專(zhuān)利名稱(chēng)：操作多次反射離子阱的方法
操作多次反射離子阱的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及離子在其中經(jīng)歷多次往復(fù)反射和/或在一組電極的影響下 沿封閉軌道行進(jìn)的帶電粒子阱。本發(fā)明具體還涉及操作這樣的阱的方法， 而且允許多離子種類(lèi)的高性能分離以便后續(xù)的檢測(cè)或碎裂。發(fā)明背景當(dāng)前存在用于俘獲或存儲(chǔ)帶電粒子以便質(zhì)譜測(cè)量的許多已知裝置和技術(shù)。在某些這樣的裝置中，例如三維RF阱、線性多極RF阱、以及更近開(kāi) 發(fā)的"軌道阱"中，注入到阱中或在阱內(nèi)形成的離子以簡(jiǎn)諧運(yùn)動(dòng)的方式在阱 內(nèi)振蕩。在該情況下，通過(guò)向阱施加振蕩場(chǎng)可選擇離子以便向上發(fā)送至其 它阱、進(jìn)行質(zhì)量分析/檢測(cè)等等。這是因?yàn)橼鍍?nèi)給定質(zhì)荷比的所有離子具有 久期振蕩頻率，從而通過(guò)向整個(gè)阱施加時(shí)變場(chǎng)特定質(zhì)荷比的離子被共振地 激發(fā)到阱之外。然而，在其它多次反射系統(tǒng)中，離子不會(huì)經(jīng)受簡(jiǎn)諧運(yùn)動(dòng)。這樣的阱的 一個(gè)示例是具有兩個(gè)相對(duì)的反射鏡的靜電阱。在這樣的阱中，離子在一個(gè) 或多個(gè)場(chǎng)的作用下反復(fù)橫穿一空間而且被至少兩個(gè)離子反射鏡反射。在此 類(lèi)阱中，施加振蕩場(chǎng)將不會(huì)僅選擇一種質(zhì)荷比的離子。這是因?yàn)橐环N質(zhì)荷 比的離子以一定范圍的頻率分量在阱內(nèi)振蕩，而不是像它們以簡(jiǎn)諧運(yùn)動(dòng)的 方式振蕩時(shí)的僅一種頻率分量。雖然各個(gè)質(zhì)荷比的離子具有唯一的振蕩周 期，但它們不會(huì)以正弦運(yùn)動(dòng)的方式振蕩，而且它們可被具有一定范圍頻率 的正弦時(shí)變場(chǎng)激發(fā)。由于這個(gè)原因，向阱施加單頻正弦激發(fā)場(chǎng)將會(huì)激發(fā)具 有一定范圍質(zhì)荷比的離子，因此不能用來(lái)高質(zhì)量分辨率地選擇離子。雖然不同質(zhì)荷比的離子會(huì)具有類(lèi)似的頻率分量，但是如上所述它們?cè)?阱中仍將具有唯一的阱內(nèi)振蕩周期。換言之，質(zhì)荷比為(m/z),的離子將在時(shí)間h、 t2、 t3、 tt…時(shí)通過(guò)阱中的想象點(diǎn)，其中(12-") = (1342) = (14-13)...;而具有質(zhì)荷比(m/z)2的不同種類(lèi)的離子將在時(shí)間ta、 tb、 te、 td…時(shí)通過(guò)同一點(diǎn)， 其中(Vta)KVtb) = (td-tc)...，但其中(Vta)不等于(t2-t!)。因此，通過(guò)在特定時(shí)間向阱的特定局部部分施加激發(fā)場(chǎng)，給定質(zhì)荷比 的離子可被激發(fā)。雖然有可能僅激發(fā)感興趣的離子(即僅具有期望質(zhì)荷比 m/z的離子)，但實(shí)際上一般采用相反做法，即向除具有感興趣質(zhì)荷比的離子之外的所有離子施加激發(fā)場(chǎng)，以使不合需要的離子被激發(fā)到阱外或使它 們與阱內(nèi)的結(jié)構(gòu)碰撞和被丟棄。每當(dāng)感興趣的離子處于激發(fā)區(qū)時(shí)反復(fù)關(guān)閉激發(fā)場(chǎng)使阱內(nèi)離子的質(zhì)荷比范圍減小。單一狹窄范圍的質(zhì)荷比的離子按照 此方式進(jìn)行選擇。激發(fā)場(chǎng)通常通過(guò)向靠近阱內(nèi)離子路徑定位的偏轉(zhuǎn)電極施 加電壓脈沖產(chǎn)生。采用這樣的原理的典型現(xiàn)有技術(shù)反射阱在US-A-3,226,543中描述。這 里，正離子在構(gòu)成反射阱的兩個(gè)正偏置的反射電極之間行進(jìn)。反射電極中 的一個(gè)僅當(dāng)期望質(zhì)荷比的離子抵達(dá)它時(shí)才施加正反射偏置，而所有其它離 子則通過(guò)斷電的(de-energized)反射鏡以使它們被丟棄。類(lèi)似的反射阱在 US-A-6,013,913中描述；提供了相對(duì)的反射電極，而且這些電極中的一個(gè) 在特定的時(shí)間間隔期間不偏置以允許期望的離子通過(guò)反射鏡到達(dá)檢測(cè)器。 在US-A-6,013,913中，為了改善傳輸，在相對(duì)的反射鏡之間采用了靜電粒 子引導(dǎo)件(guide)。此引導(dǎo)件還允許離子從離子飛行路徑的選擇性噴射。越來(lái)越高的質(zhì)荷比分辨率可利用如上所述的反復(fù)激發(fā)技術(shù)實(shí)現(xiàn)，只要 離子同步地振蕩且可被保持在阱中充分長(zhǎng)的時(shí)間周期。兩個(gè)這些需求通常 都受阱的離子光學(xué)缺陷限制，該離子光學(xué)缺陷限制了有用的時(shí)間周期—— 一旦已到達(dá)阱的分辨率極限，繼續(xù)使離子振蕩就不能獲得什么了。額外的 振蕩僅僅使離子暴露于與阱中背景氣的進(jìn)一步散射事件。通常，時(shí)間限制 是數(shù)毫秒到數(shù)百毫秒量級(jí)。在某些現(xiàn)有技術(shù)系統(tǒng)中，比如在以上引用的US-A-6，888,130中所描述 的，阱可選地有時(shí)工作于相對(duì)較低質(zhì)荷比分辨率，從而連續(xù)但相對(duì)較大質(zhì) 荷比范圍的離子在一個(gè)級(jí)被選擇和噴射以便進(jìn)一步處理或檢測(cè)?，F(xiàn)有技術(shù)的離子噴射方法具有嚴(yán)重的缺點(diǎn)，因?yàn)橐淮蝺H選擇一種質(zhì)荷 比的離子(在高分辨率時(shí))、或連續(xù)范圍鄰近質(zhì)荷比的離子(在低分辨率時(shí))。在高分辨率時(shí)，在阱的每一次填充期間僅可選擇一個(gè)離子種類(lèi)，即 在每個(gè)有用的時(shí)間周期中僅可分析一個(gè)離子種類(lèi)。對(duì)于其中父離子將被選擇的單個(gè)MS/MS實(shí)驗(yàn)，這也許能滿足要求。然而，為了在高分辨率或多次 MS/MS實(shí)驗(yàn)時(shí)獲得擴(kuò)展質(zhì)譜，將會(huì)需要許多次阱填充和長(zhǎng)的實(shí)耗時(shí)間。如 果要分析的樣本材料有限，則利用此方法僅可分析小質(zhì)量范圍。在鄰近質(zhì) 荷比范圍的低分辨率質(zhì)量檢測(cè)的情況下，存在另外的問(wèn)題。在下一級(jí)的處 理或檢測(cè)中，典型的高動(dòng)態(tài)范圍檢測(cè)器(由諸如具有倍增電極陣列的通道 倍增器或電子倍增器之類(lèi)的帶電粒子倍增檢測(cè)系統(tǒng)構(gòu)成)的響應(yīng)時(shí)間是 1-10毫秒量級(jí)。飛行時(shí)間質(zhì)譜儀的專(zhuān)用檢測(cè)器能夠有較短的響應(yīng)時(shí)間，雖 然它們的動(dòng)態(tài)范圍通常較小。其原因是這樣的檢測(cè)器中的峰值電流與較慢 的常規(guī)檢測(cè)器中的峰值電流相當(dāng)，而質(zhì)量峰的持續(xù)時(shí)間(從而檢測(cè)到的總 電荷)卻小得多。離開(kāi)多次反射阱的離子包的典型脈寬是20-100 ns量級(jí)。 這比典型檢測(cè)器的響應(yīng)時(shí)間短幾個(gè)數(shù)量級(jí)，從而限制了顯著不同豐度的鄰 近質(zhì)荷比的離子的分辨率。發(fā)明內(nèi)容針對(duì)此背景，且根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種操作多次反射或 封閉軌道離子阱組件的方法，該方法包括以下步驟(a)標(biāo)識(shí)來(lái)自注入離 子阱或在其中形成的離子種類(lèi)的超集的感興趣的多個(gè)(n3)離子種類(lèi)，已 標(biāo)識(shí)種類(lèi)的每一個(gè)經(jīng)歷沿離子阱內(nèi)的路徑的基本同步的振蕩或沿軌道運(yùn) 行，振蕩或沿軌道運(yùn)行具有該種類(lèi)的相應(yīng)質(zhì)荷比m/zn的特征周期而且所述 n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的每一個(gè)的周期都不同；(b)將在離子阱中定位的或毗鄰 離子阱定位的離子門(mén)在第一門(mén)控狀態(tài)和第二門(mén)控狀態(tài)之間切換，在第一門(mén) 控狀態(tài)中沿第一離子路徑引導(dǎo)沿離子阱內(nèi)路徑通過(guò)的已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子， 而在第二門(mén)控狀態(tài)中沿不同的第二離子路徑引導(dǎo)沿離子阱內(nèi)路徑通過(guò)的未 被標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子，其中離子門(mén)在多個(gè)時(shí)刻T被切換成所述第一門(mén)控狀態(tài)， 這些時(shí)刻的第一子集Ta (d)根據(jù)感興趣的n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第一種類(lèi)的 離子的特征周期確定，這些時(shí)刻的第二子集Tb (bSl)不同于第一子集且根 據(jù)感興趣的n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第二種類(lèi)的離子的不同特征周期確定，而且對(duì)感興趣的n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的任意其它(n-2)個(gè)也是如此；藉此已標(biāo)識(shí)為 感興趣的那些種類(lèi)的離子與未被這樣標(biāo)識(shí)的那些離子分離。通過(guò)離子阱，可構(gòu)想約束離子以使其沿限定的振蕩或軌道路徑而行的 任意裝置。因此，阱應(yīng)當(dāng)可用于迫使離子在阱內(nèi)產(chǎn)生重復(fù)的振蕩回路或軌 道路徑。離子阱的一方便選擇是靜電阱，不過(guò)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而言 替代物是明顯的。離子門(mén)可以是可選擇性驅(qū)動(dòng)的離子偏轉(zhuǎn)器，而且可使用靜電或電磁偏 轉(zhuǎn)。離子門(mén)可定位在離子阱本身內(nèi)或毗鄰離子阱。其位置應(yīng)當(dāng)使其能引導(dǎo) 離子沿離子阱內(nèi)的路徑行進(jìn)以沿第一或第二路徑而行。這些路徑之一可以 僅僅是沿離子阱內(nèi)的路徑的延續(xù)，即在一個(gè)狀態(tài)中離子門(mén)可使離子偏轉(zhuǎn)離 開(kāi)離子阱內(nèi)的路徑，而在另一狀態(tài)中離子門(mén)可聽(tīng)任離子不偏轉(zhuǎn)以繼續(xù)沿離 子阱內(nèi)的路徑行進(jìn)。通過(guò)標(biāo)識(shí)阱內(nèi)具有不同特征周期的離子種類(lèi)并知悉那些周期，離子阱 組件可用于通過(guò)在適當(dāng)?shù)臅r(shí)間操作離子門(mén)將感興趣種類(lèi)的離子與不感興趣 的那些離子分離。例如，離子門(mén)可以是被供電以偏轉(zhuǎn)不感興趣種類(lèi)的離子 的靜電偏轉(zhuǎn)器，該離子門(mén)僅在感興趣種類(lèi)的離子在離子門(mén)附近時(shí)的已知特 定時(shí)刻斷電。不感興趣種類(lèi)的離子可被偏轉(zhuǎn)到靜電阱的壁上或從阱噴射。 如果它們從阱噴射，則它們可任選地被存儲(chǔ)在外部存儲(chǔ)裝置中，以便在后 續(xù)周期中重新注入阱內(nèi)從而以便隨后的分析。或者它們可被發(fā)送以便由其 它裝置進(jìn)行諸如碎裂之類(lèi)的進(jìn)一步處理。離子門(mén)一般可幾何機(jī)構(gòu)居中地在阱內(nèi)定位，以使離子通常在實(shí)質(zhì)上同 一周期中(每個(gè)T/2)橫穿阱的各"一半"。在該情況下，離子門(mén)被配置成每 次振蕩切換兩次(因?yàn)楦鱾€(gè)離子每次振蕩通過(guò)離子門(mén)兩次)?；蛘撸x子 門(mén)可偏置以使離子門(mén)每次振蕩仍切換兩次，但對(duì)給定的離子種類(lèi)兩次切換 之間的時(shí)間不相等。在其它阱設(shè)計(jì)中，離子可能每個(gè)振蕩或沿軌道運(yùn)行周 期僅通過(guò)離子門(mén)一次。因?yàn)轭A(yù)先知道不同離子種類(lèi)的振蕩周期，所以可使用算法來(lái)優(yōu)化離子 的分離。例如，為構(gòu)造質(zhì)量譜，形成要選擇的單離子種類(lèi)的列表。可利用 已知的各個(gè)己標(biāo)識(shí)種類(lèi)在它們己知?jiǎng)幽芟碌闹芷谟?jì)算要選擇種類(lèi)的數(shù)個(gè)集合。在各個(gè)集合中，選擇具有能使它們?cè)诮厝徊煌臅r(shí)間通過(guò)離子門(mén)的質(zhì) 荷比的種類(lèi)。例如，注入阱中或在阱內(nèi)形成的離子的周期、以及基于周期 標(biāo)識(shí)如何最好地將已標(biāo)識(shí)種類(lèi)分離成多個(gè)集合可根據(jù)校準(zhǔn)樣本離子集合來(lái) 實(shí)現(xiàn)。通過(guò)采取此手段，在任意一個(gè)集合內(nèi)的離子種類(lèi)可通過(guò)阱的僅一次填 充選擇。余下的離子(其中的部分將是感興趣的但已被算法分配到不同集 合中)可如上所述地在外部存儲(chǔ)以便重新注入到阱中以及在后續(xù)周期中分 析，而非浪費(fèi)掉。雖然不同質(zhì)荷比的離子將具有不同的周期，但兩種或多種不同種類(lèi)的 離子有時(shí)會(huì)在基本上相同的時(shí)間到達(dá)離子門(mén)，這是因?yàn)殡x子包之一已經(jīng)歷不同次數(shù)的振蕩。例如，如果質(zhì)荷比(m/z;h的離子具有振蕩周期TP而質(zhì) 荷比(m/z)2的離子具有振蕩周期T2，那么在兩種離子包在同一地點(diǎn)同時(shí)出 發(fā)的情況下，它們將在nxT產(chǎn)kxT2的時(shí)間同在該處(其中n、k至少是整數(shù))。這允許靈活的離子噴射和分析。如果僅單個(gè)離子種類(lèi)將被噴射以供分 析，則可采用算法來(lái)標(biāo)識(shí)僅該特定已標(biāo)識(shí)種類(lèi)(且沒(méi)有其它種類(lèi))在該離 子門(mén)的時(shí)間。然而，如果多個(gè)離子種類(lèi)要同時(shí)分析，則該算法可確定那些 離子種類(lèi)的兩個(gè)或每一個(gè)將同時(shí)在離子門(mén)的時(shí)間。即使對(duì)單個(gè)種類(lèi)而言該 算法也應(yīng)當(dāng)反復(fù)運(yùn)行，即質(zhì)量范圍的不使用部分被盡可能早地丟棄以避免 增大背景噪聲和干擾。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種多次反射或封閉軌道離子阱組件， 包括離子阱；包括離子門(mén)的電極裝置，該離子門(mén)可在第一門(mén)控狀態(tài)和第 二門(mén)控狀態(tài)之間切換，在第一門(mén)控狀態(tài)中在離子沿離子阱內(nèi)路徑行進(jìn)時(shí)沿 第一離子路徑引導(dǎo)離子，而在第二門(mén)控狀態(tài)中在離子沿離子阱內(nèi)的路徑行進(jìn)時(shí)沿第二離子路徑引導(dǎo)離子；以及阱控制器，其被設(shè)置成允許從引入離子阱中或在其中形成的多個(gè)帶電粒子種類(lèi)內(nèi)標(biāo)識(shí)感興趣的多個(gè)(n^2)離子 種類(lèi)，其中n個(gè)已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的每一個(gè)種類(lèi)經(jīng)歷沿離子阱內(nèi)路徑的基本上同步的振蕩或沿軌道運(yùn)行，該振蕩或沿軌道運(yùn)行具有那些種類(lèi)的相應(yīng)質(zhì) 荷比m/Zn的特征周期，而且所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的每一個(gè)的周期不同，該 阱控制器還被安排成在多個(gè)時(shí)刻T將離子門(mén)切換成第一門(mén)控狀態(tài)，這些時(shí)刻的第一子集Ta(^l)根據(jù)感興趣的n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第一種類(lèi)的離子的 特征周期確定，這些時(shí)刻的第二子集Tb(bd)不同于第一子集且根據(jù)感興 趣的n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第二種類(lèi)的離子的不同特征周期確定，而且對(duì)感興 趣的n個(gè)己標(biāo)識(shí)種類(lèi)的任意其它(n-2)個(gè)也是如此；藉此已標(biāo)識(shí)為感興趣 的那些種類(lèi)的離子與未被這樣標(biāo)識(shí)的那些離子分離。通過(guò)離子阱，可構(gòu)想約束離子以使其沿限定的振蕩或軌道路徑而行的 任意裝置。因此，阱應(yīng)當(dāng)可用于迫使離子在阱內(nèi)產(chǎn)生重復(fù)的振蕩回路或軌 道路徑。離子阱的一種方便選擇是靜電阱，不過(guò)對(duì)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員而 言替代物是明顯的。離子門(mén)可定位在離子阱本身中或毗鄰離子阱。其位置應(yīng)當(dāng)使其能引導(dǎo) 離子沿離子阱內(nèi)的路徑行進(jìn)以沿第一或第二路徑而行。這些路徑之一可僅 僅是沿離子阱內(nèi)的路徑的延續(xù)，即在一個(gè)狀態(tài)中離子門(mén)可使離子偏轉(zhuǎn)離開(kāi) 離子阱內(nèi)的路徑，而在另一狀態(tài)中離子門(mén)可聽(tīng)任離子不偏轉(zhuǎn)以繼續(xù)沿離子 阱內(nèi)的路徑行進(jìn)。本發(fā)明還可擴(kuò)展至一種包括這樣的離子阱組件的質(zhì)譜儀，該質(zhì)譜儀除 離子阱之外還包括用于存儲(chǔ)離子以便在后續(xù)周期中分析的一個(gè)或多個(gè)外部 離子存儲(chǔ)裝置、和/或阱內(nèi)部或外部的離子檢測(cè)裝置、和/或用于產(chǎn)生帶電粒 子的離子源、和/或在離子源與阱之間定位的離子存儲(chǔ)和注入裝置。而且， 此發(fā)明還可用于MS/MS和MSn分析的前體質(zhì)量選擇，其中后續(xù)的碎裂和 質(zhì)量分析在外部碎裂室和質(zhì)譜儀中進(jìn)行或甚至在前置阱和/或在多次反射或 封閉軌道離子阱中進(jìn)行。感興趣的多個(gè)離子種類(lèi)的無(wú)干擾碎裂可通過(guò)將它們的每一種類(lèi)以一時(shí) 間間隔連續(xù)地噴射到碎裂室中，該時(shí)間間隔大于這些種類(lèi)和它們的碎片在 碎裂室中的駐留時(shí)間的分布寬度。感興趣的多個(gè)離子種類(lèi)可一起被噴射到 碎裂室中以便作為單個(gè)批次碎裂?；蛘?，感興趣的各個(gè)離子種類(lèi)可轉(zhuǎn)向至 其自己的用于碎裂和/或俘獲的專(zhuān)用室，該室可允許所需時(shí)間間隔減小，且 允許所有這些種類(lèi)的并行處理。根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了一種操作多次反射或封閉軌道靜電離 子阱的方法，該方法包括以下步驟(a)將具有一定范圍質(zhì)荷比的多個(gè)帶電粒子注入靜電阱；(b)從注入范圍內(nèi)標(biāo)識(shí)多個(gè)n (22)離子種類(lèi)以供分 析，n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的每一種類(lèi)經(jīng)歷基本同步的振蕩，該振蕩具有經(jīng)過(guò)阱中 的給定點(diǎn)的特征振蕩周期，該特征振蕩周期不同于經(jīng)過(guò)阱中該點(diǎn)的其它已 標(biāo)識(shí)種類(lèi)的特征振蕩周期；(c)將位于門(mén)控位置的離子門(mén)在第一門(mén)控狀態(tài) 和第二門(mén)控狀態(tài)之間切換，其中在第一門(mén)控狀態(tài)中沿第一離子路徑引導(dǎo)通 過(guò)阱中該點(diǎn)的已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子，而在第二門(mén)控狀態(tài)中沿不同的第二離子 路徑引導(dǎo)通過(guò)阱中該點(diǎn)的未標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子；其中離子門(mén)在多個(gè)時(shí)刻被切換到所述第一門(mén)控狀態(tài)以將已標(biāo)識(shí)的種類(lèi)與那些未標(biāo)識(shí)的種類(lèi)分離，多個(gè)時(shí)刻的每一個(gè)與已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的相應(yīng)之一的不同特征振蕩頻率相關(guān)；以及(d)檢測(cè)已標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)。應(yīng)當(dāng)強(qiáng)調(diào)的是本發(fā)明同樣可應(yīng)用于其中帶電離子經(jīng)歷多次非諧振的任 意類(lèi)型的阱。因此，具體而言，本發(fā)明可應(yīng)用于具有兩個(gè)離子鏡的線性靜電阱(例如在以上引用的US-A-3,226,543和US-A-6,013，913中描述的)、 諸如例如US-A-2005/0151076中的具有多個(gè)扇形區(qū)的扇形區(qū)靜電阱、諸如 在SU-A-1，716,922中描述的螺旋靜電阱、封閉式(即諸如在US-A-6,300，625中所示的圖8的飛行路徑之類(lèi)的在連續(xù)反射期間橫穿同一路徑)或開(kāi)放式 阱(即如GB-2，080，021所示地離子沿相似但不完全重疊的路徑行進(jìn))。它 還可應(yīng)用于其中離子經(jīng)歷諧振的阱，雖然對(duì)這些類(lèi)型的阱而言存在用于激 勵(lì)離子的其它方法。本發(fā)明的另外特征和優(yōu)點(diǎn)根據(jù)所附權(quán)利要求和以下說(shuō)明將會(huì)顯而易見(jiàn)。附圖簡(jiǎn)述圖la示出包括多次反射或封閉軌道靜電離子阱的質(zhì)譜儀的示例性實(shí)施 例，其例示了本發(fā)明且包括離子偏轉(zhuǎn)器；圖lb示出包括多次反射或封閉軌道靜電離子阱的質(zhì)譜儀的示例性實(shí) 施例，其例示了本發(fā)明；圖2示出施加到

圖1的離子偏轉(zhuǎn)器的用于選擇性地噴射不同離子種類(lèi) 的脈沖的時(shí)序圖；以及圖3a、 3b、以及3c共同組成流程圖，示出用于構(gòu)造圖2中所示的脈沖 序列的時(shí)序的算法。優(yōu)選實(shí)施例的具體描述圖la示出根據(jù)本發(fā)明的質(zhì)譜儀10的實(shí)施例。該質(zhì)譜儀包括諸如靜電 噴霧離子源或MALDI離子源之類(lèi)的外部離子化源20，其產(chǎn)生要分析的帶 電粒子的連續(xù)或脈沖流。帶電粒子通過(guò)第一離子光學(xué)裝置30并進(jìn)入前置阱 40。離子被限制在前置阱40中以允許來(lái)自離子源20的離子的累積，此后 它們通過(guò)第二離子光學(xué)設(shè)備50注入到僅限射頻(RF)的注入阱60中。注 入阱60可以是線性四極阱、線性八極阱等等。不過(guò)在優(yōu)選實(shí)施例中，采用 了優(yōu)選具有射頻開(kāi)關(guān)的弧形線性阱。此阱通過(guò)第一入口孔徑55從前置阱40 接收離子、將它們存儲(chǔ)在弧形線性阱中、然后將它們垂直地噴射通過(guò)離子 出口孔徑65。離開(kāi)離子出口孔徑65的離子通過(guò)阱光學(xué)器件70，并經(jīng)由大 致在圖la中的80處示出的靜電阱(EST)中的入口孔徑(未在圖la中示 出)注入該靜電阱中。離子在良好限定的短時(shí)間周期中到達(dá)靜電阱。 一旦 在EST 80中，離子在阱80內(nèi)在第一和第二反射電極90、 100之間開(kāi)始振 蕩運(yùn)動(dòng)。離子在EST 80內(nèi)沿圖1所示的EST 80的軸105在第一和第二反 射電極卯、IOO之間往復(fù)振蕩。在EST80內(nèi)定位有調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110。在圖la中，該調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器 IIO示意性地被示出在EST 80內(nèi)沿當(dāng)離子在EST 80內(nèi)振蕩時(shí)遵循的路徑 105定位，且與兩個(gè)反射電極90、 IOO近似等距。然而，應(yīng)當(dāng)理解該調(diào)制器 /偏轉(zhuǎn)器IIO還可位于EST 80內(nèi)的其它位置或毗鄰EST 80，具體地可位于 離軸位置或相對(duì)于反射電極90、 100不等距的位置。無(wú)論位于何處，調(diào)制 器/偏轉(zhuǎn)器110應(yīng)當(dāng)用于偏轉(zhuǎn)或者以其它方式操縱離子使它們?cè)贓ST 80內(nèi) 沿路徑105振蕩。調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器IIO用于數(shù)個(gè)目的。首先，它用作離子門(mén)，其允許離子 根據(jù)將結(jié)合下文的圖2更具體說(shuō)明的時(shí)序方案選擇性地偏轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)向到EST 80內(nèi)的振蕩路徑105之外。調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器IIO的另一目的是如下地設(shè)置或 控制進(jìn)入EST 80的離子的能量。EST 80內(nèi)的運(yùn)動(dòng)可按照多種方法誘發(fā)。在第一種方法中，離子通過(guò)EST 入口進(jìn)入EST 80，該EST入口又位于EST 80內(nèi)的場(chǎng)強(qiáng)足以開(kāi)始振蕩運(yùn)動(dòng) 的位置點(diǎn)處。實(shí)現(xiàn)此目的的一種方法是將至EST 80的入口定位在一位置處， 在該位置EST 80內(nèi)的場(chǎng)強(qiáng)大到足以因?yàn)殡x子在進(jìn)入EST 80時(shí)經(jīng)歷的電場(chǎng) 而將離子設(shè)置成振蕩運(yùn)動(dòng)。在替換方法中，離子以必要的動(dòng)能被注入EST 80 中，以使它們?cè)诓恍枰ㄟ^(guò)施加加速電場(chǎng)在EST80內(nèi)進(jìn)一步加速的情況下 開(kāi)始振蕩運(yùn)動(dòng)。在又一方法中，離子一旦在EST 80中，即通過(guò)在離子已進(jìn)入EST 80 之后立即施加電場(chǎng)而給予它動(dòng)能。例如，如圖la所示，這可通過(guò)向調(diào)制器 /偏轉(zhuǎn)器IIO供電來(lái)實(shí)現(xiàn)。在各種情況下，EST 80內(nèi)的離子的平均動(dòng)能是已知的。在從注入阱60注入到EST 80中的多個(gè)離子種類(lèi)中，標(biāo)識(shí)要分析的種 類(lèi)的子集。在一個(gè)實(shí)施例中，標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的特定離散集合(例如橫跨較 寬的質(zhì)荷比范圍)——即選擇多個(gè)離散的離子種類(lèi)?；蛘?，可選擇限定質(zhì) 荷比范圍的上限和下限，其中該范圍內(nèi)的所有種類(lèi)都被選擇。應(yīng)當(dāng)理解這 在某種程度上等價(jià)，因?yàn)橛脕?lái)標(biāo)識(shí)各個(gè)感興趣的離子種類(lèi)的特定質(zhì)荷比的 任一方法都是必要的。不過(guò)，離子一旦被標(biāo)識(shí)后就在EST80中進(jìn)行處理的 方式會(huì)稍有不同，這取決于選出集合中各個(gè)離子種類(lèi)與其它離子種類(lèi)的接 近程度、根據(jù)質(zhì)量數(shù)和/或取決于離子數(shù)量。在任一方法中， 一旦感興趣的多個(gè)離子種類(lèi)已被標(biāo)識(shí)，連接至EST80 且包括處理器的阱控制器120使用各個(gè)感興趣的離子種類(lèi)在它們的已知?jiǎng)?能下的已知振蕩周期計(jì)算優(yōu)化的分離和分析過(guò)程。實(shí)現(xiàn)此目的的算法的優(yōu) 選實(shí)施例在下文中結(jié)合圖3a-3c具體描述。不過(guò)為了能理解硬件工作，現(xiàn)提 供簡(jiǎn)略概覽。在最簡(jiǎn)實(shí)施例中，當(dāng)僅要分析來(lái)自對(duì)EST80的單次填充的少量離子種 類(lèi)(例如，兩種或三種)時(shí)，通常不需要細(xì)分所選出的離子種類(lèi)的總數(shù)。 另一方面，當(dāng)要分析大量的離子種類(lèi)時(shí)，阱控制器120基于感興趣離子周 期的分離確定感興趣離子種類(lèi)的最優(yōu)子集。例如，如果要分析十五種不同 的離子種類(lèi)，則阱控制器120可標(biāo)識(shí)例如那些十五個(gè)種類(lèi)中的具有很大不同的振蕩周期的五個(gè)種類(lèi)，以使它們從注入阱60注入的同時(shí)在EST內(nèi)迅速分離。如下文將說(shuō)明地，在該情況下十五個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的余下十二個(gè)種類(lèi)可存儲(chǔ)在EST 80外部以便在后續(xù)循環(huán)中重新注入，按需且按由阱控制器算法決定地重新合適地細(xì)分。為了說(shuō)明簡(jiǎn)單起見(jiàn)，以下描述假定在最初從注入阱60注入到EST 80的所有不同離子種類(lèi)中，僅三個(gè)種類(lèi)是最終感興趣的。還假定這三個(gè)離子種類(lèi)的每一個(gè)包含經(jīng)歷振蕩周期差別很大的振蕩的離子，因此它們易于分離。然而，應(yīng)當(dāng)理解，根據(jù)本發(fā)明同樣可考慮更復(fù)雜的和重疊的離子種類(lèi) 隹厶采a o在本示例中，為了使那三種感興趣的離子種類(lèi)與其余離子分離，阱控制器120計(jì)算每一個(gè)感興趣的離子種類(lèi)將在調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110附近的實(shí)耗 時(shí)間。在優(yōu)選實(shí)施例中，調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110 (在注入和必要時(shí)在EST80中 加速之后)受阱控制器120控制以使不感興趣種類(lèi)的離子的每一個(gè)偏離離 子振蕩路徑105。然而，對(duì)于那些感興趣的離子種類(lèi)，調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110 在阱控制器120的控制下關(guān)閉，因此在感興趣的那些種類(lèi)的離子在其附近 時(shí)對(duì)它斷電。因此，感興趣種類(lèi)的離子繼續(xù)沿著路徑105且被反射鏡90、 100反射，而所有其它離子被偏轉(zhuǎn)/引導(dǎo)到路徑105之外。在EST80中的多 次振蕩之后，僅感興趣種類(lèi)的離子繼續(xù)沿路徑105往復(fù)振蕩，余下的不感 興趣種類(lèi)的離子已經(jīng)被去除。在本優(yōu)選實(shí)施例中，除了感興趣種類(lèi)的離子在調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110附近 時(shí)的那些時(shí)刻之外，對(duì)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器IIO連續(xù)供電。當(dāng)然，假定注入到靜 電阱80中的所有離子種類(lèi)是預(yù)先已知的，則有可能相反地操作EST80，即 一直都對(duì)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110斷電，除非在不感興趣種類(lèi)的所有離子在其附 近時(shí)才對(duì)它供電以將不感興趣種類(lèi)的那些離子移出路徑105。此外，雖然以 上簡(jiǎn)單地描述了對(duì)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器UO供電和斷電，但同樣可能以不同的電 壓一直對(duì)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110供電，以使感興趣的那些種類(lèi)的離子沿第一路 徑(不同于它們?cè)诘竭_(dá)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110時(shí)所沿的行進(jìn)路徑)偏轉(zhuǎn)或轉(zhuǎn)向， 且那些離子當(dāng)然被保留，而不感興趣的那些種類(lèi)的離子沿第二路徑轉(zhuǎn)向以 使它們從與感興趣種類(lèi)的離子分離。毗鄰的離子包可在時(shí)間上被分離開(kāi)數(shù)十納秒甚至數(shù)十微秒。因?yàn)橥?質(zhì)量的離子包具有數(shù)十納秒量級(jí)的時(shí)間寬度，感興趣離子種類(lèi)的選擇不受電子電路的響應(yīng)限制，而受用于分離的裝置即調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110的物理尺 寸限制。例如，在10 keV動(dòng)能下具有20納秒脈沖寬度的1000 Da離子包 將具有0.89mm的空間大小。因此，調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110應(yīng)當(dāng)理想地具有類(lèi) 似的大小，該大小實(shí)際上與離子束的更大大小沖突。而且，多次通過(guò)系統(tǒng)的高傳輸率的要求排除了在離子的飛行路徑105 中包含網(wǎng)格或電線的前體離子選擇裝置即調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110的使用，盡管 這樣的系統(tǒng)在非多次通過(guò)系統(tǒng)的串聯(lián)TOF應(yīng)用中經(jīng)常使用。具有甚至99% 傳輸率的多次通過(guò)前體離子選擇系統(tǒng)在質(zhì)譜測(cè)量期間將會(huì)引入由離子重復(fù) 通過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器IIO引起的不可接受的高損耗。由于該原因，無(wú)侵入電 線的開(kāi)放系統(tǒng)通常用于調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110，而且前體離子選擇來(lái)自無(wú)場(chǎng)區(qū) 中的偏轉(zhuǎn)板，或通過(guò)開(kāi)關(guān)靜電分析儀。所有這些裝置具有數(shù)十毫米或甚至 許多厘米量級(jí)的相對(duì)較大尺寸。因此，需要較多次數(shù)的通過(guò)以在空間上分 離毗鄰的離子包，而且盡管那樣也僅能獲得低分辨率。建議當(dāng)離子處于EST 80內(nèi)部時(shí)利用不受離子束撞擊的調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器 UO進(jìn)行低分辨率前體離子選擇。以那種方式，屬于不同次通過(guò)的離子的離 子包不會(huì)變得毗鄰，因此可采用更簡(jiǎn)單的最終離子選擇過(guò)程。在EST80內(nèi) 的低分辨率分離可通過(guò)不會(huì)降低離子在多次通過(guò)時(shí)的傳輸率的相對(duì)較大調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110進(jìn)行。最終質(zhì)量選擇可使用例如布拉德柏利-尼爾森 (Bradbury-Nielsen)型電線離子門(mén)，且可在離子已從EST 80沿第一路徑噴 射之后進(jìn)行。這將使系統(tǒng)能利用EST80上的較少次通過(guò)獲得較高分辨率的 離子選擇。這對(duì)類(lèi)似于一個(gè)或兩個(gè)的僅少數(shù)m/z窗口被選出以工后續(xù)碎裂 的MS/MS分析尤其有用。在此情況下，前體離子選擇的分離時(shí)間被縮短、 真空要求可降低、信號(hào)損耗最小化、以及占空比改進(jìn)。仍參考圖la，可能存在期望捕捉最初不感興趣種類(lèi)的那些離子的場(chǎng)合 以供質(zhì)譜儀的其它周期中的后續(xù)分析。當(dāng)阱控制器120已經(jīng)如上所述地將 標(biāo)識(shí)為感興趣種類(lèi)的譜或集合劃分成子集時(shí)尤其如此；已經(jīng)被分離出去的 那些離子雖然在第一周期中不感興趣，但期望保留以供在后續(xù)周期中分析從而允許例如構(gòu)造完整質(zhì)譜。為實(shí)現(xiàn)此目的，如圖la所示，在該特定周期 不感興趣但期望保留以供在另外周期中分析的離子沿路徑130向可任選的 電氣扇形區(qū)裝置140偏轉(zhuǎn)并減速。這引導(dǎo)已噴射的離子穿過(guò)另外的離子光 學(xué)裝置返回到注入阱60中，離子通過(guò)第二注入阱入口孔徑150被注入其中。 從那里，離子被存儲(chǔ)在注入阱60中以便隨后垂直地通過(guò)離子出口孔徑65 噴射回靜電阱80以供在后續(xù)周期中分析。如果需要，可使離子在噴射回 EST80之前在注入阱60中經(jīng)受進(jìn)一步處理(例如碎裂)。一旦感興趣種類(lèi)的離子已被分離(通常即一旦感興趣種類(lèi)的離子是 EST80中僅存的離子)，阱控制器120就在這些感興趣種類(lèi)的離子在其附 近時(shí)對(duì)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器IIO供電以使它們離開(kāi)振蕩離子路徑105并轉(zhuǎn)向離子 接收器125。此接收器125可以是檢測(cè)器，優(yōu)選為諸如通常具有小于1 ms 但至少為100 ns的檢測(cè)器響應(yīng)時(shí)間的電子倍增器(例如通道倍增器)之類(lèi) 的高動(dòng)態(tài)范圍檢測(cè)器?；蛘?，此接收器125可以是諸如軌道阱、飛行時(shí)間 (TOF)傅立葉變換離子回旋共振(FT-ICR)質(zhì)譜儀等等之類(lèi)的外部碎裂 室和/或質(zhì)譜儀。在圖la中，這樣的外部碎裂可在前置阱40中進(jìn)行，隨后 碎片離子如上所述地轉(zhuǎn)移到注入阱60中接著被注入EST 80。在圖lb中示 出了替換裝置。圖lb粗略地對(duì)應(yīng)于圖la，因此相同的附圖標(biāo)記用來(lái)標(biāo)識(shí)相 同的部分。在圖lb中，碎裂室160毗鄰離子路徑105定位以接收由調(diào)制器 /偏轉(zhuǎn)器IIO偏轉(zhuǎn)的離子。然而，根據(jù)本發(fā)明的優(yōu)選方面，通過(guò)確保阱控制器120將各個(gè)單獨(dú)的 離子種類(lèi)轉(zhuǎn)向至接收器125且各個(gè)種類(lèi)之間的時(shí)間間隔等于或大于接收器 125的響應(yīng)時(shí)間，接收器125的響應(yīng)時(shí)間限制被方便地克服。換言之，在其 中存在三個(gè)感興趣離子種類(lèi)而且這三個(gè)離子種類(lèi)己經(jīng)根據(jù)上述技術(shù)在EST 80中分離的上述示例中，可使這些質(zhì)荷比(m/Zl)的所選離子種類(lèi)的第一 種類(lèi)在時(shí)間ti轉(zhuǎn)向至離子接收器125，且三個(gè)質(zhì)荷比(m/z2)的所選離子種 類(lèi)的第二種類(lèi)直到時(shí)間t2才向離子接收器125偏轉(zhuǎn)，其中t2+大于或等于 接收器響應(yīng)時(shí)間。毫無(wú)疑問(wèn)應(yīng)當(dāng)理解的是，在EST80的公差內(nèi)，感興趣種 類(lèi)的離子可被允許在那些離子種類(lèi)中的一個(gè)種類(lèi)正在被檢測(cè)時(shí)繼續(xù)沿路徑 105往復(fù)振蕩多次。使用像接收器125的較慢檢測(cè)器允許測(cè)得強(qiáng)度的動(dòng)態(tài)范圍顯著增大。 它還允許使用來(lái)自四極或離子阱裝置的現(xiàn)有檢測(cè)系統(tǒng)。這些系統(tǒng)也比用于 較快檢測(cè)器(例如飛行時(shí)間檢測(cè)器)的典型數(shù)據(jù)系統(tǒng)便宜得多。檢測(cè)動(dòng)態(tài) 范圍的增大有可能減小檢測(cè)器相關(guān)的變化和飽和效應(yīng)，且因此有可能進(jìn)行 定量分析。 一般而言，這樣的分析利用三重四極質(zhì)譜儀進(jìn)行，經(jīng)常使用類(lèi) 似的分子作為內(nèi)部校準(zhǔn)物。本發(fā)明允許為感興趣的各個(gè)種類(lèi)存儲(chǔ)分析物和 內(nèi)部校準(zhǔn)物對(duì)，以及隨后如上所示地在單個(gè)分析循環(huán)中檢測(cè)它們的全部。
一個(gè)重要的優(yōu)點(diǎn)是分析物和它的校準(zhǔn)物同時(shí)進(jìn)入注入阱60和EST 80，從而 減小間歇離子源變化的影響。
利用本發(fā)明方法可使三重四極的所有工作模式都成為可能。
a) 前體掃描。期望質(zhì)量范圍上的接近連續(xù)譜可分小片段獲得。N個(gè)多 m/z窗口在各個(gè)循環(huán)中被選出并引導(dǎo)至接收器125。例如，N可以是在20 與40之間。在下一循環(huán)中，這些m/z窗口值在質(zhì)荷比上增加(例如增加 0.1%)，而且獲得新窗口的強(qiáng)度。此過(guò)程重復(fù)直到感興趣的質(zhì)量范圍被覆 蓋，而接近連續(xù)譜可根據(jù)來(lái)自各個(gè)循環(huán)的數(shù)據(jù)的組合構(gòu)成。
b) 產(chǎn)物掃描。對(duì)于為碎裂選出的每一個(gè)m/z，針對(duì)碎片的多個(gè)m/z窗 口 (例如N-20-40)在各個(gè)循環(huán)中被選出并被引導(dǎo)至接收器125。這些m/z 窗口如上所述地從循環(huán)到循環(huán)地步進(jìn)。
c) 中性損耗掃描。對(duì)于為碎裂選出的每一個(gè)m/z，僅對(duì)應(yīng)于感興趣的 中性損耗的m/z窗口被選擇以便檢測(cè)。
對(duì)于情況a)和b)，占空比的改善相對(duì)于常規(guī)的掃描儀器是N倍。在約 1000 Hz的重復(fù)頻率下，等效掃描速度將是每秒1000*N m/z個(gè)窗口。在例 如0.1 Da和N=20的m/z窗口的情況下，這對(duì)應(yīng)于高分辨率譜的2000 Da/s。
本發(fā)明各方面的另一優(yōu)點(diǎn)是不一定要逐個(gè)提取和檢測(cè)感興趣的不同種 類(lèi)的離子。盡管感興趣的兩個(gè)不同種類(lèi)的離子的振蕩周期不同，它們?nèi)匀?會(huì)因?yàn)樵谧⑷隕ST 80之后分別經(jīng)歷了不同次數(shù)的振蕩而在調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器 110處相遇，而阱控制器120能夠計(jì)算它們將何時(shí)在調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110處 相遇。因此，感興趣的兩種或多種離子可同時(shí)被噴射以便檢測(cè)。這可用于 同一分析物(例如蛋白質(zhì))的多個(gè)帶電狀態(tài)的分析以便于改進(jìn)信噪比等等。這將結(jié)合下文的圖3a-3c更具體地再次說(shuō)明。
現(xiàn)轉(zhuǎn)到圖2d，示意性地示出了組合時(shí)序圖，指示由阱控制器120施加 給調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110的供電波形，其中標(biāo)識(shí)和選出了三個(gè)離子種類(lèi)m/Zi、 m/z2、以及m/z3以便后續(xù)分析。圖2a、 2b以及2c示出了其中分別僅選擇 了m/z,、 m/z2、或m/z3的離子以供分析的情況下向調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器IIO供給 電脈沖的時(shí)序圖。如下文將進(jìn)一步詳細(xì)說(shuō)明地，圖2d的組合時(shí)序圖是圖2a、 2b和2c的和。
多個(gè)離子種類(lèi)的離子被注入EST 80。感興趣的三個(gè)離子種類(lèi)m/Zl、 m/z2、和m/z3已被標(biāo)識(shí)以便與余下的不需要離子種類(lèi)中分離。因?yàn)槿齻€(gè)離 子種類(lèi)m/A、 m/z2、和m/z3的每一種分別具有不同的振蕩周期，所以阱控 制器120可計(jì)算它們的每一種通過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器IIO的時(shí)間。例如，如圖 2a所示，質(zhì)荷比為m/Zi的第一種類(lèi)的離子具有t,的振蕩周期(即該種類(lèi)的 離子在時(shí)間T'+ti、 T'+2t2、 T'+3t!通過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110)。另一方面，如 圖2b所示，第二離子種類(lèi)m/z2的離子具有振蕩周期t2，所以該種類(lèi)的離子 在時(shí)間T"+t2、 T"+2t2、 T"+3t2等等通過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110。最后如圖2c所 示，第三離子種類(lèi)m/z3的離子以t3的振蕩周期即在時(shí)間T'"+t3、 T'"+2t3、 T'"+3t3等等通過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110。因?yàn)槿齻€(gè)離子種類(lèi)的振蕩周期t,、 t2、 和t3不同，當(dāng)然應(yīng)當(dāng)理解那些不同離子種類(lèi)的離子在離子分離周期P中通 過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110不同次數(shù)(參見(jiàn)圖2d)。在示例性實(shí)施例中，第一質(zhì) 荷比m/z!的離子在時(shí)間P中通過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110五次，而m/z2的離子 種類(lèi)通過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器IIO七次(圖2b)，以及第三離子種類(lèi)m/z3的離子 通過(guò)十次(圖2c)。
如上所述，優(yōu)選但不是必須對(duì)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110正常供電，且僅當(dāng)所 選的三個(gè)離子種類(lèi)的離子靠近調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110時(shí)將它斷電。將圖2a、 2b 以及2c與圖2d相比較(其中每一個(gè)時(shí)序圖具有共同的時(shí)間軸標(biāo)度和共同 的起點(diǎn))，可以看出剛好在具有質(zhì)荷比m/z3的第三離子種類(lèi)的離子到達(dá)調(diào) 制器/偏轉(zhuǎn)器110附近時(shí)將調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110斷電。第二種類(lèi)m/z2的離子 具有稍長(zhǎng)的振蕩周期t2，但其在圖2a至2d中所示的第一次振蕩期間充分 靠近調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器保持?jǐn)嚯姷牡谌N類(lèi)的周期t,的質(zhì)荷比為m/Zl的第一離子種類(lèi)，這些離子在圖2a至2d中所示的 第一次振蕩中剛好在第二離子種類(lèi)的離子之后到達(dá)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110。因 此調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110保持?jǐn)嚯娨栽试S第一種類(lèi)的離子通過(guò)并沿離子路徑 105繼續(xù)行進(jìn)(圖la)。
第一離子種類(lèi)的離子一通過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110，它就被重新供電以使 除三個(gè)離子種類(lèi)m/z。 m/z2、或m/z3之外的其它離子種類(lèi)的任意離子如上 所述地被轉(zhuǎn)向到離子路徑105之外以便從EST 80去除或丟棄。
在另一時(shí)間周期之后，因?yàn)橼蹇刂破?20己計(jì)算出第三質(zhì)荷比m/z3的 離子將再次到達(dá)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110，所以調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110再次斷電(圖 2c)。不過(guò)這一次，第二和第一質(zhì)荷比的離子與第三質(zhì)荷比的離子充分分 離，所以調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110在第二種類(lèi)的離子在稍后某個(gè)時(shí)候到達(dá)之前被 重新供電。
然而在幾次振蕩之后，感興趣的不同種類(lèi)的離子的顯著不同的振蕩周 期意味著這些種類(lèi)中的一個(gè)種類(lèi)的離子追上不同種類(lèi)的離子，這歸因于所 完成的不同次數(shù)的振蕩。因此，在圖d上標(biāo)記的點(diǎn)X處，可以看出第二和 第三種類(lèi)的離子在大致相同時(shí)間到達(dá)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110，即使第三種類(lèi)的 離子比第二種類(lèi)的離子己在EST 80中多經(jīng)歷一周。
一旦經(jīng)過(guò)了充分的時(shí)間以使三種所需離子種類(lèi)已與余下的不合需要的 離子種類(lèi)(在優(yōu)選實(shí)施例中即除三個(gè)離子種類(lèi)m/Zl、 m/z2、和m/z3之外的 所有離子種類(lèi)已從EST80中去除)分離，則阱控制器120可使不同的電壓 被施加給調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110以使感興趣的一種或多種離子離開(kāi)離子路徑 105轉(zhuǎn)向接收器125。如圖2d所示，在時(shí)間Y時(shí)，阱控制器120使施加給 調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110的該電壓與正常施加的用來(lái)去除不合需要的離子種類(lèi)的 電壓極性相反。這將僅使第三離子種類(lèi)m/z3的離子偏轉(zhuǎn)到離子路徑105之 外而轉(zhuǎn)向接收器125。
然而根據(jù)上述說(shuō)明應(yīng)當(dāng)理解的是，通過(guò)合適地選擇調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110 以此相反極性電壓供電的時(shí)間，有可能同時(shí)噴射不止一個(gè)離子種類(lèi)。例如， 代替在圖2d中示出的時(shí)間X處對(duì)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器U0斷電，如果諸如在時(shí) 間Y時(shí)示出的相反極性但較長(zhǎng)時(shí)間跨度的電壓被施加給調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110，則第二和第三離子種類(lèi)的離子將同時(shí)從離子路徑105向離子接收器
125噴射。因?yàn)楦信d趣的所有離子的振蕩周期已知，所以阱控制器120能夠 提前計(jì)算感興趣的一種、某些或全部離子種類(lèi)的任意組合的離子實(shí)質(zhì)上在 調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110處相遇的時(shí)間。
上述技術(shù)的另一相因而生的優(yōu)點(diǎn)是它允許感興趣種類(lèi)的離子在任意時(shí) 間轉(zhuǎn)向到離子接收器125，隨后感興趣的離子與不感興趣的那些離子分離。 更具體地，這允許感興趣種類(lèi)的離子根據(jù)上述技術(shù)轉(zhuǎn)向到離子接收器125， 以允許離子接收器125在感興趣的不同種類(lèi)的離子被向其引導(dǎo)時(shí)根據(jù)其響 應(yīng)時(shí)間正確地檢測(cè)離子。換言之，感興趣的第三離子種類(lèi)m/z3的離子的噴 射與第二種類(lèi)m/z2的離子的噴射之間的時(shí)間可被選擇成大于接收器125的 響應(yīng)時(shí)間。例如，如果接收器125是電子倍增器，則此時(shí)間可能是10毫秒 量級(jí)。因此，通過(guò)知道感興趣的不同離子種類(lèi)將通過(guò)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器iio的 時(shí)間，阱控制器120可計(jì)算確保感興趣種類(lèi)的每一種都被導(dǎo)向離子接收器 125以便以大于離子接收器125的響應(yīng)時(shí)間的時(shí)間間隔進(jìn)行分離檢測(cè)的離 子注入策略。
現(xiàn)在轉(zhuǎn)到圖3a至3c，示出了流程圖，該流程圖示出用于允許多次離子 分離和檢測(cè)的算法的優(yōu)選實(shí)施例。
在步驟300，用戶或數(shù)據(jù)相關(guān)軟件能夠限定要在EST 80內(nèi)被分離的離 子種類(lèi)的列表。所有可能被分離的離子的此列表將通常受能在單次填充中 被注入EST 80的質(zhì)荷比范圍限制，或者受通過(guò)EST 80內(nèi)的分離而形成的 離子質(zhì)量范圍限制。然而，作為進(jìn)一步擴(kuò)展，不限制可被分離的離子種類(lèi) 的列表、即根據(jù)EST80中可得到的離子種類(lèi)的"菜單"，阱控制器120相反 可控制質(zhì)譜儀IO的停止，以根據(jù)由用戶選擇的用于分析的離子限定要注入 EST 80 (或在其中形成)的離子的質(zhì)量范圍。
一旦感興趣的離子種類(lèi)的列表已由用戶標(biāo)識(shí)，則在步驟310阱控制器 120根據(jù)反射次數(shù)即K、各個(gè)已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的質(zhì)荷比、以及諸如例如注入 阱的離子數(shù)量之類(lèi)的附加變量W計(jì)算飛行時(shí)間。這在數(shù)學(xué)上可表示成TOF (K,m/z,W)。阱控制器還計(jì)算各個(gè)已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的飛行時(shí)間的散布，這在 數(shù)學(xué)上表示為ATOF(K,m/z，W)。在這兩種情況下，可如上所述地利用校準(zhǔn)/理論數(shù)據(jù)獲得值TOF和ATOF。接著，在步驟320，根據(jù)所需分辨率R計(jì) 算最少反射次數(shù)Kmin。這在數(shù)學(xué)上又可表示為Kmin (R,m/z,W)。
然后整個(gè)采集持續(xù)時(shí)間T被分割成"微元"，每一個(gè)寬度為dT。各個(gè)微 元dT的寬度與調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110的開(kāi)關(guān)時(shí)間相關(guān)，且例如基于峰值偏轉(zhuǎn) 電壓從10%上升到90%的時(shí)間確定。如步驟330所示，各個(gè)微元以零值開(kāi) 始(標(biāo)記值的含義將在下文中進(jìn)一步說(shuō)明)。
在圖3a的步驟340，示出第一重復(fù)循環(huán)340。阱控制器120對(duì)從1到i 的各個(gè)K值、以及對(duì)所選離子種類(lèi)的各個(gè)占空比(m/z,到m/Zi)遍歷此循 環(huán)。在各種情況下，如果TOF (K，m/z，W)+/-ATOF (K,m/z，W)落入n個(gè)時(shí)間 微元之一中，則該時(shí)間微元被賦值l;如果該微元中的標(biāo)記在那時(shí)曾經(jīng)為零 且已被設(shè)置為1 (因?yàn)樵摃r(shí)間微元已經(jīng)由于不同的TOF (K，m/z,W)+/-ATOF (K,m/z,W)落在該微元內(nèi)而從0被設(shè)置為1)，則該微元標(biāo)記被增加為2。 不過(guò)，如果微元標(biāo)記已經(jīng)被設(shè)置為2，則它不再進(jìn)一步增加超過(guò)該值。在特 定時(shí)間微元中存在標(biāo)記2指示兩個(gè)離子種類(lèi)之間的干擾，即指示兩個(gè)不同 的離子種類(lèi)會(huì)在特定時(shí)間在調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110處相遇。
一旦循環(huán)340結(jié)束，則微元標(biāo)記數(shù)據(jù)在步驟350 (圖3b)被后處理以 修正分辨率低的峰。例如，當(dāng)兩個(gè)不同的非零值(即1或2)彼此跟隨或僅 被一個(gè)零分隔時(shí)，則在此情況下此低分辨率區(qū)域內(nèi)的所有時(shí)間微元被賦予 標(biāo)記值2。
在步驟360，啟動(dòng)第二循環(huán)。對(duì)于由用戶選擇的每一離子種類(lèi)(m/Zl 到m/Zj)、而且對(duì)于從最小值Kmin到Ki的所有K值，計(jì)算形心TOF (K,m/zW) 直至?xí)r間T (采集持續(xù)時(shí)間)。在步驟370，阱控制器120然后將各個(gè)m/z 值與相應(yīng)的具有標(biāo)記1的時(shí)間微元dT關(guān)聯(lián)。
最終處理循環(huán)380然后由阱控制器120啟動(dòng)。 一般而言，此處理循環(huán) 的目標(biāo)是標(biāo)識(shí)要分離的所有離子種類(lèi)的列表的優(yōu)化子集，而且振蕩周期(或 某些其它參數(shù))充分分離以匹配接收器125 (或另一級(jí)的離子處理)的分辨 率。例如，并非用戶有興趣測(cè)量的所有種類(lèi)都能在俘獲時(shí)間T內(nèi)被充分分 離以在它們之間提供充足的時(shí)間間隔。此處理循環(huán)380確定哪些種類(lèi)能被 充分分離以及哪些可在EST80的一次填充中被測(cè)量。當(dāng)然，如上所述，用戶最終想要分析的種類(lèi)的任意離子可被分離出去并存儲(chǔ)在別的地方以便在
隨后的循環(huán)中注入回EST80。因此，處理循環(huán)380可將感興趣的例如二十 個(gè)離子種類(lèi)的組劃分成五個(gè)離子種類(lèi)的四個(gè)子集，各個(gè)子集中具有分離最 大的離子振蕩周期。要強(qiáng)調(diào)的是各個(gè)子集中離子種類(lèi)的數(shù)量、子集的數(shù)量 等等完全是設(shè)計(jì)選擇的事情，它取決于但不限于諸如質(zhì)譜儀10的分辨率、 可接受的總離子處理時(shí)間、樣本豐度等等之類(lèi)的參數(shù)。
更具體地查看處理循環(huán)380，在圖3b中可以看出各個(gè)時(shí)間微元按照標(biāo) 識(shí)時(shí)間微元序列的方式被處理，如果可能其中各個(gè)離子種類(lèi)的具有被設(shè)置 為1的標(biāo)記的至少一個(gè)時(shí)間微元與具有等于1乘以量dTdet的標(biāo)記的所有其
它時(shí)間微元分離，該量dTdet是檢測(cè)器的時(shí)間分辨率且可能比各個(gè)時(shí)間微元
的寬度大得多。所有用戶選擇的種類(lèi)不可能都能在時(shí)間上充分分離，在那 些情況下盡可能多的離子種類(lèi)將利用此方法找到。 一旦知道了結(jié)果好的種
類(lèi)的噴射時(shí)間微元，則包含標(biāo)記1的所有其它微元被設(shè)置為標(biāo)記2，以繼續(xù)
傳輸離子以便它們稍后向檢測(cè)器噴射。有必要嘗試多種不同組合以最大化 在感興趣的離子種類(lèi)的總列表的子集內(nèi)可被檢測(cè)的離子數(shù)量。如果確定這 些組合都不允許檢測(cè)粒子由用戶輸入的列表中的至少一種離子種類(lèi)，則這 些種類(lèi)將留待隨后循環(huán)中的稍后詢(xún)問(wèn)。
最后， 一旦處理循環(huán)380結(jié)束且離子種類(lèi)的優(yōu)化分組己被標(biāo)識(shí)，則此 最終序列用來(lái)建立激發(fā)調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110的觸發(fā)序列(諸如圖2d中所示)。 具體而言，最終序列中的零將觸發(fā)向圖1中未示出的束吸收器(轉(zhuǎn)儲(chǔ))上 的偏轉(zhuǎn)。"l"觸發(fā)向接收器125上的偏轉(zhuǎn)。最后"2"表示不應(yīng)當(dāng)進(jìn)行偏轉(zhuǎn)，即 離子應(yīng)當(dāng)無(wú)偏轉(zhuǎn)地傳輸。
當(dāng)然，作為替代，向接收器125的偏轉(zhuǎn)可通過(guò)第二調(diào)制器/偏轉(zhuǎn)器110 (未在圖la中示出)實(shí)現(xiàn)。在此情況下，以上標(biāo)識(shí)的信號(hào)可分割成兩個(gè)觸 發(fā)序列，各個(gè)僅具有O和1。
雖然已經(jīng)描述了本發(fā)明的特定實(shí)施例，但應(yīng)當(dāng)理解本領(lǐng)域普通技術(shù)人 員可構(gòu)想多種修改和改進(jìn)。
權(quán)利要求
1.一種操作多次反射或封閉軌道離子阱組件的方法，包括以下步驟(a)從注入離子阱中或在其中形成的離子種類(lèi)的超集中標(biāo)識(shí)感興趣的n(≥2)個(gè)離子種類(lèi)，已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的每一個(gè)經(jīng)歷沿所述離子阱內(nèi)的路徑的基本同步的振蕩或沿軌道運(yùn)行，所述振蕩或沿軌道運(yùn)行具有所述種類(lèi)的相應(yīng)質(zhì)荷比m/zn的周期特性而且所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的每一個(gè)的周期不同；(b)將在所述離子阱中或毗鄰所述離子阱定位的離子門(mén)在第一門(mén)控狀態(tài)和第二門(mén)控狀態(tài)之間切換，在所述第一門(mén)控狀態(tài)中沿第一離子路徑引導(dǎo)沿所述離子阱內(nèi)路徑通過(guò)的所述已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子，而在所述第二門(mén)控狀態(tài)中沿不同的第二路徑引導(dǎo)沿所述離子阱內(nèi)的路徑通過(guò)的未標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子；其中所述離子門(mén)在多個(gè)時(shí)刻Tx(x＝1，2，...)時(shí)被切換成所述第一門(mén)控狀態(tài)，這些時(shí)刻的第一子集Ta(a≥1)根據(jù)感興趣的所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第一種類(lèi)的離子的特征周期確定，這些時(shí)刻的第二子集Tb(b≥1)不同于所述第一子集且根據(jù)感興趣的所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第二種類(lèi)的離子的不同特征周期確定，而且對(duì)感興趣的所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的任意其它(n-2)個(gè)也是如此；藉此所述已標(biāo)識(shí)為感興趣的那些種類(lèi)的離子與未被這樣標(biāo)識(shí)的那些離子分離。
2. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述離子門(mén)是可選擇性驅(qū)動(dòng) 的離子偏轉(zhuǎn)器，切換所述離子門(mén)的步驟(b)包括在時(shí)刻T時(shí)停用所述偏轉(zhuǎn)器 以建立所述第一門(mén)控狀態(tài)，在所述第一門(mén)控狀態(tài)中沿相對(duì)于到達(dá)所述偏轉(zhuǎn)器的 方向基本未偏轉(zhuǎn)的方向的所述第一離子路徑引導(dǎo)所述已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子，以及 在其它時(shí)刻驅(qū)動(dòng)所述偏轉(zhuǎn)器以建立所述第二門(mén)控狀態(tài)，在所述第二門(mén)控狀態(tài)中 沿偏離所述第一離子路徑的所述第二離子路徑引導(dǎo)非所述已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的 離子。
3. 如權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，所述離子門(mén)是可選擇性驅(qū)動(dòng) 的離子偏轉(zhuǎn)器，切換所述離子門(mén)的步驟(b)包括在時(shí)刻Tx時(shí)驅(qū)動(dòng)所述偏轉(zhuǎn)器 以建立所述第一門(mén)控狀態(tài)，在所述第一門(mén)控狀態(tài)中沿所述第一離子路徑引導(dǎo)所 述己標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子，以及在其它時(shí)刻停用所述偏轉(zhuǎn)器以建立所述第二門(mén)控狀態(tài)，在所述第二門(mén)控狀態(tài)中沿相對(duì)于到達(dá)所述偏轉(zhuǎn)器的方向基本未偏轉(zhuǎn)的方向 的第二路徑引導(dǎo)非感興趣種類(lèi)的離子，而且其中所述第一離子路徑偏離所述第 二離子路徑。
4. 如權(quán)利要求2或3所述的方法，其特征在于，還包括從所述阱噴射沿 所述第二離子路徑引導(dǎo)的那些離子。
5. 如權(quán)利要求2或3或4所述的方法，其特征在于，沿所述第二離子路 徑引導(dǎo)的那些離子被丟棄。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述離子被連續(xù)丟棄。
7. 如權(quán)利要求2或3或4所述的方法，其特征在于，還包括俘獲沿所述 第二離子路徑引導(dǎo)的那些離子的至少一部分。
8. 如權(quán)利要求7所述的方法，其特征在于，所述俘獲至少一部分離子的 步驟包括將那些離子存儲(chǔ)在所述多次反射或封閉軌道阱外部的離子存儲(chǔ)裝置 中。
9. 如權(quán)利要求8所述的方法，其特征在于，在第二分析循環(huán)中還包括， 00將在所述阱外部存儲(chǔ)而且不是先前已標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)的那些離子的至少一部分重新引入所述多次反射或封閉軌道阱中；以及(d) 對(duì)從所述外部存儲(chǔ)裝置重新引入所述阱的離子重復(fù)步驟(b)。
10. 如權(quán)利要求9所述的方法，其特征在于，所述標(biāo)識(shí)n個(gè)感興趣的離子 種類(lèi)的步驟包括(e) 從離子種類(lèi)的所述超集中選擇p On)個(gè)離子種類(lèi)以供分析；(f) 從所述p個(gè)離子種類(lèi)中標(biāo)識(shí)要在所述第一分析循環(huán)中處理的n個(gè)離子 種類(lèi)的子集；(g) 從所述余下的(p-n)個(gè)種類(lèi)的離子中分離出所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離 子；以及(h) 將所述(p-n)個(gè)種類(lèi)的離子重新引入所述離子阱以便在一個(gè)或多個(gè)后 續(xù)的分析循環(huán)中分析。
11. 如權(quán)利要求IO所述的方法，其特征在于，所述標(biāo)識(shí)所述n個(gè)離子種 類(lèi)的步驟(f)包括選擇所述離子種類(lèi)以利用離子分離優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)組成所述子集。
12. 如權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于，所述離子分離優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)基于或相關(guān)于選出的p個(gè)離子種類(lèi)中的不同離子的特征周期之間的間隔量。
13. 如權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，所述離子分離優(yōu)化標(biāo)準(zhǔn)尋 求使n個(gè)已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的離子的離子振蕩或軌道周期中的間隔最大化。
14. 如以上權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，對(duì)于所述多個(gè) 已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的單獨(dú)一個(gè)而言，所述離子門(mén)被多次切換成所述第一門(mén)控狀 態(tài)，每一次均在與所述特定已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的特征周期相關(guān)的時(shí)間。
15. 如以上權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，還包括檢測(cè)所 述已標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)。
16. 如權(quán)利要求15所述的方法，其特征在于，還包括一旦所述已標(biāo)識(shí)的 離子種類(lèi)的離子已經(jīng)至少部分地與那些未標(biāo)識(shí)的離子分離，就將所述已標(biāo)識(shí)的 離子種類(lèi)的離子引向諸如離子檢測(cè)器之類(lèi)的離子接收器。
17. 如權(quán)利要求16所述的方法，其特征在于，所述將所述已標(biāo)識(shí)離子種 類(lèi)的離子引向離子接收器的步驟包括針對(duì)至少一種已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的那些離子在 要檢測(cè)的所述至少一種己標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子在所述離子門(mén)附近時(shí)將所述離子門(mén) 切換成第三門(mén)控狀態(tài)，所述第三門(mén)控狀態(tài)使所述離子被引向離子檢測(cè)裝置。
18. 如權(quán)利要求17所述的方法，其特征在于，不管所述已標(biāo)識(shí)的n個(gè)離 子種類(lèi)的每一個(gè)的特征周期是否不同，兩個(gè)或多個(gè)所述離子種類(lèi)會(huì)因?yàn)椴?同離子種類(lèi)的每一個(gè)的離子在所述離子阱內(nèi)經(jīng)歷了不同次數(shù)的振蕩而基本 上同時(shí)到達(dá)所述離子門(mén)，所述方法還包括(j)基于那些已標(biāo)識(shí)離子的所述特征周期確定所述已標(biāo)識(shí)的n個(gè)離子種類(lèi) 的m (22但Sn)個(gè)基本同時(shí)到達(dá)所述離子門(mén)的時(shí)間；以及(k)當(dāng)確定所述m個(gè)已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的兩個(gè)或各個(gè)在所述離子門(mén)附近時(shí)， 將所述離子門(mén)切換成所述第三門(mén)控狀態(tài)，以將所述m個(gè)已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的兩個(gè) 或各個(gè)同時(shí)引向所述離子檢測(cè)裝置。
19. 如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，還包括 在第一時(shí)間間隔期間對(duì)所述m個(gè)已標(biāo)識(shí)的種類(lèi)執(zhí)行所述步驟(j)和(k);以及在所述第一時(shí)間間隔之后的第二時(shí)間間隔期間對(duì)所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的 另外p (22)個(gè)重復(fù)所述步驟(j)和(k)。
20. 如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，還包括 在第一時(shí)間間隔期間對(duì)所述m個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)執(zhí)行所述步驟(j)和(k);以及在所述第一時(shí)間間隔之后的第二時(shí)間間隔期間標(biāo)識(shí)一時(shí)間，所述已標(biāo)識(shí)時(shí) 間基于所述已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的特征周期，其中所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)中的單 個(gè)種類(lèi)在所述離子門(mén)附近，所述單個(gè)種類(lèi)不是所述m個(gè)離子種類(lèi)之一；在所述第二時(shí)間間隔期間和當(dāng)所述種類(lèi)的離子在所述離子門(mén)附近時(shí)，對(duì)所 述已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的所述單個(gè)種類(lèi)將所述離子門(mén)切換成所述第三門(mén)控狀態(tài)以 僅將那些離子引向所述離子檢測(cè)裝置。
21. 如權(quán)利要求18所述的方法，其特征在于，還包括 (l)基于所述己標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的特征周期標(biāo)識(shí)一時(shí)間，其中僅所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的選定之一在所述離子門(mén)附近；以及(m)當(dāng)所述n個(gè)種類(lèi)的選定之一在所述離子門(mén)附近時(shí)，針對(duì)它們將所述離 子門(mén)切換成所述第三門(mén)控狀態(tài)，以?xún)H將所述的那些離子引向所述離子檢測(cè)裝 置。
22. 如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，還包括-在第一時(shí)間間隔期間對(duì)所述單個(gè)已標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)執(zhí)行步驟(1)和(m); 在所述第一時(shí)間間隔之后的所述第二時(shí)間間隔中對(duì)所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)中的不同一個(gè)種類(lèi)重復(fù)所述步驟(1)和(m)。
23. 如權(quán)利要求21所述的方法，其特征在于，還包括 在第一時(shí)間間隔期間對(duì)所述單個(gè)已標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)執(zhí)行步驟(1)和(m); 基于所述那些n個(gè)已標(biāo)識(shí)離子的特征周期確定在所述第一時(shí)間間隔之后的第二時(shí)間間隔期間的一時(shí)刻，所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)中的m(^2; ma) 個(gè)將在所述時(shí)刻基本同時(shí)地到達(dá)所述門(mén)控位置；以及當(dāng)確定所述m個(gè)已標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)的兩個(gè)或各個(gè)種類(lèi)在所述離子門(mén)附近 時(shí)，將所述離子門(mén)切換成所述第三門(mén)控狀態(tài)，以將所述m個(gè)已標(biāo)識(shí)離子種類(lèi)的 兩個(gè)或各個(gè)種類(lèi)同時(shí)引向所述離子檢測(cè)裝置。
24. 如以上權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，還包括對(duì)所述 已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的那些離子或未標(biāo)識(shí)種類(lèi)的那些離子的至少一部分進(jìn)行至少一個(gè)另外的分析步驟。
25. 如權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，還包括碎裂所述已標(biāo)識(shí)種 類(lèi)的那些離子的至少一部分或未標(biāo)識(shí)種類(lèi)的那些離子的至少一部分。
26. 如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，還包括在第二分析循環(huán)中 碎裂所述已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的那些離子的至少一部分或碎裂未標(biāo)識(shí)種類(lèi)的那些離子 的至少一部分，(c) 將至少一部分經(jīng)過(guò)碎裂的離子重新引入所述離子阱中；以及(d) 對(duì)這些離子重復(fù)步驟(b)。
27. 如權(quán)利要求25所述的方法，其特征在于，在所述碎裂所述離子的步 驟之后將那些離子存儲(chǔ)在所述離子阱外部的離子存儲(chǔ)裝置中。
28. 如權(quán)利要求24至27中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述至少 一個(gè)另外的分析步驟包括將所述感興趣的離子種類(lèi)的離子引導(dǎo)到獨(dú)立的質(zhì)量 分析裝置中。
29. 如權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述將所述感興趣的離子 種類(lèi)的離子引導(dǎo)到獨(dú)立的質(zhì)量分析裝置中的步驟包括將所述離子引導(dǎo)到碎裂 裝置中、對(duì)那些離子的至少一部分進(jìn)行碎裂、以及然后對(duì)那些離子進(jìn)行至少一 種另一級(jí)的質(zhì)量分析。
30. 如權(quán)利要求29所述的方法，其特征在于，所述進(jìn)行至少一個(gè)另一級(jí) 的質(zhì)量分析的步驟從包括以下部分的列表中選擇在軌道阱裝置中分析所述離 子；在飛行時(shí)間(TOF)質(zhì)譜儀中分析所述離子；以及在傅立葉變換離子回旋 共振(FT-ICR)質(zhì)量分析儀中分析所述離子。
31. 如權(quán)利要求29或權(quán)利要求30所述的方法，其特征在于，在第一分析 循環(huán)中，感興趣的離子種類(lèi)的第一組離子被引導(dǎo)到所述碎裂室中，所述第一組 離子的至少一部分然后被碎裂并傳送到所述另一質(zhì)量分析級(jí)上，且在第二分析 循環(huán)中，感興趣的離子種類(lèi)的第二組離子被引導(dǎo)到所述碎裂室中，所述第二組 離子的至少一部分然后被碎裂并傳送到所述另一質(zhì)量分析級(jí)上，以及其中所述 第一和所述第二組離子之間的時(shí)間間隔大于所述碎裂裝置中的駐留時(shí)間，以允 許在所述質(zhì)量分析儀裝置中連續(xù)分析父離子。
32. 如權(quán)利要求20或從屬于權(quán)利要求20的權(quán)利要求21至31中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，在所述第一和第二時(shí)間間隔之間存在一時(shí)間間隔At，所述時(shí)間間隔At超過(guò)所述離子檢測(cè)裝置的響應(yīng)時(shí)間，而且所述離子以一系列離子包的形式到達(dá)所述離子檢測(cè)裝置，各個(gè)離子包的寬度小于所述離子檢 測(cè)裝置的響應(yīng)時(shí)間但它們之間的間隔超過(guò)所述響應(yīng)時(shí)間。
33. 如權(quán)利要求32所述的方法，其特征在于，所述離子檢測(cè)裝置的所述 響應(yīng)時(shí)間用于對(duì)感興趣的至少一種離子種類(lèi)和從內(nèi)部校準(zhǔn)物產(chǎn)生的至少另一 種離子種類(lèi)的定量質(zhì)譜分析。
34. —種通過(guò)操作多次反射或封閉軌道離子阱組件在包含多個(gè)感興趣離 子種類(lèi)的期望m/z范圍上采集連續(xù)或接近連續(xù)的質(zhì)譜的方法，包括以下步驟(a) 從注入離子阱中或在其中形成的離子種類(lèi)的超集中標(biāo)識(shí)n (22)個(gè)離 子種類(lèi)，已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的每一個(gè)經(jīng)歷沿所述離子阱內(nèi)的路徑的基本同步的振蕩或 沿軌道運(yùn)行，所述振蕩或沿軌道運(yùn)行具有所述種類(lèi)的相應(yīng)質(zhì)荷比m/z 的周期特 性而且所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的每一種類(lèi)的周期不同；(b) 將在所述離子阱中或毗鄰所述離子阱定位的離子門(mén)在第一門(mén)控狀態(tài) 和第二門(mén)控狀態(tài)之間切換，在所述第一門(mén)控狀態(tài)中沿第一離子路徑引導(dǎo)沿所述 離子阱內(nèi)的路徑通過(guò)的所述已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子以便進(jìn)一步處理，而在所述第二 門(mén)控狀態(tài)中沿不同的第二路徑引導(dǎo)沿所述離子阱內(nèi)的路徑通過(guò)的未標(biāo)識(shí)種類(lèi) 的離子以便進(jìn)一步存儲(chǔ)或丟棄；其中所述離子門(mén)在多個(gè)時(shí)刻T"x^,2,…)被切換成所述第一門(mén)控狀態(tài)，這 些時(shí)刻的第一子集L (CI)根據(jù)所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第一種類(lèi)的離子的特 征周期確定，這些時(shí)刻的第二子集Tb (b21)不同于所述第一子集且由所述n 個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第二種類(lèi)的離子的不同特征周期確定，而且對(duì)所述n個(gè)已標(biāo)識(shí) 種類(lèi)的任意其它(n-2)種類(lèi)也是如此；通過(guò)分別改變門(mén)控時(shí)刻Ta、 Tb等等，對(duì)噴射到所述離子阱中或在所述離 子阱中形成的離子種類(lèi)的第二超集重復(fù)步驟(a)和(b)，從而標(biāo)識(shí)不同于在 所述第一超集中已標(biāo)識(shí)的n個(gè)離子種類(lèi)的p &2)個(gè)離子種類(lèi)；以及任選地對(duì)另外的離子種類(lèi)超集重復(fù)步驟(a)和(b)，直到所有感興 趣的種類(lèi)都已從所述離子阱內(nèi)的離子種類(lèi)的所述超集中標(biāo)識(shí)出。
35. 如權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，指定振蕩或沿軌道運(yùn)行的最大次數(shù)，而且離子根據(jù)它們是否可從毗鄰的m/zn的離子種類(lèi)分辨出從各個(gè)超 集標(biāo)識(shí)。
36. 如權(quán)利要求34或35所述的方法，其特征在于，所述各個(gè)超集的已標(biāo) 識(shí)種類(lèi)的離子沿所述第一離子路徑被引導(dǎo)至用于碎裂的裝置。
37. 如權(quán)利要求34至36中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述各個(gè) 超集的已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子沿所述第一離子路徑被引導(dǎo)至用于檢測(cè)的裝置。
38. 如權(quán)利要求34至37中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述離子 種類(lèi)的各個(gè)超集從離子源被噴射到所述離子阱中。
39. 如權(quán)利要求34至37中的任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述非已 標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子沿所述第二路徑被引導(dǎo)以便進(jìn)一步存儲(chǔ)，且隨后被重新引入所 述離子阱作為下一離子種類(lèi)的超集。
40. —種多次反射或封閉軌道離子阱組件，包括 離子阱；包括離子門(mén)的電極裝置，所述離子門(mén)可在第一門(mén)控狀態(tài)和第二門(mén)控狀 態(tài)之間切換，在所述第一門(mén)控狀態(tài)中在離子沿所述離子阱內(nèi)的路徑行進(jìn)時(shí) 沿第一離子路徑引導(dǎo)離子，而在所述第二門(mén)控狀態(tài)中在離子沿所述離子阱 內(nèi)的路徑行進(jìn)時(shí)沿第二離子路徑引導(dǎo)離子；以及系統(tǒng)控制器，所述系統(tǒng)控制器被安排成允許從引入所述離子阱中或在其中 形成的多個(gè)帶電粒子種類(lèi)內(nèi)標(biāo)識(shí)感興趣的n ($2)個(gè)離子種類(lèi)，其中n個(gè)已標(biāo) 識(shí)的離子種類(lèi)的每一種類(lèi)經(jīng)歷沿所述離子阱內(nèi)的路徑的基本上同步的振蕩或 沿軌道運(yùn)行，所述振蕩或沿軌道運(yùn)行具有所述種類(lèi)的相應(yīng)質(zhì)荷比的周期特性， 而且所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的每一種類(lèi)的周期不同，所述系統(tǒng)控制器還被安排成 在多個(gè)時(shí)刻Tx將所述離子門(mén)切換成所述第一門(mén)控狀態(tài)，這些時(shí)刻的第一子集 Ta (&1)根據(jù)所述感興趣的n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第一種類(lèi)的離子的特征周期確 定，這些時(shí)刻的第二子集Tb (b21)不同于所述第一子集且根據(jù)所述感興趣的 n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的第二種類(lèi)的離子的不同特征周期確定，而且對(duì)所述感興趣的 n個(gè)己標(biāo)識(shí)種類(lèi)的任意其它(n-2)種類(lèi)也是如此；藉此所述已標(biāo)識(shí)為感興趣的那些種類(lèi)的離子與未被這樣標(biāo)識(shí)的那些離子 分離。
41. 如權(quán)利要求40所述的離子阱組件，其特征在于，在第一時(shí)間周期期 間，所述系統(tǒng)控制器被安排成將所述離子門(mén)在所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子在所 述離子門(mén)附近時(shí)的所述第一門(mén)控狀態(tài)與由所述控制器確定未標(biāo)識(shí)用于分析的 種類(lèi)的離子在所述離子門(mén)附近時(shí)的所述第二門(mén)控狀態(tài)之間切換。
42. 如權(quán)利要求41所述的離子阱組件，其特征在于，所述系統(tǒng)控制器被 安排成在第二時(shí)間周期期間確定所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的單個(gè)種類(lèi)何時(shí)在所述離 子門(mén)附近，并在那時(shí)將所述離子門(mén)切換成離子檢測(cè)狀態(tài)。
43. 如權(quán)利要求41所述的離子阱組件，其特征在于，所述系統(tǒng)控制器被 安排成在第二時(shí)間周期期間確定多個(gè)不同種類(lèi)何時(shí)在所述離子門(mén)處相遇，這是 邁為那些種類(lèi)的每一個(gè)盡管有不同的特征振蕩周期但仍然在所述離子阱內(nèi)經(jīng) 歷不同次數(shù)的振蕩而相遇，所述系統(tǒng)控制器還被安排成在那時(shí)將所述離子門(mén)切 換成離子檢測(cè)狀態(tài)。
44. 如權(quán)利要求41、 42、或43所述的離子阱組件，其特征在于，所述系 統(tǒng)被安排成控制所述離子門(mén)以使所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)的離子沿所述第一 離子路徑引向所述電極裝置的一部分，所述電極裝置又使所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)的離 子種類(lèi)的離子在所述離子光學(xué)系統(tǒng)內(nèi)保持它們的振蕩或軌道運(yùn)動(dòng)，但其中非所 述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子替代地沿所述第二離子路徑被引導(dǎo)到離子光學(xué)系統(tǒng)， 所述離子光學(xué)系統(tǒng)防止非所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的那些離子在所述離子阱中保持 振蕩或軌道運(yùn)動(dòng)。
45. 如權(quán)利要求44所述的離子阱組件，其特征在于，所述離子門(mén)被安排 成使沿所述第二離子路徑引導(dǎo)的非所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種類(lèi)的那些離子被允許離開(kāi) 所述離子阱或撞擊所述離子阱的一部分以使它們被丟棄。
46. 如權(quán)利要求42至45中的任一項(xiàng)所述的離子阱組件，其特征在于，所述離子門(mén)包括激勵(lì)電極及其電源，所述系統(tǒng)控制器被安排成使所述電源選擇性 地對(duì)所述離子門(mén)供電，以將其置于沿所述第二離子路徑引導(dǎo)未標(biāo)識(shí)用于分析的 那些離子的所述第二門(mén)控狀態(tài)。
47. 如權(quán)利要求46所述的離子阱組件，其特征在于，所述系統(tǒng)控制器被 安排成使所述電源在所述n個(gè)己標(biāo)識(shí)種類(lèi)的離子在所述離子門(mén)附近時(shí)對(duì)所述激 勵(lì)電極斷電以允許那些n個(gè)離子種類(lèi)基本無(wú)激勵(lì)地通過(guò)所述離子門(mén)。
48. —種包括權(quán)利要求45至47中的任一項(xiàng)所述的離子阱組件和外部離子 存儲(chǔ)裝置的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述離子門(mén)被安排成使非所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)種 類(lèi)的那些離子被引導(dǎo)到所述離子光學(xué)系統(tǒng)之外至所述外部離子存儲(chǔ)裝置。
49. 如權(quán)利要求48所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，還包括離子檢測(cè)裝置， 所述系統(tǒng)控制器被安排成 一旦所述n個(gè)已標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)已與那些未標(biāo)識(shí)的 離子種類(lèi)分離，就在由所述系統(tǒng)控制器確定的所述n個(gè)已俘獲離子種類(lèi)中的m 個(gè)種類(lèi)將處于所述離子門(mén)附近時(shí)將所述離子門(mén)切換成離子檢測(cè)狀態(tài)(m21; m^n);其中所述系統(tǒng)控制器還被安排成在處于所述離子檢測(cè)狀態(tài)時(shí)將所述離子 門(mén)附近的所述m個(gè)離子種類(lèi)引向所述離子檢測(cè)裝置以便在那里檢測(cè)。
50. —種包括如權(quán)利要求40至47中的任一項(xiàng)所述的離子阱組件以及離子 檢測(cè)裝置的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述系統(tǒng)控制器被安排成 一旦所述n個(gè)已 標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)已與那些未標(biāo)識(shí)的離子種類(lèi)分離，就在由所述系統(tǒng)控制器確定 的所述n個(gè)已俘獲離子種類(lèi)中的m個(gè)種類(lèi)將處于所述離子門(mén)附近時(shí)將所述離子 門(mén)切換成離子檢測(cè)狀態(tài)(rr^l; rn^n);其中所述系統(tǒng)控制器還被安排成在處于所述離子檢測(cè)狀態(tài)時(shí)將所述離子 門(mén)附近的所述m個(gè)離子種類(lèi)引向所述離子檢測(cè)裝置以便在那里檢測(cè)。
51. 如權(quán)利要求50所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述系統(tǒng)控制器被配置 成在第一檢測(cè)循環(huán)中將所述m個(gè)離子種類(lèi)引向所述離子檢測(cè)裝置，且在第二檢 測(cè)循環(huán)中將所述n個(gè)離子種類(lèi)的余下(n-m)個(gè)中的q (q^1， q^(n-m))個(gè)種類(lèi) 引向所述離子檢測(cè)裝置以便在那里檢測(cè)；以及在所述第一和第二檢測(cè)循環(huán)之間存在超過(guò)所述離子檢測(cè)裝置的響應(yīng)時(shí)間 的時(shí)間間隔At。
52. 如權(quán)利要求48至51中的任一項(xiàng)所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述控 制器被配置成接收指示來(lái)自引入所述離子光學(xué)系統(tǒng)中或在所述離子光學(xué)系統(tǒng) 內(nèi)形成的多個(gè)帶電粒子種類(lèi)的要分析的P個(gè)離子種類(lèi)的用戶輸入，所述系統(tǒng)控 制器被安排成然后基于離子種類(lèi)選擇優(yōu)化算法標(biāo)識(shí)要在第一離子分離循環(huán)中 處理的那n個(gè)離子種類(lèi)。
53. 如權(quán)利要求52所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述離子種類(lèi)選擇優(yōu)化算法基于或關(guān)于要分析的p個(gè)離子種類(lèi)的離子的振蕩或沿軌道運(yùn)行的周期的間隔量標(biāo)識(shí)要在所述第一離子分離循環(huán)中處理的所述n個(gè)離子種類(lèi)。
54. 如權(quán)利要求49至53中的任一項(xiàng)所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述離 子檢測(cè)裝置在所述離子光學(xué)系統(tǒng)外部定位。
55. 如權(quán)利要求49至53中的任一項(xiàng)所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述離 子檢測(cè)裝置在所述離子阱的所述電極裝置內(nèi)定位或毗鄰所述電極裝置定位。
56. 如權(quán)利要求48至55中的任一項(xiàng)所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，還包括 用于產(chǎn)生帶電粒子的離子源。
57. 如權(quán)利要求56所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，還包括在所述離子源和 所述離子阱之間定位的離子存儲(chǔ)和注入裝置，所述離子存儲(chǔ)和注入裝置被安排 成從所述離子源接收和存儲(chǔ)帶電粒子，以及隨后將所述多個(gè)帶電粒子注入到所 述離子阱中。
58. 如權(quán)利要求48至57中的任一項(xiàng)所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，還包括 用于分析所述感興趣的離子種類(lèi)的離子的質(zhì)量分析裝置。
59. 如權(quán)利要求58所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述質(zhì)量分析裝置包括 碎裂裝置，所述碎裂裝置被安排成從所述離子阱接受感興趣種類(lèi)的離子以碎裂 那些離子的至少一部分，并向隨后的質(zhì)量分析儀噴射包括碎片離子的所得離 子。
60. 如權(quán)利要求59所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述碎裂裝置包括多個(gè) 通道，所述多個(gè)通道的至少一個(gè)接收不超過(guò)一種感興趣的種類(lèi)。
61. 如權(quán)利要求59或60所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，所述碎裂裝置被安 排成存儲(chǔ)離子和/或包括離子存儲(chǔ)裝置。
62. 如權(quán)利要求59、 60、或61所述的質(zhì)譜儀，其特征在于，還包括在所 述碎裂裝置下游的質(zhì)量分析儀，所述質(zhì)量分析儀是軌道阱質(zhì)譜儀、飛行時(shí)間(TOF)質(zhì)譜儀、和/或FT-ICR質(zhì)譜儀中的一種或多種。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種操作帶電粒子阱的方法，離子在該帶電粒子阱中經(jīng)歷多次往復(fù)反射和/或沿通常在一組電極周?chē)姆忾]軌道行進(jìn)。本發(fā)明通過(guò)根據(jù)參考離子阱內(nèi)的離子振蕩周期計(jì)算出的時(shí)序方案將離子偏轉(zhuǎn)到離子阱之外來(lái)允許對(duì)多離子種類(lèi)的高性能分離以供后續(xù)檢測(cè)或碎裂。
文檔編號(hào)H01J49/42GK101611466SQ200780041973
公開(kāi)日2009年12月23日 申請(qǐng)日期2007年11月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年11月14日
發(fā)明者A·詹納考普洛斯, A·馬卡洛夫 申請(qǐng)人:塞莫費(fèi)雪科學(xué)(不來(lái)梅)有限公司