專利名稱：適形的阻隔片、方法及裝置的制作方法
適形的阻隔片、方法及裝置相關(guān)專利串請的交叉引用本發(fā)明要求于2009年11月30日提交的系列號為61/265067的美國臨時專利申請的優(yōu)先權(quán)，將該專利以引用的方式并入本文。
背景技術(shù)：
已經(jīng)開發(fā)出提供針對氧氣、水蒸汽、其他氣體以及其他擴散性物質(zhì)的有效阻隔的包裝和背襯材料。例如，某些透皮藥物遞送裝置包括背襯材料，該背襯材料限制濕氣和氧氣透過該裝置，以及限制藥物制劑的組分擴散進入或透過該背襯材料。在一些情況下，基于金屬箔對溫度和濕度極端情況的耐受性，這類包裝和背襯材料通常包括金屬箔(例如鋁箔)作為阻隔層。在透明性或半透明性重要的情況中，已提出將某些無機氧化物和氮化物(例如氧化娃、氧化招、招-娃-氧化物、銦-錫-氧化物、招-娃-氧氮化物和氧化鎂)用作膜上的阻隔層，利用氣相沉積法或濺射法來形成這種層。由于這種阻隔層的熱穩(wěn)定性、機械和尺寸穩(wěn)定性(包括在施用該阻隔層后的抗拉伸性)，已將這種阻隔層設置在聚酯基材上。然而，在某些應用(包括例如包裝和透皮藥物遞送裝置)中，較大的柔性可能是期望的。因此，一直需要在提供較大柔性的同時還提供有效阻隔特性的材料和裝置。

發(fā)明內(nèi)容
現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)了適形阻隔片，其包括具有顯著程度的拉伸性的基材、平面化層和等離子體沉積的無定形玻璃層，并且其可被拉伸，例如在加工和使用過程中拉伸，而抗?jié)駳馔高^性沒有明顯的損失。因此，在一個實施例中，提供了適形阻隔片，其包括聚合物膜，在相同負荷下其具有比相同尺寸的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜高至少2倍的拉伸伸長率拉伸伸長率；平面化層；和包含硅、碳和氫的等離子體沉積的無定形玻璃層；其中所述平面化層設置在所述聚合物膜上，所述無定形玻璃層沉積在所述平面化層上，并且其中所述阻隔片是充分適形的，在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的抗拉伸長后，與被拉伸前相比所述阻隔片的濕氣透過率基本不變。在另一個實施例中，提供了制備適形阻隔片的方法，該方法包括提供聚合物膜，在相同負荷下其具有比相同尺寸的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜高至少2倍的伸長率；
在所述聚合物膜上形成平面化層；以及將包含硅、碳和氫的無定形玻璃層等離子沉積至所述平面化層上；其中所述阻隔片是充分適形的，在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的抗拉伸長后，與被拉伸前相比所述阻隔片 的濕氣透過率基本不變。
在另一個實施例中，提供了透皮藥物遞送裝置，該裝置包括適形阻隔片，其包括聚合物膜，在相同負荷下其具有比相同尺寸的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜高至少2倍的拉伸伸長率拉伸伸長率；平面化層；和包含硅、碳和氫的等離子體沉積的無定形玻璃層；其中所述平面化層設置在所述聚合物膜上，所述無定形玻璃層沉積在所述平面化層上，并且其中所述阻隔片是充分適形的，在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的抗拉伸長后，與被拉伸前相比所述阻隔片的濕氣透過率基本不變；以及鄰接所述聚合物膜或所述無定形玻璃層的貯存器，所述貯存器包含以可釋放的方式儲存的一定劑量的藥物活性劑。在另外的實施例中，提供了遞送藥物至哺乳動物的方法，該方法包括提供根據(jù)上述透皮藥物遞送裝置實施例或本文所述的其任何一個實施例的透皮藥物遞送裝置；直接鄰接所述哺乳動物的皮膚設置所述貯存器的表面；以及讓所述貯存器保持直接鄰接所述皮膚持續(xù)足以提供治療效果的一段時間。在另一個實施例中，提供了保護制品的方法，所述方法包括用保護性覆蓋物包封所述制品，所述保護性覆蓋物包括本文所述的適形高阻隔片的實施例中的任一者。定義如本文所用，關(guān)于濕氣透過率或氧氣透過率的術(shù)語“基本不變”指在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的抗拉伸長后增加值少于2倍，優(yōu)選少于I. 5倍，更優(yōu)選增加值少于I. I倍，更優(yōu)選不增加。術(shù)語“包括”以及其變型形式(例如包含、包括在內(nèi)等等)在這些術(shù)語出現(xiàn)在本說明書和權(quán)利要求書中時不具有限制性含義。如本文所用，除非上下文另行明確指出，否則“一個”、“一種”、“所述”、“至少一個(種)”和“一個(種)或多個(種)”可互換使用。另外在本文中，通過端點表述的數(shù)值范圍包括包含在該范圍內(nèi)的所有數(shù)字(例如12. 7 至 127 微米包括 12. 7,12. 9,15,50. 8,76. 2,100,101. 6,127 等)。以上發(fā)明概述并非旨在描述本發(fā)明的每一個公開的實施例或每種實施方式。后面的附圖和具體實施方式

會更具體地舉例說明示例性實施例。


圖I示出了本發(fā)明的適形阻隔片實施例的示意性橫截面。圖2示出了本發(fā)明的透皮藥物遞送裝置實施例的示意性橫截面，其中貯存器直接鄰接無定形玻璃層。圖3示出本發(fā)明的透皮藥物遞送裝置實施例的示意性橫截面，其中貯存器直接鄰接聚合物膜，在該聚合物膜的相對側(cè)上已將等離子體沉積的無定形玻璃層施加于其上。
具體實施例方式至今還沒有具有耐久的高阻隔特性的適形的、透明或半透明的片材，其可用于包裝，例如，用作對濕氣和/或氧氣敏感的產(chǎn)品的保護性覆蓋物。盡管可用的適形基材有足夠易伸性以提供所需的適形能力，但已發(fā)現(xiàn)此前的與這種適形基材相關(guān)聯(lián)的阻隔層在該基材被拉伸時會斷裂、剝離或以其它方式喪失實質(zhì)量的它們的阻隔特性，例如抗?jié)駳馔高^性。已發(fā)現(xiàn)了可提供實質(zhì)的伸長而不會喪失抗水蒸汽透過性的包括背襯層、平面化層和無定形玻璃層的適形高阻隔片。實質(zhì)的伸長連同高阻隔特性為用該阻隔片包裝的濕氣和/或氧氣敏感性產(chǎn)品提供了適形能力和穩(wěn)定的環(huán)境。又如，該適 形高阻隔片為藥物提供了穩(wěn)定的環(huán)境，從而使該片材十分適合用于諸如用于裝置(包括透皮藥物遞送裝置)中的適形背襯材料之類的用途。此外，在被置于引起該片材伸長的張力下后保持抗水蒸汽透過性的能力，使得能對制備這種裝置所需的阻隔片進行卷材處理以及使得能進行其中使該阻隔片拉伸的任何應用。如上文指出的那樣，在相同負荷下該聚合物膜具有比相同尺寸的聚對苯二甲酸乙二醇酯(PET)膜高至少2倍的拉伸伸長率拉伸伸長率。已經(jīng)用于包裝和透皮藥物遞送裝置，而同時在它們彎曲時具有柔性的PET膜具有相對低的拉伸伸長率拉伸伸長率并且已發(fā)現(xiàn)在這類裝置中感覺不像具有較高伸長率的膜一樣適形。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，優(yōu)選的是在相同負荷下該聚合物膜具有比相同尺寸的PET膜高至少3倍的拉伸伸長率拉伸伸長率。對于這些實施例中的某些，優(yōu)選的是相同負荷下拉伸伸長率拉伸伸長率比相同尺寸的PET膜高至少4倍，更優(yōu)選至少6倍。為了進行這種比較，該PET膜除了可用于該膜中的任何助劑(例如增滑劑等)之外僅由聚對苯二甲酸乙二醇酯組成。最通用的PET膜是密度為約I. 39g/cm3的雙軸拉伸PET。這種膜可商購獲得，包括H0STAPHAN(Mitsubishi Polyester Film GmbH)、MYLAR (DuPont Teijin Films)、MELINEX (DuPontTeijin Films)、SCOTCHPAK 9753 (3M 公司，St. Paul, MN)等等。為了進行比較測試，本文使用 SCOTCHPAK 9753。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，當厚度為0. 003英寸(76. 2微米)的寬9英寸(22. 9cm)、長6英寸(15. 2cm)的膜在其整個寬度上經(jīng)受25磅(11.3kg)的負荷時該聚合物膜具有至少5%的伸長率。對于某些這些實施例，優(yōu)選的是在30磅(13.6kg)負荷下，伸長率為至少10%，優(yōu)選至少15%，更優(yōu)選至少20%。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，當在12. 7至127微米的厚度下測試時該聚合物膜具有至少100%的斷裂伸長率。對于這些實施例中的某些，該聚合物膜具有至少130%的伸長率和600%的最大伸長率。將平面化層設置在該阻隔片的聚合物膜的主表面上并覆蓋該主表面。在某些實施例中，該平面化層足夠厚而成為連續(xù)層，使得該組合物膜表面上形貌中的高區(qū)域和低區(qū)域二者均被覆蓋。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，優(yōu)選該平面化層具有大于
I.2微米的厚度。現(xiàn)在已發(fā)現(xiàn)當該阻隔片受到導致可測量的膜伸長的應力時，較低厚度提供有效性較低的阻隔特性。對于這些實施例中的某些，優(yōu)選該平面化層具有至少I. 5微米的厚度。對于這些實施例中的某些，優(yōu)選該平面化層具有至少2微米的厚度。對于這些實施例中的某些，該厚度不大于6微米，更優(yōu)選不大于4微米。已發(fā)現(xiàn)較高厚度對維持低的濕氣透過受應力的阻隔片而言是不必要的，在某些情況中，是起反作用的。使用表面分析技術(shù)如ESCA,可在無氫的基礎(chǔ)上確定該等離子體沉積的無定形玻璃層的元素組成，但氫存在于該層中。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，在無氫的基礎(chǔ)上，該無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于35原子百分比的碳。對于這些實施例中的某些，該無定形玻璃層還包含小于45下至0并且包括0原子百分比的氧。當存在足夠的氧時，例如大于25原子百分比的氧時，該阻隔片具有十分淺的顏色并且看起來透明和無色。對于這些實施例中的某些，該阻隔片基本上是無色的。作為另一種選擇，對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，除了所述無定形玻璃層具有淺的顏色或無色的實施例，在無氫的基礎(chǔ)上，該無定形玻璃層包含約20至40原 子百分比的硅和大于50原子百分比的碳，并且還包含小于25下至0且包括0原子百分比的氧。當存在低水平的氧或不存在氧時，該阻隔片具有褐色，例如，棕褐色或金色。當用于這種顏色可能是優(yōu)選的的裝置時，例如在具有棕褐色皮膚的受試者上的裝置時，這可能是優(yōu)選的。對于這些實施例中的某些，該阻隔片是褐色。對于有效的阻隔特性而言，在某些實施例中，優(yōu)選的是該無定形玻璃層具有至少0. 05微米，更優(yōu)選至少0. 075微米，最優(yōu)選至少0. I微米的厚度。對于這些實施例中的某些，該厚度最多為0. 5微米，優(yōu)選最多0. 4，更優(yōu)選最多0. 3微米。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，該無定形玻璃層具有約0. I微米至約0. 5微米的厚度。對于這些實施例中的某些，該無定形玻璃層具有0. I至0. 3微米的厚度。對于這些實施例中的某些，該無定形玻璃層具有0. I至0. 2微米的厚度。當淺色或無色是所需的時，可能采用較低的厚度，當褐色是所需的時，可能采用相對較高的厚度。用于本適形阻隔片的聚合物膜可以是單層或多層構(gòu)造。無論是單層還是多層構(gòu)造中的層，所述層可由單種聚合物或兩種或更多種聚合物的共混物構(gòu)成?？赏ㄟ^使一種或多種單體聚合，以提供例如均聚物、共聚物、三元共聚物或包含甚至超過三種不同單體前體的聚合物來制備任何給定的聚合物。此外，多層構(gòu)造中的每一層可由相同聚合物或聚合物的共混物或者不同聚合物或聚合物的不同共混物構(gòu)成。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，所述聚合物膜選自單層膜和多層膜。 對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、極低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚丙烯、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-己烯)、聚(乙烯-共-辛烯)、聚(乙烯-共-丁烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚氨酯、熱塑性聚酯彈性體(可以商品名HYTREL得自E. I. du Pont deNemours and Company)、它們的共混物以及它們的組合。對于某些實施例,包括上述實施例中的任一者，所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、極低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚丙烯、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-己烯)、聚(乙烯-共-辛烯)、聚(乙烯-共-丁烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚氨酯、它們的共混物以及它們的組合。對于這些實施例中的某些，所述聚合物膜選自醋酸乙烯酯含量為2至32重量百分比的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、超低密度聚乙烯與線性低密度聚乙烯的共混物、低密度聚乙烯、聚氨酯和熱塑性聚酯彈性體。對于這些實施例中的某些，所述聚合物膜選自醋酸乙烯酯含量為2至32重量百分比的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、超低密度聚乙烯與線性低密度聚乙烯的共混物，以及低密度聚乙烯和聚氨酯。對于這些實施例中的某些，所述聚合物膜為醋酸乙烯酯含量為2至32重量百分比的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)。對于這些實施例中的某些，醋酸乙烯酯含量為2至25重量百分比，優(yōu)選2至19重量百分比。所述聚合物膜具有足以支持所述平面化層和無定形玻璃層以及提供用于處理的足夠強度的厚度。另一方面，所述膜足夠薄使得所需的適形能力得以保持。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，所述聚合物膜具有不超過約150微米，優(yōu)選不超過125，更優(yōu)選不超過100微米的厚度。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，所述聚合物膜具有至少約10微米，優(yōu)選至少25微米的厚度。所述平面化層提供相對平滑的表面，所述無定形玻璃層施加在該表面上?？赏ㄟ^使用常規(guī)的涂覆方法如輥涂(例如凹版輥涂)、噴涂(例如靜電噴涂)、淋幕式涂布、模具涂布等，涂覆至少一種可交聯(lián)單體的溶液，然后通過暴露于可見光、紫外線和/或電子束輻射進行交聯(lián)來在所述聚合物膜的主表面上形成所述平面化層。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，所述平面化層為交聯(lián)聚合物。優(yōu)選的單體包括單獨使用的或與其他多官能或單官能(甲基)丙烯酸酯結(jié)合使用的多官能(甲基)丙烯酸酯。合適單體的例子包括但不限于二丙烯酸己二醇酯、丙烯酸乙氧基乙酯、丙烯酸苯氧基乙酯、(單)丙烯酸氰基乙酯、丙烯酸異冰片酯、甲基丙烯酸異冰片基酯、丙烯酸十八烷基酯、丙烯酸異癸酯、丙烯酸月桂酯、丙烯酸P -羧乙酯、丙烯酸四氫糠基酯、丙烯酸二腈酯、丙烯酸五氟苯酯、丙烯酸硝基苯酯、丙烯酸2-苯氧基乙酯、甲基丙烯2-苯氧基乙酯、(甲基)丙烯酸2，2，2-三氟甲酯、二乙二醇二丙烯酸酯、三乙二醇二丙烯酸酯、三乙二醇二甲基丙烯酸酯、三丙二醇二丙烯酸酯、四乙二醇二丙烯酸酯、新戊二醇二丙烯酸酯、丙氧基化新戊二醇二丙烯酸酯、聚乙二醇二丙烯酸酯、四乙二醇二丙烯酸酯、雙酚A環(huán)氧二丙烯酸酯、1，6-己二醇二甲基丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、丙氧基化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、丙氧基化三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三(2-羥乙基)-異氰脲酸酯三丙烯酸酯、三(2-羥乙基)-異氰脲酸酯三甲基丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、丙烯酸苯硫基乙酯、丙烯酸萘氧基乙酯、得自UCB Chemicals的IRR-214環(huán)二丙烯酸酯、得自Rad-Cure Corporation的環(huán)氧丙烯酸酯RDX80095以及它們的混合物。對于某些實施例，包括用于制備適形阻隔片的上述實施例中的任一者，在所述聚合物膜上形成所述平面化層包括將可交聯(lián)的組合物涂覆至所述聚合物膜上，其中所述可交聯(lián)的組合物包含至少一種具有兩個或更多個烯鍵式不飽和基團的組分；以及使所述可交聯(lián)的組合物交聯(lián)。對于這些實施例中的某些，所述至少一種具有兩個或更多個烯鍵式不飽和基團的組分為多官能(甲基)丙烯酸酯。對于某些實施例，包括其中所述平面化層為交聯(lián)聚合物的上述實施例中的任一 者，所述交聯(lián)聚合物包含交聯(lián)多官能(甲基)丙烯酸酯。對于這些實施例中的某些，所述多官能(甲基)丙烯酸酯選自三羥甲基丙烷三丙
烯酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、丙氧基化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯、三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、乙氧基化三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、丙氧基化三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯、三(2-羥乙基)-異氰脲酸三丙烯酸酯、三(2-羥乙基)-異氰脲酸酯三甲基丙烯酸酯、季戊四醇三丙烯酸酯、季戊四醇四丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯以及它們的組合。對于這些實施例中的某些，所述多官能(甲基)丙烯酸酯為季戊四醇四丙烯酸酯。適用于所述可交聯(lián)單體溶液的溶劑包括低粘度(甲基)丙烯酸酯單體和揮發(fā)性溶劑如乙醇、異丙醇、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、三氯甲烷等等。對于某些實施例，優(yōu)選所述溶劑為異丙醇。如上文所指出的那樣，所述包含硅、碳和氫的無定形玻璃層被等離子體沉積于所述平面化層上。在真空下RF功率施加于滾筒的條件下將涂料沉積于在冷滾筒電極上移動 的經(jīng)平面化的聚合物膜上，該滾筒電極上具有十分高的負電勢。在沒有或有一些氧的情況下引入有機硅，例如四甲基硅烷。因而，對于某些實施例，包括用于制備所述適形阻隔片的上述實施例中的任一者，等離子體沉積所述無定形玻璃層通過將包含有機硅化合物和任選的氧的氣體源引入容納有涂覆了所述平面化層的所述聚合物膜的腔室中來進行由于高基材偏壓產(chǎn)生的離子轟擊，所形成的無定形玻璃層具有低的自由體積。所述無定形玻璃層和所述平面化層都不會給所述適形阻隔片引入任何顯著的不透明度。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，所述阻隔片足夠透明而可看透該阻隔片視覺觀察結(jié)構(gòu)。對于這些實施例中的某些，所述阻隔片是透明或半透明的。對于這些實施例中的某些，在0度入射角(即與垂直于所述阻隔片的主表面的軸呈0度)下在400nm至700nm的可見光波長范圍，所述阻隔片具有至少50%，優(yōu)選至少70%的平均透射比。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，所述阻隔片吸收和/或透過小于5%，優(yōu)選小于2%，更優(yōu)選小于1%的藥物活性劑和/或賦形劑，其中所述藥物活性劑和賦形劑溶解、分散或懸浮于接觸并覆蓋所述阻隔片的主表面的組合物中。對于這些實施例中的某些，優(yōu)選所述阻隔片吸收和/或透過小于0. 5%，更優(yōu)選小于0. 1%的所述活性劑和/或賦形齊U。對于某些實施例，根據(jù)任何上述值，含有活性劑的所述組合物中的任何組分的吸收和/或透過受到限制。對于這些實施例中的某些，優(yōu)選所述組合物接觸并覆蓋所述阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面。例如，所述阻隔片抵抗吸收藥物活性劑和/或賦形劑的能力可通過測量測試賦形劑(如月桂酸甲酯)被所述阻隔片吸收的速率來評價。可通過如下公式來模擬在某個時間點阻隔片對月桂酸甲酯的吸收Mass (t) - Mass (0) =Mass (sat) * (I - exp (_kp*t/L)其中，Mass(t)為在時間點t時阻隔片的質(zhì)量，Mass (0)為阻隔片的初始質(zhì)量，Mass (sat)為在用月桂酸甲酯飽和后阻隔片的質(zhì)量，kp為月桂酸甲酯在阻隔片中的傳質(zhì)系數(shù)并表征月桂酸甲酯吸收進阻隔片的速率，t為在時間點t的時間，L為阻隔片的厚度。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，阻隔片對月桂酸甲酯的任何吸收在如下速率下發(fā)生其中月桂酸甲酯的傳質(zhì)系數(shù)低于0. 005cm/s，并且其中月桂酸甲酯接觸阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面。月桂酸甲酯吸收進阻隔片中的傳質(zhì)系數(shù)可便利地用下面實例9的測試方法進行。如上文所指出的那樣，本文還提供用于遞送藥物活性劑的透皮藥物遞送裝置，該裝置包括適形阻隔片，包括上述阻隔片實施例中的任一者。該裝置的貯存器接觸并覆蓋所述適形阻隔片的所述聚合物膜或所述無定形玻璃層的主表面。該貯存器容納有藥物活性齊IJ，當與表皮表面接觸時所述藥物活性劑可被釋放至該表皮表面。多種包括貯存器的透皮藥物遞送裝置構(gòu)造是已知的并包括容納有膠凝的或液態(tài)貯存器的裝置，例如美國專利No. 4，834，979 (Gale)中，所謂的“貯存器”貼劑；容納有通過相鄰粘合劑層附接至皮膚的基質(zhì)貯存器的裝置，例如美國專利No. 6，004，578 (Lee等人)中，所謂的“基質(zhì)”貼劑；以及容納有壓敏粘合劑儲存器的裝置，例如美國專利No. 6, 365, 178 (Venkateshwaran 等人)中，所謂的“藥分散粘合劑(drug-in-adhesive) ”貼齊U，將上述專利文獻的公開內(nèi)容以引用的方式并入本文。當不與受試者的表皮表面接觸時，對于某些實施例，以某種方式保護所述貯存器免受外面環(huán)境的影響，例如用隔離襯片保護。這些裝置構(gòu)造中的任一者均可與本文描述的適形阻隔片一起使用來提供本發(fā)明裝置。對于某些實施例，包括上述透皮藥物遞送裝置中的任一者，所述貯存器包含壓敏粘合劑?？砂ㄔ谫A存器內(nèi)的示例藥物活性劑(也稱為藥物)包括當施用至皮膚時能有局 部或系統(tǒng)性效果的任何物質(zhì)，例如可樂定、雌二醇、煙堿、硝酸甘油、東莨菪堿、利伐斯的明(rivastigmine)、利多卡因和芬太尼，所有這些均可以透皮裝置的形式商購獲得。其他包括抗炎藥物，留體類(例如氫化可的松、潑尼松龍、曲安西龍)和非留體類(例如萘普生、吡羅昔康)二者；抑菌劑(例如洗必太、己基間苯二酚)；抗菌劑(例如，諸如青霉素V之類的青霉素類、諸如頭孢氨芐之類的頭孢菌素類、紅霉素、四環(huán)素、慶大霉素、磺胺噻唑、呋喃妥因(nitrofurantoin)和諸如諾氟沙星、氟甲喹(flumequine)和依巴沙星(ibafIoxacin)之類的喹諾酮類)；抗原蟲劑(例如甲硝唑)；抗真菌劑(例如制霉菌素)；冠脈擴張劑；鈣通道阻滯劑(例如尼非地平、地爾硫卓(diltiazem));支氣管擴張劑(例如，茶堿、吡布特羅、沙美特羅、異丙去甲腎上腺素)；酶抑制劑如膠原酶抑制劑、蛋白酶抑制劑、彈性蛋白酶抑制劑、脂氧合酶抑制劑(例如A64077)和血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(例如卡托普利(captopril)、賴諾普利(Iisinopril));其他抗高血壓藥(例如普萘洛爾);白三烯拮抗劑(例如ICI204，219);抗?jié)兯幦鏗2拮抗劑；留體激素類(例如孕酮、睪酮、雌二醇)；抗病毒劑和/或免疫調(diào)節(jié)劑(例如，I-異丁基-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺、I-(2-羥基-2-甲基丙基)-IH-咪唑并[4，5-c]喹啉-4-胺和阿昔洛韋)；局部麻醉劑(例如，苯佐卡因、丙泊酚(propofol));強心劑(例如，洋地黃、地高辛)；止咳藥(例如可待因、右美沙芬)；抗組胺藥(例如苯海拉明、撲爾敏、特非那丁)；麻醉性止痛藥(例如嗎啡、丁丙諾啡、sentonyl);肽激素類(例如，人或動物生長激素、LHRH);作用于心臟的產(chǎn)品如心房肽；蛋白質(zhì)產(chǎn)品(例如胰島素)；酶類(例如抗斑酶、溶菌酶、右旋糖酐酶)；止惡心藥；抗驚厥劑(例如乙胺嗪)；免疫抑制劑(例如環(huán)孢霉素)；精神治療藥(例如安定)；鎮(zhèn)靜劑(例如鎮(zhèn)靜安眠劑)；抗凝劑(例如肝素)；鎮(zhèn)痛劑(例如對乙酰氨基酚)；抗偏頭痛劑(例如麥角胺、褪黑激素、舒馬曲坦(sumatripan));抗心律失常劑(例如氟卡胺(fIecainide));止吐藥(例如甲氧氯普胺、昂丹司瓊)；抗癌劑(例如甲氨蝶呤)；神經(jīng)劑如抗焦慮藥；止血劑；抗肥胖劑等等，以及它們的可藥用鹽、酯和前藥。構(gòu)成治療有效量的藥物量可容易地由本領(lǐng)域技術(shù)人員適當考慮具體的藥物、具體的載體以及所需的治療效果來確定。除了所述藥物和所述載體基質(zhì)外，所述貯存器還可任選含有有其他添加劑或賦形齊U。這類添加劑包括可用作皮膚滲透增強劑(即增加藥物穿過皮膚的滲透速率的物質(zhì))、熱力活性調(diào)節(jié)劑(即增加貯存器中藥物飽和度的物質(zhì))、增溶劑(即使藥物有效溶解的物質(zhì))和/或離子電滲入調(diào)節(jié)劑或試劑的可藥用物質(zhì)。示例性的材料包括=C8-C2tl脂肪酸如異硬脂酸、辛酸和油酸；c8-c2(l脂肪醇如油醇和月桂醇；c8-c2(l脂肪酸的低級烷基酯，如油酸乙酯、肉豆蘧酸異丙酯、硬脂酸丁酯和月桂酸甲酯；C6-C8:酸的二(低級)烷基酯，如己二酸二異丙酯；c8-c2(l脂肪酸的單甘油酯，如甘油單月桂酸酯；四甘醇(四氫糠醇聚乙二醇醚)；四乙二醇(乙醇，2，2' _(氧基雙(乙烯氧基)二甘醇)；C6-C2Q烷基吡咯烷酮羧酸酯；聚乙二醇；丙二醇；2-(2_乙氧基乙氧基)乙醇；二甘醇單甲醚；N，N-二甲基十二烷胺-N-氧化物和上述物質(zhì)的組合。聚氧化乙烯的烷芳基醚、聚氧化乙烯單甲基醚、聚氧化乙烯二甲基醚、甘油和N-甲基吡咯烷酮也是合適的。萜烯是另一可用類型的藥用賦形劑，包括單獨的以下物質(zhì)或任意組合的以下物質(zhì)菔烯、d-檸檬烯、蒈烯、萜品醇、萜品烯-4-醇、香芹醇、香芹酮、蒲勒酮、胡椒酮、薄荷酮、薄荷醇、新薄荷醇、百里酚、樟腦、龍腦、檸檬醛、紫羅蘭酮和桉油腦。
參見附圖，圖I為本文提供的適形阻隔片的圖解。適形阻隔片100 (以橫截面示出)包括具有上文所述的抗拉伸長特性的聚合物膜400，其在主表面上覆蓋有平面化層300，如上所述該平面化層具有一定厚度并且由交聯(lián)聚合物構(gòu)成。無定形玻璃層200(如上所述)沉積于平面化層300上。應當理解，盡管在本發(fā)明附圖中平面化層和無定形玻璃層僅在該聚合物膜的一側(cè)上示出，但可將不具有或具有無定形玻璃層的平面化層或其他聚合物層施加至該聚合物膜的相對側(cè)。這可使該膜一側(cè)與另一側(cè)應力平衡并且可提供更高的阻隔特性。圖2示出了本文提供的透皮藥物遞送裝置的一個實施例。裝置200 (以橫截面示出)包括適形阻隔片120，其中平面化層320設置在聚合物膜420上，并且無定形玻璃層220沉積于平面化層320上。裝置200的貯存器520鄰近無定形玻璃層220的至少一部分。如所示出的，該裝置還包括覆蓋貯存器520的隔離襯片620。在使用之前，隔離襯片620保護貯存器520的與無定形玻璃層220相對的表面，該表面可以其他方式暴露。在使用時，移除隔離襯片620并將貯存器520設置成與表皮表面接觸。如圖2所示，貯存器520直接鄰接無定形玻璃層220并覆蓋無定形玻璃層220的整個一側(cè)表面。然而，如上所述的術(shù)語“鄰近”應該理解為意指無定形玻璃層220不必與貯存器520直接接觸，而是可通過一個或多個其他層，例如促粘合層，如由選自如下的處理產(chǎn)生的層分隔開空氣等離子體處理、氧氣等離子體處理、氮等離子體處理、電暈處理、火焰處理、化學處理以及它們的組合?；瘜W處理可包括例如，用偶聯(lián)劑(例如，硅烷偶聯(lián)劑如含有丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯和/或環(huán)氧基團的硅烷)處理或施加可聚合層并形成聚合層(例如，聚合的丙烯酸酯、甲基丙烯酸酯或不具有或具有殘余的未反應的丙烯酸酯基團、甲基丙烯酸酯基團或環(huán)氧基團的環(huán)氧化物)。也可將這種促粘合層或底漆層在任何本文所述實施例中用于所述聚合物膜和所述平面化層之間。圖3示出了本文提供的透皮藥物遞送裝置的另一個實施例。裝置300 (以橫截面示出)包括適形阻隔片130，其中平面化層330設置在聚合物膜430上，并且無定形玻璃層230沉積于平面化層330上。裝置300的貯存器530鄰近聚合物膜430的至少一部分。如所示出的，該裝置還包括如上面圖2所示的覆蓋貯存器530的隔離襯片630。如圖3所示，貯存器530直接鄰接聚合物膜430。然而，如圖2中所示，聚合物膜430不必與貯存器530直接接觸，而是可以通過一個或多個其他層，例如，如上面圖2所示的促粘合層，與該貯存器分隔開。
盡管沒有示出，也可提供其他透皮藥物遞送裝置構(gòu)造。例如，該貯存器可部分或完全被用于將該裝置粘附至表皮表面，例如受試者的皮膚的粘合劑圍繞。在該實施例中，該貯存器接觸該表皮表面，但不依賴于其保持該裝置在原位。在這種構(gòu)造中，粘合劑和貯存器二者均鄰近適形阻隔片的一部分，而不管是所述聚合物膜側(cè)面還是所述無定形玻璃層側(cè)面。本文提供的透皮藥物遞送裝置可以諸如帶材、貼劑、片材、敷料之類的制品的形式或本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的任何其他形式制備。一般來講，該裝置將是以尺寸適于將選定量的藥物遞送至皮膚或遞送穿透皮膚的貼劑的形式。一般來講，該裝置將具有大于約Icm2的表面積，更通常大于約5cm2的表面積。一般來講，該裝置將具有小于約IOOcm2，優(yōu)選小于約40cm2的表面積。如上所指出的那樣，該裝置中可包括在患者使用前覆蓋并保護該貯存器的皮膚接 觸表面的隔離襯片。合適的隔離襯片包括常規(guī)隔離襯片，包括涂覆有合適的含氟聚合物、聚硅氧烷(silicone)、氟代聚硅氧烷、惰性油或蠟基涂料的已知片狀材料如聚酯片材、聚乙烯片材、聚丙烯片材或聚乙烯涂覆的紙材。本裝置可單獨包裝于帶箔襯里的小袋中用于儲存和/或以適用于分散設備的卷起或堆疊形式提供。還提供了如上所述的將藥物遞送給哺乳動物的方法。提供并設置如上所述的透皮藥物遞送裝置使得該貯存器的表面直接鄰接哺乳動物的皮膚。讓該貯存器保持在原位持續(xù)足以提供治療效果的一段時間。可設置該貯存器與皮膚表面直接接觸，例如其中該貯存器包含壓敏粘合劑。作為另一種選擇，貯存器可通過緩和或控制藥物遞送至皮膚表面的隔膜或其他層與皮膚表面分隔開。貯存器保持處于遞送關(guān)系的時長通常是長的時間，優(yōu)選約12小時至約14天。貯存器保持處于遞送關(guān)系的時長優(yōu)選為約I天(即每日給藥)、約3至4天(每周兩次給藥)或約7天(每周一次給藥)。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，優(yōu)選該適形阻隔片在整個片材上的濕氣透過率低于約10g/m2/天。對于這些實施例中的某些，優(yōu)選濕氣透過率低于7. 5g/m2/天，更優(yōu)選低于5g/m2/天，最優(yōu)選低于4g/m2/天。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，優(yōu)選與該阻隔片被拉伸之前相比該適形阻隔片在整個片材上的濕氣透過率基本不變。對于這些實施例中的某些，該適形阻隔片具有低于約250，優(yōu)選低于150，更優(yōu)選低于IOOcmVm2/天的氧氣透過率。對于某些實施例，包括上述實施例中的任一者，該適形阻隔片已經(jīng)歷了超過2%至20%的范圍內(nèi)的抗拉伸長，并且與被拉伸前相比該阻隔片的濕氣透過率基本不變。對于這些實施例中的某些，伸長率為至少3%、至少4%或至少5%。對于這些實施例中的某些，伸長率為最多15%或最多10%。濕氣透過率(MVTR)是濕氣在穩(wěn)態(tài)條件下擴散透過膜的速率的量度，并且在本文中根據(jù)ASTM F 1249-90測量。MVTR通過安裝膜樣品作為分隔兩個腔室的隔膜來測量。一個腔室容納有濕空氣，另一腔室用干燥載氣緩慢吹掃。擴散透過該膜的任何濕氣與該干燥載氣混合。隨后測定該載氣的濕氣濃度。在下面實例中報道的濕氣透過率用Permatran-W6程序控制式水蒸汽透過率測試儀(Permatran-W6Programmable Water Vapor PermeabilityTester, Modern Controls, Inc. , M0C0N, Minneapolis, MN)測量。結(jié)果提供為整個膜上的濕氣透過率，單位為g/m2/天。干燥氮氣用作載氣。HPLC級水用于濕腔室中以產(chǎn)生100%濕度的環(huán)境。溫度設定為50°C，因而MVTR測量值對應于50°C和100%RH。所用的擴散室面積為50cm2。如上所指出的那樣，本文還提供了保護制品的方法，包括用保護性覆蓋物包封所述制品，所述保護性覆蓋物包括上述實施例中任一者所述的適形高阻隔片。對于某些實施例，所述制品為對水分或氧敏感的任何裝置或裝置部分。該保護性覆蓋物的一部分或全部可以是所述適形高阻隔片。實施例列舉以下為本文所述的某些實施例的列舉I. 一種適形阻隔片，其包括聚合物膜，在相同負荷下其具有比相同尺寸的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜高至少2 倍的拉伸伸長率拉伸伸長率；平面化層；和包含硅、碳和氫的等離子體沉積的無定形玻璃層；其中所述平面化層設置在所述聚合物膜上，所述無定形玻璃層沉積于所述平面化層上，以及其中所述阻隔片是充分適形的，在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的抗拉伸長后，與被拉伸前相比所述阻隔片的濕氣透過率基本不變。2.實施例I的阻隔片，其中當以12. 7至127微米的厚度測試時所述聚合物膜具有至少100%的斷裂伸長率。3.實施例I或?qū)嵤├?的阻隔片，其中所述平面化層具有大于I. 2微米且不大于6微米的厚度。4.實施例1、2和3中任一者的阻隔片，其中在無氫的基礎(chǔ)上所述無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于35原子百分比的碳，并且還包含小于45下至0且包括0原子百分比的氧。5.實施例4的阻隔片，其中所述阻隔片基本上是無色的。6.實施例1、2和3中任一者的阻隔片，其中在無氫的基礎(chǔ)上所述無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于50原子百分比的碳，并且還包含小于25下至0且包括0原子百分比的氧。7.實施例6的阻隔片，其中所述阻隔片為褐色。8.實施例I至7中任一者的阻隔片，其中所述無定形玻璃層具有0. 05微米至0. 5微米的厚度。9.實施例I至8中任一者的阻隔片，其中所述聚合物膜選自單層膜和多層膜。10.實施例I至9中任一項所述的阻隔片，其中所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、極低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚丙烯、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-己烯)、聚(乙烯-共-辛烯)、聚(乙烯-共-丁烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚氨酯、它們的共混物和它們的組合。11.實施例10的阻隔片，其中所述聚合物膜選自醋酸乙烯酯含量為2至32重量百分比的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、超低密度聚乙烯和線性低密度聚乙烯的共混物、低密度聚乙烯和聚氨酯。
12.實施例I至9中任一者的阻隔片，其中所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、極低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚丙烯、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚氨酯、熱塑性聚酯彈性體、它們的共混物和它們的組合。13.實施例12的阻隔片，其中所述聚合物膜選自醋酸乙烯酯含量為2至32重量百分比的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、超低密度聚乙烯和線性低密度聚乙烯的共混物、低密度聚乙烯、聚氨酯和熱塑性聚酯彈性體。14.實施例I至13中任一者的阻隔片， 其中所述聚合物膜具有不超過約150微米
的厚度。15.實施例I至14中任一者的阻隔片，其中所述聚合物膜具有至少約10微米的厚度。16.實施例I至15中任一者的阻隔片，其中所述平面化層為交聯(lián)聚合物。17.實施例16的阻隔片，其中所述交聯(lián)聚合物包含交聯(lián)多官能(甲基)丙烯酸酯。18.實施例17的阻隔片，其中所述多官能(甲基)丙烯酸酯為季戊四醇四丙烯酸酯。19.實施例I至18中任一者的阻隔片，其中所述阻隔片足夠透明而可看透所述阻隔片視覺觀察結(jié)構(gòu)。20.實施例I至19中任一者的阻隔片，其中所述阻隔片吸收或透過小于5%的藥物活性劑和/或賦形劑，其中所述藥物活性劑和賦形劑溶解、分散或懸浮于接觸并覆蓋所述阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面的組合物中。21.實施例I至20中任一者的阻隔片，其中所述阻隔片對月桂酸甲酯的任何吸收在如下速率下發(fā)生其中月桂酸甲酯的傳質(zhì)系數(shù)低于0. 005cm/秒，并且其中純月桂酸甲酯接觸阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面上。22. 一種制備適形阻隔片的方法，所述方法包括提供聚合物膜，在相同負荷下所述聚合物膜的伸長率比相同尺寸的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜高至少2倍；在所述聚合物膜上形成平面化層；以及將包含硅、碳和氫的無定形玻璃層等離子體沉積于所述平面化層上；其中所述阻隔片是充分適形的，在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的抗拉伸長后，與被拉伸前相比所述阻隔片的濕氣透過率基本不變。23.實施例22的方法，其中等離子沉積所述無定形玻璃層通過將包含有機硅化合物和任選的氧的氣體源引入容納有涂覆有所述平面化層的所述聚合物膜的腔室中來進行。24.實施例22或?qū)嵤├?3的方法，其中當以12. 7至127微米的厚度測試時所述聚合物膜具有至少100%的斷裂伸長率。25.實施例22、23、24中任一者的方法，其中所述平面化層具有大于I. 2微米且不大于6微米的厚度。26.實施例20至23中任一者的方法，其中在無氫的基礎(chǔ)上所述無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于35原子百分比的碳，并且還包含小于45下至0且包括0原子百分比的氧。27.實施例26的的方法，其中所述阻隔片基本上是無色的。
28.實施例22至25中任一者的方法，其中在無氫的基礎(chǔ)上所述無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于50原子百分比的碳，并且還包含小于25下至0且包括0原子百分比的氧。
29.實施例26的方法，其中所述阻隔片為褐色。30.實施例22至29中任一者的方法，其中所述無定形玻璃層具有0.05微米至0.5微米的厚度。31.實施例22至30中任一者的方法，其中所述聚合物膜選自單層膜或多層膜。32.實施例20至29中任一者的方法，其中所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、極低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚丙烯、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-己烯)、聚(乙烯-共-辛烯)、聚(乙烯-共-丁烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚氨酯、它們的共混物和它們的組合。33.實施例32的方法，其中所述聚合物膜選自醋酸乙烯酯含量為2至32重量百分比的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、超低密度聚乙烯和線性低密度聚乙烯的共混物、低密度聚乙烯和聚氨酯。34.實施例22至31中任一者的方法，其中所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、極低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚丙烯、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-己烯)、聚(乙烯-共-辛烯)、聚(乙烯-共-丁烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚氨酯、熱塑性聚酯彈性體、它們的共混物和它們的組合。35.實施例34的方法，其中所述聚合物膜選自醋酸乙烯酯含量為2至32重量百分比的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、超低密度聚乙烯和線性低密度聚乙烯的共混物、低密度聚乙烯、聚氨酯和熱塑性聚酯彈性體。36.實施例22至35中任一者的方法，其中所述聚合物膜具有不超過150微米的厚度。37.實施例22至36中任一者的方法，其中所述聚合物膜具有至少10微米的厚度。38.實施例22至37中任一者的方法，其中在所述聚合物膜上形成所述平面化層包括將可交聯(lián)組合物涂覆至所述聚合物膜上，其中所述可交聯(lián)組合物包含至少一種具有兩個或更多個烯鍵式不飽和基團的組分；以及使所述可交聯(lián)組合物交聯(lián)。39.實施例38的方法，其中所述至少一種具有兩個或更多個烯鍵式不飽和基團的組分為多官能(甲基)丙烯酸酯。40.實施例39的方法，其中所述多官能(甲基)丙烯酸酯為季戊四醇四丙烯酸酯。41.實施例22至40中任一者的方法，其中所述阻隔片足夠透明而可看透所述阻隔片視覺觀察結(jié)構(gòu)。42.實施例22至41中任一者的方法，其中所述阻隔片吸收或透過小于1%的藥物活性劑和/或賦形劑，其中所述藥物活性劑和賦形劑溶解、分散或懸浮于接觸并覆蓋所述阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面的組合物中。
43.實施例22至42中任一者的方法，其中所述阻隔片對月桂酸甲酯的任何吸收對月桂酸甲酯的任何吸收在如下速率下發(fā)生其中月桂酸甲酯的傳質(zhì)系數(shù)低于0. 005cm/秒，并且其中純月桂酸甲酯接觸阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面。44. 一種透皮藥物遞送裝置，其包括適形阻隔片，包括聚合物膜，在相同負荷下其具有比相同尺寸的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜高至少2倍的拉伸伸長率拉伸伸長率；平面化層；和等離子體沉積的無定形玻璃層，其包含硅、碳和氫；
其中所述平面化層設置在所述聚合物膜上，所述無定形玻璃層沉積在所述平面化層上，以及其中所述阻隔片是充分適形的，在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的拉伸伸長率拉伸伸長率，與伸長之前相比所述阻隔片的濕氣透過率基本不變；以及鄰接所述聚合物膜或所述無定形玻璃層的貯存器，所述貯存器包含以可釋放的方式儲存的一定劑量的藥物活性劑。45.實施例44的裝置，其中當以12. 7至127微米的厚度測試時所述聚合物膜具有至少100%的斷裂伸長率。46.實施例44或?qū)嵤├?5的裝置，其中所述平面化層具有大于I. 2微米且不大于6微米的厚度。47.實例44、45和46中任一者的裝置，其中在無氫的基礎(chǔ)上所述無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于50原子百分比的碳，并且還包含小于25下至0且包括0原子百分比的氧。48.實施例47的裝置，其中所述阻隔片基本上是無色的。49.實例44、45和46中任一者的裝置，其中在無氫的基礎(chǔ)上所述無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于50原子百分比的碳，并且還包含小于25下至0且包括0原子百分比的氧。50.實施例49的裝置，其中所述阻隔片為褐色。51.實施例44至50中任一者的裝置，其中所述無定形玻璃層具有0.05微米至0.5微米的厚度。52.實施例44至51中任一者的裝置，其中所述聚合物膜選自單層膜或多層膜。53.實施例40至48中任一者所述的裝置，其中所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、極低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚丙烯、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-己烯)、聚(乙烯-共-辛烯)、聚(乙烯-共-丁烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚氨酯、它們的共混物和它們的組合。54.實施例53的裝置，其中所述聚合物膜選自醋酸乙烯酯含量為2至32重量百分比的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、超低密度聚乙烯和線性低密度聚乙烯的共混物、低密度聚乙烯和聚氨酯。55.實施例40至48中任一者所述的裝置，其中所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚乙烯、中密度聚乙烯、低密度聚乙烯、極低密度聚乙烯、線性低密度聚乙烯、超低密度聚乙烯、聚丙烯、聚(乙烯-共-丙烯)、聚(乙烯-共-己烯)、聚(乙烯-共-辛烯)、聚(乙烯-共-丁烯)、聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、聚(乙烯-共-乙烯醇)、聚(乙烯-共-丙烯酸)、聚氨酯、熱塑性聚酯彈性體、它們的共混物和它們的組合。
56.實施例55的裝置，其中所述聚合物膜選自醋酸乙烯酯含量為2至32重量百分比的聚(乙烯-共-醋酸乙烯酯)、超低密度聚乙烯和線性低密度聚乙烯的共混物、低密度聚乙烯、聚氨酯和熱塑性聚酯彈性體。57.實施例40至56中任一者的裝置，其中所述聚合物膜具有不超過約150微米的厚度。58.實施例40至57中任一者的裝置，其中所述聚合物膜具有至少10微米的厚度。59.實施例44至58中任一者的裝置，其中所述平面化層為交聯(lián)聚合物。60.實施例59的裝置，其中所述交聯(lián)聚合物包含交聯(lián)多官能(甲基)丙烯酸酯。61.實施例60的裝置，其中所述多官能(甲基)丙烯酸酯為季戊四醇四丙烯酸酯。62.實施例44至61中任一者的裝置，其中所述阻隔片足夠透明而可透過所述阻隔片視覺觀察結(jié)構(gòu)。63.實施例44至62中任一者的裝置，其中所述貯存器包含壓敏粘合劑。64.實施例44至64中任一者的裝置，其中所述貯存器鄰接所述無定形玻璃層。65.實施例44至64中任一者的裝置，其中所述阻隔片吸收或透過小于1%的藥物活性劑和/或賦形劑，其中所述藥物活性劑和賦形劑溶解、分散或懸浮于接觸并覆蓋所述阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面的組合物中。66.實施例44至65中任一者的裝置，其中所述阻隔片對月桂酸甲酯的任何吸收對月桂酸甲酯的任何吸收在如下速率下發(fā)生其中月桂酸甲酯的傳質(zhì)系數(shù)低于0. 005cm/秒，并且其中純月桂酸甲酯接觸阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面。67.實施例44至63中任一者的裝置，其中所述貯存器鄰接所述聚合物膜。68.實施例44至63和67中任一者的裝置，其中所述阻隔片透過小于1%的藥物活性劑，其中所述藥物活性劑溶解、分散或懸浮于組合物中，所述組合物在所述阻隔片的與所述無定形玻璃層相對的一側(cè)接觸并覆蓋所述聚合物膜的主表面。69. 一種將藥物遞送至哺乳動物的方法，包括提供根據(jù)實施例40至62中任一者的透皮藥物遞送裝置；直接鄰接所述哺乳動物的皮膚設置所述貯存器的表面；以及讓所述貯存器直接鄰接所述皮膚保持足以提供治療效果的一段時間。70.實施例69的方法，其中所述適形阻隔片足夠透明使得可視覺觀察直接鄰接所述貯存器的所述皮膚來確定所述皮膚的狀況。71. 一種保護制品的方法，包括用保護性覆蓋物包封所述制品，所述保護性覆蓋物包括實施例I至21中任一者的適形高阻隔片。下面的實例將進一步說明本發(fā)明的目的和優(yōu)點，但這些實例中列舉的具體材料及其量以及其他條件和細節(jié)不應被解釋為是對本發(fā)明的不當限制。SM實例I
制備UV固化性聚合物溶液，其含有溶解于770克異丙醇中的220克季戊四醇四丙烯酸酯(可從Sartomer Company (Exton, PA)以商品名SR444商購獲得)；10克光引發(fā)劑ESACURE KK [可從 Lamberti S. p. A (Gallarate, Italy)商購獲得；CAS 名稱:苯,(I-苯基乙稀基)_，均聚物，Ar-(2-輕基-2_甲基_1_氧代丙基)衍生物；CAS登記號163702-01-0]。使用狹縫模具式涂布方法將所得的溶液在以30ft/min(9. 14m/min)的幅材速度涂覆于9英寸(22. 86cm)、76微米厚的電暈處理過的低密度聚乙烯醋酸乙烯酯共聚物膜(可從3M公司(St. Paul, MN)以商品名C0TRAN9705商購獲得)，其中溶液遞送速率可實現(xiàn)2微米干涂層厚度。使涂層在150 T下在線干燥并在氮氣氛下用以100%功率操作的UV燈(可從FusionUV Systems (Gaithersberg, MD)以商品名F600Fusion H LAMP商購獲得)固化，從而導致干燥涂層厚度為大約2微米。將上述涂覆聚合物的幅材裝載進美國專利No. 5，888，594中所示的用于制備等離子體涂層的涂覆系統(tǒng)的真空室內(nèi)并抽真空至大約5 X 10_4托(6. 65 X 10_2Pa)。將四甲基硅烷(TMS)蒸氣以360sccm的流量連續(xù)引入該腔室內(nèi)，并將氧氣以180sccm的流量連續(xù)引入腔室內(nèi)。將通過施加rf功率至滾筒電極引發(fā)等離子體并維持在2000瓦特。腔室內(nèi)的壓力平衡在14毫托(I. 86Pa)，DC自偏壓為大約-520V。連續(xù)轉(zhuǎn)動該筒以提供4英尺/min(l. 219m/min)的幅材速率，對應于在幅材橫越該筒時48秒的等離子體沉積時間。所得的等離子體涂覆的無定形玻璃層為淺棕褐色，厚度為約0. 3微米。將上述材料分成三份獨立的樣品，每份具有10. 81英寸(27. 46cm)的對角測量值和3:2的縱橫比。根據(jù)ASTM-D638測試規(guī)程，將樣品中的兩份置于伸長儀(可從MTS SystemsCorporation (Eden Prairie, MN)以商品名INSIGHT商購獲得)中。未修改卡緊裝置，將每份樣品的兩端夾在兩個鋼墊片之間，橫貫拉伸方向。分別用3磅(1.36kg)張力和6磅(2. 72kg)張力拉伸這兩份樣品。遵照ASTM F-1249、TAPPI T557和JIS K-7129測試規(guī)程，將每份樣品的50cm2小片置于濕氣透過率(MVTR)測試系統(tǒng)(可從M0C0N Company (Minneapolis, MN)以商品名PERMATRAN-ff, MODEL 700商購獲得)中，測試條件為50°C和100%濕度。測試結(jié)果示于表I中。
權(quán)利要求
1.一種適形阻隔片，其包括 聚合物膜，在相同負荷下其具有比相同尺寸的聚對苯ニ甲酸こニ醇酯膜高至少2倍的拉伸伸長率； 平面化層；和 包含硅、碳和氫的等離子體沉積的無定形玻璃層； 其中所述平面化層設置在所述聚合物膜上，所述無定形玻璃層沉積在所述平面化層上，并且 其中所述阻隔片是充分適形的，在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的拉伸伸長后，與伸長之前相比所述阻隔片的濕氣透過率基本不變。
2.根據(jù)權(quán)利要求I所述的阻隔片，其中所述平面化層具有大于I.2微米且不大于6微米的厚度。
3.根據(jù)權(quán)利要求I和2中任一項所述的阻隔片，其中在無氫的基礎(chǔ)上所述無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于35原子百分比的碳，并且還包含小于45下至O且包括O原子百分比的氧。
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的阻隔片，其中所述阻隔片基本上是無色的。
5.根據(jù)權(quán)利要求I至4中任一項所述的阻隔片，其中所述無定形玻璃層具有O.05微米至O. 5微米的厚度。
6.根據(jù)權(quán)利要求I至5中任一項所述的阻隔片，其中所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚こ烯、中密度聚こ烯、低密度聚こ烯、極低密度聚こ烯、線性低密度聚こ烯、超低密度聚こ烯、聚丙烯、聚(こ烯-共-丙烯)、聚(こ烯-共-己烯)、聚(こ烯-共-辛烯)、聚(こ烯-共-丁烯)、聚(こ烯-共-醋酸こ烯酷)、聚(こ烯-共-こ烯醇)、聚(こ烯-共-丙烯酸)、聚氨酷、熱塑性聚酯弾性體、它們的共混物和它們的組合。
7.根據(jù)權(quán)利要求I至6中任一項所述的阻隔片，其中所述平面化層為交聯(lián)聚合物。
8.根據(jù)權(quán)利要求I至7中任一項所述的阻隔片，其中所述阻隔片對月桂酸甲酯的任何吸收在如下速率下發(fā)生其中月桂酸甲酯的傳質(zhì)系數(shù)低于O. 005cm/秒，并且其中純月桂酸甲酷接觸所述阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面。
9.ー種制備適形阻隔片的方法，所述方法包括 提供聚合物膜，在相同負荷下其具有比相同尺寸的聚對苯ニ甲酸こニ醇酯膜高至少2倍的伸長率； 在所述聚合物膜上形成平面化層；以及 將包含硅、碳和氫的無定形玻璃層等離子體沉積至所述平面化層上； 其中所述阻隔片是充分適形的，在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的拉伸伸長后，與伸長之前相比所述阻隔片的濕氣透過率基本不變。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中等離子體沉積所述無定形玻璃層通過如下方式來進行將包含有機硅化合物和任選的氧的氣體源引入容納有涂覆有所述平面化層的所述聚合物膜的腔室中。
11.根據(jù)權(quán)利要求9和10中任一項所述的方法，其中所述平面化層具有大于I.2微米且不大于6微米的厚度。
12.根據(jù)權(quán)利要求9至11中任一項所述的方法，其中在無氫的基礎(chǔ)上所述無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于35原子百分比的碳，并且還包含小于45下至O且包括O原子百分比的氧。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述阻隔片基本上是無色的。
14.根據(jù)權(quán)利要求9至13中任一項所述的方法，其中所述無定形玻璃層具有O.05微米至O. 5微米的厚度。
15.根據(jù)權(quán)利要求9至14中任一項所述的方法，其中所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚こ烯、中密度聚こ烯、低密度聚こ烯、極低密度聚こ烯、線性低密度聚こ烯、超低密度聚こ烯、聚丙烯、聚(こ烯-共-丙烯)、聚(こ烯-共-己烯)、聚(こ烯-共-辛烯)、聚(こ烯-共-丁烯)、聚(こ烯-共-醋酸こ烯酷)、聚(こ烯-共-こ烯醇)、聚(こ烯-共-丙烯酸)、聚氨酷、熱塑性聚酯弾性體、它們的共混物和它們的組合。
16.根據(jù)權(quán)利要求9至15中任一項所述的方法，其中在所述聚合物膜上形成所述平面化層包括 將可交聯(lián)組合物涂覆至所述聚合物膜上，其中所述可交聯(lián)組合物包含至少ー種具有兩個或更多個烯鍵式不飽和基團的組分；以及 使所述可交聯(lián)組合物交聯(lián)。
17.根據(jù)權(quán)利要求9至16中任一項所述的方法，其中所述阻隔片對月桂酸甲酯的任何吸收在如下速率下發(fā)生其中月桂酸甲酯的傳質(zhì)系數(shù)低于O. 005cm/秒，并且其中純月桂酸甲酷接觸所述阻隔片的所述無定形玻璃層沉積于其上的一側(cè)的主表面。
18.一種透皮藥物遞送裝置，其包括 適形阻隔片，該適形阻隔片包括 聚合物膜，在相同負荷下其具有比相同尺寸的聚對苯ニ甲酸こニ醇酯膜高至少2倍的拉伸伸長率； 平面化層；和 等離子體沉積的無定形玻璃層，其包含硅、碳和氫， 其中所述平面化層設置在所述聚合物膜上，所述無定形玻璃層沉積在所述平面化層上，以及 其中所述阻隔片是充分適形的，在經(jīng)歷超過2%至20%的范圍內(nèi)的拉伸伸長后，與伸長之前相比所述阻隔片的濕氣透過率基本不變；以及 鄰接所述聚合物膜或所述無定形玻璃層的貯存器，所述貯存器包含以可釋放的方式儲存的一定劑量的藥物活性剤。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的裝置，其中所述平面化層具有大于I.2微米且不大于6微米的厚度。
20.根據(jù)權(quán)利要求18和19中任一項所述的裝置，其中在無氫的基礎(chǔ)上所述無定形玻璃層包含約20至40原子百分比的硅和大于35原子百分比的碳，并且還包含小于45下至O且包括O原子百分比的氧。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的裝置，其中所述阻隔片基本上是無色的。
22.根據(jù)權(quán)利要求18至21中任一項所述的裝置，其中所述無定形玻璃層具有O.05微米至O. 5微米的厚度。
23.根據(jù)權(quán)利要求18至22中任一者所述的裝置，其中所述聚合物膜包含選自如下的聚合物高密度聚こ烯、中密度聚こ烯、低密度聚こ烯、極低密度聚こ烯、線性低密度聚こ烯、超低密度聚こ烯、聚丙烯、聚(こ烯-共-丙烯)、聚(こ烯-共-己烯)、聚(こ烯-共-辛烯)、聚(こ烯-共-丁烯)、聚(こ烯-共-醋酸こ烯酷)、聚(こ烯-共-こ烯醇)、聚(こ烯-共-丙烯酸)、聚氨酷、熱塑性聚酯弾性體、它們的共混物和它們的組合。
24.一種將藥物遞送至哺乳動物的方法，該方法包括 提供根據(jù)權(quán)利要求18至23中任一項所述的透皮藥物遞送裝置； 直接鄰接所述哺乳動物的皮膚設置所述貯存器的表面；以及 讓所述貯存器直接鄰接所述皮膚保持足以提供治療效果的一段時間。
25.一種保護制品的方法，該方法包括用保護性覆蓋物包封所述制品，所述保護性覆蓋物包括根據(jù)權(quán)利要求I至8中任一項所述的適形高阻隔片。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種適形阻隔片，所述阻隔片包括聚合物膜，在相同的負荷下所述聚合物膜的拉伸伸長率拉伸伸長率比相同尺寸的聚對苯二甲酸乙二醇酯膜高至少2倍；平面化層；和包含硅、碳和氫的等離子體沉積的無定形玻璃層；其中所述平面化層沉積在所述聚合物膜上，所述無定形玻璃層沉積在所述平面化層上，并且其中所述阻隔片是足夠適形的使得在經(jīng)歷在超過2%至20%范圍內(nèi)的拉伸伸長率拉伸伸長率，與被拉伸前相比所述阻隔片的濕氣透過率基本不變，提供了一種制備所述適形阻隔片的方法，提供了一種包括所述適形阻隔片的透皮裝置，提供了一種使用所述裝置將藥物遞送至哺乳動物的方法，以及提供了用所述適形阻隔片保護制品的方法。
文檔編號B32B27/14GK102639322SQ201080054244
公開日2012年8月15日 申請日期2010年11月29日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月30日
發(fā)明者丹尼爾·O·馬納羅, 威廉·G·貝斯特, 威廉·布萊克·科爾布, 布魯斯·D·克盧格, 瑞安·D·戈登, 莫塞斯·M·大衛(wèi) 申請人:3M創(chuàng)新有限公司