guò)調(diào)節(jié)流化粉末的粉末濃度和氣流來(lái)調(diào)節(jié)。
根據(jù)本發(fā)明的給藥方法中，當(dāng)施用的藥物或生物聚合物是溶液形式時(shí)，溶液可經(jīng)過(guò)具有更小直徑且置于微管內(nèi)的毛細(xì)管注射到微管，通過(guò)氣流反復(fù)粘附和分離微管內(nèi)壁上的溶液，減小溶液的液滴大小，從微管末端噴射液滴，從而實(shí)現(xiàn)在靶位精確給藥。因此，根據(jù)權(quán)利要求6的本發(fā)明的另一方面是一種根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的方法，其中比微管直徑更小的更小直徑的管在微管中與微管同軸，將生理鹽水、注入溶液或藥物和/或生物聚合物的水溶液從更小直徑的管中注射到更小直徑管的氣流中，從而噴射其與流化氣體中的藥物和/或微管中的生物聚合物細(xì)小顆粒的混合物。
另一方面，與上述研究形成對(duì)照，具有更小直徑的管在微管中與微管同軸，用氣流流化的細(xì)小粉末經(jīng)過(guò)更小直徑的管傳遞，藥物、生物聚合物等的水溶液經(jīng)過(guò)外管(微管)和內(nèi)管(更小直徑的管)之間的空隙傳遞，各水溶液在鄰近微管的出口處混合并被噴射，從而能夠在靶位精確給藥。因此，根據(jù)權(quán)利要求7的本發(fā)明的另一方面是一種根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的方法，其中比微管直徑更小的更小直徑的管在微管中與微管同軸，通過(guò)氣流將細(xì)小的粉末狀藥物經(jīng)過(guò)更小直徑的管傳遞，生理鹽水、注入溶液或藥物和/或生物聚合物等的水溶液經(jīng)過(guò)內(nèi)外管間的空隙傳遞，細(xì)小的粉末狀藥物和要被噴射的水溶液在微管的末端混合。
此外，根據(jù)權(quán)利要求8的本發(fā)明的另一方面是一種根據(jù)權(quán)利要求1至7的任意一項(xiàng)方法，其中氣體流化的藥物持續(xù)釋放，從而推遲藥物性質(zhì)的釋放。根據(jù)權(quán)利要求9的本發(fā)明的另一方面是一種根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中通過(guò)將藥物微膠囊化、噴霧干燥或冷凍干燥來(lái)延長(zhǎng)藥物性質(zhì)的釋放。
此外，根據(jù)權(quán)利要求10的本發(fā)明的進(jìn)一步方面是一種給藥的方法，包括流化生物聚合物的細(xì)小粉末，流化不同容器內(nèi)的細(xì)小粉末狀藥物，用氣流經(jīng)過(guò)微管傳遞各細(xì)小粉末，通過(guò)先噴射細(xì)小的粉末狀藥物，從微管的末端將細(xì)小粉末噴射到靶位，再噴射生物聚合物粉末，覆蓋靶位上的藥物組分層，從而防止藥物擴(kuò)散和泄漏到靶位以外的其它部位。
具體地，根據(jù)本發(fā)明，藥物的細(xì)小粉末通過(guò)利用氣體的流體動(dòng)力學(xué)噴射并應(yīng)用在靶位上，然后進(jìn)一步用生物聚合物的細(xì)小顆粒覆蓋藥物粘合表面，從而確保防止藥物的細(xì)小粉末泄露和擴(kuò)散到靶位以外的其它部位。
此外，根據(jù)權(quán)利要求11的本發(fā)明的另一方面是一種給藥方法，包括連接含有兩種不同類型的組分且與微管相連的容器，將藥物從微管末端噴射到靶位，其中在噴射的前半部分，與微管末端更近的容器與其它容器相比，其所含組分被噴出的量更大，且其中在噴射的后半部分，與氣體入口一側(cè)相連的容器與其它容器相比，其所含組分被噴出的量更大，從而逐漸變化各噴射組分的濃度。
具體地，根據(jù)本發(fā)明的方法，通過(guò)噴射覆蓋給藥部位的外包層能形成從給藥部位內(nèi)側(cè)到外側(cè)的自動(dòng)形成梯度的組分濃度分布。例如，在受傷表面附近的內(nèi)層可用含有更高濃度促進(jìn)傷口修復(fù)的組分的組合物覆蓋，并且外層可用具有更好封口性質(zhì)的生物聚合物覆蓋。這樣噴射覆蓋，例如，能通過(guò)兩個(gè)含有細(xì)小粉末氣體的管或兩個(gè)含有水溶液的管串連的方法實(shí)現(xiàn)，組分從管中再?gòu)膰娚淇趥鬟f到鄰近的管，逐漸混合兩種組分到一個(gè)濃度梯度。
可供選擇地，在本發(fā)明中，可施用多種生物聚合物，特別是兩種類型的水溶性的、表現(xiàn)出粘性或被凝結(jié)的生物聚合物，在這種情況下，其一組細(xì)小顆粒粉末或溶液，或一組溶液可被施用到靶位。因此，根據(jù)權(quán)利要求12的本發(fā)明的另一方面是一種施用生物聚合物的方法，其中可應(yīng)用能溶于水并顯示粘性和凝結(jié)的兩種類型的生物聚合物，其中一組細(xì)小顆粒粉末和溶液，或其一組溶液分別經(jīng)過(guò)各自的微管通過(guò)氣流傳遞，并在微管末端混合，從而將其噴射到靶位。
在這種情況，如果兩種類型的生物聚合物是陰離子生物聚合物和陽(yáng)離子生物聚合物，其在溶液狀態(tài)可結(jié)合顯示出完全不同于任何單個(gè)組分的物理性質(zhì)和生物可結(jié)合性，特別是顯著增加的粘度。雖然由于兩種生物聚合物結(jié)合物的高粘度使得其很難經(jīng)過(guò)微管傳遞，但是可通過(guò)氣流傳遞其中一種與氣流形成的細(xì)小顆粒粉末的生物聚合物或傳遞均與氣流形成溶液的兩種生物聚合物，并在噴射時(shí)將其混合，來(lái)將具有更大的粘合性的高粘度凝膠物噴射到靶位。
因此，根據(jù)權(quán)利要求13的本發(fā)明的另一方面是一種根據(jù)權(quán)利要求12的施用生物聚合物的方法，其中一組兩種類型的生物聚合物是陰離子生物聚合物和陽(yáng)離子生物聚合物，根據(jù)權(quán)利要求14的本發(fā)明的另一方面是一種根據(jù)權(quán)利要求12或13的施用生物聚合物的方法，其中生物聚合物選自合成聚合物、多糖、肽和蛋白質(zhì)。
根據(jù)權(quán)利要求15的本發(fā)明的更具體的方面是一種施用用于傷口表面止血或封口的藥物的方法，其特征在于將兩個(gè)毛細(xì)管同軸放置在微管內(nèi)，血纖維蛋白原單獨(dú)或與其它凝血因子的結(jié)合液體，和凝血酶單獨(dú)或其與氯化鈣的結(jié)合溶液從一個(gè)毛細(xì)管和另一個(gè)毛細(xì)管分別注射到微管內(nèi)的氣流中，從而在兩種溶液混合時(shí)，將混合物從微管末端噴射到靶位。
在這種情況，根據(jù)權(quán)利要求16的本發(fā)明的更具體的方面是一種給藥方法，所述藥物用于傷口表面的止血或封口，其特征在于所用粉末含有單獨(dú)的作為主要成分的血纖維蛋白原或其與生物聚合物的細(xì)小混合粉末和含有凝血酶作為主要成分的水溶液，并將其混合物噴射到靶位。
含有血纖維蛋白原作為主要成分的粉末可含有，例如纖維蛋白、凝血因子X(jué)III、纖連蛋白、抑肽酶等，并且含有凝血酶作為主要成分的粉末可以是凝血酶和氯化鈣的結(jié)合粉末。
此外，根據(jù)權(quán)利要求17的本發(fā)明的另一方面是一種在根據(jù)權(quán)利要求1至16任意一項(xiàng)的給藥方法中，用作持續(xù)釋放藥物的流化基質(zhì)細(xì)小顆粒粉末，其中藥物通過(guò)庫(kù)侖力、氫鍵和疏水鍵組成的分子間相互作用在溶液中結(jié)合到生物聚合物上，干燥后，在較低的溫度下粉碎。在這種情況，可利用基質(zhì)的性質(zhì)來(lái)確保藥物的持續(xù)釋放。
這里，當(dāng)混合不同離子電荷的生物聚合物時(shí)，由于其中含有離子鍵，所以混合物具有新的物理性質(zhì)，并且粘度顯著增加或溶解性顯著地降低。因此，將通過(guò)混合、配制過(guò)程或一種帶電聚合物與具有相反電荷的藥物進(jìn)行化學(xué)結(jié)合制備的粉末用氣體流化，與帶有相反電荷的生物聚合物溶液注射，形成少量的可溶物和少量的可降解凝膠或半固體物質(zhì)，從而能夠持續(xù)的釋放施用在靶位的藥物，以及將其覆蓋。此外，其物理性質(zhì)包括作為止血、防止粘合、傷口修復(fù)和組織封口的藥物的功能特性。
因此，根據(jù)權(quán)利要求18的本發(fā)明的另一方面是施用傷口表面止血或封口的藥物的方法，其中將根據(jù)權(quán)利要求17的藥物和具有與權(quán)利要求17的生物聚合物細(xì)小顆粒粉末基質(zhì)相反離子電荷的生物聚合物從微管末端，以細(xì)小顆粒粉末狀態(tài)或溶液狀態(tài)噴射到靶位。
此外，根據(jù)本發(fā)明的給藥方法能夠噴射給予用于整形手術(shù)中骨治療中所用的粘合劑和填充劑。由于整形手術(shù)中骨治療中所用的粘合劑和填充劑通常用刮刀混合陶瓷粉末和液體粘合劑，在靶位上研磨混合物，放置在內(nèi)部，很少形成均勻的表面。但是，根據(jù)本發(fā)明的給藥方法流化和噴射施用陶瓷粉末，由于陶瓷粉末能夠精確的施用在需要細(xì)致處理的由癌癥的外科切除手術(shù)引起的較大的頭顱缺損部分和骨缺損部分，因此，骨替代物的形成能夠容易的進(jìn)行，即使在手術(shù)面狹窄的情況下。
因此，根據(jù)權(quán)利要求19的本發(fā)明的另一方面是根據(jù)權(quán)利要求2至7任意一項(xiàng)的方法，其中生物聚合物是磷酸鈣型粉末、羥基磷灰石型粉末或玻璃型材料的粉末，是骨粘固粉或人造骨填料，其中將磷酸鈣型粉末或羥磷灰石粉末和液體粘合劑的混合溶液，或玻璃型材料和含水酸的混合溶液從微管的末端噴射，以在靶位上形成骨替代物。


圖1是表示本發(fā)明給藥方法的基本結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)圖。
圖2是表示微管結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)圖，它表示了微管內(nèi)同軸放置的毛細(xì)管。
圖3是表示微管結(jié)構(gòu)的簡(jiǎn)圖，它表示了微管內(nèi)同軸放置的兩個(gè)毛細(xì)管。
圖4是實(shí)施例1中所用的粉末氣體噴射器的簡(jiǎn)圖。
圖5是實(shí)施例2中所用的粉末氣體噴射器的簡(jiǎn)圖。
圖6是實(shí)施例3中所用的粉末氣體噴射器的簡(jiǎn)圖。
圖7是實(shí)施例4中所用的利用兩種氣霧劑的氣體噴射器的透視簡(jiǎn)圖。
實(shí)施本發(fā)明的最佳方式以下更詳細(xì)的描述本發(fā)明。
本發(fā)明所用的生物聚合物在某種意義上是具有所謂的生物相容性的聚合物，作為典型的生物聚合物，對(duì)其沒(méi)有特殊的限制，只要聚合物具有止血、防止粘合、防止疤痕、修復(fù)傷口、愈合傷口、封口等作用。更具體地，可應(yīng)用羧甲基纖維素、羧乙基纖維素、氧化纖維素、瓊脂糖、殼多糖、殼聚糖、透明質(zhì)酸、淀粉、糖原、藻酸鹽、果膠、葡聚糖、軟骨素硫酸鹽、明膠、膠原等，或一種或多種類型的上述生物聚合物。
此外，具有生物可吸收性的化合物也可用作生物聚合物，這樣的生物可吸收材料可以是聚乳酸、乳酸-乙二醇共聚物、膠原、瓊脂糖、聚乙烯醇、纖維蛋白凝膠、明膠、殼多糖、殼聚糖、氧化纖維素、羧甲基纖維素、果膠、淀粉、葡聚糖、瓊脂糖、海藻酸、軟骨素、軟骨素硫酸鹽、巖藻糖、角叉菜膠、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、聚乙醇酸、乳酸-己內(nèi)酰酮共聚物、磷酸鈣、碳酸鈣、羥磷灰石等。
此外，能夠用本發(fā)明的給藥方法給藥的藥物可以包括各種類型的藥物，其中典型的藥物可以是低分子量的藥物，例如殺菌劑、抗生素、止血?jiǎng)?、抗腫瘤劑和抗炎劑，肽例如細(xì)胞生長(zhǎng)因子、細(xì)胞抑制因子、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子等，蛋白質(zhì)藥物或各種類型抗體藥物，含有基因治療的基因的載體(腺病毒、逆轉(zhuǎn)錄病毒、脂質(zhì)體、水凝膠等)或裸DNA等。
這些藥物可以以細(xì)小粉末或水溶液的形式，通過(guò)根據(jù)本發(fā)明的方法給藥。其中，對(duì)于藥物以細(xì)小粉末形式與生物聚合物一起給藥的情況，當(dāng)和生物聚合物的等電點(diǎn)分離時(shí)，通過(guò)其中所含的離子鍵等，藥物的粘度會(huì)提高，其從生物聚合物中的釋放能力降低，從而更好的持續(xù)釋放。因此，本發(fā)明的方法還具有能夠根據(jù)所給藥物的類型適當(dāng)選擇生物聚合物的類型的優(yōu)點(diǎn)。
為了確保所用的藥物持續(xù)釋放，粉末通過(guò)以下方法制備在水溶液中將帶有電荷的藥物預(yù)先鍵合到帶有不同電荷的生物聚合物上，然后冷凍干燥，隨后粉碎成能夠通過(guò)本發(fā)明的給藥方法給藥的形式。
作為可供選擇的提供持續(xù)釋放的方法，可將所給的藥物裝入微膠囊形成細(xì)小顆粒，這些細(xì)小的顆粒可單獨(dú)或與生物聚合物一起，通過(guò)本發(fā)明的給藥方法給藥。
在本發(fā)明的給藥方法中，藥物和/或生物聚合物主要通過(guò)以下方法精確的施用在靶位上在載氣流中流化藥物和/或生物聚合物，將其經(jīng)過(guò)微管傳遞，從微管的末端注射藥物和/或生物聚合物的細(xì)小顆粒。因此，優(yōu)選應(yīng)用能夠通過(guò)藥物和/或載氣流化的細(xì)小顆粒。這樣的細(xì)小顆粒優(yōu)選具有大約80％的顆粒直徑小于100μm，且平均顆粒直徑等于或小于50μm的粒徑分布。
這里，在本發(fā)明的給藥方法中，所施用的藥物和/或生物聚合物不特定的限制于細(xì)小的粉末，當(dāng)然溶液形式的也可通過(guò)本發(fā)明的給藥方法給藥。
雖然各種類型的氣體可用于作為本發(fā)明的載氣，但是考慮安全和方便，優(yōu)選應(yīng)用二氧化碳和氮?dú)狻?yōu)選醫(yī)院注射氣體使用的氣體管道設(shè)備。
本發(fā)明的給藥方法中的藥物或生物聚合物優(yōu)選在混合室內(nèi)用氣體流化，并粉碎成粉末。此外，為了混合用氣體流化的液體和細(xì)小粉末，可將液體通過(guò)毛細(xì)管注入微管，液體與粉末接觸并混合。經(jīng)過(guò)微管的氣流流速在促進(jìn)流化從微管末端噴射的藥物混合物的足夠量氣體的水平，在氣體固定在這樣的流速之后，例如，細(xì)菌等可通過(guò)管道經(jīng)過(guò)細(xì)菌過(guò)濾器除去，粉末在粉末混合室內(nèi)流化，藥物和/或生物聚合物的細(xì)小粉末通過(guò)微管傳遞，從微管的末端噴射藥物等，從而噴射到靶向的給藥部位，特別是活體的給藥部位。
以下將參考附圖1表示的簡(jiǎn)圖，更詳細(xì)的描述本發(fā)明的給藥方法。
圖1顯示了本發(fā)明的給藥方法的基本結(jié)構(gòu)。具體地，例如二氧化碳或氮?dú)獾牧骰瘹怏w從外側(cè)設(shè)備(101)的氣體供應(yīng)源(A)流出，通過(guò)壓力調(diào)節(jié)閥(B)調(diào)節(jié)氣體壓力后，通過(guò)設(shè)備部分(102)氣體流速控制閥(D)和流量計(jì)(C)控制流速，然后用細(xì)菌過(guò)濾器(F)除去氣體中所含的細(xì)菌，之后將氣流最終輸入到粉末氣體混合室(E)中，藥物和/或生物聚合物在其中流化。
在混合室中藥物和/或生物聚合物的流化優(yōu)選在混合室內(nèi)進(jìn)行，定量混合器包括滾動(dòng)振蕩器、旋轉(zhuǎn)振蕩器或超聲波振蕩器，藥物和/或生物聚合物的粉末均勻混合，并通過(guò)定量混合器(混合室)內(nèi)的氣體流化。然后將氣體流化的混合粉末由氣體經(jīng)過(guò)微管(103)傳遞到微管(103)末端噴射。在這種情況，設(shè)備部分(102)的細(xì)菌過(guò)濾器-混合室-微管可以是任意部分(104)，可容易的根據(jù)適合給藥靶位的藥物和/或生物聚合物的類型替換。
當(dāng)通過(guò)上述方法給藥的藥物和/或生物聚合物是溶液時(shí)，毛細(xì)管(104)被同軸放置在微管(103)內(nèi)，當(dāng)液體類型的藥物和/或生物聚合物從毛細(xì)管末端朝著微管中的氣流方向注射時(shí)(如圖中箭頭所示)，液體被氣流分散成霧，然后從微管末端將霧噴出，從而能夠?qū)⑵鋰娚涞桨形簧稀？捎糜谶@種情況的微管的圖示結(jié)構(gòu)在圖2中給出。
或者，可混合兩種或多種液體類型的藥物和/或生物聚合物，通過(guò)本發(fā)明的給藥方法給藥。在這種情況，需要兩個(gè)或多個(gè)毛細(xì)管(105，106)同軸放置在微管(103)內(nèi)，將獨(dú)立的藥物和/或生物聚合物的溶液注入微管內(nèi)的氣流中(如圖中箭頭所示)，在毛細(xì)管的末端形成霧，霧可從微管的末端噴出。微管的圖示結(jié)構(gòu)在圖3中給出。
或者，本發(fā)明的給藥方法可應(yīng)用小型貯氣鋼瓶作為流體氣體的供應(yīng)源。此外，如果微管與氣霧劑偶合，并且毛細(xì)管與微管結(jié)合，就可以實(shí)現(xiàn)微型化或任意應(yīng)用。在這種情況，兩種類型的氣霧劑結(jié)合并通過(guò)噴口偶合，兩種類型的藥物和/或生物聚合物從各自的氣霧劑同時(shí)注射，并在偶合部位混合，然后將藥物和/或生物聚合物從整個(gè)微管末端噴出。
實(shí)施例通過(guò)以下的實(shí)施例進(jìn)一步詳細(xì)的描述本發(fā)明。
實(shí)施例1實(shí)施例1中所用的粉末氣體噴射器的簡(jiǎn)圖在圖4中給出。
在該設(shè)備中，例如，使用壓力調(diào)節(jié)閥(2)調(diào)節(jié)氣體供應(yīng)源(1)的二氧化碳?xì)怏w的壓力，氣體供應(yīng)源例如二氧化碳貯氣鋼瓶或醫(yī)院等地的二氧化碳?xì)怏w供應(yīng)管道網(wǎng)，之后通過(guò)流速控制閥(3)和流量計(jì)(4)控制設(shè)備(110)中的氣體流動(dòng)，然后用細(xì)菌過(guò)濾器(5)除去氣體中所含的細(xì)菌。在包括振蕩器(6)的定量混合器(7)內(nèi)流化氣體和粉末狀藥物和/或生物聚合物，然后用氣體經(jīng)微管(8)傳遞，最后從微管末端噴射。
氯化溶菌酶是一種作為藥物制備的抗炎酶，將其細(xì)小粉末與具有止血和防止粘和有益作用的羧甲基纖維素生物聚合物以1∶20的混合重量比混合，之后進(jìn)行流化，然后噴射并從微管末端將其施用在外科手術(shù)后的組織分離表面上。
實(shí)施例2實(shí)施例2中所用的粉末氣體噴射器的簡(jiǎn)圖在圖5中給出。這里，圖中出現(xiàn)的符號(hào)與圖4中的符號(hào)含義相同。
該設(shè)備的功能與實(shí)施例1相似，其中使用壓力調(diào)節(jié)閥(2)調(diào)節(jié)氣體供應(yīng)源(1)的二氧化碳?xì)怏w的壓力，氣體供應(yīng)源例如二氧化碳貯氣鋼瓶或醫(yī)院等地的二氧化碳?xì)怏w供應(yīng)管道網(wǎng)，之后通過(guò)流速控制閥(3)和流量計(jì)(4)控制設(shè)備(110)中的氣體流動(dòng)，然后用細(xì)菌過(guò)濾器(5)除去氣體中所含的細(xì)菌。在包括振蕩器(6)的定量混合器(7)內(nèi)流化氣體和粉末狀藥物和/或生物聚合物，然后用氣體經(jīng)微管(8)傳遞，最后從微管末端噴射，另外，毛細(xì)管(未顯示)放置在微管(8)內(nèi)，例如圖2中所示，通過(guò)泵(10)從液體儲(chǔ)存器(9)中注射藥物和/或生物聚合物的溶液。
將10g羧甲基纖維素作為生物聚合物加入粉末-氣體混合室內(nèi)。在與泵(10)相連的液體管道(9)中加入7ml 10％的陽(yáng)離子纖維素水溶液，在其它地方將粉末流化，然后從毛細(xì)管中將陽(yáng)離子纖維素溶液注入微管(8)并混合，最后噴射混合物并從微管末端將其應(yīng)用在手術(shù)后的組織分離表面上。當(dāng)這兩種組分混合時(shí)，它們開(kāi)始相互偶合，并具有粘性，然后將混合物牢固的粘附在組織分離表面，粘附的混合物不會(huì)熔化，從而顯示出更好的封口效果，不需要通過(guò)體液將其分散來(lái)促進(jìn)止血、防止粘合和傷口修復(fù)。
實(shí)施例3實(shí)施例3中所用的粉末氣體噴射器的簡(jiǎn)圖在圖6中給出。這里，圖中出現(xiàn)的符號(hào)與圖4和圖5中出現(xiàn)的符號(hào)含義相同。
該設(shè)備的功能與實(shí)施例1和實(shí)施例2相似，其中使用壓力調(diào)節(jié)閥(2)調(diào)節(jié)氣體供應(yīng)源(1)的二氧化碳?xì)怏w的壓力，氣體供應(yīng)源例如二氧化碳貯氣鋼瓶或醫(yī)院等地的二氧化碳?xì)怏w供應(yīng)管道網(wǎng)，之后通過(guò)流速控制閥(3)和流量計(jì)(4)控制設(shè)備中的氣體流動(dòng)，然后用細(xì)菌過(guò)濾器(5)除去氣體中所含的細(xì)菌。然后，設(shè)計(jì)設(shè)備，以便其能夠經(jīng)過(guò)微管(8)傳遞液體，并從微管末端噴射這樣的液體，此外，將兩個(gè)毛細(xì)管(未顯示)放置在微管內(nèi)，如圖3所示，例如，藥物和/或生物聚合物的溶液分別通過(guò)泵(10a、10b)從液體管道(9a、9b)中注射。
作為手術(shù)所用的封口劑，將5ml 10％血纖維蛋白原水溶液和5ml2500單位的凝血酶水溶液分別儲(chǔ)存在不同的管道內(nèi)(9a、9b)，通過(guò)泵(10a、10b)經(jīng)過(guò)毛細(xì)管從這些管道中注入微管內(nèi)，將它們與氣體混合形成霧，然后從微管末端將血纖維蛋白原和凝血酶的混合物噴射到靶位?？衫迷趧?chuàng)傷表面產(chǎn)生的血纖維蛋白作為止血和封口劑。
實(shí)施例4本實(shí)施例所用的應(yīng)用兩種氣霧劑的粉末氣體噴射器的正面透視簡(jiǎn)圖在圖7中給出。在本實(shí)施例中，將裝有多種(在本實(shí)施例中是兩種)氣霧劑的小型貯氣鋼瓶(20a、20b)用作流化氣體供應(yīng)源，兩個(gè)氣霧劑管道與微管(21a、21b)相連，將藥物和/或生物聚合物通過(guò)并為一體的兩個(gè)微管，從微管(22)末端噴出。優(yōu)選地，微管與氣霧劑的偶合可通過(guò)安裝雙偶合驅(qū)動(dòng)器進(jìn)行，通過(guò)成為一體的兩個(gè)與熱收縮管具有下推閥的氣霧劑管道形成。
將10g 10％的血纖維蛋白原水溶液和5ml 2500單位的凝血酶水溶液分別裝入10ml氣霧劑管道內(nèi)作為儲(chǔ)備溶液，再在4kg/cm2的壓力下裝入作為注射劑的氮?dú)?。通過(guò)按下下推按鈕，將含有血纖維蛋白原的水溶液和含有溶血酶的水溶液從各自的氣霧劑管道中注射，通過(guò)驅(qū)動(dòng)器混合，以霧的形式經(jīng)過(guò)微管傳遞，最后從微管末端噴射到靶位，進(jìn)行止血。
工業(yè)實(shí)用性如上所述，本發(fā)明提供一種利用流化和氣體注射以及用細(xì)小的管(微管)注射，將細(xì)小的粉末狀藥物精確施用在靶位上的方法，特別是體腔內(nèi)的靶位，還提供一種施用本身作為藥物的生物聚合物的方法，或施用以生物聚合物為載體的藥物的方法。具體地，本發(fā)明的給藥方法優(yōu)點(diǎn)在于不管藥物或生物聚合物的施用部位的大小、形狀和位置，都能夠以更容易的方式得到例如止血、防止粘合、防止疤痕、修復(fù)傷口、愈合傷口、封口等靶向結(jié)果。
具體地，本發(fā)明的給藥方法包括將藥物和生物聚合物粉碎來(lái)減少粉碎粉末的單位重量，用載氣將其流化，通過(guò)微管傳遞，從微管末端注射細(xì)小的粉末狀藥物和生物聚合物，被這樣構(gòu)造的藥物和生物聚合物可精確的通過(guò)狹窄的空間，從身體表面到達(dá)身體較深部分的靶位，而常規(guī)給藥不可能實(shí)現(xiàn)。
此外，本發(fā)明的給藥方法的特征在于該方法包括將作為藥物載體的生物聚合物的細(xì)小顆粒與細(xì)小的粉末狀藥物混合；使用氣體將其經(jīng)微管傳遞；將混合的細(xì)小粉末狀生物聚合物和藥物從微管末端噴射到靶位，使得粘合性高于單獨(dú)使用藥物的粘合性，因此，該方法的有利效果在于可將細(xì)小的粉末狀藥物與作為藥物載體的生物聚合物的細(xì)小顆?；旌?，通過(guò)流體力和氣體的噴射力將其施用到靶位。
此外，本發(fā)明的給藥方法包括處理在不同的管道中的流化的生物聚合物的細(xì)小粉末和流化的藥物細(xì)小粉末；經(jīng)過(guò)微管用氣流傳遞各細(xì)小粉末；將細(xì)小的藥物粉末從微管末端噴射到靶位；之后，噴射生物聚合物的細(xì)小顆粒來(lái)覆蓋靶位上的藥物組分層，從而能獲得防止藥物擴(kuò)散到靶位以外其它部位的有利效果。
或者，在本發(fā)明中，可以施用大多數(shù)生物聚合物，特別是能溶于水并顯示粘性或可凝結(jié)的兩種類型生物聚合物，在這種情況，將這樣的一組細(xì)小顆粒粉末和溶液或一組溶液施用到靶位，可獲得有利的效果。
權(quán)利要求
1.一種細(xì)小粉末狀藥物的給藥方法，其特征在于將藥物粉碎成平均顆粒直徑等于或小于100μm的顆粒從而提供隨氣體的流動(dòng)性，制備細(xì)小粉末和氣體的均勻流體，通過(guò)氣流將其傳遞過(guò)微管，并從微管的末端將細(xì)小的粉末狀藥物噴射到靶位上，噴射的量是能調(diào)節(jié)的。
2.一種施用生物聚合物的方法，包括用氣體流化一種或多種類型的生物聚合物的細(xì)小顆粒，從而制備均勻的生物聚合物和氣體的混合相流體；通過(guò)氣流將所述混合相流體傳遞過(guò)微管；和將細(xì)小顆粒的生物聚合物從微管的末端噴射到靶位，從而在傷口部位止血，封口，防止器官粘合并修復(fù)傷口。
3.一種施用生物聚合物的方法，包括將生物可吸收的生物聚合物載體的細(xì)小顆粒與細(xì)小的藥物粉末混合；通過(guò)流動(dòng)氣體，將用氣體流化的粉末傳遞過(guò)微管；和將生物聚合物粉末和細(xì)小的粉末狀藥物的混合粉末從所述微管的末端噴射到靶位，從而在傷口部位止血，封口，防止器官粘合，和修復(fù)傷口。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)振動(dòng)用于混合細(xì)小藥物粉末或生物聚合物與氣體的混合容器，制備細(xì)小粉末狀藥物和氣體的均勻流體或生物聚合物和氣體的均勻流體，或細(xì)小粉末藥物和氣體與生物聚合物載體的均勻流體。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至3任意一項(xiàng)的方法，其中通過(guò)調(diào)節(jié)流化粉末的粉末濃度和氣流來(lái)調(diào)節(jié)從微管末端噴射出來(lái)的細(xì)小粉末狀藥物或生物聚合物的量。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的方法，其中在微管中進(jìn)一步提供了直徑比微管更小的小直徑管，且其與微管同軸，其中將鹽水、注入溶液或藥物和/或生物聚合物的水溶液從更小直徑的管注射到更小直徑管的氣流中，從而噴射其與微管中流化氣體中的藥物和/或生物聚合物細(xì)小顆粒的混合物。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至5任意一項(xiàng)的方法，其中在微管中進(jìn)一步提供了比微管直徑更小的更小直徑的管，且其與微管同軸，通過(guò)氣流將細(xì)小的粉末狀藥物經(jīng)過(guò)較小直徑的管傳遞，并且生理鹽水、注入溶液或藥物和/或生物聚合物經(jīng)過(guò)內(nèi)外管間的空隙傳遞，細(xì)小的粉末狀藥物和要被噴射的水溶液在微管的末端混合。
8.根據(jù)權(quán)利要求1至7任意一項(xiàng)的方法，其中被氣體流化的藥物持續(xù)釋放，從而推遲藥物性質(zhì)的釋放。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中通過(guò)將藥物微膠囊化、噴霧干燥或冷凍干燥來(lái)保持藥物性質(zhì)的釋放。
10.一種給藥的方法，包括在不同容器內(nèi)流化生物聚合物的細(xì)小粉末和流化細(xì)小粉末狀藥物；用氣流經(jīng)過(guò)微管傳遞各細(xì)小粉末；和從微管的末端將細(xì)小粉末噴射到靶位，通過(guò)首先噴射細(xì)小粉末狀藥物，和其次噴射生物聚合物粉末，來(lái)覆蓋靶位上的藥物組分層，從而防止藥物擴(kuò)散和泄漏到靶位以外的其它部位。
11.一種給藥方法，包括連接含有兩種不同類型的組分且與微管相連的容器；和將藥物從微管末端噴射到靶位，其中在噴射的前半部分，與微管末端更近的容器與其它容器相比，其所含組分被噴出的量更大，且其中在噴射的后半部分，與氣體入口一側(cè)相連的容器與其它容器相比，其所含組分被噴出的量更大，從而逐漸變化各噴射組分的濃度。
12.一種施用生物聚合物的方法，其中應(yīng)用了能溶于水并顯示粘性或凝結(jié)的兩種類型的生物聚合物，其中它們的一組細(xì)小顆粒粉末和其溶液，或其一組溶液分別經(jīng)過(guò)各自的微管通過(guò)氣流傳遞，并在微管末端混合，從而將其噴射到靶位。
13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其中所述兩種類型的生物聚合物是陰離子生物聚合物和陽(yáng)離子生物聚合物的組合。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13的方法，其中生物聚合物選自合成聚合物、多糖、肽和蛋白質(zhì)。
15.一種施用用于傷口表面止血或封口的藥物的方法，其特征在于將兩個(gè)毛細(xì)管同軸放置在微管內(nèi)，將血纖維蛋白原單獨(dú)或其與其它凝血因子的結(jié)合液體，和凝血酶單獨(dú)或其與氯化鈣的結(jié)合溶液分別從一個(gè)毛細(xì)管和另一個(gè)毛細(xì)管注射到微管內(nèi)的氣流中，從而在兩種溶液混合時(shí)，將混合物從微管末端噴射到靶位。
16.一種施用用于傷口表面的止血或封口的藥物的方法，其特征在于使用了含有單獨(dú)的作為主要成分的血纖維蛋白原粉末或其與生物聚合物的細(xì)小混合粉末，和含有凝血酶作為主要成分的水溶液，并將其混合物通過(guò)權(quán)利要求15的方法噴射到靶位。
17.根據(jù)權(quán)利要求1至16任意一項(xiàng)的給藥方法中用作持續(xù)釋放的藥物的流化基質(zhì)細(xì)小顆粒粉末，其中藥物通過(guò)庫(kù)侖力、氫鍵和疏水鍵組成的分子間相互作用在溶液中結(jié)合到生物聚合物上，干燥后，在較低的溫度下粉碎。
18.一種施用用于傷口表面止血或封口的藥物的方法，其中將根據(jù)權(quán)利要求17的藥物和具有與權(quán)利要求17的生物聚合物細(xì)小顆粒粉末基質(zhì)相反的離子電荷的生物聚合物從微管末端，以細(xì)小顆粒粉末狀態(tài)或溶液狀態(tài)噴射到靶位。
19.根據(jù)權(quán)利要求2至7任意一項(xiàng)的方法，其中生物聚合物是磷酸鈣型粉末、羥基磷灰石型粉末或玻璃型材料的粉末，其為骨粘固粉或人造骨填料，其中將磷酸鈣型粉末或羥磷灰石粉末和液體劑的混合溶液，或玻璃型材料和含水酸的混合溶液從微管的末端噴射，以在靶位上形成骨替代物。
全文摘要
一種給藥方法，通過(guò)流化和使用微管用氣體噴射，使細(xì)小的粉末藥物精確的施用到靶位(特別是體腔內(nèi)的靶位)。關(guān)于給藥模式，特別地，在上述方法中所施用的是單獨(dú)的藥物或生物聚合物，或用作載體的生物聚合物。更具體地說(shuō)，一種細(xì)小藥物粉末的給藥方法，該粉末中含有磨細(xì)的一種或多種類型的藥物和/或生物聚合物的細(xì)小顆粒，將它們相互混合，用氣體流化，然后通過(guò)氣流在微管中傳遞流化的物質(zhì)，并從微管末端向靶位噴射細(xì)小的藥物粉末。此外，給藥方法包括微管中同軸放置的毛細(xì)管，將藥物和/或生物聚合物的水溶液從毛細(xì)管補(bǔ)充到氣流中，然后將其與氣體傳遞的其它藥物和/或生物聚合物的細(xì)小顆粒混合。
文檔編號(hào)A61B17/00GK1635853SQ03804368
公開(kāi)日2005年7月6日 申請(qǐng)日期2003年2月18日 優(yōu)先權(quán)日2002年2月20日
發(fā)明者鈴木茂樹 申請(qǐng)人:新技術(shù)國(guó)際交流株式會(huì)社