用于物質(zhì)純化的設(shè)備的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明描述了系統(tǒng)和方法，所述系統(tǒng)和方法用于純化通過微流體的、常規(guī)的、半自動(dòng)的以及人工的合成系統(tǒng)制備的放射示蹤劑和非放射活性物質(zhì)。
【專利說明】用于物質(zhì)純化的設(shè)備

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本申請(qǐng)描述了用于純化放射示蹤劑和非放射活性物質(zhì)的系統(tǒng)和方法。

【背景技術(shù)】
[0002]單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)和正電子發(fā)射斷層(PET)是用于疾病檢測的分子成像技術(shù)。PET成像系統(tǒng)基于病人組織中的正電子發(fā)射同位素分布產(chǎn)生圖像。通常通過注射探針分子向病人施給同位素，所述探針分子包括與分子共價(jià)連接的正電子發(fā)射同位素(例如，碳-11、氮-13、氧-15、或氟-18)或者共價(jià)連接或配位連接的單光子發(fā)射同位素(例如，锝-99m、碘-123或銦-111)，所述探針分子在體內(nèi)易于發(fā)生新陳代謝或停留，或在體內(nèi)與受體位點(diǎn)化學(xué)結(jié)合。對(duì)于PET探針，正電子發(fā)射器的短半衰期需要探針的合成、分析和純化快速完成。
[0003]已經(jīng)研發(fā)了大體積合成組件，并將其用于制備多種放射藥劑化合物，而且通常，在這些類型的系統(tǒng)上產(chǎn)生的物質(zhì)的純化利用半制備型純化系統(tǒng)并且獲得大體積的純化的放射示蹤劑。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0004]本申請(qǐng)描述了用于純化諸如放射示蹤劑和非放射活性物質(zhì)的化合物的系統(tǒng)和方法。更具體地，本申請(qǐng)描述了以快速、有效和簡潔的方式對(duì)用于成像(例如，通過正電子發(fā)射斷層(PET)成像)的放射活性化合物進(jìn)行的全自動(dòng)純化。實(shí)施方式涉及自動(dòng)、獨(dú)立(stand-alone)的儀器,所述儀器用于利用較小體積的溶劑快速純化放射藥劑,這可導(dǎo)致放射活性物質(zhì)濃度的增加。
[0005]在一些實(shí)施方式中，在微流體設(shè)備、常規(guī)自動(dòng)化系統(tǒng)上制備的放射示蹤劑和非放射活性物質(zhì)、半自動(dòng)化和甚至是人工制備的物質(zhì)的整個(gè)純化過程可以用短于常規(guī)制備型色譜系統(tǒng)的時(shí)間完成。在一些另外的實(shí)施方式中，本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法可以減少用于純化在合成設(shè)備上制備的放射示蹤劑所需的溶劑體積，并且增加所得物質(zhì)的放射活性物質(zhì)濃度。
[0006]在一些方面，化合物純化系統(tǒng)包括多位置多通路閥、預(yù)濃縮柱、和純化柱，所述預(yù)濃縮柱具有與閥的第一通路連接的輸入和與閥的第二通路連接的輸出，所述純化柱具有輸出和與閥的第三通路連接的輸入。在第一位置，布置多通路閥，以提供輸入通路和廢物通路之間的流體路徑，以使得在使用期間，液體可以從輸入通路流經(jīng)預(yù)濃縮柱，到達(dá)廢物通路，在第二位置，布置多通路閥，以提供預(yù)濃縮柱和純化柱之間的流體路徑，以使得在使用期間，液體可以從預(yù)濃縮柱流到純化柱中。
[0007]實(shí)施方式可以包括以下的一種或多種。
[0008]該系統(tǒng)還可以包括與純化柱的輸出連接的產(chǎn)物收集設(shè)備。
[0009]該系統(tǒng)還可以包括第二閥，所述第二閥具有:布置為與水或緩沖液供應(yīng)連接的所述第二閥的第一通路、布置為與供應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的設(shè)備連接的所述第二閥的第二通路、與所述液體儲(chǔ)存設(shè)備的輸入連接的所述第二閥的第三通路、與所述液體儲(chǔ)存設(shè)備的輸出連接的所述第二閥的第四通路和提供來自所述第二閥的輸出的第五通路。
[0010]該系統(tǒng)還可以包括連接所述第二閥的第五通路與在多位置多通路閥上的輸入通路的管道。
[0011]液體儲(chǔ)存設(shè)備可以是蛇形的PEEK、不銹鋼或玻璃管道。
[0012]所述預(yù)濃縮柱可以是整體柱。
[0013]可以布置所述閥，以引導(dǎo)在所述廢物通路和與所述閥的第五通路連接的產(chǎn)物瓶之間的輸出流。
[0014]該系統(tǒng)還可以包括泵，布置所述泵以將液體推動(dòng)或抽出到所述預(yù)濃縮柱上。
[0015]所述預(yù)濃縮柱還可以包括保護(hù)柱，布置所述保護(hù)柱以保護(hù)所述預(yù)濃縮柱。
[0016]所述預(yù)濃縮柱可包括吸附物質(zhì)。
[0017]在一些方面，一種方法可以包括將多通路閥定位在第一位置，所述多通路閥具有與預(yù)濃縮柱、純化柱、廢物接收器和儲(chǔ)存接收器連接的通路，當(dāng)在所述第一位置時(shí)，推動(dòng)液體穿過所述預(yù)濃縮柱到達(dá)廢物接收器，以使得未被所述預(yù)濃縮柱捕集的雜質(zhì)流到所述廢物接收器中，在推動(dòng)所述液體穿過所述預(yù)濃縮柱后，將所述多通路閥定位在不同于所述第一位置的第二位置，當(dāng)在所述第二位置時(shí)，將液體從所述預(yù)濃縮柱洗脫至所述純化柱上。
[0018]實(shí)施方式可以包括以下的一種或多種。
[0019]該方法還可以包括將液體從所述純化柱推入所述儲(chǔ)存接收器中。
[0020]推動(dòng)所述液體穿過所述預(yù)濃縮柱可以包括推動(dòng)少于1ml的小體積液體穿過所述預(yù)濃縮柱。
[0021]將液體從所述預(yù)濃縮柱中洗脫可以包括使用少于1ml的溶劑將液體從所述預(yù)濃縮柱中洗脫。
[0022]所述預(yù)濃縮柱可以是整體柱。
[0023]在一些其它方面，化合物純化系統(tǒng)可以包括用于儲(chǔ)存未純化反應(yīng)產(chǎn)物的液體儲(chǔ)存設(shè)備、第一多通路閥、預(yù)濃縮柱、純化柱和第二多通路閥。第一多通路閥可以包括布置為與水或緩沖液供應(yīng)連接的所述第一多通路閥的第一通路、布置為與供應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的設(shè)備連接的所述第一多通路閥的第二通路、與所述液體儲(chǔ)存設(shè)備的輸入連接的所述第一多通路閥的第三通路、與所述液體儲(chǔ)存設(shè)備的輸出連接的所述第一多通路閥的第四通路、和提供來自所述第一多通路閥的輸出的第五通路。第二多通路閥可以包括與來自所述第一多通路閥的輸出連接并且被布置為接收來自所述第一多通路閥的未純化反應(yīng)產(chǎn)物的所述第二多通路閥的第一通路、與所述預(yù)濃縮柱的輸入連接的所述第二多通路閥的第二通路、與所述預(yù)濃縮柱的輸出連接的所述第二多通路閥的第三通路、和與所述純化柱的輸入連接的所述第二多通路閥的第四通路。
[0024]實(shí)施方式可以包括以下的一種或多種。
[0025]該系統(tǒng)還可以包括第三多通路閥，所述第三多通路閥包括與純化柱的輸出連接的第三多通路閥的第一通路、與廢物收集設(shè)備連接的第三多通路閥的第二通路、和與產(chǎn)物收集設(shè)備連接的第三多通路閥的第三通路。
[0026]第二多通路閥可以是多位置閥，布置所述多位置閥，從而在第一位置提供所述第一通路、所述第二通路、所述第三通路和廢物通路之間的流體路徑，以使得在使用期間液體可以從所述第一通路流經(jīng)所述預(yù)濃縮柱，并且從所述廢物通路流出，并且在第二位置提供所述第二通路、所述第三通路、所述第四通路、所述第五通路、和輸出通路之間的流體路徑，以使得在使用期間，液體可以流經(jīng)所述預(yù)濃縮柱和所述純化柱。
[0027]該系統(tǒng)還可以包括與純化柱的輸出連接的產(chǎn)物收集設(shè)備。
[0028]該系統(tǒng)還可以包括連接第二閥與在第一閥上的輸入通路的管道。
[0029]所述液體儲(chǔ)存設(shè)備可以是蛇形的PEEK、不銹鋼或玻璃管道。
[0030]所述預(yù)濃縮柱可以是整體柱。
[0031]可以布置所述閥，以引導(dǎo)在所述廢物通路和與所述閥的第五通路連接的產(chǎn)物瓶之間的輸出流。
[0032]該系統(tǒng)還可以包括泵，布置所述泵以將液體推動(dòng)或抽出到所述預(yù)濃縮柱上。
[0033]所述預(yù)濃縮柱還可以包括保護(hù)柱，布置所述保護(hù)柱以保護(hù)所述預(yù)濃縮柱。
[0034]所述預(yù)濃縮柱可以包括吸附物質(zhì)。
[0035]根據(jù)附圖、【具體實(shí)施方式】和權(quán)利要求，本發(fā)明的其它特征和優(yōu)勢將顯而易見。

【專利附圖】

【附圖說明】
[0036]圖1是物質(zhì)純化系統(tǒng)的示意圖。
[0037]圖2是物質(zhì)純化方法的流程圖。
[0038]圖3A-3B是物質(zhì)純化系統(tǒng)的示意圖。
[0039]圖4是物質(zhì)純化系統(tǒng)的示意圖。
[0040]圖5A-5L顯示了示例性圖。

【具體實(shí)施方式】
[0041]本申請(qǐng)描述了用于自動(dòng)純化化合物的方法和設(shè)備，所述化合物包括用于成像(例如通過正電子發(fā)射斷層(PET))的那些化合物。具體地，本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法可以使得在短于常規(guī)制備型色譜系統(tǒng)的時(shí)間內(nèi)能夠?qū)υ谖⒘黧w設(shè)備、常規(guī)自動(dòng)化系統(tǒng)上制備的放射示蹤劑和非放射活性物質(zhì)、半自動(dòng)化和甚至是人工制備的物質(zhì)完成整個(gè)純化過程。例如，可以在10分鐘或更短的時(shí)間純化該系統(tǒng)接收的粗反應(yīng)產(chǎn)物。此外，與常規(guī)制備型色譜系統(tǒng)相t匕，認(rèn)為本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法能夠減少純化放射示蹤劑所需的溶劑體積并且增加所得物質(zhì)的放射活性物質(zhì)濃度。例如，放射示蹤劑可以使用12ml或更少的溶劑進(jìn)行純化，并且通常在少于Iml的溶劑中獲得。
[0042]本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)能夠使得在單個(gè)設(shè)備上用短于常規(guī)放射化學(xué)純化系統(tǒng)的時(shí)間(例如，在15min或更短的時(shí)間之內(nèi))完成整個(gè)純化循環(huán)，顯示出顯著較高的平板計(jì)數(shù)(例如，6000或更大的平板計(jì)數(shù))，并且使用了顯著較少量的溶劑(使用12ml或更少的溶劑)。
[0043]參照?qǐng)D1，顯示了用于純化諸如放射示蹤劑和非放射活性物質(zhì)(例如，用于通過正電子發(fā)射斷層(PET)成像)的化合物的系統(tǒng)。在一些實(shí)施方式中，可以在該系統(tǒng)上以自動(dòng)化和獨(dú)立的操作方式完成整個(gè)純化循環(huán)。
[0044]在使用期間，該系統(tǒng)從反應(yīng)容器12接收包括期望的化合物的粗反應(yīng)產(chǎn)物，使用預(yù)濃縮柱28和分析柱40的組合進(jìn)行純化，輸出物進(jìn)入產(chǎn)物儲(chǔ)存容器48。該系統(tǒng)包括兩個(gè)多位置多通路閥18和34，布置它們以引導(dǎo)液體在純化過程中通過系統(tǒng)。該系統(tǒng)還包括第三閥41，布置所述第三閥41，以引導(dǎo)來自純化柱的輸出物進(jìn)入廢物接收器47或產(chǎn)物儲(chǔ)存容器48。
[0045]更具體地，粗反應(yīng)液體通過與在多通路閥18上的通路連接的反應(yīng)系統(tǒng)12產(chǎn)生。將液體儲(chǔ)存容器20與閥18的另一通路連接并且布置該液體儲(chǔ)存容器20，以接收和儲(chǔ)存來自反應(yīng)系統(tǒng)12的未純化反應(yīng)液體16。例如，可以將未純化液體從反應(yīng)系統(tǒng)12推入在多通路閥18上的第一閥中(如箭頭16所指示)，并且通過第二閥出來(如箭頭22所指示)，并進(jìn)入液體儲(chǔ)存容器20中。未純化液體可以在液體儲(chǔ)存容器20中儲(chǔ)存，直至純化過程開始。在一些實(shí)施例中，液體儲(chǔ)存容器20可以由蛇形管道例如PEEK、不銹鋼或玻璃管道來形成。管道可以儲(chǔ)存小體積的流體，例如Iml至1ml的液體。
[0046]該系統(tǒng)還包括與多通路閥18連接的水或緩沖液供應(yīng)10。為了純化臨時(shí)儲(chǔ)存在液體儲(chǔ)存容器20中的液體，將來自液體儲(chǔ)存容器20的液體通過水或緩沖液體14推至第二多通路閥34上，所述水或緩沖液體14來自水緩沖液供應(yīng)輸入10。更具體地，開啟多通路閥18的閥，以使得來自供應(yīng)輸入的水或緩沖液被引導(dǎo)經(jīng)過多通路閥18，并且進(jìn)入液體儲(chǔ)存容器20中。當(dāng)來自供應(yīng)10的液體充滿儲(chǔ)存容器時(shí)，將儲(chǔ)存在液體儲(chǔ)存容器20中的來自反應(yīng)系統(tǒng)12的液體從儲(chǔ)存容器20推入多通路閥34中。一旦在多通路閥34中，則引導(dǎo)未純化反應(yīng)液體至預(yù)濃縮柱28上，如箭頭30所指示。
[0047]通常，預(yù)濃縮柱可以是布置用于濃縮待純化化合物的任何柱或吸收物質(zhì)。示例性預(yù)濃縮柱包括整體柱，例如用于高效液相色譜(HPLC)的那些。在HPLC中分離的基本方法依靠的是在封閉的環(huán)境(例如，整體柱)中通過固定相(顆粒二氧化硅填料、整料等)的流動(dòng)相(水、有機(jī)溶劑等)。所關(guān)注化合物和流動(dòng)相以及固定相之間的反應(yīng)性差異使化合物在一系列吸附和解吸附現(xiàn)象中相互分離。在一些實(shí)施例中，預(yù)濃縮柱是整體柱，其容許與放射示蹤劑的預(yù)濃縮相關(guān)的背壓降低。在另一示例性實(shí)施方式中，預(yù)濃縮柱可以是通常與用于HPLC柱的保護(hù)柱相關(guān)的任何合適的柱。在另一示例性實(shí)施方式中，預(yù)濃縮柱是合適的離子交換柱、凝膠過濾柱、凝膠滲透柱或任何親和性/生物親和性柱。
[0048]當(dāng)將未純化反應(yīng)液體30引導(dǎo)到預(yù)濃縮柱28上時(shí)，在預(yù)濃縮柱28上收集所關(guān)注化合物。引導(dǎo)另外的液體和其他廢物(例如鹽和雜質(zhì))通過預(yù)濃縮柱28，并且進(jìn)入廢物接收容器46(例如，排放口或儲(chǔ)存容器)中。因此，預(yù)濃縮柱28從未純化反應(yīng)液體中捕集所關(guān)注物質(zhì)。在引導(dǎo)期望量的未純化反應(yīng)液體穿過預(yù)濃縮柱28之后，引導(dǎo)溶劑或其它液體穿過預(yù)濃縮柱28，以將整體柱28捕集的物質(zhì)推至分析柱40上。分析柱分離了從預(yù)濃縮柱接收的混合物的組分，以供進(jìn)一步使用(因而呈純化的形式)。因此，在該實(shí)施例中，將分析柱用于制備型色譜方法，從而純化足夠量的物質(zhì)以供進(jìn)一步使用，而不是提供包括在液體中的化合物的分析。
[0049]更具體地，通過在多通路閥34中的連接，將預(yù)濃縮柱28的輸出與分析柱40的輸入連接起來。該連接使得液體從預(yù)濃縮柱28 (如箭頭32所指示)被引導(dǎo)穿過多通路閥34，并且到達(dá)分析柱40上(如箭頭36所指示)。在分析柱40上進(jìn)行來自預(yù)濃縮柱28的液體的進(jìn)一步純化。例如，有時(shí)將所關(guān)注物質(zhì)(例如，放射示蹤劑和/或放射同位素)稱為靜止相，所述靜止相為靜止在分析柱的載體顆粒上的固定相。因此，當(dāng)來自預(yù)濃縮柱28的液體通過分析柱40時(shí)，所關(guān)注物質(zhì)保留在分析柱40之內(nèi)。在這個(gè)過程中，分析柱的輸出通過閥41與廢物接收器47(例如，排放口或儲(chǔ)存容器)連接(如箭頭43所指示)。在完成純化之后，將截留在分析柱40中的物質(zhì)從分析柱40引導(dǎo)(例如洗脫)通過閥41，并且進(jìn)入產(chǎn)物儲(chǔ)存容器48中(如箭頭44所指示)。例如在圖1的系統(tǒng)中，單個(gè)系統(tǒng)(例如，封閉的液體路徑)使來自反應(yīng)系統(tǒng)12的未純化反應(yīng)液體純化并且儲(chǔ)存在產(chǎn)物儲(chǔ)存容器48中。在該系統(tǒng)中，在多通路閥34的第一位置，預(yù)濃縮柱28的輸出連接于廢物線路，并且在多通路閥34的第二位置通過多通路閥與分析柱40的輸入連接。
[0050]認(rèn)為圖1中所示的系統(tǒng)在反應(yīng)產(chǎn)物的純化中提供了多個(gè)優(yōu)勢。在一些實(shí)施例中，該系統(tǒng)容許了以小體積(例如，Iml或更少)的液體或溶劑純化化合物。其可使得純化的反應(yīng)產(chǎn)物能夠直接使用(例如，直接施給于人或動(dòng)物)，而無需另外的后處理步驟，例如溶劑的蒸發(fā)。反之，如果使用大體積的乙醇或其它溶劑來純化化合物，則在使用化合物之前需要除去溶劑，這可能給化合物的純化增加另外的時(shí)間和處理步驟。在一些實(shí)施方式中，使用較小體積的溶劑純化化合物會(huì)導(dǎo)致純化物質(zhì)的放射活性物質(zhì)濃度的增加。在一些另外的實(shí)施例中，圖1中所示的系統(tǒng)可以提供較短的處理時(shí)間來純化化合物。例如，當(dāng)純化具有短半衰期(例如，25分鐘或更短的半衰期)的同位素時(shí)，總處理時(shí)間可能是至關(guān)重要的，這是因?yàn)橥凰氐臐舛入S著處理時(shí)間增加而降低。因此，具有如下所述的單個(gè)系統(tǒng)提供了減少純化來自反應(yīng)系統(tǒng)的化合物所需的處理時(shí)間的好處:所述單個(gè)系統(tǒng)包括預(yù)濃縮柱28和分析柱40 二者，其使液體直接從反應(yīng)系統(tǒng)直接推動(dòng)經(jīng)過預(yù)濃縮柱28，并且進(jìn)入到分析柱40，以純化液體。
[0051]可以通過任何已知的方式控制閥18、34和41以及使它們移動(dòng)到不同的位置。例如，閥可以通過氣動(dòng)執(zhí)行器進(jìn)行控制。在一些另外的實(shí)施例中，閥可以通過螺線管進(jìn)行控制。在一些另外的實(shí)施例中，閥可以通過連接到閥的計(jì)算設(shè)備進(jìn)行電子控制。
[0052]參照?qǐng)D2，顯示了方法50，其使用通過多通路閥彼此連接的預(yù)濃縮柱和分析柱純化反應(yīng)產(chǎn)物。如在方框52中所示，方法50包括用小體積的來自反應(yīng)系統(tǒng)的液體填充液體儲(chǔ)存容器。例如，未純化反應(yīng)液體的總體積可以是1mL或更少。如方框54中所示，將來自液體儲(chǔ)存容器的液體推入預(yù)濃縮柱。當(dāng)推動(dòng)液體穿過預(yù)濃縮柱時(shí)，如方框56中所示，未被預(yù)濃縮柱截留的過量液體和雜質(zhì)流至廢物接收器中。在推動(dòng)未純化反應(yīng)液體穿過預(yù)濃縮柱之后，如方框58中所示，使用溶劑將截留在預(yù)濃縮柱上的化合物洗脫到分析柱上。最后，將被分析柱截留的化合物推入儲(chǔ)存容器中，所述化合物提供了初始反應(yīng)產(chǎn)物的純化形式。例如，可以使用小體積的溶劑將化合物從分析柱中洗脫。盡管未示于圖2中，但是在完成純化循環(huán)之后，可以推動(dòng)另外的液體或溶劑穿過該系統(tǒng)，以清潔和凈化該系統(tǒng)。此外，可以推動(dòng)空氣或其它氣體(如氮?dú)?通過傳送系統(tǒng)，以從系統(tǒng)中除去任何保留的液體或溶劑，并且最小化包含在傳送系統(tǒng)中的所需物質(zhì)的損失。
[0053]圖3A和3B顯示了純化系統(tǒng)的示例性實(shí)施方式。如上所述，純化系統(tǒng)包括預(yù)濃縮柱120(例如，整體柱)和分析柱123。多通路閥125是兩位置十通路閥。在位置A中，第一組通路在多通路閥125中彼此連接，這連接了預(yù)濃縮柱的輸入與閥101，所述閥101用于將未純化反應(yīng)混合物轉(zhuǎn)移到預(yù)濃縮柱，并且預(yù)濃縮柱的輸出與廢物相連接。廢物含有未被預(yù)濃縮柱保留的任何物質(zhì)。在這個(gè)位置中，分析柱與HPLC連接，并且當(dāng)預(yù)濃縮過程發(fā)生時(shí)，該分析柱正備用于純化。在位置B中，與第一組通路不同的第二組通路彼此連接，并且在該位置中，HPLC與預(yù)濃縮柱相連，預(yù)濃縮柱繼而與分析柱相連。這兩個(gè)位置和相關(guān)的連接分別示于圖3A和3B中。因此，通過使多通路閥125的位置從位置A變化到位置B，在多通路閥中的連接如示于圖中的閥中的實(shí)線所指示的那樣變化。示例性的多通路閥為得自AnalyticalSales&Service, Inc.的零件編號(hào) MXP7960-000。
[0054]該系統(tǒng)還包括第二多通路閥101，其用于選擇液體導(dǎo)入閥125中。閥101與多種輸入(如來自反應(yīng)系統(tǒng)107的輸入和水/緩沖液輸入101)連接。另外，閥101與在純化之前提供反應(yīng)產(chǎn)物的儲(chǔ)存的儲(chǔ)存容器連接。
[0055]在使用期間，首先將多通路閥125定位于位置A中。在位置A中，在多通路閥125的通路110上接收來自多通路閥101的液體(例如，未純化反應(yīng)液體)。通路110通過液體路徑與通路111相連，通路111與整體柱120的輸入121連接。整體柱120的輸出(輸出122)與多通路閥125的通路117連接。多通路閥125的通路117與通路118連接，通路118與廢物容器連接。因此，在使用期間，可以將未純化反應(yīng)液體從多通路閥101直接推入整體柱120 (例如，通過通路110和通路111的連接)，并且可以將未被該整體柱120截留的過量液體和化合物通過通路118直接排出到廢物容器。
[0056]在已推動(dòng)所需量的未純化反應(yīng)液體穿過整體柱120之后，多通路閥125從位置A變化到位置B。在位置B中，多通路閥125的內(nèi)部連接與在位置A的那些連接有所變化。在位置B中，來自多通路閥101的輸入物在通路110處直接與在通路118上的廢物接收器相連。在位置B中，HPLC與截留柱(例如，整體柱120)和分析柱123 二者串聯(lián)，這使得在分析柱123上進(jìn)一步純化化合物。來自HPLC的液體通過通路116直接進(jìn)入整體柱120。通路116與通路117相連，使得通路116所接收的液體被推至整體柱120。整體柱120的輸出與通路111相連，通路111通過閥125與通路112相連，通路112與分析柱123的輸入相連。因此，在位置B中，HPLC泵將截留在整體柱120上的化合物沖洗或洗脫到分析柱123上。
[0057]為了使用示于圖3中的系統(tǒng)純化液體，首先將10通路閥125置于位置B中。接著，用水或緩沖液(例如，用至多5ml的水或緩沖液)填充環(huán)路(例如，液體儲(chǔ)存容器，在一個(gè)實(shí)施例中其可以是PEEK管道的環(huán)路或盤路)。接著，放置閥101以將水/緩沖液從通路E推至含有物質(zhì)的環(huán)路上，并且過量的體積流出到在10通路閥125上的廢物中。然后將10通路閥125轉(zhuǎn)換到位置A，并且開啟HPLC泵。接著，用足量水稀釋反應(yīng)容器，以使有機(jī)物濃度通常降至〈10%。然后，將該體積進(jìn)料至環(huán)路上(例如，推入液體儲(chǔ)存容器中)，之后將其推至整體柱，可以多次重新填充環(huán)路，以將來自反應(yīng)容器的全部溶液傳送至整體柱。在完成將物質(zhì)進(jìn)料至截留柱120時(shí)，用一定體積的水填充環(huán)路，并且推動(dòng)水穿過截留柱，以除去鹽和極性物質(zhì)。接著，將10通路閥125轉(zhuǎn)換到位置A，并且開啟HPLC泵。HPLC泵用水沖洗整體柱以除去更多的有機(jī)溶劑。然后，將10通路閥125轉(zhuǎn)換到位置B，HPLC泵沖洗整體柱，到達(dá)分析柱(例如，使用逐步或梯度法，以主要是水開始，逐步變化為所需的有機(jī)物質(zhì)，以實(shí)施分離)。最后，使整體柱和分析柱再平衡至初始條件。
[0058]參照?qǐng)D4，示出了化合物純化的另一示例性系統(tǒng)。當(dāng)將反應(yīng)產(chǎn)物輸入到純化系統(tǒng)中時(shí)，在圖4中的系統(tǒng)實(shí)現(xiàn)了反應(yīng)廣物的直接稀釋。在圖4的系統(tǒng)中，反應(yīng)系統(tǒng)150與在閥101上的輸入(例如通路E)連接。系統(tǒng)150包括兩個(gè)反應(yīng)器(反應(yīng)器#1和反應(yīng)器#2)，然而可以通過輸出線151將任意數(shù)量的反應(yīng)器與多通路閥101的輸入相連接。直接在通路E處接收粗反應(yīng)產(chǎn)物，并且可以通過與閥101的通路H連接的輸入用水或其它溶劑的輸入稀釋粗反應(yīng)產(chǎn)物。由于通路H通過閥101與通路E相連，因此當(dāng)將反應(yīng)產(chǎn)物輸入到純化系統(tǒng)中時(shí)，粗反應(yīng)產(chǎn)物的稀釋可以通過以下方法來實(shí)現(xiàn):調(diào)節(jié)從反應(yīng)系統(tǒng)150進(jìn)入通路E的液體流和調(diào)節(jié)進(jìn)入通路H的液體流。例如，使用在注射器中的水/緩沖液(例如，連接于通路H)將來自反應(yīng)系統(tǒng)的有機(jī)物質(zhì)稀釋至?10-20%有機(jī)物質(zhì)，或?qū)崿F(xiàn)所需物質(zhì)在預(yù)濃縮柱上的有效截留的閥。
[0059]在一些另外的實(shí)施方式中，使純化系統(tǒng)進(jìn)一步適合于與用于流體和氣體運(yùn)送和移除的網(wǎng)絡(luò)相通。在一種實(shí)施方式中，一個(gè)或多個(gè)注射器用于運(yùn)送流體或氣體。在一種實(shí)施方式中，注射器位于一個(gè)或多個(gè)具有液體內(nèi)含物的小瓶之下，以實(shí)現(xiàn)液體向系統(tǒng)的有效運(yùn)送。在另一實(shí)施方式中，注射器用于將氣體運(yùn)送至系統(tǒng)中。在一種不同的實(shí)施方式中，使網(wǎng)絡(luò)適合于用預(yù)填充的單個(gè)的小瓶(該瓶可含有合適的稀釋流體(如緩沖液)，所述稀釋流體用于調(diào)節(jié)添加以實(shí)現(xiàn)預(yù)定目標(biāo)的溶液的質(zhì)量，以使其呈以更有效的方式被截留在預(yù)濃縮柱上的形式)和預(yù)包裝的濾筒(cartridge)中的至少一個(gè)進(jìn)行操作，這些濾筒能夠在HPLC壓力操作，且可以由合適的聚合物、金屬或玻璃襯墊的金屬或聚合物制備，從而保持包含在濾筒中的化學(xué)物質(zhì)的完整性，使用濾筒代替預(yù)濃縮講(pre-concentrat1n trap),并且濾筒可以以單次使用或多個(gè)純化步驟的形式使用。在一種實(shí)施方式中，濾筒含有預(yù)先測量的量的稀釋劑，所述稀釋劑足夠系統(tǒng)單次使用。在一種不同的實(shí)施方式中，液體的可控運(yùn)送受注射泵的使用影響。
[0060]根據(jù)另一實(shí)施方式，通過流動(dòng)的氣體實(shí)現(xiàn)溶劑的揮發(fā)和蒸氣的移除，所述流動(dòng)的氣體通過旋轉(zhuǎn)流量計(jì)、針閥或質(zhì)量流量控制儀進(jìn)行控制，所述流動(dòng)的氣體得自諸如玻璃瓶或罐的來源，所述諸如玻璃瓶或罐的來源通過“T”與通向產(chǎn)物瓶的傳送線串接，且如果需要，所述流動(dòng)的氣體可以合適地進(jìn)行過濾，從而使得氣體在經(jīng)過產(chǎn)物瓶內(nèi)的溶液時(shí)無菌(例如，在從分析柱中收集產(chǎn)物之后)。在一種實(shí)施方式中，該氣體為氮?dú)狻８鶕?jù)一種不同的實(shí)施方式，溶劑的移除通過加熱用于揮發(fā)的氣體和/或施加真空來實(shí)現(xiàn)。
[0061]根據(jù)另一實(shí)施方式，布置設(shè)備，從而以分批模式操作。
[0062]在一種實(shí)施方式中，布置設(shè)備，從而與停止流通模式(stopped flow-throughmode)相結(jié)合進(jìn)行操作，其中將待純化的產(chǎn)物收集到小瓶中，在實(shí)現(xiàn)純化之前，對(duì)該瓶進(jìn)行合適的處理，如PH或有機(jī)物質(zhì)濃度的調(diào)節(jié)，而在一種不同的實(shí)施方式中，布置設(shè)備從而以取樣-流通模式(sampling-flow through mode)進(jìn)行操作。在這種模式中，使用調(diào)節(jié)流體的流體流以連續(xù)流的模式進(jìn)行調(diào)節(jié)，所述調(diào)節(jié)流體的流體流用于調(diào)節(jié)流體的性質(zhì)，如pH或有機(jī)物含量等。在本發(fā)明的不同的實(shí)施方式中，對(duì)于至少預(yù)濃縮柱和分析柱實(shí)現(xiàn)局部防護(hù)，這使得純化發(fā)生而無需局限于熱室或其它大型防護(hù)外殼中。
[0063]在另一實(shí)施方式中，控制器包括可編程邏輯控制器和用戶界面。在一種實(shí)施方式中，布置用戶界面，以實(shí)現(xiàn)設(shè)備的人工操作、半自動(dòng)操作和全自動(dòng)操作中的至少一種。
[0064]根據(jù)另一實(shí)施方式，設(shè)備進(jìn)一步包括一個(gè)或多個(gè)內(nèi)部過濾器，所述內(nèi)部過濾器位于向圖3A中的容器107添加流體之前，或位于圖4中的線路151中，以用于在系統(tǒng)上進(jìn)樣之前除去來自制備設(shè)備的顆粒。在另一實(shí)施方式中，裝置周圍的局部防護(hù)作為整體，使得裝置可以在熱室或其它大型防護(hù)設(shè)備之外進(jìn)行操作，并且在用戶進(jìn)行的多次純化運(yùn)行中防止了用戶暴露于福射。
[0065]根據(jù)另一實(shí)施方式，通過使用包含在無菌注射器中或得自無菌瓶的適當(dāng)稀釋流體，設(shè)備可用生物相容的流體將最終收集的體積自動(dòng)稀釋至由合適的注射驅(qū)動(dòng)器控制的無菌注射器中。
[0066]本發(fā)明的不同方面包括包含在計(jì)算機(jī)可讀介質(zhì)上的程序編碼，所述程序編碼包括指令，所述指令使控制器完成使用微流體系統(tǒng)、全自動(dòng)常規(guī)系統(tǒng)、半自動(dòng)化或人工系統(tǒng)純化放射性標(biāo)記化合物的方法。
[0067]此外，根據(jù)本發(fā)明的多種實(shí)施方式的方法和設(shè)備可提供以下另外的特征和好處:該設(shè)備能夠進(jìn)行多次純化運(yùn)行，而不會(huì)使用戶暴露于輻射中(包括不同產(chǎn)物的輻射)。在一些實(shí)施例中，局部防護(hù)可以同時(shí)保護(hù)用戶和電子設(shè)備。在一些實(shí)施例中，可以提供自動(dòng)化的產(chǎn)物鑒別和分離。在一些實(shí)施例中，可以布置該系統(tǒng)用于桌面操作一沒有排氣處理，如通風(fēng)櫥。在一些實(shí)施例中，該系統(tǒng)可包括自動(dòng)化的有機(jī)溶劑移除系統(tǒng)。在一些實(shí)施例中，整個(gè)過程可以用單個(gè)命令自動(dòng)化地進(jìn)行。
[0068]在一些實(shí)施例中，本申請(qǐng)所述的系統(tǒng)和方法可用于純化用F-18進(jìn)行放射性標(biāo)記的藥物，所述藥物包括2-脫氧-2-[F-18]_氟-D-葡萄糖(18F-FDG)、3’ -脫氧-3’-[F-18]_ 氟胸苷(18F-FLT)、9-[4-[F-18]氟 _3_(羥甲基)丁基]鳥嘌呤(18F-FHBG)、9-[(3-[F-18]氟-1-羥基-2-丙氧基)甲基]鳥嘌呤(18F-FHPG)、3-(2’-[F-18]氟乙基)螺環(huán)哌啶酮(18F-FESP)、4-[F-18]氟-N-[2-[1-(2-甲氧基苯基)-1-哌嗪基]乙基]-N-2-吡啶-基-苯甲酰胺(18F-P-MPPF)、2-[F-18]氟-α-甲基酪氨酸、[F-18]氟米索硝唑(18F-FMISO)、5-[F-18]氟_2’-脫氧尿苷(18F_FdUrd)和其它放射性標(biāo)記的化合物如11C-雷氯必利(raclopride)和11C-甲硫氨酸。
[0069]實(shí)施例
[0070]如顯示于圖4中的圖表所示的那樣建立系統(tǒng)。10通路2位置閥的默認(rèn)位置為位置B。以下結(jié)果是用冷的SFB進(jìn)行的一些研究的結(jié)果。SFB是用于標(biāo)記肽、蛋白質(zhì)和抗體的基團(tuán)。
[0071]通過使用以下裝置進(jìn)行初始測試；
[0072]I)在泵上的注射器為2.5ml注射器，
[0073]2)以與常規(guī)布置所使用的方式類似的方式在泵上布置管道，
[0074]3)環(huán)路尺寸為1.74mL(類似于該系統(tǒng)的其它部分一樣使用該儲(chǔ)存環(huán)路，
[0075]4)所使用的整體柱為 Phenomenex Onyx Monolithic C18, 50 X 4.6mm,
[0076]5)未連接分析柱，但是截留后的整體柱被移動(dòng)到Agilent 1200，并且連接在注射器和現(xiàn)有分析柱之間。
[0077]通過首先用90%乙腈/水洗滌，然后用100%水制備該柱，來制備該整體柱。
[0078]將12.1mg的SFB標(biāo)樣的溶液溶解在4ml的20 %乙腈/水中，從而得到3.025mg/ml的最終溶液。將該溶液(5.26mg的SFB)裝入1.74ml環(huán)路，然后使用在注射器中的2.5ml水以lml/min推動(dòng)該溶液通過整體柱，并且將水通過通路E推至環(huán)路。
[0079]所使用的HPLC系統(tǒng)包括PhenomenexC-18 (2)，5um，Luna 4.6 X 250mm柱，用 50%乙腈/I %乙酸流動(dòng)相以lml/min洗脫0-8分鐘，然后線性梯度從8-12至90%乙腈:I %乙酸的濃度。
[0080]圖5A顯示了在施用于整體柱之前得自20ul溶液的注射量的HPLC跡線的圖。在圖5A中的圖顯不了在20ACN/水中12.lmg/4mI的原始溶液。圖5B展不了顯不實(shí)際峰周圍區(qū)域的放大圖。在7.4處的較少量雜質(zhì)為SFB標(biāo)樣的較少量降解。期望的SFB峰的面積為 3247.88mAu*s。
[0081]然后注入在溶液通過整體柱之后所得到的溶液，以確定SFB通過整體柱的穿透率(breakthrough)。圖5C和顯示了 20ul溶液的注射量的圖，例如，來自整體柱中的截留的水的圖。
[0082]所得面積為20.6359mAu*s。這表明該系統(tǒng)具有期望化合物的〈0.7%穿透率。
[0083]將具有截留于其上的物質(zhì)的整體柱從系統(tǒng)中移除，并且放置于在Agilent 1200HPLC系統(tǒng)上的HPLC注射器和分析柱之間，進(jìn)行空白注射，以使HPLC系統(tǒng)得以起動(dòng)，并且截留在整體柱上的物質(zhì)被洗脫。由于需要在注入分析柱之前將物質(zhì)從整體柱上洗脫掉，從而使得保留時(shí)間稍稍延遲。
[0084]圖5E和5F顯示了截留在整體柱上的物質(zhì)的結(jié)果的圖。該峰使檢測器飽和，因此，峰形看上去差，期望峰附近的峰的平板計(jì)數(shù)為?5000。
[0085]因此，如圖5A-5E中給出的實(shí)施例所示，該系統(tǒng)提供了截留基本上全部施加于整體柱的物質(zhì)的能力。此外，常規(guī)的該物質(zhì)的半制備型純化得到了 8-lOml的體積，該體積需要進(jìn)行蒸發(fā)。分析柱的使用得到了?0.7ml的總體積，因此僅?350ul的乙腈需要通過蒸發(fā)除去，并且用小體積的磷酸鹽緩沖鹽水進(jìn)行稀釋，以使得PH為4.5-8。我們需要添加氣體供應(yīng)以沖洗產(chǎn)物傳送線，這是因?yàn)楫a(chǎn)物線的滯留(holdup)體積為?200ul。該柱的分辨率高到足以使最終產(chǎn)物的純度高于使用標(biāo)準(zhǔn)半制備型HPLC柱所通常獲得的純度。
[0086]在以上實(shí)施例中，如在SFB中那樣布置系統(tǒng)。為了測試得自典型的放射合成的FLT的截留，將在0.6ml乙腈中的20mg FLT前體(3-NBoc-5' -O-二甲氧基三苯甲基-3' -O-對(duì)硝基苯橫酸基-胸苷(3-NBOC-5' -0-dimethoxytrityl-3' -O-nosyl-thymidine))放置在用于FLT水解的5ml V-Vial瓶中，運(yùn)行常規(guī)的水解宏命令(normal hydrolysis macro)。觀察到通常在水解中所見到的所有溶液顏色。用50ul的溶解在10%乙醇/水中的FLT的0.lmg/ml溶液摻加最終的溶液(?3.5ml)。
[0087]在用于FLT的QC的標(biāo)準(zhǔn)分析HPLC系統(tǒng)上注入得自水解的初始溶液，并且將其示于圖5G和5H中。
[0088]FLT的初始溶液得自模擬水解并且摻加有FLT標(biāo)樣。由于存在用于中和在標(biāo)記的FLT合成的水解中所使用的酸的鹽，而使得FLT標(biāo)樣的峰形變形。該峰的面積為69.4mAU*s，且對(duì)稱性為1.7。
[0089]將溶液注入到分析系統(tǒng)中，所述溶液收集自溶液的整體柱截留，所得到的在FLT區(qū)域中的色譜圖和放大色譜圖示于圖51和5J中。如在圖51和5J中所示的色譜圖中可以看到的那樣，整體柱未保留極性雜質(zhì)。這使得我們能夠從將要置于分析柱上的物質(zhì)除去鹽、未反應(yīng)的氟化物和極性放射活性降解產(chǎn)物。
[0090]如以上所看到的那樣，整體柱完全保留了 FLT。
[0091]然后將整體柱連接于FLT 分析 HPLC 柱(PhenomenexSynergi 4u Hydro-RP 80 A,4.6 X 150mm)的前面，使用10 %乙腈/水的FLT流動(dòng)相洗脫樣品(0_12分鐘)，然后線性梯度達(dá)到90%乙腈/水(12-20)。得自所述物質(zhì)從整體柱中洗脫的色譜圖示于圖5K和5L中。由于整體柱的加入，在約I分鐘之后洗脫FLT峰，收集在9.3’處的峰，用于在分析系統(tǒng)上注射，以確認(rèn)物質(zhì)。
[0092]在該實(shí)施例中，平板計(jì)數(shù)為3726且對(duì)稱性為1.089，因此鹽的除去已顯著改進(jìn)了峰形，且峰的總體積為〈1ml。這將導(dǎo)致約5X的放射活性物質(zhì)濃度的增加，并且使得用于純化的溶劑從?80ml降低至?10ml。
[0093]如以上實(shí)施例所示，該系統(tǒng)提供了截留基本上全部施加于整體柱的物質(zhì)的能力。此外，該物質(zhì)的常規(guī)半制備型純化得到了 5-6ml的體積。分析柱的使用得到了?0.9的總體積。另外，該柱的分辨率高到足以使最終產(chǎn)物的純度高于通常獲得的純度，這是因?yàn)樵谑褂贸Ｒ?guī)的半制備型柱時(shí)存在接近的峰，并且通常會(huì)舍棄一些放射性活性物質(zhì)的峰以消除冷的雜質(zhì)峰。此外，對(duì)于動(dòng)物研究，通常不收集峰的前、后部分，從而使得僅峰的任一側(cè)的中間部分被收集，這導(dǎo)致了活性的部分損失，如果在分析系統(tǒng)上完成相同的行為，則我們將獲得甚至更高的放射活性物質(zhì)濃度。另外，可以用10%乙醇/水或常規(guī)的8%乙醇/磷酸鹽緩沖鹽水代替10%乙腈/水的分析溶劑，這將消除移除乙腈的需要。
[0094]除了上述那些實(shí)施之外的本發(fā)明的多種其它實(shí)施在由所附權(quán)利要求所定義的本發(fā)明范圍之內(nèi)。
【權(quán)利要求】
1.化合物純化系統(tǒng)，其包括: 用于儲(chǔ)存未純化的反應(yīng)產(chǎn)物的液體儲(chǔ)存設(shè)備； 第一多通路閥，所述第一多通路閥具有: 布置為與水或緩沖液供應(yīng)連接的所述第一多通路閥的第一通路，布置為與供應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的設(shè)備連接的所述第一多通路閥的第二通路， 與所述液體儲(chǔ)存設(shè)備的輸入連接的所述第一多通路閥的第三通路，與所述液體儲(chǔ)存設(shè)備的輸出連接的所述第一多通路閥的第四通路，和提供來自所述第一多通路閥的輸出的第五通路； 預(yù)濃縮柱； 純化柱； 第二多通路閥，所述第二多通路閥具有: 與來自所述第一多通路閥的輸出連接并且被布置為接收來自所述第一多通路閥的未純化反應(yīng)產(chǎn)物的所述第二多通路閥的第一通路， 與所述預(yù)濃縮柱的輸入連接的所述第二多通路閥的第二通路， 與所述預(yù)濃縮柱的輸出連接的所述第二多通路閥的第三通路，和 與所述純化柱的輸入連接的所述第二多通路閥的第四通路。
2.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，還包括第三多通路閥，所述第三多通路閥包括與所述純化柱的輸出連接的所述第三多通路閥的第一通路、與廢物收集設(shè)備連接的所述第三多通路閥的第二通路、和與產(chǎn)物收集設(shè)備連接的所述第三多通路閥的第三通路。
3.權(quán)利要求1的系統(tǒng)，其中所述第二多通路包括多位置閥，布置所述多位置閥以: 在第一位置提供在所述第一通路、所述第二通路、所述第三通路和廢物通路之間的流體路徑，以使得在使用期間液體可以從所述第一通路流經(jīng)所述預(yù)濃縮柱，并且從所述廢物通路流出；和 在第二位置提供在所述第二通路、所述第三通路、所述第四通路、所述第五通路、和輸出通路之間的流體路徑，以使得在使用期間，液體可以流經(jīng)所述預(yù)濃縮柱和所述純化柱。
4.化合物純化系統(tǒng)，包括: 多位置多通路閥； 具有與所述閥的第一通路連接的輸入和與所述閥的第二通路連接的輸出的預(yù)濃縮柱； 具有輸出和與所述閥的第三通路連接的輸入的純化柱； 其中，在第一位置，布置所述多通路閥以提供在輸入通路和廢物通路之間的流體路徑，以使得使用期間液體可以從輸入通路流經(jīng)所述預(yù)濃縮柱，并且到達(dá)所述廢物通路，以及在第二位置，布置所述多通路閥，以提供在所述預(yù)濃縮柱和純化柱之間的流體路徑，以使得使用期間液體可以從所述預(yù)濃縮柱流至所述純化柱。
5.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，還包括與所述純化柱的輸出連接的產(chǎn)物收集設(shè)備。
6.權(quán)利要求4的系統(tǒng),還包括: 第二閥，所述第二閥具有: 布置為與水或緩沖液供應(yīng)連接的所述第二閥的第一通路， 布置為與供應(yīng)反應(yīng)產(chǎn)物的設(shè)備連接的所述第二閥的第二通路， 與所述液體儲(chǔ)存設(shè)備的輸入連接的所述第二閥的第三通路， 與所述液體儲(chǔ)存設(shè)備的輸出連接的所述第二閥的第四通路，和 提供來自所述第二閥的輸出的第五通路，和 連接所述第二閥的第五通路與在所述多位置多通路閥上的輸入通路的管道。
7.權(quán)利要求6的系統(tǒng)，其中所述液體儲(chǔ)存設(shè)備包括蛇形的PEEK、不銹鋼或玻璃管道。
8.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其中所述預(yù)濃縮柱包括整體柱。
9.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其中布置所述閥，以引導(dǎo)在所述廢物通路和與所述閥的第五通路連接的產(chǎn)物瓶之間的輸出流。
10.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其還包括泵，布置所述泵以將液體推動(dòng)或抽出到所述預(yù)濃縮柱上。
11.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其中所述預(yù)濃縮柱還包括保護(hù)柱，布置所述保護(hù)柱以保護(hù)所述預(yù)濃縮柱。
12.權(quán)利要求4的系統(tǒng)，其中所述預(yù)濃縮柱包括吸附物質(zhì)。
13.—種方法,其包括: 將多通路閥定位在第一位置，所述多通路閥具有與預(yù)濃縮柱、純化柱、廢物接收器和儲(chǔ)存接收器連接的通路； 當(dāng)在所述第一位置時(shí)，推動(dòng)液體穿過所述預(yù)濃縮柱到達(dá)廢物接收器，以使得未被所述預(yù)濃縮柱捕集的雜質(zhì)流到所述廢物接收器中； 在推動(dòng)所述液體穿過所述預(yù)濃縮柱后，將所述多通路閥定位在不同于所述第一位置的第二位置； 當(dāng)在所述第二位置時(shí)，將液體從所述預(yù)濃縮柱洗脫至所述純化柱上。
14.權(quán)利要求13的方法，還包括將液體從所述純化柱推入所述儲(chǔ)存接收器中。
15.權(quán)利要求13的方法，其中推動(dòng)所述液體穿過所述預(yù)濃縮柱包括:推動(dòng)少于1ml的小體積液體穿過所述預(yù)濃縮柱。
16.權(quán)利要求13的方法，其中將液體從所述預(yù)濃縮柱洗脫包括:使用少于1ml的溶劑將液體從所述預(yù)濃縮柱洗脫。
17.權(quán)利要求13的方法，其中所述預(yù)濃縮柱包括整體柱。
【文檔編號(hào)】A62B7/08GK104302362SQ201380025835
【公開日】2015年1月21日 申請(qǐng)日期:2013年2月28日 優(yōu)先權(quán)日:2012年3月15日
【發(fā)明者】L.科利爾 申請(qǐng)人:艾德維昂股份有限公司