專利名稱：用作外科植入物的共價(jià)鍵合的親水性涂層組合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及用作外科植入物的涂層材料。具體講，本發(fā)明涉及與外科植入物的表面共價(jià)鍵合的親水性共價(jià)交聯(lián)共聚物。
背景技術(shù)：
既有剛性又可折疊的可植入眼鏡材料是已知的。眼科植入物中最常用的剛性材料是聚甲基丙烯酸甲酯(“PMMA”)?？烧郫B的眼內(nèi)透鏡(“IOL”)材料通常可分成三類聚硅氧烷材料、水凝膠材料和非水凝膠(“疏水的”)丙烯酸材料。例如可參考“可折疊的眼內(nèi)透鏡”(Ed.Martin et al.，SlackIncorporated，Thorofare，New Jersey(1993))。對(duì)于本申請(qǐng)來說，疏水丙烯酸材料是室溫下吸水小于約5％的丙烯酸材料。
眼科植入物中所使用的聚硅氧烷和非水凝膠丙烯酸材料在植入物插入眼內(nèi)期間或之后可潛在地?fù)p壞內(nèi)皮細(xì)胞，也可能損壞其它細(xì)胞或組織。這些材料通常是疏水和/或發(fā)粘的并可將細(xì)胞拖離與植入物接觸的眼組織。尤其在晶狀I(lǐng)OL｀s植入囊袋(capsular bag)和虹膜之間的情況下，甚至在植入物到達(dá)其目標(biāo)位置之后植入物與周圍的細(xì)胞或組織存在顯著物理接觸。
發(fā)明概述本發(fā)明涉及用作外科植入物，尤其是含聚硅氧烷、疏水丙烯酸或水凝膠材料的眼科植入物的親水涂層組合物。更具體地說，本發(fā)明涉及用作植入物的共聚涂層材料，其中所述共聚涂層材料含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和一種選自下列的親水單體(甲基)丙烯酸羥烷基酯、聚乙二醇(200-500)單(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(200-500)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺。該涂層材料可吸收約40-70％的水。
本發(fā)明還涉及在植入物的表面上涂覆該涂層共聚物的方法，其中所述涂層共聚物含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和如上所定義的親水單體。在一個(gè)實(shí)施方案中，該方法包括將含潛交聯(lián)劑的共聚物溶于溶劑中以形成涂層溶液，使涂層溶液與植入物的表面接觸，和活化涂層共聚物中的潛交聯(lián)劑。在另一實(shí)施方案中，該方法包括將共聚物溶于溶劑中以形成涂層溶液，向涂層溶液中加入交聯(lián)劑，使涂層溶液與植入物的表面接觸，和加熱涂覆的植入物，使之產(chǎn)生交聯(lián)。
發(fā)明詳述除非另有說明，所有的量均以重量％表示。
本發(fā)明的涂層材料是一種共聚物，含有(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和一種選自下列的親水單體(甲基)丙烯酸羥烷基酯、聚乙二醇(200-500)單(甲基)丙烯酸酯、聚乙二醇(200-500)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺。優(yōu)選的親水單體是(甲基)丙烯酸羥烷基酯，最優(yōu)選的是甲基丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸1，3-二羥丙酯、甲基丙烯酸2，3-二羥丙酯、甲基丙烯酸1，3-二羥丙酯和甲基丙烯酸2，3-二羥丙酯的混合物(“GMMA”)、甲基丙烯酸單甲氧基甘油基酯及其混合物。最優(yōu)選的(甲基)丙烯酸2-苯乙酯是甲基丙烯酸2-苯乙酯(“2-PEMA”)。
涂層材料可吸收約40-70％的水，優(yōu)選約42-55％的水。共聚物單體的比例取決于所需的含水量，各自的濃度范圍通常是，(甲基)丙烯酸2-苯乙酯為約25-60％和親水單體為約40-75％。在最優(yōu)選的實(shí)施方案中，所需的含水量為約42-55％、該涂層材料含約25-40％2-PEMA和約25-35％GMMA。
在一個(gè)實(shí)施方案中，除了上述的組分外，涂層材料還含潛交聯(lián)劑如嵌段異氰酸酯。合適的嵌段異氰酸酯化合物包括咪唑嵌段的甲基丙烯酸異氰酸乙酯。在該實(shí)施方案中，潛交聯(lián)劑與涂層共聚物中其它組分共聚。在另一可選擇的實(shí)施方案中，直到涂層聚合物溶解形成涂層溶液的時(shí)刻才加入交聯(lián)劑。適于在該可選擇的實(shí)施方案中使用的交聯(lián)劑的實(shí)例包括二咪唑嵌段的1，12-異氰酸十二烷基酯和過氧化物，如過氧化苯甲酰和過氧化2，4-二氯苯甲酰。
除了其它因素外，本發(fā)明涂層組合物中所含的交聯(lián)劑量取決于所選擇的交聯(lián)劑和所需的交聯(lián)程度。通常，交聯(lián)涂層組合物并將其固定在植入物的表面所必須的交聯(lián)劑量在異氰酸酯的情況下為約0.5-3％，在過氧化物的情況下為約3-6％。
使所選擇的(甲基)丙烯酸2-苯乙酯、親水單體和聚合引發(fā)劑(任選潛交聯(lián)劑)結(jié)合以形成涂層組合物并固化該涂層組合物，從而制備共聚的涂層材料?？墒褂萌魏晤愋偷木酆弦l(fā)劑，包括熱引發(fā)劑和光引發(fā)劑，只要能活化引發(fā)劑，但不活化潛交聯(lián)劑(若存在的話)即可。優(yōu)選的引發(fā)劑是UV和藍(lán)光活化的引發(fā)劑。最優(yōu)選的引發(fā)劑是苯甲酰氧化膦引發(fā)劑、用藍(lán)光活化的2，4，6-三甲基苯甲酰二苯基氧化膦(“TPO”)。本發(fā)明涂層組合物中結(jié)合引發(fā)劑的用量取決于固化條件。然而，通常用量為約3％(w/w)或更低，優(yōu)選約2％(w/w)或更低，最優(yōu)選約1％(w/w)。
為了防止過早交聯(lián)，本發(fā)明的涂層組合物不含大量具有多于一個(gè)不飽和鍵的單體。這些組分包括通常的交聯(lián)單體二甲基丙烯酸乙二醇酯、二甲基丙烯酸二甘醇酯、二丙烯酸乙二醇酯、甲基丙烯酸烯丙酯、丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸1，3-丙二醇酯、二甲基丙烯酸1，6-己二醇酯、二甲基丙烯酸1，4-丁二醇酯、二丙烯酸聚環(huán)氧乙烷酯等。
除了(甲基)丙烯酸2-苯乙酯、親水單體、任何潛交聯(lián)劑和聚合引發(fā)劑外，涂層組合物任選地包括一種或多種選自下列的組分可與(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和親水單體共聚的UV吸收劑、可與(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和親水單體共聚的阻擋藍(lán)光的色料、降低混濁或開裂的反應(yīng)性增塑劑和在涂層共聚物內(nèi)部延遲交聯(lián)的鏈轉(zhuǎn)移劑。
紫外吸收發(fā)色團(tuán)可以是任何吸收波長(zhǎng)短于約400nm光的化合物，但不吸收任何實(shí)質(zhì)性量的可見光。合適的可共聚的紫外吸收化合物是美國(guó)專利No.4,304,895中公開的取代2-羥基二苯甲酮和美國(guó)專利No.4,528,311中公開的2-羥基-5-丙烯酰苯基-2H-苯并三唑。最優(yōu)選的紫外吸收化合物是2-(3｀-甲代烯丙基-2｀-羥基-5｀-甲基苯基)苯并三唑。合適的可共聚的阻擋藍(lán)光的發(fā)色團(tuán)包括美國(guó)專利No.5,470,932中公開的那些。若選擇藍(lán)光活化的聚合引發(fā)劑和加入阻擋藍(lán)光的色料，則必須調(diào)整聚合引發(fā)劑的種類或濃度以使任何干擾最小化。
合適的反應(yīng)性增塑劑或軟化劑包括聚乙二醇(200-2000)單(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200-2000)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯，其中優(yōu)選甲基丙烯酸酯類，且最優(yōu)選聚乙二醇(400)單甲基醚單甲基丙烯酸酯。視需要或所需，反應(yīng)性增塑劑的量在約5-25％范圍內(nèi)。取決于植入物的功能和涂層的厚度，可容許一定程度的混濁或開裂，從而可不要求反應(yīng)性增塑劑。
鏈轉(zhuǎn)移劑，若存在的話，典型地加入量為0.01-0.4％。許多鏈轉(zhuǎn)移劑是本領(lǐng)域已知的。合適的鏈轉(zhuǎn)移劑的實(shí)例包括1-十二烷硫醇和2-巰基乙醇。
固化涂層共聚物后，通過將涂層共聚物溶于溶劑或溶劑的混合物，如50∶50(重量份)乙醇和2-戊酮的混合物以制備涂層溶液。溶劑或溶劑的混合物的選擇是應(yīng)該得到透明、均勻的涂層溶液，其中所選擇的溶劑或溶劑混合物不會(huì)蒸發(fā)得太快而導(dǎo)致混濁的涂層。若涂層共聚物中不含潛交聯(lián)劑，則向涂層溶液中加入交聯(lián)劑如二咪唑嵌段的1，12-異氰酸十二烷基酯或過氧化物。
涂層溶液中的涂層共聚物濃度取決于所需的涂層厚度。其它影響涂層厚度的因素包括涂層溶液的粘度、涂層溶液和植入物的溫度和所選擇溶劑的蒸發(fā)速度。通常，本發(fā)明的涂層厚度不多于1微米，優(yōu)選約0.5微米厚。最小約0.01微米的涂層厚度可能是必須的，這使得涂層能經(jīng)受植入物的任何操作(如IOL的折疊)和在植入或在患者的目標(biāo)位置長(zhǎng)期放置期間所引起的任何磨損。在浸漬涂層法中，涂層溶液中約7-9％的涂層共聚物濃度將典型地制備約0.5微米厚的涂層。
利用常規(guī)的技術(shù)，如紡絲或浸漬涂層法，將涂層溶液涂覆到植入物上，其中優(yōu)選浸漬涂層。優(yōu)選快速浸漬植入物，從而使涂層溶液中的溶劑所引起的植入物的任何溶脹變小。
在植入物上涂覆涂層之后，干燥該涂層，其中優(yōu)選兩步干燥法。首先使涂布的植入物在空氣中干燥到大部分或所有溶劑已揮發(fā)(通常15分鐘)，第二，在高溫，約80-110℃下烘烤涂覆的植入物以盡可能除去殘留的溶劑和活化交聯(lián)劑。優(yōu)選的干燥方法包括室溫空氣干燥15分鐘，接著對(duì)嵌段異氰酸酯交聯(lián)劑來說，在100℃下烘烤約2小時(shí)，對(duì)過氧化物交聯(lián)劑來說，在110℃下烘烤約3-5小時(shí)。
一旦通過活化交聯(lián)劑所形成的共價(jià)鍵將涂層固定在植入物的表面上后，用溶劑或溶劑混合物，包括在制備涂層溶液中所使用的基礎(chǔ)溶劑，都不可能除去涂層。涂層共價(jià)鍵合在植入物的表面上后，若植入物是ACRYSOFIOL，則可通過在合適的溶劑如丙酮中提取的方式除去涂層(植入物)中任何雜質(zhì)或未鍵合的組分。為了防止提取工藝期間損壞涂層和/或基質(zhì)，涂層和基質(zhì)對(duì)提取溶劑的溶脹響應(yīng)不應(yīng)該太不相同，這一點(diǎn)是重要的。為了防止涂層的開裂或龜裂，涂層的溶脹應(yīng)大于或等于基質(zhì)的溶脹。
在操作涂覆的植入物之前，優(yōu)選水化涂層數(shù)秒，以降低涂層的開裂或其它損壞。
適于用本發(fā)明親水性涂層涂覆的植入物優(yōu)選由疏水丙烯酸材料制備，但也可以是聚硅氧烷或硅氧烷-丙烯酸共聚物或水凝膠。優(yōu)選的疏水丙烯酸材料是美國(guó)專利Nos.5,290,892和5,693,095(此處將其全部?jī)?nèi)容引入?yún)⒖?中所公開的那些。若植入物是IOL，則本發(fā)明的涂層可與用作“硬質(zhì)”IOL(即以展開的狀態(tài)插入)或“可折疊”或“軟質(zhì)”IOL(即以可折疊或壓縮狀態(tài)插入)的基質(zhì)材料結(jié)合使用。例如，待涂覆的IOL材料可以是美國(guó)專利Nos.5,693,095或5,331,073中所公開的那些IOL材料。可在整個(gè)IOL或僅在部分IOL上涂覆該涂層。此處所使用的“植入物”包括隱形眼鏡。
為了制備待涂覆的植入材料，使其能接受涂層，在涂覆本發(fā)明的涂層組合物之前，將待涂覆的表面暴露于反應(yīng)性等離子體氣體是必須或所需的。合適的反應(yīng)性等離子體氣體包括氧化氣體如氧氣。合適的等離子體室是Advanced Plasma Systems，Inc制造的P2CIM B-系列等離子體室。使用這樣一種等離子體室，其中合適的等離子體參數(shù)包括功率＝400W，等離子體氣體＝氧氣；等離子體氣體的壓力＝225mTorr；暴露時(shí)間＝4-6分鐘。
下述實(shí)施例用于闡述但不是限制本發(fā)明實(shí)施例1-2(潛交聯(lián)劑)制備下表1所示的配料并在聚丙烯夾板模具(10mm×20mm×0.9mm)中固化。使用Kulzer Palatray CU藍(lán)光儀(12-14mW/cm2)，通過在藍(lán)光下暴露1小時(shí)使配料固化。
涂層溶液的制備將實(shí)施例1的涂層共聚物溶解在21∶3∶2(重量份)2-戊酮∶乙醇∶二氯甲烷溶劑中，得到8.4％的溶液。將實(shí)施例2的涂層共聚物溶解在2-戊酮中得到8.0％的溶液。通過Gelman玻璃纖維高級(jí)分離片(Acrodisc)(1微米)過濾所得的溶液，得到無顆粒的涂層溶液。
涂層的涂覆使用1.8％Perkadox-16作為熱引發(fā)劑，制備含65％丙烯酸2-苯乙酯，30％甲基丙烯酸2-苯乙酯，1.8％鄰甲代TinuvinP和3.2％二丙烯酸1，4-丁二醇酯的共聚物。在如上所述的夾板模具中固化該共聚物，用丙酮提取約2小時(shí)，室溫下在空氣中干燥約1小時(shí)，然后在烘箱中在100℃下干燥約1小時(shí)。以確定的板材形式存在的該材料用作所有實(shí)施例的植入物/基質(zhì)材料(“植入板材”)。
將植入板材浸漬在涂層溶液中。應(yīng)注意由于溶劑會(huì)溶脹樣品，應(yīng)減小樣品在涂層溶液中的浸漬時(shí)間。使涂覆的植入物室溫下在空氣中干燥約15分鐘，接著在100℃下烘烤2小時(shí)以活化潛交聯(lián)劑和將涂層固定在植入物的表面上。
表1(所有量均是重量份)


實(shí)施例3(形成涂層溶液時(shí)加入交聯(lián)劑)除了涂層共聚物含有下表2所示的組分外，根據(jù)實(shí)施例1-2的上述步驟制備涂覆用的植入板材。使用Kulzer Palatray CU儀固化該涂層共聚物1小時(shí)。將該涂層共聚物溶解在2-戊酮中形成涂層溶液，得到8.0％溶液。浸漬涂覆植入板材，室溫下在空氣中干燥15分鐘，然后在100℃下烘烤2小時(shí)以脫去異氰酸酯交聯(lián)劑并將涂層固定在植入物的表面上。
表2(所有量均是重量份)

通過一些優(yōu)選的實(shí)施方案已本發(fā)明，然而，應(yīng)當(dāng)理解的是其它具體的形式或變化也可包括在本發(fā)明范圍內(nèi)，而沒有脫離其精神或主要特征。因此，上述的實(shí)施方案被認(rèn)為各方面均是示例性而不是限制性的，本發(fā)明的范圍通過所附的權(quán)利要求而不是前述的說明書來表示。
權(quán)利要求
1.一種用于外科植入物的共聚物涂層組合物，其中該涂層組合物含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和一種選自下列的親水單體(甲基)丙烯酸羥烷基酯、聚乙二醇(200-500)單(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200-500)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺，以及交聯(lián)劑，所述涂層組合物可吸收約40-70％的水。
2.權(quán)利要求1的涂層組合物，其中親水單體是(甲基)丙烯酸羥烷基酯。
3.權(quán)利要求2的涂層組合物，其中(甲基)丙烯酸2-苯乙酯是甲基丙烯酸2-苯乙酯，親水單體選自甲基丙烯酸2-羥乙酯、甲基丙烯酸1，3-二羥丙酯、甲基丙烯酸2，3-二羥丙酯、甲基丙烯酸1，3-二羥丙酯和甲基丙烯酸2，3-二羥丙酯的混合物、甲基丙烯酸單甲氧基甘油基酯及其混合物。
4.權(quán)利要求3的涂層組合物，其中親水單體是甲基丙烯酸1，3-二羥丙酯和甲基丙烯酸2，3-二羥丙酯的混合物。
5.權(quán)利要求1的涂層組合物，其中該涂層組合物可吸收約42-55％的水。
6.權(quán)利要求1的涂層組合物，其中該涂層組合物含約25-60％(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和約40-75％親水單體。
7.權(quán)利要求6的涂層組合物，其中該涂層組合物含約25-40％(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和約25-35％親水單體。
8.權(quán)利要求1的涂層組合物，其中交聯(lián)劑選自嵌段異氰酸酯和過氧化物。
9.權(quán)利要求8的涂層組合物，其中交聯(lián)劑選自咪唑嵌段的甲基丙烯酸異氰酸乙酯、二咪唑嵌段的1，12-異氰酸十二烷基酯，過氧化苯甲酰和過氧化2，4-二氯苯甲酰。
10.權(quán)利要求1的涂層組合物，其中該涂層組合物進(jìn)一步含一種或多種選自下列的組分可與(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和親水單體共聚的UV吸收劑、可與(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和親水單體共聚的阻擋藍(lán)光的色料、反應(yīng)性增塑劑和鏈轉(zhuǎn)移劑。
11.權(quán)利要求10的涂層組合物，其中該涂層組合物含選自聚乙二醇(200-2000)單(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200-2000)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯的反應(yīng)性增塑劑。
12.權(quán)利要求11的涂層組合物，其中反應(yīng)性增塑劑是聚乙二醇(400)單甲基醚單甲基丙烯酸酯。
13.權(quán)利要求10的涂層組合物，其中該涂層組合物含選自1-十二烷硫醇和2-巰基乙醇的鏈轉(zhuǎn)移劑。
14.一種含涂層和基質(zhì)的外科植入物，其中通過共價(jià)鍵將涂層附著在基質(zhì)上，該涂層的厚度為約0.01-1微米，該涂層含有一種共價(jià)交聯(lián)的共聚物，所述共聚物含有(甲基)丙烯酸2-苯乙酯，一種親水單體以及交聯(lián)劑，，所述親水單體選自(甲基)丙烯酸羥烷基酯、聚乙二醇(200-500)單(甲基)丙烯酸酯，聚乙二醇(200-500)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺，和所述涂層組合物可吸收約40-70％的水。
15.權(quán)利要求14的涂覆的外科植入物，其中基質(zhì)含疏水丙烯酸材料。
16.一種向外科植入物上涂覆涂層的方法，包括下述步驟a)制備未交聯(lián)的含(甲基)丙烯酸2-苯乙酯和一種親水單體的共聚物，以及任選地一種潛交聯(lián)劑，所述親水單體選自(甲基)丙烯酸羥烷基酯、聚乙二醇(200-500)單(甲基)丙烯酸酯，聚乙二醇(200-500)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺，該共聚物可吸收約40-70％的水，b)將該共聚物溶于有機(jī)溶劑以形成涂層溶液，若共聚物不含潛交聯(lián)劑，則接著向溶液中加入交聯(lián)劑，c)向植入物上涂覆該涂層溶液，d)干燥植入物上的涂層溶液，使?jié)摻宦?lián)劑或交聯(lián)劑活化，共聚物共價(jià)鍵合到植入物上。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種用于植入物的共價(jià)鍵合的親水共聚物涂層材料。該共聚物涂層含(甲基)丙烯酸2－苯乙酯和一種選自下列的親水單體:(甲基)丙烯酸羥烷基酯、聚乙二醇(200－500)單(甲基)丙烯酸酯和聚乙二醇(200－500)單甲基醚單(甲基)丙烯酸酯和丙烯酰胺,以及交聯(lián)劑。
文檔編號(hào)G02C7/04GK1371481SQ00812278
公開日2002年9月25日 申請(qǐng)日期2000年8月23日 優(yōu)先權(quán)日1999年9月2日
發(fā)明者A·R·萊波尤弗 申請(qǐng)人:愛爾康公司