專利名稱：：9－((1,3－二羥基丙－2－基氧基)甲基)－2－氨基－1h－嘌呤－6(9h)－酮的無(wú)菌的即...的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明描述了無(wú)菌、穩(wěn)定的和即時(shí)使用的注射溶液，在5％葡萄糖水溶液或0.9％氯化鈉水溶液中包含9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮。還描述了用于包裝該溶液的封閉系統(tǒng)，其由三層材料制造的柔性袋構(gòu)成。本發(fā)明還描述了消除存在于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)-甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮中的堿性殘余物的方法，因此獲得無(wú)堿性殘余物并適于直接制備溶液的晶體。
背景技術(shù)：
：丙氧烏苷(9-((1，3-二羥基-2-丙氧基)甲基)鳥(niǎo)嘌呤或DHPG，或2-氨基-1，9-((2-羥基-1-(羥甲基)乙氧基)甲基-6-H-嘌呤-6-酮，或9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮)是源自無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷的合成藥物，如專利US4,355,032中所述的，顯示針對(duì)大多數(shù)皰疹病毒是活性的，其活性比針對(duì)巨細(xì)胞病毒的活性高100倍。已經(jīng)在1989年批準(zhǔn)作為藥物，為治療免疫抑制患者視網(wǎng)膜炎的靜脈內(nèi)溶液。因?yàn)樗亩拘裕挥糜谥委焽?yán)重的免疫抑制患者，如感染了ADIS的個(gè)體和呈現(xiàn)與巨細(xì)胞病毒感染相關(guān)嚴(yán)重疾病的免疫移植個(gè)體。在單純皰疹病毒感染的細(xì)胞中，丙氧烏苷與無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷的作用機(jī)理是相同的。巨細(xì)胞病毒不具有病毒特異性的胸苷激酶，但是通過(guò)病毒基因編碼的磷酸轉(zhuǎn)移酶來(lái)進(jìn)行最初的丙氧鳥(niǎo)苷磷酸化作用。關(guān)于作用機(jī)理，與無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷非常相似，無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷是用于治療單純皰疹病毒(HSV)感染1型、2型和水痘帶狀皰疹的抗病毒劑中具有最佳治療指數(shù)的核苷，最初用于治療被巨細(xì)胞病毒感染的免疫抑制患者。其以兩種方式來(lái)起作用競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒DNA聚合酶和直接摻入到病毒DNA中。其具有廣譜活性，包括埃-巴二氏病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、帶狀皰疹病毒以及1型和2型皰疹病毒。通過(guò)兔子的皰疹角膜炎實(shí)驗(yàn)研究證明了其效能、耐受性和眼內(nèi)滲透性。無(wú)環(huán)鳥(niǎo)苷丙氧鳥(niǎo)苷以凍干粉末使9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮及其鈉鹽商品化。將活性藥物成分(游離酸形式)溶解于氫氧化鈉中并接受無(wú)菌過(guò)濾，填充和隨后的凍干來(lái)制備凍干產(chǎn)品，因此獲得公認(rèn)技術(shù)規(guī)范中的凍干產(chǎn)品。凍干粉末的制造商推薦相容輸注溶液中的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮鈉鹽制劑必須冷藏保存，但不是冷凍。一旦9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)-甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮用無(wú)菌注射用水重構(gòu)并用PVC袋中的0.9％氯化鈉溶液稀釋，當(dāng)存儲(chǔ)于5℃的冷藏下時(shí)，其物理和化學(xué)穩(wěn)定性為14天。然而，因?yàn)椴淮嬖诜栏目刮⑸飫?，所以推薦在24小時(shí)內(nèi)使用(參考LawrenceA.Trissel-HandbookonInjectableDrugs，第11版，第613至616頁(yè))。相對(duì)應(yīng)的，該申請(qǐng)中公開(kāi)的封閉系統(tǒng)中的新制劑是無(wú)菌的并當(dāng)儲(chǔ)存于室溫(20至30℃)時(shí)至少穩(wěn)定24個(gè)月。根據(jù)LABOGENS/AQUIMICAFINAEBIOTECNOLOGIA的巴西申請(qǐng)PI9803096，就工藝以及產(chǎn)物本身而言，可以改進(jìn)目前銷售的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮鈉鹽制劑，該申請(qǐng)，只是作為現(xiàn)有技術(shù)的參考文獻(xiàn)來(lái)提及，公開(kāi)了作為鈉和鉀的堿性鹽的藥物活性成分，在封裝于安瓿中的水溶液中具有適于直接給藥的濃度，并滅菌來(lái)確保其化學(xué)和微生物學(xué)特性。將所得到的產(chǎn)物轉(zhuǎn)移至玻璃安瓿中，進(jìn)行高壓滅菌并保存于對(duì)最終的顧客有用的確定條件下。封閉系統(tǒng)用于非腸道溶液的封閉系統(tǒng)的概念是基于在環(huán)境和待給藥溶液之間不存在接觸的事實(shí)，通過(guò)這種方式避免由空氣或因給藥設(shè)備連接過(guò)程中的接觸所造成的微生物污染。非腸道溶液可以包裝于稱為開(kāi)放系統(tǒng)的塑料瓶中，其中不存在防止污染的總的保護(hù)。在這種情況下，在將產(chǎn)品給藥于患者的過(guò)程中，產(chǎn)生真空，減緩了滴液的速率。此外，通過(guò)取下連接瓶子的裝置來(lái)加入其他藥物會(huì)引起更高的污染危險(xiǎn)。將9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮包裝于含有葡萄糖或氯化鈉溶液的封閉系統(tǒng)中，迄今還不可行，因?yàn)橄♂層?.9％氯化鈉和5％葡萄糖溶液中的丙氧鳥(niǎo)苷鈉鹽的不穩(wěn)定性，因?yàn)閴A性pH(約11)與那些溶液(氯化鈉，林格乳酸鹽和葡萄糖耐受的最大pH為6)的pH不相容。從該原理開(kāi)始，本發(fā)明提出了將游離酸形式的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮與葡萄糖或氯化鈉溶液包裝于封閉系統(tǒng)中，因此避免了現(xiàn)有技術(shù)中發(fā)現(xiàn)的現(xiàn)存的不便之處，包括在包裝的安瓿中觀察到的那些。
發(fā)明內(nèi)容在9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖溶液生產(chǎn)中，可以注意到使產(chǎn)物接受高溫的滅菌過(guò)程中和加速的穩(wěn)定性研究過(guò)程中產(chǎn)生了黃色，這表明了降解。采用本發(fā)明的技術(shù)，通過(guò)改變9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮分子(丙氧鳥(niǎo)苷)的結(jié)晶種類，可以獲得穩(wěn)定的產(chǎn)物。通過(guò)該觀察，本發(fā)明推斷使用封閉系統(tǒng)中的預(yù)稀釋制劑降低了藥物給藥的失誤，減少了護(hù)理人員進(jìn)行的操作步驟，還降低了污染危險(xiǎn)。從本發(fā)明得到的產(chǎn)物使其自身呈現(xiàn)為含有9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖或0.9％氯化鈉溶液，其可以包裝于柔性塑料袋(封閉系統(tǒng))中。作為其目的之一，本發(fā)明描述了制備藥物活性成分-9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的方法，以其基本形式(游離酸形式或非鹽)存在，沒(méi)有游離的堿性殘余物，通過(guò)純化/結(jié)晶的制造方法獲得。本發(fā)明產(chǎn)品呈現(xiàn)的主要特征為以下的事實(shí)穩(wěn)定、適于存儲(chǔ)于無(wú)菌塑料袋的封閉系統(tǒng)中、無(wú)菌、呈現(xiàn)適于作為葡萄糖或氯化鈉溶液存儲(chǔ)于封閉系統(tǒng)中的pH，其和所述溶液的pH相同，且是即時(shí)使用的。由于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的晶體種類的改變，終溶液的穩(wěn)定是可能的，其可以通過(guò)消除存在于晶體中的堿性殘余物的方法來(lái)達(dá)到。從該方法獲得的活性藥物成分晶體狀態(tài)的改變，其中-形狀、大小、粒度、透明度等，表征了如此制得的活性劑的另一個(gè)特別的方面，使得其自身不同于現(xiàn)有技術(shù)所述的產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的另一個(gè)目的是從9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的晶體中消除堿性殘余物的方法和所得晶體的最終特征，以及其用于制備可存儲(chǔ)于封閉系統(tǒng)中的藥物產(chǎn)品的目的，即本發(fā)明的目標(biāo)。沒(méi)有游離堿性殘余物的活性藥物成分是制備一種新的產(chǎn)品在葡萄糖溶液中的藥物制劑必需的，葡萄糖，含有9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖溶液的起始物質(zhì)，與堿反應(yīng)形成糠醛和甲基糠醛，且這些物質(zhì)與存在于葡萄糖溶液中的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)-甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮反應(yīng)，產(chǎn)生不希望有的其他物質(zhì)，這仍然在研究中。在9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游離酸形式)的純化/結(jié)晶過(guò)程中，產(chǎn)生的晶體夾雜有每十億幾份(PPB)的堿性殘余物。這些堿性殘余物引起葡萄糖降解，并因此引起葡萄糖溶液中存在的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的降解。制備無(wú)堿性殘余物的活性藥物成分晶體的方法從制備0.9至1.1L，優(yōu)選1L軟化水中的80至110g，優(yōu)選100g的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮懸浮液開(kāi)始。接著，加入13.5至16.5g，優(yōu)選15g無(wú)機(jī)堿如氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈉(苛性鈉)，優(yōu)選氫氧化鈉，直至當(dāng)所有固體溶解形成溶液時(shí)，達(dá)到10.5至12.5的pH。當(dāng)使用苛性鈉時(shí)，優(yōu)選用量為約15g，優(yōu)選pH為11.5。接著，將溶液加熱至75至90℃，優(yōu)選85℃，并加入5.4至6.6g，優(yōu)選6g酸如發(fā)煙鹽酸、氫氟酸、醋酸、檸檬酸，直至達(dá)到4.5至5.5，優(yōu)選4.5的pH。然后將溶液冷卻至5至7℃，優(yōu)選5℃，9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游離酸形式)結(jié)晶。25至40分鐘，優(yōu)選30分鐘后，在上述溫度下，將固體過(guò)濾并用有機(jī)溶劑如異丙醇、丙酮、乙醇、甲醇，優(yōu)選異丙醇洗滌。過(guò)濾后，將所得到的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游離酸形式)的固體懸浮于異丙醇中并強(qiáng)烈回流3至4小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)。然后將所得到的懸浮液冷卻至室溫，20至30℃，優(yōu)選25℃，并將其立即過(guò)濾。將9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游離酸形式)的固體在真空烘箱中于60至80℃，優(yōu)選70℃干燥3至5小時(shí)，優(yōu)選4小時(shí)，因此獲得90.4至100.4g，優(yōu)選95.4g干燥產(chǎn)物。更詳細(xì)地，本發(fā)明的方法在與冷凝器連接的玻璃反應(yīng)器中開(kāi)始，其中在強(qiáng)烈攪拌下，在室溫下，將9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮懸浮于軟化水中，直至完全均勻。所用軟化水相對(duì)于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的比例優(yōu)選為10份，盡管使用8至20份也可能達(dá)到相同的效果。在攪拌下，以相對(duì)于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮1.1摩爾氫氧化鈉的當(dāng)量加入氫氧化鈉(苛性鈉)，懸浮液全部溶解。可以使用每摩爾9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的0.9至2.0摩爾氫氧化鈉，優(yōu)選1.1摩爾?？梢允褂玫钠渌麩o(wú)機(jī)堿是氫氧化鉀和氫氧化鋰。優(yōu)選使用氫氧化鈉。此后，在攪拌下，將溶液的溫度升高至75至90℃，優(yōu)選85℃，并加入發(fā)煙鹽酸(或使用其他酸如氫氟酸、醋酸、檸檬酸，優(yōu)選鹽酸)直至溶液達(dá)到4.5至5.5，優(yōu)選4.5的pH，使用約5.4g至6.6g，優(yōu)選6g鹽酸。為了使9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮結(jié)晶，調(diào)節(jié)溶液pH后，在攪拌下將溶液冷卻至5至7℃，優(yōu)選至5℃。將系統(tǒng)在攪拌下保持在該溫度下25至40分鐘，優(yōu)選30分鐘，然后將懸浮液過(guò)濾，以方法開(kāi)始時(shí)所用水體積的1/10比例，用5至7℃的水洗滌固體，然后以方法開(kāi)始時(shí)所用水體積的1/10比例用保持于5至7℃的異丙醇洗滌固體?？梢允褂闷渌袡C(jī)溶劑來(lái)代替異丙醇，如丙酮、乙醇、甲醇。優(yōu)選使用異丙醇。將所得到的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固體轉(zhuǎn)移至具有回流冷凝器的玻璃襯里反應(yīng)器中，并以相對(duì)于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固體質(zhì)量4至6份的比例加入異丙醇，優(yōu)選使用4份，并在攪拌下將該懸浮液加熱直至回流?？梢允褂闷渌袡C(jī)溶劑來(lái)代替異丙醇，如丙酮、乙醇、甲醇。優(yōu)選使用異丙醇。將系統(tǒng)保持在回流下3至4小時(shí)。將懸浮液冷卻至20至30℃，并將其過(guò)濾。將所得到的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固體在真空烘箱中于60至80℃干燥3至4小時(shí)。該方法的終產(chǎn)率為89至98％。本發(fā)明的目的是9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮以其基本形式(游離酸形式，非鹽)可以制成5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液的注射溶液，呈現(xiàn)的特征性事實(shí)為穩(wěn)定至少24個(gè)月，呈現(xiàn)約3.0至約7.5，更優(yōu)選約3.2至7.0的pH，并可以使用高溫技術(shù)滅菌，例如通過(guò)高壓滅菌，因?yàn)樵谠摋l件下不會(huì)降解。對(duì)于葡萄糖溶液中制得的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮注射溶液，理想的pH范圍為約3.0至約7.0，更優(yōu)選pH范圍為約3.2至約6.5。對(duì)于0.9％氯化鈉溶液中制得的注射溶液，理想的pH范圍為約4.0至約7.5，更優(yōu)選pH范圍為約4.5至約7.0。本發(fā)明的再一目的是一種適于在封閉系統(tǒng)中包裝注射溶液的包裝，其由用三層材料制造的柔性塑料袋構(gòu)成。含有新的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮制劑的封閉系統(tǒng)中所用的柔性袋由薄膜制成，薄膜由三個(gè)截然不同的層構(gòu)成，每層具有獨(dú)特的保護(hù)功能。生產(chǎn)該薄膜的方法稱為共擠壓，其中將所述層組合在一起形成單層。外層由聚酯制成，聚酯是抗熱性材料，具有最佳的透明度和最佳的對(duì)磨損和機(jī)械應(yīng)力的抗性。中間層由提供極好的柔韌性的聚乙烯制成并且，因?yàn)樗膬?nèi)在特性，作為對(duì)抗與環(huán)境交換水分和蒸汽的屏障。內(nèi)層由丙烯共聚物制成，其是不透水的并具有極好的柔韌性；它的主要特性在于它是化學(xué)惰性的且不與其中裝填的產(chǎn)品相互作用。當(dāng)與PVC比較時(shí)，所有這些特性構(gòu)成三層的卓越包裝，PVC除了呈現(xiàn)增塑和添加物質(zhì)以外，與存儲(chǔ)較長(zhǎng)時(shí)間的產(chǎn)品相互作用。由于該封閉系統(tǒng)中包裝的溶液的組合，本發(fā)明的另一目的是藥物制劑，由稀釋于包裝于封閉系統(tǒng)中的5％葡萄糖或0.9％氯化鈉溶液中的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的注射溶液組成，封閉系統(tǒng)由三層材料的柔性袋構(gòu)成，該藥物制劑準(zhǔn)備用于產(chǎn)品的治療給藥。直至此刻，可用的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的注射藥物制劑由小瓶中的凍干粉末構(gòu)成，因?yàn)橛善渖叩膒H與稀釋劑如5％葡萄糖溶液或0.9％氯化鈉溶液不相容而引起的穩(wěn)定性問(wèn)題，必須在治療給藥前立即制備。通過(guò)在酸性pH制得的制劑，本發(fā)明解決了現(xiàn)有技術(shù)的這個(gè)問(wèn)題，如在消除堿性殘余物方法中所述的通過(guò)在酸性pH結(jié)晶來(lái)處理9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶體的方法可以直接獲得該制劑。由該方法得到的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶體呈現(xiàn)理想的加入到0.9％氯化鈉或葡萄糖溶液中而不出現(xiàn)降解的條件。用用于制備凍干產(chǎn)品的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮分子嘗試了早期試驗(yàn)。結(jié)果，由于不能穩(wěn)定葡萄糖溶液的高pH，獲得了淡黃色的被氧化的溶液。通過(guò)改變以前通過(guò)LABOGEN獲得的丙氧鳥(niǎo)苷鈉的結(jié)晶分子，獲得了pH約5.5的澄清的非氧化的溶液。在此pH穩(wěn)定該分子，使得降低了操作過(guò)程中的危險(xiǎn)，以前的溶液堿性太大(pH＝11)，在重構(gòu)后刺激性太大，不可能接觸皮膚、粘膜和眼睛。當(dāng)操作該物質(zhì)時(shí)，使用合適的眼鏡和手套是必需的。根據(jù)AmericanSocietyofHospitalPharmacy-ASHP的實(shí)驗(yàn)方案，必須在層流室內(nèi)操作和制備丙氧鳥(niǎo)苷，從而防止微生物對(duì)產(chǎn)品的污染并保護(hù)人員和環(huán)境免遭潛在的藥物危險(xiǎn)。進(jìn)行該操作的合適設(shè)備是II類垂直層流室BSC(生物安全室)。因?yàn)楸景l(fā)明的溶液是預(yù)稀釋的以備給藥于患者，所以醫(yī)院護(hù)理人員的操作步驟是最少的，降低了污染的危險(xiǎn)并維護(hù)了操作者的安全性。封閉系統(tǒng)中的本發(fā)明的產(chǎn)品將消除對(duì)獲得制備藥物的層流設(shè)備的需要。封閉系統(tǒng)中的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮溶液的pH得到了顯著改變，使其操作更容易，提高了操作者的安全性，降低了污染危險(xiǎn)和在設(shè)備、特定的區(qū)域和操作的雇員方面的開(kāi)支。一旦產(chǎn)品是即可給藥的，就消除了毒性危險(xiǎn)，如對(duì)于操作者的致癌性和誘變性。通過(guò)改變pH，該溶液不會(huì)引起膿腫或靜脈炎，即以前的制劑(含有凍干粉末的小瓶-ROCHE)中存在的危險(xiǎn)。使用封閉系統(tǒng)中的新制劑，可以觀察到簡(jiǎn)化了方法中的一個(gè)步驟。鑒于起始物質(zhì)的粒度分布，可以消除生產(chǎn)凍干粉末需要的研磨步驟，因?yàn)樵谌芤褐胁僮?-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的方法中，使用高攪拌反應(yīng)器，其促進(jìn)通過(guò)粒子計(jì)數(shù)試驗(yàn)確保的有效溶解。進(jìn)行的實(shí)驗(yàn)室試驗(yàn)是通過(guò)HPLC的活性藥物成分測(cè)定(丙氧鳥(niǎo)苷)、通過(guò)光度測(cè)定和旋光測(cè)定的稀釋劑分析(氯化鈉和葡萄糖)、pH的電位測(cè)定、粒子計(jì)數(shù)、加速的穩(wěn)定性試驗(yàn)，通過(guò)分光光度測(cè)定搜尋降解產(chǎn)物(羥甲基糠醛)和微生物學(xué)分析。在體內(nèi)，兔子中的致熱原測(cè)試。在9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游離酸形式)的生產(chǎn)(純化/結(jié)晶)過(guò)程中，產(chǎn)生了夾雜有每十億幾份的堿性殘余物的晶體。這些堿性殘余物引起葡萄糖降解，并因此引起存在于葡萄糖溶液中的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的降解。找到的答案是消除該殘余物，尋找酸性pH中新的結(jié)晶方式，如此，無(wú)堿性殘余物，因而，獲得新的晶體形式，結(jié)果證明了在含有9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的葡萄糖和氯化鈉溶液中產(chǎn)品的穩(wěn)定性大大提高。根據(jù)以前所述的消除堿性殘余物的方法，以其基本形式(游離酸形式)制備9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮活性藥物成分，作為準(zhǔn)備用于其給藥的0.9％氯化鈉或葡萄糖溶液，無(wú)游離的堿性殘余物，制備新產(chǎn)品制劑的初生爭(zhēng)論點(diǎn)。研究證明游離堿性殘余物導(dǎo)致葡萄糖降解，存在于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮產(chǎn)品制劑中的起始物質(zhì)，形成糠醛和甲基糠醛，其與9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮反應(yīng)產(chǎn)生仍然在研究中的其他物質(zhì)。在長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究過(guò)程中，監(jiān)測(cè)丙氧鳥(niǎo)苷的葡萄糖溶液中的羥乙基糠醛，其是葡萄糖降解產(chǎn)物。在開(kāi)始、12個(gè)月和24個(gè)月時(shí)進(jìn)行測(cè)試。當(dāng)pH超出所規(guī)定的限度且滅菌時(shí)間和溫度超過(guò)所規(guī)定的限度時(shí)，羥乙基糠醛的存在來(lái)自葡萄糖降解。使用該新的藥物制劑，可以容易地制得其他相關(guān)藥物，因?yàn)樵贾苿┑膹?qiáng)堿性pH，是不可能制得這些藥物的阿霉素鹽酸鹽、鬼臼乙叉苷磷酸鹽、氟康唑、甲氨蝶呤鈉、骨髓生長(zhǎng)因子和硫涕巴，為常用的劑量。鑒于凍干重構(gòu)產(chǎn)物的治療劑量是5mg/kg，在14至21天期間每12小時(shí)靜脈輸注，為了敘述保存于封閉系統(tǒng)中的本發(fā)明產(chǎn)品的治療方法的必要調(diào)節(jié)，我們需要臨床試驗(yàn)的結(jié)果。具體實(shí)施例方式以下實(shí)施例關(guān)于從本發(fā)明獲得的幾種可能性，是說(shuō)明性的但不是窮舉。實(shí)施例I制備其基本形式的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮游離酸形式，而無(wú)游離堿性殘余物的方法向1L軟化水中100g9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的懸浮液中加入15g苛性鈉，pH11.5，全部溶解。此后，將溶液的溫度升高至85℃，并加入約6g的發(fā)煙鹽酸直至pH＝4.5。將溶液冷卻至5℃并將9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游離酸形式)結(jié)晶。在5℃攪拌30分鐘后，將固體過(guò)濾并用異丙醇洗滌。將9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的固體懸浮于異丙醇中，強(qiáng)烈回流4小時(shí)。將懸浮液冷卻至室溫(25℃)并立即過(guò)濾。將所得到的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮(游離酸形式)固體在真空烘箱中70℃干燥4小時(shí)，產(chǎn)生95.4g的干燥化合物。實(shí)施例II制備其基本形式的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮游離酸形式，而無(wú)游離堿性殘余物的方法在配備有回流冷凝器的玻璃反應(yīng)器中，以軟化水相對(duì)于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮10份的比例，將9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮懸浮于軟化水中，在室溫下強(qiáng)烈攪拌直至完全均勻。在攪拌下向所得到的懸浮液中，以相對(duì)于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮1.1摩爾氫氧化鈉的當(dāng)量加入氫氧化鈉(苛性鈉)，懸浮液全部溶解。此后，在攪拌下，將溶液的溫度升高至85℃，并加入發(fā)煙鹽酸直至溶液的pH為4.5，使用約5.4至6.6g的鹽酸。為了結(jié)晶9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮，調(diào)節(jié)溶液pH后，在攪拌下開(kāi)始冷卻直至溫度達(dá)到5℃。將所得到的懸浮液在攪拌下保持在該溫度下30分鐘，然后將其過(guò)濾，以方法開(kāi)始時(shí)所用水體積的1/10比例，用保持于5至7℃的水洗滌固體，然后以方法開(kāi)始時(shí)所用水體積的1/10比例，用保持于5至7℃的異丙醇洗滌固體。將所得到的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固體轉(zhuǎn)移至配備回流冷凝器的玻璃襯里反應(yīng)器中，以相對(duì)于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固體質(zhì)量4份的比例加入異丙醇，并在攪拌下將該懸浮液加熱至回流溫度。保持回流3至4小時(shí)。將懸浮液冷卻至20至30℃，并將其過(guò)濾。將所得到的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮固體在真空烘箱中于60至80℃干燥3至4小時(shí)。該方法的終產(chǎn)率為89至98％。表1穩(wěn)定性研究產(chǎn)品5％葡萄糖溶液中的丙氧鳥(niǎo)苷(1mg/mL)批號(hào)新產(chǎn)品試制1，制造日期2000年2月批量大小100單位包裝三層塑料袋-250mL結(jié)果長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究-30℃±2℃加速的穩(wěn)定性對(duì)基本包裝中的5％葡萄糖中的丙氧鳥(niǎo)苷注射溶液分別進(jìn)行在40℃和50℃烘箱中的180天和90天研究。在30、60、90、180天分析放置于40℃的袋子，在30、60和90天中分析放置于50℃的袋子。表II穩(wěn)定性研究產(chǎn)品5％葡萄糖溶液中的丙氧鳥(niǎo)苷(1mg/mL)批號(hào)新產(chǎn)品試制2，制造日期2000年2月批量大小100單位包裝三層塑料袋-250mL結(jié)果長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究-30℃±2℃加速的穩(wěn)定性對(duì)基本包裝中的5％葡萄糖中的丙氧烏苷注射溶液分別進(jìn)行在40℃和50℃烘箱中的180和90天研究。在30、60、90、180天分析放置于40℃的袋子，在30、60和90天分析放置于50℃的袋子。表III穩(wěn)定性研究產(chǎn)品5％葡萄糖溶液中的丙氧鳥(niǎo)苷(1mg/mL)批號(hào)新產(chǎn)品試制3，制造日期2000年2月批量大小100單位包裝三層塑料袋-250mL結(jié)果長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究-30℃±2℃加速的穩(wěn)定性對(duì)基本包裝中的5％葡萄糖中的丙氧鳥(niǎo)苷注射溶液分別進(jìn)行在40℃和50℃烘箱中的180和90天研究。在30、60、90、180天分析放置于40℃的袋子，在30、60和90天分析放置于50℃的袋子。表IV穩(wěn)定性研究產(chǎn)品0.9％氯化鈉溶液中的丙氧鳥(niǎo)苷(1mg/mL)批號(hào)新產(chǎn)品試制，制造日期2002年8月批量大小100單位包裝三層塑料袋-250mL結(jié)果長(zhǎng)期穩(wěn)定性研究-30℃±2℃加速的穩(wěn)定性對(duì)基本包裝中的0.9％氯化鈉中的丙氧鳥(niǎo)苷注射溶液分別進(jìn)行在40℃和50℃烘箱中的180和90天研究。在30、60、90、180天分析放置于40℃的袋子，在30、60和90天分析放置于50℃的袋子。只是作為說(shuō)明，如與該問(wèn)題有關(guān)的文獻(xiàn)中所述(GuidelineforParenteralAdministrationofAntimicrobialsF.Hoffmann-LaRocheLtd，Basel-Switzerland)，以下的推薦對(duì)于現(xiàn)有技術(shù)中所述丙氧鳥(niǎo)苷的給藥是必不可少的，證明了本發(fā)明創(chuàng)造性的深度，其超過(guò)現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)勢(shì)是明顯的推薦用10mL注射用無(wú)菌水重構(gòu)每個(gè)小瓶并稀釋成合適體積的輸注溶液，通過(guò)靜脈輸注給藥大約一小時(shí)。靜脈內(nèi)快速濃注否。毒性可能提高。間歇灌注是。將重構(gòu)的內(nèi)容物稀釋于輸注溶液中并將其在一個(gè)小時(shí)的過(guò)程中遞送。連續(xù)靜脈內(nèi)由于細(xì)菌污染的危險(xiǎn)不推薦。肌內(nèi)是，但是由于注射溶液升高的pH(pH～11)會(huì)引起注射部位的刺激。還可以進(jìn)行皮下給藥，但是具有相同的局部刺激危險(xiǎn)?？苫烊苋芤?.9％的氯化鈉水溶液。5％的葡萄糖水溶液。林格溶液。林格乳酸鹽溶液。穩(wěn)定性當(dāng)重構(gòu)于自身的小瓶?jī)?nèi)時(shí)，室溫下12小時(shí)。當(dāng)稀釋時(shí)，因?yàn)榧?xì)菌污染的危險(xiǎn)，盡快使用。如果不可能立即使用，將其在冷藏下保存，最長(zhǎng)時(shí)間段為24小時(shí)，避免冷凍。觀察不用抑菌水稀釋。只使用注射用無(wú)菌雙蒸水。重構(gòu)后檢查小瓶避免顆粒物質(zhì)的存在或變色。不是次要的事情也作為說(shuō)明描述于ConselhoFederaldeFarmacia-Brazil的TechnicalOpinionn°005/95，關(guān)于ValidationofTechnicalAnalysisAppropriatetoProductsandBy-productsResultingfromobtainingtheNewDevelopedMolecule(適于由獲得新產(chǎn)生分子過(guò)程中產(chǎn)生的產(chǎn)物和副產(chǎn)物的技術(shù)分析的確認(rèn))。題目制備和靜脈內(nèi)給藥丙氧鳥(niǎo)苷和兩性霉素B。分析鑒于傳送了以下信息的ConselhoFederaldeFarmacia中提出的教導(dǎo)丙氧鳥(niǎo)苷，一種抗病毒劑，因?yàn)槠渲掳┬院椭峦蛔冃?，被認(rèn)為是危險(xiǎn)藥物。因此，當(dāng)操作、制備和給藥時(shí)，必須小心。因?yàn)樗玫降娜芤菏菑?qiáng)堿性的(pH＝11)并在重構(gòu)后是刺激性的，必須避免接觸皮膚、粘膜和眼睛。當(dāng)操作時(shí)，必需使用眼鏡和手套。根據(jù)AmericanSocietyofHospitalPharmacy-ASHP的實(shí)驗(yàn)方案，必須在層流室內(nèi)操作和制備丙氧鳥(niǎo)苷，防止微生物對(duì)產(chǎn)品的污染并保護(hù)個(gè)體和環(huán)境免遭藥物的潛在危險(xiǎn)。進(jìn)行該操作的合適設(shè)備是II類垂直層流室BSC(生物安全室)。開(kāi)始，必須用10mL注射用無(wú)菌水重構(gòu)兩性霉素B(一種殺真菌劑)，而不用抑菌劑，獲得5mg/mL的濃度，形成膠狀懸浮液。為了靜脈內(nèi)輸注，必須用5％葡萄糖溶液將膠狀懸浮液稀釋成500mL，達(dá)到0.1mg/mL的濃度。不應(yīng)當(dāng)使用含有電解質(zhì)(例如，0.9％的NaCl)或含有抑菌劑的溶液來(lái)重構(gòu)和/或稀釋兩性霉素B，因?yàn)榇嬖谑顾幬锍恋淼奈ｋU(xiǎn)。對(duì)于通過(guò)靜脈內(nèi)輸注給藥，必須根據(jù)嚴(yán)格的無(wú)菌技術(shù)來(lái)制備兩性霉素B，意思是，使用無(wú)菌手套、針頭和注射器，用酒精棉球清潔小瓶頂端等。盡管兩性霉素B對(duì)光敏感，但如果在制備后直至8小時(shí)內(nèi)給藥，不需要遮蓋輸注袋。鑒于治療免疫抑制患者每天需要施以新藥物以及保健護(hù)理人員缺乏有關(guān)制備和給予這些藥物時(shí)他們可能暴露于危險(xiǎn)中的知識(shí)是非常普遍的，使他們保持在不斷升級(jí)的程序下是必不可少的。權(quán)利要求1.即時(shí)使用的注射溶液，其特征在于a)包含游離酸形式的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮；b)制成5％葡萄糖或0.9％氯化鈉水溶液中的即時(shí)使用的預(yù)稀釋溶液；c)呈現(xiàn)約3.0至約7.5的pH；d)無(wú)菌；e)穩(wěn)定至少24個(gè)月。2.根據(jù)權(quán)利要求1的注射溶液，其特征在于制成5％葡萄糖水溶液中的即時(shí)使用的預(yù)稀釋溶液。3.根據(jù)權(quán)利要求2的注射溶液，其特征在于呈現(xiàn)約3.0至約7.0的pH。4.根據(jù)權(quán)利要求3的注射溶液，其特征在于呈現(xiàn)約3.2至約6.5的pH。5.根據(jù)權(quán)利要求1的注射溶液，其特征在于制成0.9％氯化鈉水溶液中的即時(shí)使用的預(yù)稀釋溶液。6.根據(jù)權(quán)利要求5的注射溶液，其特征在于呈現(xiàn)約4.0至約7.5的pH。7.根據(jù)權(quán)利要求6的注射溶液，其特征在于呈現(xiàn)約4.5至約7.0的pH。8.用于包裝權(quán)利要求1中所述的即時(shí)使用的注射溶液的惰性封閉系統(tǒng)，其特征在于包括由三層材料制造的柔性袋，呈現(xiàn)透明性、抗熱性和抗機(jī)械性以及不滲透性。9.根據(jù)權(quán)利要求8的封閉系統(tǒng)，其特征在于三層材料是三個(gè)截然不同層的組合物，外層是聚酯層，中間層是聚乙烯層和內(nèi)層是丙烯共聚物層。10.根據(jù)權(quán)利要求9的封閉系統(tǒng)，其特征在于抗熱性的聚酯層具有抗機(jī)械性或抗磨性，聚乙烯層提供了柔韌性并作為對(duì)抗與環(huán)境交換水分和蒸汽的屏障，聚酯共聚物層與包裝物質(zhì)的接觸是化學(xué)惰性的，具有不滲透性和高柔韌性。11.從9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮中消除堿性殘余物的方法，其特征在于包括以下步驟a)將9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮懸浮于軟化水中；b)加入無(wú)機(jī)堿將pH升高至10.5至12.5；c)將所得到的溶液11(b)的溫度升高至75至90℃；d)加入無(wú)機(jī)或有機(jī)酸將pH調(diào)節(jié)至4.5至5.5；e)將溶液冷卻至5至7℃，并在攪拌下將所得到的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶體保持25至40分鐘；f)將11(e)所得到的晶體過(guò)濾并用選自丙酮、乙醇、甲醇和異丙醇的有機(jī)溶劑來(lái)洗滌；g)將11(f)所得到的晶體在選自甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和丁醇的有機(jī)溶劑中強(qiáng)烈回流3至4小時(shí)；h)將11(g)所得到的懸浮液冷卻至20至30℃，將晶體過(guò)濾并在真空和60至80℃下干燥。12.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于11(b)中所用的無(wú)機(jī)堿選自氫氧化鉀、氫氧化鋰和氫氧化鈉。13.根據(jù)權(quán)利要求12的方法，其特征在于無(wú)機(jī)堿是氫氧化鈉。14.根據(jù)權(quán)利要求11的方法，其特征在于步驟11(f)和11(g)中所用的有機(jī)溶劑是異丙醇。15.無(wú)菌、穩(wěn)定、準(zhǔn)備用于治療給藥的藥物制劑，其特征在于包括作為活性藥物成分的游離酸形式的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮，由注射用0.9％氯化鈉或5％葡萄糖水溶液配成，呈現(xiàn)約3.0至7.5的pH，包裝于由三層材料制造的柔性袋特別包裝中。16.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其特征在于所述溶液是0.9％氯化鈉溶液，pH為約4.0至約7.5，當(dāng)存儲(chǔ)于室溫時(shí)穩(wěn)定至少24個(gè)月。17.根據(jù)權(quán)利要求16的藥物制劑，其特征在于pH為約4.5至約7.0。18.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其特征在于所述溶液是5％的葡萄糖溶液，pH為約3.0至7.0，當(dāng)存儲(chǔ)于室溫時(shí)穩(wěn)定至少24個(gè)月。19.根據(jù)權(quán)利要求18的藥物制劑，其特征在于pH為約3.2至約6.5。20.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其特征在于游離酸形式的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的活性藥物晶體無(wú)堿性殘余物。21.根據(jù)權(quán)利要求20的藥物制劑，其特征在于9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的活性藥物晶體由權(quán)利要求11中所述的方法獲得。22.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其特征在于用于柔性袋制造中的三層包裝材料是三個(gè)截然不同層的組合物，外層是聚酯層，中間層是聚乙烯層和內(nèi)層是丙烯共聚物層。23.根據(jù)權(quán)利要求15的藥物制劑，其特征在于由三層材料制造的柔性袋與溶液接觸是惰性的，透明，具有抗熱性、抗機(jī)械性和抗磨性，并且是不滲透構(gòu)造的封閉系統(tǒng)。24.權(quán)利要求8中所述封閉系統(tǒng)的用途，其特征在于用于包裝含有9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮的5％葡萄糖或0.9氯化鈉水溶液。25.權(quán)利要求24中所述封閉系統(tǒng)的用途，其特征在于根據(jù)權(quán)利要求11中所述的消除堿性殘余物的方法來(lái)處理9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶體。26.權(quán)利要求1的注射溶液的用途，其特征在于治療攜帶病毒感染的免疫抑制患者。27.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其特征在于治療攜帶AIDS的個(gè)體和免疫移植個(gè)體。28.根據(jù)權(quán)利要求26的用途，其特征在于對(duì)抗廣譜的病毒感染，包括埃-巴二氏病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、帶狀皰疹病毒以及1和2型皰疹病毒。29.權(quán)利要求8的封閉系統(tǒng)的用途，其特征在于治療攜帶病毒感染的免疫抑制患者。30.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其特征在于治療攜帶AIDS的個(gè)體和免疫移植個(gè)體。31.根據(jù)權(quán)利要求29的用途，其特征在于對(duì)抗廣譜的病毒感染，包括埃-巴二氏病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、帶狀皰疹病毒以及1和2型皰疹病毒。32.根據(jù)權(quán)利要求11制得的無(wú)堿性殘余物的9-((1，3-二羥基丙-2-基氧基)甲基)-2-氨基-1H-嘌呤-6(9H)-酮晶體的用途，其特征在于用于制備預(yù)稀釋的5％葡萄糖和0.9％氯化鈉溶液以用于治療攜帶病毒感染的免疫抑制患者。33.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其特征在于治療攜帶AIDS的個(gè)體和免疫移植個(gè)體。34.根據(jù)權(quán)利要求32的用途，其特征在于對(duì)抗廣譜的病毒感染，包括埃-巴二氏病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、帶狀皰疹病毒以及1和2型皰疹病毒。35.權(quán)利要求15的藥物制劑的用途，其特征在于治療攜帶病毒感染的免疫抑制患者。36.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其特征在于治療攜帶AIDS的個(gè)體和免疫移植個(gè)體。37.根據(jù)權(quán)利要求35的用途，其特征在于對(duì)抗廣譜的病毒感染，包括埃-巴二氏病毒、巨細(xì)胞病毒、腺病毒、帶狀皰疹病毒以及1和2型皰疹病毒。38.治療病毒感染患者的方法，其特征在于包括給予制成根據(jù)權(quán)利要求1的注射溶液的藥物。39.治療病毒感染患者的方法，其特征在于包括使用根據(jù)權(quán)利要求15制得的藥物制劑。全文摘要本發(fā)明描述了無(wú)菌、穩(wěn)定和即時(shí)使用的注射溶液，在5％葡萄糖水溶液或0.9％氯化鈉水溶液中含有9－((1，3－二羥基丙－2－基氧基)甲基)－2－氨基－1H－嘌呤－6(9H)－酮。還描述了用于包裝該溶液的封閉系統(tǒng)，其由三層材料制造的柔性袋構(gòu)成。本發(fā)明還描述了消除存在于9－((1，3－二羥基丙－2－基氧基)甲基)－2－氨基－1H－嘌呤－6(9H)－酮中的殘余堿度的方法，因此獲得無(wú)堿性殘余物并適于直接制備溶液的晶體。本發(fā)明涉及醫(yī)藥和治療領(lǐng)域，主要用于治療攜帶病毒感染的免疫抑制患者。文檔編號(hào)B32B27/36GK101072567SQ200480038694公開(kāi)日2007年11月14日申請(qǐng)日期2004年11月25日優(yōu)先權(quán)日2003年11月28日發(fā)明者H·佩里洛,J·坎波斯內(nèi)托,M·克魯切利申請(qǐng)人:哈萊克斯·伊什塔爾醫(yī)藥工業(yè)有限公司,拉博根精密化學(xué)生物技術(shù)私人合伙公司