專利名稱：差壓雙離子阱質量分析儀及其使用方法
技術領域：
本發(fā)明通常涉及質譜儀，尤其是涉及用在質譜儀系統(tǒng)中的差壓，二維雙離子阱質量分析儀。
背景技術：
二維四極離子阱質量分析儀(也稱為線性離子阱)在質譜學領域是公知的，并且已經成為用于分析各種化合物的重要且廣泛使用的工具。如通常所述，二維離子阱由一組四個伸長的電極組成，其中在該電極上施加預定相位關系的射頻(RF)俘獲電壓，以將離子 徑向約束在阱內部。離子的軸向約束受棒電極和/或縱向位于棒電極外部的電極的端部施加恰當直流(DC)偏差的影響。該俘獲離子的質譜可以通過從阱內部按照質量順序地向相關聯(lián)的檢測器發(fā)射離子來獲得，其中可以沿如Bier等在美國專利No. 5420425中描述的與離子阱的中心縱軸垂直的徑向或，如Hager在美國專利No. 6177668中描述的與中心縱軸平行的軸向。該二維離子阱的加大的離子體積、較強的俘獲能力、以及較高的俘獲效率都提供了顯著的性能優(yōu)勢(與傳統(tǒng)的三維離子阱相比)，這包括增強了的靈敏性、以及執(zhí)行增加了數(shù)量的多階段的離子選擇和碎裂的能力。離子阱質量分析儀的成功運行需要向阱內增加緩沖氣體(典型的是氦氣)。緩沖氣體(在現(xiàn)有技術中名稱不一，也可以稱為阻尼或碰撞氣體)用作兩個主要目的。首先，該緩沖氣體通過碰撞減少離子的動能。該動能的減少是主要的，其不僅用于俘獲射入阱內的離子，而且也在質量分析前動態(tài)地冷卻(阻尼)和在空間上(軸向和徑向)集中離子云，這樣產生了有利的質譜分辨率和靈敏性。第二，緩沖氣體的存在可以通過碰撞激活解離(CAD)來有效的碎裂離子，用于級聯(lián)的質譜(MS/MS或MSn)分析。但是，公知的是在離子分離期間將離子和緩沖氣體碰撞，以及按質量順序地發(fā)射過程對于質譜性能是有害的，即減小分辨率以及有助于限制質量精度的化學質量偏移。儀器設計者試圖通過選擇緩沖氣體的壓力(典型的在1-5毫托之間)來減少這些有害的影響，其中該緩沖氣體的壓力提供了足夠的俘獲/冷卻和碎裂作用，并且降低了對分辨率和質量精度的負面影響。雖然該“折衷壓力”的方法產生了大體上令人滿意的儀器性能，但是最近人們對傾向低壓的運行模式產生了興趣。公知的是，可以通過在Mathieu參數(shù)q值稍低于穩(wěn)定限制值.908處共振地發(fā)射離子會實現(xiàn)較高的分辨率。也可以用該分辨率的增益換取更快的掃描速度，即可以更快速的獲得質譜，該質譜具有的分辨率和利用標準技術獲得的分辨率相等，由此增加采樣的產量和/或增加完成的MSn周期的數(shù)量。并且，在降低的q值處發(fā)射會提供其他優(yōu)勢，包括擴展的質量范圍的掃描和使用高階共振的可能性，以增加發(fā)射率和/或提供較高的荷質比(m/z)的分辨率。注意，化學依賴型質量偏移的間題會對使用減小的q共振發(fā)射產生潛在的障礙，其中該間題在某些離子阱和某些條件下，會在降低q發(fā)射值時顯著增加。Kawato等的美國專利No. 6960762雖然沒有專門提及降低的q共振發(fā)射，但是其描述了一種與傳統(tǒng)的三維離子阱的配合，其中設計該三維離子阱用于避免在存在的緩沖氣體中產生的缺陷。在Kawato等的裝置中，緩沖氣體被可控地加入(通過脈沖閥)離子阱內，以將壓力升高至使離子俘獲最優(yōu)的值。在離子已經射入阱中之后，減小或終止惰性氣體的流動，離子阱的內部壓力隨后降低至一個值，用于優(yōu)化按質量順序的掃描。通過在兩個壓力之間切換，Kawato等的裝置意在實現(xiàn)很好的捕獲效率和掃描分辨率。但是，重復改變和穩(wěn)定離子阱的壓力所需的時間顯著延長了整個質量分析的周期時間并降低了采樣輸出量，尤其是在使用高容量的離子阱時。至少一篇現(xiàn)有技術中的參考文獻公開了一種雙阱質譜儀的結構，其中阱中的壓力對于不同的功能單獨優(yōu)化。Zerega等(“A Dual Quadrupole Ion Trap MassSpectrometer”，Int. J. Mass Spectrometry 190/191 (1999) 59-68)描述了一種雙離子講質譜儀，其由運行在大約10_4托壓力的第一三維四極離子阱(稱為“準備單元”)組成，該第 一三維四極離子阱耦合至在大約10_7托壓力運行的第二三維四極離子阱(稱為“質量分析單元”)。在該質譜儀中，在準備單元內部產生離子，并通過與惰性氣體原子的碰撞來冷卻，從而減少離子云占據(jù)的體積。然后，離子從準備單元(通過關斷約束電壓和向端帽施加恰當?shù)腄C電壓)通過一個端帽中的小孔發(fā)射出來，并經過質量分析單元，在這里，它們通過入口孔被允許進入單元的內部體積。基于通過軌跡分析對俘獲離子進行的長時運動頻率的測量，通過復雜的技術確定質量分析單元中俘獲的離子的荷質比，其中離子在阱內被約束預定時間，然后(通過出口孔)發(fā)送至檢測器，用于在阱的內部和檢測器之間產生代表離子的飛行時間的離子信號。該技術需要將離子信號作為約束時間的函數(shù)來分析，因此，必須執(zhí)行幾個質量分析周期以獲得完整的質譜。Zerega等文章公開的質量分析技術的復雜度，以及需要執(zhí)行幾個質量分析周期以產生質譜，使得該裝置在商業(yè)用途中受冷落。

發(fā)明內容
如粗略描述的，根據(jù)本發(fā)明實施例的雙阱質量分析儀包括在不同壓力運行且相鄰放置的第一和第二二維四極離子阱。第一離子阱具有內部體積，其保持在較高壓力，例如在氦氣的5. OX 10_4至I. OX 10_2托的范圍中，從而提高有效的離子俘獲，動態(tài)/空間冷卻，以及經由CAD過程的碎裂。冷卻的(以及可選擇地碎裂的)離子通過至少一個離子光學元件被傳輸至第二離子阱的內部，其中與第一離子阱的壓力相比，該第二離子阱保持在明顯較低的緩沖氣體的壓力中(例如，在氦氣的1·0Χ10_5至2·0Χ10_4托的范圍)。第二離子阱中的低壓有助于獲得高分辨率的質譜和/或使用高掃描率，且保持可比的m/z的分辨率，并且可以利用減小的q共振發(fā)射，而不引起具有不可接受水平的化學依賴型質量偏移。另外，低壓區(qū)域也允許使用較高分辨率的離子分離。在雙阱質量分析儀的特殊實現(xiàn)方式中，第一和第二離子阱位于共同的真空腔室中，且可以通過泵限制保持阱之間的壓差，其中該泵限制可以采取將兩個阱分離的阱間平板透鏡的孔的形式。緩沖氣體，例如氦，可以通過導管加入第一離子阱的內部，以提供理想的緩沖氣體壓力。第一和第二離子阱都具有傳統(tǒng)的分部分的雙曲棒結構，并且第二離子阱的棒電極對的中心部可以具有槽，以允許離子發(fā)射至檢測器用于獲得質譜。單個的共用射頻(RF)控制器可以用于向兩個離子阱的電極施加RF電壓。通過在棒電極部分和/或阱間透鏡以及軸向位于第一離子阱前端部和第二離子阱后端部外部的透鏡上施加恰當?shù)腄C電壓，來實現(xiàn)離子阱內的離子的軸向約束和阱間的離子傳輸。前述的雙阱質量分析儀可以在多種不同的模式下運行。在一種模式中，在第一離子阱中俘獲和冷卻離子，并將其傳輸至第二離子阱用于質量分析(這里的術語“質量分析”用于代表測量俘獲的離子的荷質比)。在另一模式中，在第一阱中俘獲和冷卻離子，并且通過從第一阱中發(fā)射所有在感興趣的荷質比范圍之外的離子來選擇(分離)用于碎裂的母離子。根據(jù)CAD技術，然后母離子被動態(tài)激活，并和緩沖氣體進行能量碰撞以產生子離子。然后，子離子被傳輸至第二離子阱用于質量分析。另一個運行方式利用了第二離子阱的高分辨率分離的電勢。在該模式中，在第一離子阱中俘獲和冷卻離子，然后傳輸至第二離子阱。然后，通過發(fā)射所有在感興趣的荷質比范圍之外的離子，而在第二離子阱中分離母離子。由于第二離子阱內的低壓，那么與在高壓受到的影響相比，分離會受到高分辨率和高效率(母離子損失減少)的影響，使得選擇母離子種類具有更大的專一性。然后，將母離子回送至第一離子阱，之后通過前述的CAD技術，碎裂母離子。然后最終獲得的子離子被送入第二離子阱，用于質量分析。在該運行模式的變形中，在從第二離子阱傳輸至第一離子阱期間， 母離子被加速至很高的速度(通過在棒電極和/或阱間透鏡施加恰當?shù)腄C電壓)來產生碎裂方式，以接近傳統(tǒng)的三級四極質量濾波儀的碰撞單元中出現(xiàn)的碎裂方式。其它公知的解離或反應技術，包括但不限于光致解離，電子傳輸解離(ETD)，電子捕獲解離(ECD)，以及質子傳輸反應(PTR)可以用以代替CAD技術或者附加于CAD技術以產生子離子。然后，子離子被回送至第二離子阱用于質量分析。本發(fā)明的前述和其它實施例通過提供具有較高和較低電壓區(qū)域的質量分析儀，以及在高壓區(qū)域執(zhí)行傾向較高壓力的功能(冷卻和碎裂)，以及在低壓區(qū)域執(zhí)行傾向低壓的功能(分離和按質量順序掃描)，來避免和減少現(xiàn)有技術中離子阱的質量分析的限制。


在附圖中圖I是根據(jù)本發(fā)明實施例的質譜儀的示意性圖示，其包括差壓雙離子質量分析儀；圖2是用于描述差壓雙離子阱質量分析儀的組件的示意性圖示；圖3是描述用于運行圖2的差壓雙離子阱質量分析儀的第一方法的步驟的流程圖；圖4是描述用于運行圖2的差壓雙離子阱質量分析儀的第二方法的步驟的流程圖，其中在第一離子阱中將離子分離和碎裂；以及圖5是描述用于運行圖2的差壓雙離子阱質量分析儀的第三方法的步驟的流程圖，其中在第二離子阱中將離子分離，在第一離子阱中將離子碎裂。
具體實施例方式圖I描述了根據(jù)本發(fā)明實施例的質譜儀100的組件，其中實現(xiàn)了差壓雙離子阱質量分析儀?？梢岳斫赓|譜儀100的某些特征和結構通過示意性示例提供，并不能理解為將該差壓雙離子阱質量分析儀限制為特定環(huán)境中的實施方式。離子源，其可以采用電噴灑離子源105的形式，用于從分析材料中產生離子，例如從液相色譜儀(未描述)的洗出液中產生離子。離子從離子源腔室110穿過幾個逐步低壓的中間腔室120，125和130傳輸至差壓雙離子阱質量分析儀140所在的真空室135，其中用于電噴灑源的離子源腔室典型地保持在或接近大氣壓。從離子源105至質量分析儀140的離子的有效傳輸由多個離子光學組件提供幫助，該光學組件包括四極RF離子導引145和150，八極RF離子導引155，吸極160和靜電透鏡165和170。離子可以通過離子傳輸管175在離子源腔室110和第一中間腔室120之間傳輸，其中該離子傳輸管被加熱以將剩余溶劑氣化并打破溶劑分析物族。中間腔室120，125和130以及真空腔室135通過一系列恰當?shù)谋贸榭眨詫毫Ρ３衷诶硐氲闹?。在一個示例中，中間腔室120與機械泵的端口 180通信，中間腔室125和130以及真空腔室130和多級，多端口渦輪分子泵的相應端口 185，190和195通信。質譜儀100的各種組件的運行由控制和數(shù)據(jù)系統(tǒng)(未描述)引導，該控制和數(shù)據(jù)系統(tǒng)典型地由通用和專門的處理器的組合，專用電路，以及軟件和硬件指令組成。控制和數(shù)據(jù)系統(tǒng)也提供數(shù)據(jù)采集和后采集數(shù)據(jù)處理服務。 雖然質譜儀100被描述為構造成電噴灑離子源，但是應當注意雙離子阱質量分析儀140可以和任意數(shù)量的脈沖或連續(xù)離子源(或其組合)結合使用，其中該脈沖或連續(xù)離子源包括但不限于基質輔助激光解吸附離子化(MALDI)源，大氣壓化學電離(APCI)源，大氣壓光電離(APPI)源，電子電離(EI)源，或化學電離(Cl)離子源。圖2是根據(jù)本發(fā)明實施例的雙離子阱質量分析儀140的主要組件的示意性描述。雙離子阱質量分析儀140包括彼此相鄰放置的第一和第二四極阱205和210。由于從下述討論來看顯而易見，因此，第一四極離子阱205被稱為高壓阱(HPT)，第二四極離子阱210被稱為低壓阱(LPT)。注意，這里用于描述HPT 205和LPT 210相對位置的術語“相鄰”意在代表HPT 205和LPT 210緊密放置，但不排除在兩個阱之間放置一個或多個離子光學元件，實際上，優(yōu)選實施例需要該離子光學元件。在文獻中(參見，例如，前述的美國專利No. 5420425，以及Schwartz等的“ATwo-Dimensional Quadrupole Ion Trap Mass Spectrometer，，, J. Am. Soc. Mass Spectrom,13 :659(2002))已經專門討論了二維四極離子阱中棒電極的幾何結構和位置，因此這里不需要詳細的描述這些方面，從而省略。如通常所述，可以從圍繞阱內部放置的四個棒電極構造二維四極離子阱。棒電極布置為兩對，每對沿阱的中心縱軸相對。為了精確估計施加RF電壓時的純四極場，那么每個棒形成為具有面向阱內部的截釘雙曲面。在其他實現(xiàn)方式中，圓形(圓的)或平面(平的)電極可以替代雙曲電極，用于減少制造的復雜度和費用，雖然這些設備通常提供更有限的性能。在優(yōu)選的實施方式中，每個棒電極分為三個電絕緣的部分，每部分由位于中心部側面的前端部和后端部組成。將棒電極分為各個部分以便將不同的DC電勢施加于每個部分，使得離子主要保留于在阱的一部分長度上延伸的體積內。例如,通過相對于中心部來說,升高施加于端部的DC電勢，使得正離子集中在阱內部的中心體積(其大概和棒電極的中心部縱向共范圍)。為了清楚起見，在圖2中僅描述了用于HPT 205和LPT 210的單個的電極對。HPT205包括棒電極215，其中每個棒電極分為前端部220，中心部225和后端部230。類似地，LPT 210包括棒電極235，其中每個棒電極分為前端部240，中心部245和后端部250。棒電極235的中心部245以本領域中公知的方式具有槽，以允許離子在分析掃描期間穿過槽徑向發(fā)射至檢測器255。公知的是，棒電極中存在槽則在俘獲場中引入了某些較高階的場分量，其對于儀器性能會具有不好的影響。這些影響可以通過蝕刻(增加電極之間的間隔)電極對中的一個，修改電極表面的幾何形狀，或者使施加至電極的RF電壓不平衡，來避免或降低。典型地，棒電極中僅有兩個具有槽(即，一對相對電極中的兩個電極)，但是LPT 210的某些實現(xiàn)方式可以利用在所有四個棒電極中都形成槽的設計。電極215的中心部225不需要具有槽，這是因為HPT 205不用于分析掃描，因此，HPT 205能夠產生基本為純的的四極俘獲場；但是，理想的是在HPT 205中利用電極的幾何結構和間隔，這會導致從基本是純的的四極場偏離，例如用于引入較高階的場，其可以提高或保持共振活化效率，從而通過用于較低和較高m/z離子發(fā)射的單獨的X和y分離波形來提高分離分辨率，和/或降低制造成本(例如，通過將圓形棒電極替換雙曲形電極，其中該雙曲形電極制造起來更困難和昂貴)。這樣，HPT 205的最佳電極設計取決于功能，性能和成本的考慮。雖然通過徑向(也稱為正交)發(fā)射來構造成分析掃描的LPT 210的優(yōu)選實施例， 但是，雙離子阱質量分析儀的其它實施例也可以用Hager在美國專利No. 6177668中教導的方式來構造LPT 210，用于軸向掃描的分析掃描。在該結構中，檢測器軸向地位于LPT的外部，而不是和優(yōu)選實施例一樣徑向地位于LPT的外部。雙離子阱質量分析儀140進一步包括分別位于HPT 205前面，HPT 205和LPT 210之間，和LPT 210后面的前透鏡260，阱間透鏡265，和后透鏡270。透鏡結構用于執(zhí)行各種功能，包括將離子送入HPT 205，在HPT 205和LPT 210之間傳輸離子，以及輔助軸向約束阱內的離子。每個透鏡可以采用具有孔的導電板的形式，其中可控幅值的DC電壓施加于該導電板。正如下面要詳細討論的，前透鏡260的孔275和阱間透鏡265的孔280具有較小的直徑(典型地，分別為O. 060"和O. 080")，以使得HPT 205內部的壓力較LPT 210內的壓力有顯著提升，且位于質量分析儀140外部的真空腔室135。后透鏡270的孔285典型地與其它透鏡的孔相比具有相當大的直徑(例如，O. 500")，以有助于將LPT 210內的壓力值保持接近質量分析儀140的外部區(qū)域。其它恰當?shù)耐哥R結構也可以替代這里描繪和描述的平板透鏡結構。更具體地，阱間透鏡265可以包含其它實現(xiàn)方式，即RF透鏡，多元件透鏡系統(tǒng)，或短的多極透鏡。進一步注意到，透鏡中的一個或多個可以和其它物理結構組合，以提供泵的限制的理想程度。通常為管狀的外殼290和前透鏡260，阱間透鏡265和后透鏡270結合并密封，以形成HPT 205和LPT 210的外殼。該配置通過將兩個阱之間以及每個阱和外部之間的通信限制為穿過各個孔而出現(xiàn)的流量，從而在HPT 205和LPT 210內形成理想的壓力。外殼290可以具有延長的孔，以允許發(fā)射的離子傳至檢測器255。雖然外殼290被描述為圍繞HPT205和LPT 210延伸的整體結構，但是雙阱質量分析儀140的其它實現(xiàn)方式也可以利用一種結構，其中在兩個或多個部分中形成外殼(例如，容納HPT 205的第一部分和容納LPT 210的第二部分，或者容納HPT 205和LPT 210的第一部分和僅容納HPT 205的第二部分)。該結構有助于經一步調整泵的電導。通過穿透側壁290的導管292，向HPT 205的內部增加緩沖氣體，典型地是氦氣。在HPT 205和LPT 210內保持的壓力取決于緩沖氣體的流速，透鏡孔275、280和285的尺寸，真空腔室135的壓力，外殼290的結構(包括在這里形成的任意孔)和真空腔室135的泵端口的相關的泵速度195。在典型的雙阱質量分析儀140的實施方式中，將HPT 205內的壓力值保持在氦氣的5. O X 10_4至I. O X 10_2托的范圍中，并且LPT210內的壓力值保持在氦氣的1.0\10_5至3.0父10_3托的范圍中。更優(yōu)選地(正如目前設想的)，HPT205的壓力可以為氦氣的1.0\10_3至3.0父10_3托的范圍，并且1^的壓力為氦氣的1.0X10_4至1.0X10_3托的范圍。在這種方式中，對于冷卻和碎裂功能(在HPT阱205中)，以及分離和分析掃描(在LPT阱210中)，分別優(yōu)化這些壓力。應當注意，前述壓力范圍僅通過示例提供，不應當理解為將本發(fā)明的保護范圍限制為在任何特定的壓力或范圍或壓力下運行。通過RF/AC控制器295將振蕩電壓，包括主RF(俘獲)電壓和輔助AC電壓(用于共振發(fā)射、分離和CAD)施加于HPT 205和LPT 210的電極。為了減少儀器的復雜度和制造成本，HPT 205和LPT 210可以布線為與共用的RF/AC控制器平行，使得相同的振蕩電壓施加于兩個阱上。但是，在某些應用中理想的是在阱中同時執(zhí)行不同的功能。例如，人們希望在LPT對于先前積累的離子組執(zhí)行分析掃描時，在HPT 205中通過積累和冷卻引入的離子來增加占空比。這些應用需要向HPT 205和LPT 210應用不同的RF/AC電壓，這需要為兩個阱使用單獨的RF/AC控制器。DC電壓通過DC控制器297和298分別施加于HPT 205和 LPT 210的電極。如上面所討論的，公知的是向阱的端部和中心部施加不同的DC偏置電壓，用于在一個在阱的一部分長度上延伸的體積內集中離子，其中該體積例如為與中心部對應的中心體積。應當理解，與圖I中描述的結構相比，雙阱質量分析儀的其它實現(xiàn)方式可以切換LPT和HPT的位置。在該實現(xiàn)方式中，從離子源到達的離子首先通過LPT傳至HPT，其中這些離子以下面結合圖3-5描述的方式在返回LPT用于質量分析(或分離)之前，將被俘獲和動態(tài)冷卻(以及可選擇地碎裂)。圖3-5說明了運行雙離子阱質量分析儀140的各種方法，其中這些方法用于分析物的質量分析。應當理解，這些方法作為本發(fā)明的質量分析儀如何被有利使用的示例來提供，不應當理解為將本發(fā)明限制于運行的特殊模式。初始參照圖3的步驟310，在HPT 205的內部體積中積累在離子源105中產生且通過各種離子光學組件傳輸?shù)碾x子。可以通過調整施加于前透鏡260的DC電壓來完成將離子送入HPT 205。在HPT 205內已經積累充分多的離子之后(注意積累時期的持續(xù)時間可以由恰當?shù)淖詣釉鲆婵刂萍夹g確定)，改變施加于前透鏡260的DC電壓以防止HPT 205中進入額外的離子。如本領域公知的，通過將使用施加于棒電極215的RF電壓的徑向約束(更具體地，通過向兩對棒施加相位相反的振蕩電壓)和使用施加于端部220和230、中心部225、前透鏡260和阱間透鏡265的軸向約束組合，來實現(xiàn)在HPT 205內俘獲積累的離子。施加于后端部230和/或阱間透鏡265的DC電壓產生用于放置離子從HPT 205移動至LPT 210的電勢勢壘。在HPT 205內將俘獲的離子保留充足的時間以通過與緩沖氣體碰撞來影響離子的冷卻，該時間典型地是1-5毫秒的數(shù)量級。應當注意，雙離子阱質量分析儀140的差壓結構就其在不引起非有意碎裂的情況下捕獲和俘獲易碎離子(例如，通過電子電離產生的η-烷烴的離子)的能力來說，與現(xiàn)有技術相比具有很大的優(yōu)勢。到達離子阱入口的離子典型地具有動能擴散，其超過了當離子在正常的緩沖氣體壓力運行時，一個離子穿過線性阱的長度并返回期間碰撞去除的動能量。這導致發(fā)射的一部分離子“跳出”傳統(tǒng)的離子阱的內部，由此減少了發(fā)射效率并降低了質量分析可用的離子數(shù)。在傳統(tǒng)的離子阱中，可以通過增加緩沖氣體的壓力來提高發(fā)射效率，但是，如前面討論的，在較高的緩沖氣體的壓力下運行會對分析掃描和分離分辨率產生負面影響。也可以通過使發(fā)射的離子加速以使每次碰撞損失更多能量來提高發(fā)射效率。但是，使離子加速至具有更高的動能也會產生易碎離子的更不理想的碎裂。雙離子阱質量分析儀140的設計，允許在HPT 205中使用高緩沖氣體的壓力以有助于很好的去除碰撞能量以及隨后的捕獲效率，而不犧牲分析掃描分辨率或速度，其中該雙離子阱質量分析儀有效地將HPT 205和LPT 210中的離子捕獲和分析掃描功能分割。在積累和冷卻步驟之后，在步驟320，冷卻的離子被傳輸至LPT 210的內部體積。通過改變施加于講間透鏡265 (以及可能施加于棒電極215的一個或多個部分和/或棒電極235)的DC電壓以去除兩個阱之間的電勢勢壘并在LPT 210內產生勢阱，從而執(zhí)行兩個阱之間的離子傳輸。然后，離子從HPT 205的內部通過孔275流入LPT 210的內部。通常理想的是，執(zhí)行傳送步驟，而不實質增加離子的動能和/或不引起它們經歷導致碎裂的能量碰撞。通過施加于棒電極235的RF電壓和施加于端部240和250,中心部245,講間透鏡265和后透鏡270的DC電壓，來分別影響LPT 210內離子的徑向和軸向約束。 在步驟330中，在離子已經被傳輸至LPT 210并被LPT 210俘獲后，通過按照質量順序地向檢測器255發(fā)射離子來執(zhí)行分析掃描，以獲得質譜。通過在帶槽的棒電極對(例如，棒電極235)上施加振蕩共振激勵電壓并使施加于棒電極的主RF(俘獲)電壓的幅值斜線上升，而在二維四極離子阱中傳統(tǒng)地執(zhí)行按質量順序地發(fā)射。離子和相關聯(lián)的且在它們的荷質比數(shù)量級上的激勵場相共振。共振激勵的離子在它們的軌跡幅值上逐漸增加，這最終超過了 LPT 210的內尺寸，并使得離子被發(fā)射至檢測器255，這相應地產生了代表發(fā)射的離子數(shù)的信號。該信號被傳輸至數(shù)據(jù)系統(tǒng)，用于進一步處理以產生質譜。Mathieu參數(shù)q值取決于共振激勵電壓的頻率，其中離子在該q值共振發(fā)射。如背景技術部分所討論的，當前的興趣在于在較低的q值處共振發(fā)射離子用以在延長m/z掃描范圍時獲得較高的分辨率和/或加快掃描速度。離子可以在任何低于質量不穩(wěn)定限值的運行有效q值處共振發(fā)射(例如在O. 05和O. 90之間)，但是減小的q共振發(fā)射將更有利于發(fā)生在O. 6彡q彡O. 83。公知的是(參見，例如Franzen的美國專利No. 6297500和6831275)分辨率的進一步增強或者掃描速度的增加可以通過選擇用于共振發(fā)射的q值來獲得，其中在該q值存在共振，一些q值處于俘獲RF電壓頻率的整分數(shù)的頻率(例如，在q=O. 64時，共振頻率是俘獲的RF電壓頻率的1/4)。本發(fā)明的雙離子阱質量分析儀通過在LPT 210的低壓環(huán)境內執(zhí)行分析掃描來實際利用減小的q共振發(fā)射，由此在掃描過程避免多個離子-緩沖氣體碰撞，這會導致分辨率降低，以及化學質量偏移可能在較高水平。應當理解，雖然這里提及在較低的q值執(zhí)行分析掃描，但是步驟330也可以以更傳統(tǒng)的方式在較高的q值(例如，q = O. 88)執(zhí)行步驟330，而不脫離本發(fā)明的保護范圍。并且，本發(fā)明的一些實施例會在軸向方向，而不是徑向按質量順序地發(fā)射離子。圖4是描述一種方法的步驟的流程圖，其中該方法利用雙離子阱質量分析儀140執(zhí)行MS/MS分析。在步驟410中，在HPT 205內以和結合圖3流程圖的步驟310所討論的基本相同的方式積累和冷卻離子。接下來，在步驟420，荷質比在感興趣的范圍內的母離子在HPT 205中被隔離。例如，利用數(shù)據(jù)依賴型過程，借助預定的標準分析之前獲得的質譜，從而自動確定感興趣的荷質比的范圍。以現(xiàn)有技術中公知的方式，通過向棒電極215施加寬帶激勵信號，從而實現(xiàn)母離子分離，其中該寬帶激勵信號具有與母離子的長時運動頻率對應的頻率陷波。這會使得質荷比在感興趣的范圍外部的所有離子被動態(tài)激勵且從HPT 205中去除(通過棒電極215之間的空隙發(fā)射，或者通過擊打電極表面)，而在HPT 205中還保留母離子。在步驟430，之前在步驟420中選擇的母離子被碎裂以產生子離子。碎裂可以通過現(xiàn)有技術中的CAD技術完成，其中向棒電極215施加激勵電壓以動態(tài)激勵母離子，并使得它們和緩沖氣體進行能量碰撞，其中該激勵電壓具有和母離子的長時運動頻率匹配的頻率?？梢允褂肅AD技術的變形替代傳統(tǒng)的CAD，其中CAD技術的變形也稱為q脈沖解離(PQD)并在Schwartz的美國專利文獻No. 6979743中描述過。在PQD技術中，在動態(tài)激勵以提供更多能量碰撞激活之前或期間，RF俘獲電壓升高，然后在激勵電壓終止后很短的延遲時間之后降低，用于在阱中保持較低質量的子離子。在步驟430中，可以使用其它恰當?shù)慕怆x技術，包括光致解離，電子捕獲解離(ECD)和電子傳輸解離(ETD)。子離子可以在HPT 205中冷卻預定時間以減少動能并將它們集中至阱的中心線。注意，步驟420和430可以重復一次或多次以執(zhí)行多階段的分離和碎裂從而執(zhí)行MSn分析，例如感興趣的子離子可以在HPT 205 中進一步分離以及碎裂從而進行MS3分析。接下來，在步驟440，在步驟430中形成的子離子以和結合圖3步驟320所述的基本相同的方式被傳輸至LPT 210。在步驟450，如結合步驟330所述，LPT 210執(zhí)行子離子的分析掃描，以產生子離子的質譜。圖5是描述另一方法的步驟的流程圖，其中該方法利用雙離子阱質量分析儀140執(zhí)行MS/MS分析。與圖4的方法相對，在LPT 210中而不是HPT 205中執(zhí)行母離子的分離。在步驟510中，在HPT 205中首先以和結合圖3步驟310所述的相同的方式積累和冷卻離子。然后，如結合步驟320所述，在步驟520，將冷卻的離子傳輸至HPT 210。在步驟530，母離子在LPT 210中分離?？梢酝ㄟ^將具有陷波的寬帶信號施加于棒電極235，完成LPT 210中母離子的分離，其中頻率陷波與感興趣的荷質比范圍內的長時運動頻率對應。應當認為，較低的緩沖氣體的壓力允許使用分離波形，其中當保持有利數(shù)量的離子時，頻率陷波的寬度可以較窄，由此提供更大的母離子的m/z的靈敏度。因此，由于LPT 210較低的緩沖氣體壓力，可以在LPT 210中實現(xiàn)較高的分離分辨率。然后，在步驟540，將在步驟530中分離的母離子回送至HPT 205。通過改變施加于阱間透鏡265 (以及可能施加于棒電極215的一個或多個部分和/或棒電極235)的DC電壓，用以去除兩個阱之間的電勢勢壘并在HPT205內產生勢阱，從而影響從LPT 210至HPT205的離子傳輸。然后，離子通過孔280從LPT 210的內部傳輸至HPT 205的內部，并被俘
-M-犾。接下來，在步驟550中，按照結合圖4的步驟430所述，在HPT 205內俘獲的母離子通過恰當?shù)慕怆x技術碎裂以產生子離子。應當注意，在HPT 205中，而不是在LPT 210中執(zhí)行碎裂，這是因為LPT 210中緩沖氣體的壓力不足以用于有效的基于碰撞的解離方法。對于不依賴于和緩沖氣體原子或分子碰撞的解離方法(例如光致解離)來說，可以在LPT 210中執(zhí)行碎裂，省略將分離的母離子回送至HPT 205的需要。步驟520至550可以重復一次或多次，以執(zhí)行多級分離和碎裂，例如，感興趣的子離子可以傳輸至LPT 210并在LPT 210中分離，然后回送至HPT 205并被碎裂以進行MS3分析。在上述CAD技術的變形中，在步驟550中，可以通過在傳輸步驟540期間將離子加速至高速來完成碎裂。通過提高LPT 210的前端部240，阱間透鏡265，和HPT 205的后端部230相對于HPT 205剩余電極的DC電勢來完成用于正分析離子的碎裂(并且，通過升高施加于前透鏡260的DC電勢來確保離子保持在HPT 205內的軸向約束)。在HPT 205中，加速的離子在高速與緩沖氣體碰撞，產生碎裂，該碎裂與在三級四極質譜儀或類似儀器的碰撞單元中出現(xiàn)的碎裂類似。對于該碎裂模式來說，有利地是在HPT 205中使用更大量的緩沖氣體，例如氮氣(28amu)或氬氣(40amu)，這將使得每次碰撞吸收更多的內部能量。應當注意，氮氣和氬氣的高壓(典型地在2X10_5托以上)在傳統(tǒng)的離子阱中是不受歡迎的，這是因為該情況會危害m/z分析過程的性能。本發(fā)明實施例的雙阱結構在不危害m/z掃描性能的情況下，允許使用用于CAD的較重的緩沖/目標/碰撞氣體。再次，在HPT 205中形成的子離子可以冷卻預定的時間以減少動能并將它們集中至阱中心線。在步驟560，將在步驟550中形成的子離子以和結合圖3步驟320所述的相同 的方式傳輸至LPT 210。在步驟570，如結合步驟330所述，LPT 210執(zhí)行子離子的分析掃描，以產生子離子的質譜。雖然由結合圖4和5所述的MS/MS方法來在HPT 205中執(zhí)行碎裂，但是也存在某些解離技術，例如光致解離，其能在低壓環(huán)境中更有效實施。對于具有該特性的解離技術來說，有利地是在LPT 210而不是在HPT 205中執(zhí)行碎裂步驟。前面描述的雙離子質量分析儀的實施例假設LPT具有一組檢測器，并且離子在用于獲取質譜的分析掃描期間，被按照質量順序地發(fā)射至檢測器。在替換實施例中，一些或所有發(fā)射的離子被引至下游質量分析儀(其可以采用例如，Orbitrap質量分析儀，傅立葉變換/離子回旋共振(FTICR)分析儀，或者飛行時間(TOF)質量分析儀)，其中通過傳統(tǒng)的方法獲得被發(fā)射的離子的質譜(或它們的碎片，如果在LPT和下游質量分析儀之間插入碰撞或反應單元)。可以利用在Makarov等的PCT公開文本No. W02004/083805中所述的一種平面離子導引/碰撞單元，以從LPT向下游質量分析儀有效傳輸離子，并將從HPT中心電極部中的槽出現(xiàn)的帶狀離子束集中至狹窄的圓形束上，其中該圓形束可以更容易的施加于下游質量分析儀的入口?？梢岳斫?，雖然已經結合詳細的描述，描述了本發(fā)明，但是前面的描述意在說明但并不限制本發(fā)明的保護范圍，本發(fā)明的保護范圍由后附的權利要求限定。其它方面，優(yōu)點，和變形落在下述權利要求的保護范圍內。
權利要求
1.一種質譜儀，包括 用于從分析物中產生離子的離子源； 用于向雙阱質量分析儀中傳輸離子的離子光學裝置，所述雙阱質量分析儀包括 第一二維四極離子阱，其具有內部區(qū)域，該內部區(qū)域在質譜儀運行期間保持在第一壓力，所述第一離子阱構造成接收、約束和冷卻離子； 與所述第一離子阱相鄰放置且具有內部區(qū)域的第二二維四極離子阱，該內部區(qū)域在質譜儀運行期間保持在基本低于第一壓力的第二壓力，所述第二離子阱構造成接收和約束從第一二維離子阱傳輸?shù)碾x子，并按照質量順序地將離子發(fā)射至檢測器以產生質譜；以及 至少一個放置在第一和第二離子阱之間，并構造成控制在其之間傳輸離子的離子光學元件。
2.如權利要求I所述的質譜儀，其中所述第一離子阱進一步構造成將離子碎裂為子離子，然后所述子離子被傳輸至第二離子阱用于質量分析。
3.如權利要求2所述的質譜儀，其中在碎裂之前，在第一離子阱中分離母離子。
4.如權利要求2所述的質譜儀，其中在第二離子阱中分離母離子，并回送至第一離子阱用于碎裂。
5.如權利要求4所述的質譜儀，其中在從第二離子阱向第一離子阱傳輸期間，將母離子加速至高速，以使得母離子和第一離子阱中的緩沖氣體的分子或原子進行能量碰撞。
6.如權利要求1-5中任一項所述的質譜儀，其中第一離子阱構造成通過碰撞活化解離來碎裂離子。
7.如權利要求I所述的質譜儀，其中第一壓力在氦氣的I.OX 10_3至3. OX IO-3托之間。
8.如權利要求I所述的質譜儀，其中第二壓力在氦氣的I.OX 10_4至1.0X 10_3托之間。
9.如權利要求I所述的質譜儀，其中第一和第二離子阱位于公共的真空室中。
10.如權利要求I所述的質譜儀，其中至少一個離子光學元件包括具有孔的靜電平板透鏡，所述孔提供泵限制，以使得在第一和第二離子阱之間存在壓差。
11.如權利要求I所述的質譜儀，其中離子被從第二離子阱中沿徑向方向按照質量順序地發(fā)射。
12.如權利要求I所述的質譜儀，其中離子在q值為O.6至O. 83之間處被按照質量順序地發(fā)射。
13.如權利要求I所述的質譜儀，進一步包括放置在第一離子阱前面的前透鏡，以及放置在第二離子阱后面的后透鏡。
14.如權利要求I所述的質譜儀，其中離子在q值為O.05至O. 9之間處被按照質量順序地發(fā)射。
15.—種質譜儀,包括 用于從分析物中產生離子的離子源； 用于向雙阱質量分析儀中傳輸離子的離子光學裝置，所述雙阱質量分析儀包括 第一二維四極離子阱，其具有內部區(qū)域，該內部區(qū)域在質譜儀運行期間保持在第一壓力，所述第一離子阱構造成接收、約束和冷卻離子； 與所述第一離子阱相鄰放置且具有內部區(qū)域的第二二維四極離子阱，該內部區(qū)域在質譜儀運行期間保持在基本低于第一壓力的第二壓力，所述第二離子阱構造成接收和約束從第一二維離子阱傳輸?shù)碾x子，并按照質量順序地將離子發(fā)射至檢測器以產生質譜；以及至少一個放置在第一和第二離子阱之間，并構造成控制在其之間傳輸離子的離子光學元件；以及 放置用于接收從第二二維四極離子阱發(fā)射的離子的第二質量分析儀，或者碎裂從發(fā)射的離子中獲得的離子，以及構造成獲得發(fā)射的離子或子離子的質譜。
16.如權利要求I或15所述的質譜儀，其中所述第一離子阱進一步構造成將離子碎裂為子離子，然后所述子離子被傳輸至第二離子阱用于質量分析，其中第二離子阱構造成通過光致解離來碎裂離子。
全文摘要
一種雙離子阱質量分析儀包括相鄰放置且分別保持較高和較低壓力的第一和第二二維離子阱?？梢栽诘谝悔逯袌?zhí)行傾向高壓的功能(冷卻和碎裂)，在第二阱中執(zhí)行傾向低壓的功能(分離和分析掃描)?？梢栽诘谝缓偷诙逯g通過具有小孔的平板透鏡傳輸離子，其中該小孔提供了泵的限制，并允許在兩個阱中保持不同的壓力。該雙離子阱質量分析儀的差壓環(huán)境有助于在不犧牲離子捕獲和碎裂效率的情況下，使用高分辨率的分析掃描模式。
文檔編號H01J49/04GK102779716SQ20121024562
公開日2012年11月14日 申請日期2007年12月12日 優(yōu)先權日2006年12月13日
發(fā)明者斯科特·T·夸姆比, 杰·C·施瓦茲, 約翰·E·p·西卡 申請人:塞莫費尼根股份有限公司