專利名稱：氚代平面碳形態(tài)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明公開了一種氚代平面碳形態(tài)如碳納米管和石墨烯，及其生產(chǎn)方法和用途。本發(fā)明提供了一種具有特定的化學(xué)計(jì)量控制的氚標(biāo)記的平面碳形態(tài)。
背景技術(shù)：
人們對(duì)平面碳形態(tài)的興趣越來越濃厚，特別是單壁和多壁碳納米管。碳納米管是由Ijima在1991年使用電弧放電反應(yīng)首次合成的。目前研究的大部分重點(diǎn)在于制造稱為石墨烯的薄單分子碳片。這些和其他平面碳形態(tài)是人們極大興趣的主體，尤其是由于其機(jī)械強(qiáng)度、導(dǎo)體性能或半導(dǎo)體性能，以及熱性能。這些物質(zhì)未來的商業(yè)應(yīng)用在電子行業(yè)至健康科學(xué)和醫(yī)學(xué)范圍可能是廣泛多樣的。然而，平面碳形態(tài)的制造和使用目前產(chǎn)生幾個(gè)未知的問題，包括環(huán)境的影響、生產(chǎn)設(shè)施中螯合產(chǎn)品的能力，以及這些材料在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)、藥效動(dòng)力學(xué)、生物分布、和毒理學(xué)。特別令人感興趣的是在偶然給藥或治療給藥、或接觸平面碳形態(tài)后，有機(jī)體中平面碳形態(tài)的生物分布。一些體外研究表明，吸入碳納米管可以呈現(xiàn)對(duì)肺部更大的風(fēng)險(xiǎn)。同樣，在體內(nèi)的研究表明，碳納米管可能導(dǎo)致廣泛的肺部炎癥，從而可能導(dǎo)致纖維化。此外，平面碳形態(tài)的功能化和修飾以提高這些材料的生物相容性，這實(shí)際上可能增加了與這些材料相關(guān)的毒性。遺憾的是，對(duì)生物分布、藥效動(dòng)力學(xué)等的研究是難于進(jìn)行的，且通常依靠平面碳形態(tài)基的大量修飾如通過廣泛的標(biāo)記，這可能導(dǎo)致與平面碳形態(tài)相關(guān)的碳形態(tài)在其未修飾的狀態(tài)中的實(shí)際性能的改變。因此，需要一種簡(jiǎn)單且直接標(biāo)記的平面碳形態(tài)及其生產(chǎn)方法。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明下述提供的說明是為了便于理解本發(fā)明的一些創(chuàng)新的獨(dú)特技術(shù)特征，而不旨在是完整的描述。可以通過將全部說明書、權(quán)利要求、附圖、和摘要作為一個(gè)整體來獲得對(duì)本發(fā)明各方面的充分了解。氚代平面碳形態(tài)是提供了一種與一個(gè)或多個(gè)氚原子共價(jià)連接的平面碳形態(tài)。氚是可以選擇為側(cè)鏈成員(如c3h2oh、O3H)、其他共價(jià)連接側(cè)鏈或配體，或直接連接所述平面碳形態(tài)的碳骨架。氚代平面碳形態(tài)選擇性地具有在或 超過0.5Ci/matom的特定活性。氚代平面碳形態(tài)選擇性地采取現(xiàn)有技術(shù)中已知的任何平面碳形態(tài)的形態(tài)。示例為碳納米管(單壁或多壁)或石墨烯。本發(fā)明還提供了一種用于生產(chǎn)氚代平面碳形態(tài)的方法。一些具體實(shí)施方式
包括使用還原劑將一個(gè)或多個(gè)表面羰基基團(tuán)還原為表面氚代醇，所述還原劑包括3h。還原劑可以選擇為氚代乙硼烷或氚代氫化鋁鋰，用于還原平面碳形態(tài)上的羧酸?？梢赃x擇使用合適的有機(jī)溶劑，可選為無水的。在其他的具體實(shí)施方式
中，用于生產(chǎn)氚代平面碳形態(tài)的方法包括使用氚給體如氚代水處理金屬化的平面碳形態(tài)?？蛇x地，該方法包括在適于平面碳形態(tài)表面上的氫的取代反應(yīng)的條件下，通過平面碳形態(tài)與金屬給體反應(yīng)將平面碳形態(tài)金屬化。可以選擇使用芳基或烷基金屬強(qiáng)堿。示例的金屬包括L1、Be、Mg、Al、T1、和Tl。本發(fā)明還提供了一種在測(cè)量平面碳形態(tài)的生物或環(huán)境歸趨中采用氚代平面碳形態(tài)的方法，該方法采用從主體或從環(huán)境得到的樣品。樣品可以為，例如，環(huán)境樣品、制作樣品、生物樣品、醫(yī)學(xué)樣品以及其他疑似含有平面碳形態(tài)的樣品，如碳納米管和/或石墨烯。具體示范性的環(huán)境樣品包括空氣樣品、土壤樣品、水樣、植物樣品、動(dòng)物樣品及組織樣品。在一些具體實(shí)施方式
中，提供了一種在測(cè)量或檢測(cè)平面碳形態(tài)的生物歸趨中采用氚代平面碳形態(tài)的方法，如主體與平面碳形態(tài)接觸后，檢測(cè)平面碳形態(tài)的一種或多種藥理特性如吸收、分布、代謝、排泄或生物分布。


圖1是根據(jù)一個(gè)具體實(shí)施方式
的?；δ芑矫嫣夹螒B(tài)的部分標(biāo)記反應(yīng)的示意圖。
具體實(shí)施例方式
以下描述的特定的具體實(shí)施方式
僅僅是示范性質(zhì)的，絕不是旨在限制本發(fā)明的范圍、其應(yīng)用、或用途，當(dāng)然，這是可以變化的。本發(fā)明描述了相關(guān)的非限制性的定義以及文中包括的術(shù)語。設(shè)計(jì)這些定義和術(shù)語的目的不是作為對(duì)本發(fā)明的范圍或?qū)嵺`的限制，而是僅僅用于說明和描述的目的。本文所述的標(biāo)記過的平面碳形態(tài)在例如診斷性研究、環(huán)境研究、和生物分布的研究中是有用的。幾種制造平面碳形態(tài)如碳納米管的方法在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，作為例證地，Ebbesen 等人(Ebbesen et al.，Nature，1992，358，220-222)描述了一種用于制備克數(shù)量級(jí)的多壁碳納米管的方法。目前可用的碳納米管的幾種形式根據(jù)碳原子的直徑、長(zhǎng)度、和連接而變化。作為例證地,可用的碳納米管為小直徑(0.8-1.2nm)的單-壁碳納米管如那些由Nanolntegris (Skokie, IL)出售的商品名HiPco 、多壁結(jié)構(gòu)(多壁碳納米管:MWCNTs)、或平面石墨板如石墨烯。一般來說，碳納米管的直徑在0.5-30nm之間，其長(zhǎng)度達(dá)到幾個(gè)微米或更多。對(duì)于碳14標(biāo)記的多壁碳納米管的通用制備方法已經(jīng)有了描述(D.Georginet al.，J.Am.Chem.Soc.，2009 ;131，14658-14659 ；W0/2009/092913 ;美國(guó)申請(qǐng)公布號(hào)2011/0038794)。然而，氚標(biāo)記的碳納米管和石墨烯展現(xiàn)了對(duì)碳14先前未期望的替換，尤其是關(guān)于較高的特定活性。盡管已經(jīng)描述了碳納米管的約束的特定氚配體(Z.Liu et al.，Cancer.Res.，2008 ；68:6652_6660)，這些材料可能受到不同的生物或環(huán)境歸趨的影響或與未修飾的平面碳形態(tài)相關(guān)的特征的影響。一直以來沒有描述將平面碳形態(tài)本身的表面氚代的方法。平面碳形態(tài)的直接標(biāo)記，可以選擇通過具有可選分子量小于500Da、400Da、300Da、200Da、或IOODa的小側(cè)鏈，或與羧基不同的分子量小于IODa的小側(cè)鏈，在有機(jī)體中不會(huì)受到變異的或不具代表性的代謝的影響，這可能是存在先前與這些平面材料有關(guān)的其他標(biāo)記的結(jié)果。在制造平面碳形態(tài)，如碳納米管與石墨烯的過程中，其產(chǎn)品包括某種程度的碳或金屬基雜質(zhì)。平面碳形態(tài)粗品的分離使材料具有含有隨機(jī)分布的羰基基團(tuán)(C02H)的表面，接受結(jié)構(gòu)缺陷。這些位置的“缺陷”和術(shù)語“Stone-Wales缺陷”被認(rèn)為對(duì)于平面碳形態(tài)的有利的可塑性是重要的。據(jù)報(bào)道，甚至在廣泛的基礎(chǔ)上，這些羰基基團(tuán)保持相當(dāng)?shù)臄?shù)量(K.A.Worsley et al., J.Am.Chem.Soc., 2009,131,18153-18158)。發(fā)明人已認(rèn)識(shí)到這些缺陷的位置可用于標(biāo)記平面碳形態(tài)，而不需要在標(biāo)記過程之前對(duì)典型代表的平面碳形態(tài)的結(jié)構(gòu)進(jìn)行過多的修飾。此外，標(biāo)記的平面碳形態(tài)如果需要可以通過商用材料產(chǎn)生。這種標(biāo)記的平面碳形態(tài)可以使用，例如，作為示蹤劑直接、或補(bǔ)給給平面碳形態(tài)的商業(yè)制備，用于研究這些碳形態(tài)在制造中或之后、或與環(huán)境或有機(jī)體接觸中或之后的歸趨。本文所使用的術(shù)語“平面碳形態(tài)”是指單壁的，通常為一個(gè)碳原子厚的聚合物碳材料。平面碳形態(tài)的示例包括現(xiàn)有技術(shù)中已知的多壁碳納米管、單壁碳納米管、和石墨烯。在最終產(chǎn)生的平面碳形態(tài)是缺乏有缺陷的位置，或增加了平面碳形態(tài)上的羧酸缺陷的數(shù)量，可以選擇地通過如美國(guó)專利號(hào)6203814中所述的方法將基本材料功能化以包括額外的羧
酸。 在一些具體實(shí)施方式
中，平面碳形態(tài)中存在的羰基基團(tuán)與氚的還原反應(yīng)得到了取代一些羰基基團(tuán)的高特定活性的氚代醇，從而提供通常的平面碳形態(tài)的氚化標(biāo)準(zhǔn)規(guī)范。瞄準(zhǔn)羰基基團(tuán)的方法包括平面碳形態(tài)與能還原羧酸的還原劑反應(yīng)以產(chǎn)生氚代的平面碳形態(tài)，所述平面碳形態(tài)的表面包括一個(gè)或多個(gè)羧酸基團(tuán)，所述氚代平面碳形態(tài)具有至少一個(gè)與其表面相連的氣原子。本發(fā)明所說明的方法通常是關(guān)于碳納米管(NT)的，且在具體實(shí)施例中使用單壁碳納米管(SWNT)，其唯一的目的是例證本發(fā)明。本文中所教的方法同樣適用于其他類型的平面碳形態(tài)。作為例證地，NT是由商業(yè)來源獲得如納米實(shí)驗(yàn)室(NanoLab)、Waltham、MA。所述NT是選擇性地懸浮在有機(jī)溶劑中，可選的有機(jī)溶劑大體上為免費(fèi)的水。這些有機(jī)溶劑的示例包括四氫呋喃(THF)、二甲醚(DME)、乙醚(Et2O)、本領(lǐng)域技術(shù)人員所熟知的其他合適的溶齊U、或其組合。本領(lǐng)域技術(shù)人員很容易在用于氚代平面碳形態(tài)的還原劑的基礎(chǔ)上，想到選擇合適的溶劑。在一些具體實(shí)施方式
中，平面碳形態(tài)與還原劑反應(yīng)以轉(zhuǎn)換該平面碳形態(tài)表面上的一個(gè)或多個(gè)羧酸為含有側(cè)鏈的氚，如含側(cè)鏈的乙醇。在一些具體實(shí)施方式
中，羧酸被還原為甲醇側(cè)鏈(CH2OH)15 —個(gè)或多個(gè)氚原子被容入側(cè)鏈中。作為例證地，標(biāo)記的側(cè)鏈為CH2OH,其中至少一個(gè)氫原子為氣。作為例證地，標(biāo)記的側(cè)鏈為c3h2oh。還原劑為在合適的條件下可還原羧酸的任意還原劑。這些還原劑通常稱為強(qiáng)還原齊U。還原劑的例子包括那些親核試劑反應(yīng)物，但是還原劑可用作親電試劑如乙硼烷。示例的還原劑包括乙硼烷(B2H6)、氫化鋰鋁(LAH ；LiAIH4)、二異丁基鋁氫(DiBAL ； (i_Bu2AlH)2)、硼氫化鈉(在適當(dāng)?shù)臈l件下使用)、Red-Al (Na[H2Al (OCH2CH2OMe) 2])、硼氫交換樹脂(BER)或其他還原劑如由Yoon所述的(Yoon, Pure & App1.Chem.，1996 ；68:843_848)、以及它們的組合。在一些具體實(shí)施方式
中，氚代的還原劑為質(zhì)子給體用于連接氚與平面碳形態(tài)。氚代的還原劑可選擇性地在原位形成。作為例證地，乙硼烷是爆炸性氣體，致使其形成的解決方案提供了額外的安全。氚代乙硼烷的形成是選擇性地通過硼氚化鈉與三氟化硼乙醚在無水THF中反應(yīng)得到的。形成的氚代乙硼烷立即還原平面碳形態(tài)表面的羧酸。本文所述的方法提供了一種平面碳形態(tài)，該平面碳形態(tài)的表面至少與一個(gè)氚原子連接。本文中使用的術(shù)語“連接”指直接共價(jià)連接平面碳形態(tài)的碳主鏈，或共價(jià)連接側(cè)鏈，該側(cè)鏈其本身共價(jià)連接平面碳形態(tài)。所述術(shù)語連接是與平面碳形態(tài)主鏈唯一的非共價(jià)相互作用，或與平面碳形態(tài)主鏈共價(jià)連接。在一些具體實(shí)施方式
中，氚代平面碳形態(tài)是通過形成金屬化平面碳形態(tài)中間體產(chǎn)生的。在制備氚代平面碳形態(tài)時(shí)使用平面碳形態(tài)的金屬化中間體。平面碳形態(tài)(例如碳納米管或石墨烯)中羰基基團(tuán)的存在是沒有必要的。金屬化碳納米管的示例方法如在美國(guó)專利號(hào)6203814中所述的進(jìn)一步方法，以及參考《高等有機(jī)化學(xué)》三月份的第三版第545頁(March, Advanced Organic Chemistry, 3rded., pg.545 et seq)。在適于平面碳形態(tài)表面的氫原子的取代反應(yīng)及連接金屬的條件下，平面碳形態(tài)與金屬給體反應(yīng)。隨后金屬化的平面碳形態(tài)與氚代水反應(yīng)形成氚代平面碳形態(tài)。連接平面碳形態(tài)以產(chǎn)生金屬化平面碳形態(tài)的示例金屬包括鋰(Li)、鈹(Be)、鎂(Mg)、鋁(Al)、鈦(Ti)、和鉈(Tl)等。金屬化的平面碳形態(tài)在合適的條件下與金屬給體反應(yīng)產(chǎn)生碳-金屬鍵(C-M)。金屬給體為任意可選的適于貢獻(xiàn)金屬的有機(jī)金屬試劑。典型的有機(jī)金屬試劑為丁基鋰。平面碳形態(tài)金屬化后，金屬化的平面碳形態(tài)然后與氚給體反應(yīng)。典型的氚給體包括氚代形式的水、氨、氫氧化鈉、氫氧化銨，和O-甲基羥胺等。氚給體與金屬平面碳形態(tài)在本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知 的合適條件下反應(yīng)。作為例證地，氚代平面碳形態(tài)與氚給體在二氧六環(huán)和三苯基膦中反應(yīng)。作為例證地，鋰化平面碳形態(tài)與氚水在THF中反應(yīng)。在一些具體實(shí)施方式
中，平面碳形態(tài)在用氚標(biāo)記之前?；δ芑?。形成酰基中間體的不例如 Hirsch 等人所述(Hirsch et al.J.Am.Chem.Soc., 2011 ； 133:7985_7995)。用于形成?；虚g體的合適反應(yīng)物包括羧酸衍生物如酯和?；u化物，如酰氯。?；虚g體的形成允許使用任意適于用于酮的還原反應(yīng)的還原劑進(jìn)行隨后的氚代反應(yīng)，所述還原劑如硼氚化鈉、其他如本文中所述、現(xiàn)有技術(shù)中已知的、或其組合。由此產(chǎn)生的產(chǎn)品為如下分子式(I)的氚代平面碳形態(tài)，所述氚代平面碳形態(tài)具有氚作為側(cè)鏈成員。
權(quán)利要求
1.一種平面碳形態(tài)，包含一個(gè)或多個(gè)與所述平面碳形態(tài)共價(jià)連接的氚原子。
2.如權(quán)利要求1所述的平面碳形態(tài)，其中所述氚以-CH2OH基團(tuán)的組分存在，所述-CH2OH基團(tuán)中至少一個(gè)所述氫原子被氚替換。
3.如權(quán)利要求1所述的平面碳形態(tài)，其中所述氚以如下形式存在:
4.如權(quán)利要求1所述的平面碳形態(tài)，其中所述氚直接連接所述平面碳形態(tài)的碳骨架。
5.如權(quán)利要求1所述的平面碳形態(tài)，其中所述氚代平面碳形態(tài)的氚的特定活性超過0.5居里/暈克原子。
6.如權(quán)利要求1所述的平面碳形態(tài)，其中所述平面碳形態(tài)選自碳納米管與石墨烯。
7.如權(quán)利要求1所述的平面碳形態(tài)，其中所述平面碳形態(tài)為納米管。
8.如權(quán)利要求7所述的平面碳形態(tài)，其中所述納米管是單壁的。
9.如權(quán)利要求7所述的平面碳形態(tài)，其中所述納米管是多壁的。
10.一種生產(chǎn)氚代平面碳形態(tài)的方法，包含: 平面碳形態(tài)與能還原羧酸的還原劑反應(yīng)以生產(chǎn)氚代平面碳形態(tài)，所述平面碳形態(tài)包含一個(gè)或多個(gè)羧酸基團(tuán)在其表面，所述氚代平面碳形態(tài)具有至少一個(gè)氚原子與其表面相連接。
11.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述還原劑包括至少一個(gè)3h。
12.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述還原劑選自B23H6和LiAl3H4。
13.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述平面碳形態(tài)是包含碳納米管與石墨烯。
14.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述還原劑為B23H6，其中所述B23H6是原位形成的。
15.如權(quán)利要求10所述的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
17.—種生產(chǎn)氚代平面碳形態(tài)的方法，包含: 在適于平面碳形態(tài)表面的氫原子的取代反應(yīng)的條件下，通過所述平面碳形態(tài)與金屬給體的反應(yīng)形成金屬化的平面碳形態(tài)；以及 金屬化的平面碳形態(tài)與氚代水反應(yīng)形成氚代平面碳形態(tài)。
18.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述形成包含所述平面碳形態(tài)與芳基或烷基金屬強(qiáng)堿和所述金屬給體一起接觸。
19.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述平面碳形態(tài)采用選自鋰、鈹、鎂、鋁、及鈦的金屬進(jìn)行金屬化。
20.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述平面碳形態(tài)選自碳納米管和石墨烯。
21.如權(quán)利要求17所述的方法，其中所述金屬為L(zhǎng)i。
22.—種生產(chǎn)氚代平面碳形態(tài)的方法，包含: 表面具有?；倌軋F(tuán)化的平面碳形態(tài)與能還原酮的還原劑反應(yīng)以生產(chǎn)具有至少一個(gè)氚原子與其表面相連接的氚代平面碳形態(tài)。
23.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述還原劑包括至少一個(gè)3H。
24.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述還原劑選自B23H6、LiAl3H4和NaB3H4。
25.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述平面碳形態(tài)選自碳納米管和石墨烯。
26.如權(quán)利要求22所述的方法，其中所述反應(yīng)在有機(jī)溶劑中進(jìn)行。
27.如權(quán)利要求26所述的方法，其中所述有機(jī)溶劑為四氫呋喃。
28.一種測(cè)定樣品中平面碳形態(tài)的方法，包含: 用氚代平面碳形態(tài)補(bǔ)給平面碳形態(tài)以產(chǎn)生標(biāo)記源；和 通過測(cè)量測(cè)試樣品中發(fā)射的β粒子的存在與否測(cè)定所述測(cè)試樣品中平面碳形態(tài)的存在與否，所述測(cè)試樣品來源于所述標(biāo)記源。
29.如權(quán)利要求28所述的方法，其中所述樣品選自環(huán)境樣品、空氣樣品、土壤樣品、制作樣品、醫(yī)學(xué)樣品、生物樣品、植物樣品、組織樣品、和動(dòng)物樣品。
30.如權(quán)利要求28所述的方法，進(jìn)一步包含從所述檢測(cè)中檢測(cè)生物體系的一種或多種藥理特性。
31.如權(quán)利要求30所述的方法，其中所述藥理特性選自吸收、分布、代謝、排泄、或分布。
32.如權(quán)利要求28所述的方法，其中通過將至少部分所述樣品抽樣選用選自液體閃爍計(jì)數(shù)和放射自顯影的方法進(jìn)行檢測(cè)。
33.一種根據(jù)如上所提供的任一方法形成氚代平面碳形態(tài)的方法。
34.一種根據(jù)如上 所述的氚代平面碳形態(tài)。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種氚代平面碳形態(tài)及其生產(chǎn)。提供了一種化學(xué)計(jì)量控制的平面碳形態(tài)標(biāo)記方法，所述方法利用這些平面碳形態(tài)的商業(yè)制備中普遍存在的羧酸的正常缺陷。替代方法包括金屬化中間體的產(chǎn)生，其中金屬取代平面碳形態(tài)的碳骨架上的氫。然后所述金屬化中間體與氚給體反應(yīng)以致共價(jià)標(biāo)記所述平面碳形態(tài)。所制備的氚代平面碳形態(tài)是可用于，例如，測(cè)定平面碳形態(tài)的生物性能或環(huán)境歸趨。
文檔編號(hào)G01N33/534GK103080002SQ201180034496
公開日2013年5月1日 申請(qǐng)日期2011年6月15日 優(yōu)先權(quán)日2010年6月15日
發(fā)明者克萊斯特·N·費(fèi)勒 申請(qǐng)人:珀金埃爾默健康科學(xué)公司